KR20180035215A - 사상충증의 확산을 제어하는 방법 - Google Patents

사상충증의 확산을 제어하는 방법 Download PDF

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세바 상뜨 아니말르
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Abstract

본 발명은 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물의 유효 투여량을 디로필라리아 종(Dirofilaria spp .)과 같은 필라리오이드 선충류(filarioid nematodes)에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 1종 이상의 비인간 동물에게 투여함으로써, 예를 들어 심장사상충과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법에 관한 것이다.

Description

사상충증의 확산을 제어하는 방법{METHOD OF CONTROLLING THE SPREAD OF DIROFILARIOSIS}
본 발명은 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물의 유효 투여량을 디로필라리아에 감염된 개에게 투여함으로써, 일반적으로, 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria . immitis) 및/또는 디로필라리아 레펜스(Dirofilaria. repens)로 인한 사상충증 질환의 확산을 제어하는 방법에 관한 것이다.
사상충증은 모기에 물리는 것을 통해 숙주에서 숙주로 퍼지는 디로필라리아 종(Dirofilaria spp)의 필라리오이드 선충류(상과 사상충상과(superfamily Filarioidea))에 의해 유발된 광범위한 질병이다. 미주 지역의 개 사상충증의 주요 원인은 디로필라리아 임미티스이지만, 이들은 또한 고양이, 늑대, 코요테, 여우 및 예를 들어 흰담비, 바다사자 및 심지어는 소, 말 및 사람과 같은 다른 동물들을 감염시킬 수 있다. 심장사상충의 감염은 심각한 질병과 숙주의 사망 가능성을 초래한다. 모기가 감염된 미세사상충혈 동물을 물때, 마이크로필라리아로 불리는 어린 심장사상충이 모기의 소화 시스템으로 들어간다. 2주 내에 마이크로필라리아는 모기 내에서 감염성 유충으로 발달하고, 주둥이로 이동하고; 모기가 다음번 흡혈시에 이 감염성 유충을 다른 동물에게 전염시킬 수 있다. 개에게 들어가면, 상기 유충은 발달하여 개의 심장으로 이동하고, 여기에서 성장 및 번식한다. 유충에서 성충으로의 성장은 개에서는 약 180일 정도 걸린다. 한 마리 이상의 수컷 및 암컷 성충이 성장하면, 마이크로필라리아로 불리는 자손을 생산할 수 있다. 이 마이크로필라리아는 숙주의 혈류 내로 방출되고, 여기로부터 감염된 숙주에게 먹이를 주는 모기에 의해 섭취될 수 있다. 디로필라리아 임미티스의 생애 주기는 섭취된 마이크로필라리아가 모기 내에서 감염성 유충으로 성숙할 때 완결된다. 성숙되면 심장사상충은 개에서는 5 내지 7년 동안, 고양이에서는 2 내지 3년까지 생존할 수 있다. 이들 기생충의 장수 때문에, 각각의 모기 철은 감염된 애완 동물내에서 기생충 수의 증가를 초래한다.
디로필라리아 임미티스는 1 mm의 평균 지름을 가지고, 수컷 성충의 경우 20 cm(12-20 cm) 및 암컷 성충의 경우 31 cm(25-31 cm)까지 자라는 백색 실과 같은 둥근 기생충으로 존재한다. 이들은 상대적으로 매끈한 큐티클이 특징이다. 낮은 기생충 부담(<50 기생충)을 가지는 개에서 심장사상충은 주로 폐 동맥에서 발견된다. 높은 기생충 부담(<50 기생충)이 있는 감염에서 이들은 우심실, 우심방, 및 때로는 하대정맥에 도달할 수 있다. 초기 반응은 작은 폐동맥의 팽창과 혈액 응고를 포함한다. 개 심장의 폐동맥과 우심실 내 심장사상충 기생충의 물리적 존재 및 결과적인 조직 파괴는 호흡기 및 순환기 문제를 일으키며, 이것은 스트레스 또는 활발한 운동의 조건에서 치명적일 수 있다. 폐의 고혈압 및 우심방 울혈성 심부전으로 이어질 수 있다. 상당량의 혈류를 막기 위해서는 다량의 심장사상충이 필요하기 때문에, 심장사상충은 임상 징후를 일으키기 전에 2 또는 3년까지 심장 내부에 존재할 수 있다. 질병이 진행됨에 따라 폐 조직이 파괴되어 기침을 악화시키고, 간과 신장에 대한 혈류 감소로 인해 간과 신장의 손상이 발생할 수 있다. 치료를 하지 않으면 심장사상충 질환으로 사망할 수 있다. 성숙한 심장사상충이 짝짓기를 하고, 미숙한 심장사상충을 생산한 후, 감염되지 않은 모기에 물린 감염된 개가 마이크로필라리아를 모기에게 전염시키고, 사이클이 다시 시작된다. 심장사상충의 생애 주기는 약 6개월이다. 심장사상충 기생충은 또한 동물원성 감염증(zoonotic)이고, 사람에서 국소 폐, 간, 눈 및 피부 병변을 일으키는 것으로 나타났다(Hamilton, R.G., et al, Exper. Parasitol., 56:298-313 (1983)).
사상충증 및 예를 들어 심장사상충 질환은 전세계적으로 존재하며, 특히 여행하는 애완 동물과 침습성 매개체로 인하여 특히 세계의 새로운 지역으로 퍼질 수 있다. 길 잃은 및 유기된 개 및 코요테, 늑대 및 여우와 같은 특정 야생 동물은 심장사상충의 운반자가 될 수 있다. 바람에 의해 큰 거리를 나는 모기 및 이전에는 감염되지 않은 지역으로의 감염된 애완 동물의 재배치 역시 심장사상충 증의 확산에 기여한다.
디로필라리아 임미티스로 인한 심장사상충 질환은 지난 20년 동안 안전하고, 효과적이며, 편리한 예방법이 제공되었음에도 불구하고, 전세계 많은 지역의 개와 다른 동물들(고양이, 소, 인간, 기니 돼지, 흰담비)에게 심한 질병을 일으키고, 심지어 사망에 이르게 한다. 더욱이 기생충과 매개자 모기는 이전에 보고되지 않은 지역으로 계속 퍼진다. 그러한 기생충의 통제는 오랫동안 인간 및 동물 건강요법의 중요한 측면으로 인식되어 왔다. 감염을 통제하기 위한 여러가지 대안이 사용되고 있지만, 제한된 활동 범위, 반복 치료의 필요성(순응도 부재) 및 기생충에 대한 저항성 등 다양한 문제로 고통받고 있다.
현재 치유력 있는 치료를 위해, 임상적으로 감염된 개에게는 오직 심장 수술과 2종의 비소 유도체, 즉 티아세타르사마이드(애보트 라보라토리에스에서 판매하는 카파솔레이트®) 및 멜라르소민 디히드로클로라이드(메리알에서 판매하는 이미티사이드®)만 사용할 수 있다. 치료는 비용이 많이 들고, 복잡한 프로토콜에 통합되고, 이러는 동안 치료된 동물의 생명이 위험해진다. 상기 프로토콜은 동물의 활동이 엄격한 최저 수준으로의 감소를 요구한다. 기생충이 갑자기 죽으면 동물에게 치명적인 충격을 줄 수 있다.
화학적 예방(chemoprophylaxis)으로서, 개에서 심장사상충 질환을 방지하기 위해 두 가지 대안이 가능하다: 매일 디에틸카하마진 시트레이트의 투여, 또는 매달 거대고리 락톤류(macrocyclic lactones)의 투여.
많은 거대고리 락톤류가 예를 들어, 아이버멕틴(메리알에서 시판하는 헬스가드®), 도라멕틴(조에티스에서 시판하는 덱토맥스®), 모시덱틴 또는 아바멕틴(메리알에서 시판하는 마보멕®), 밀메마이신 옥심(엘란코에서 시판하는 인터셉터®) 또는 셀라멕틴(조에티스에서 시판하는 레볼루션®)과 같은 단일 활성 성분으로서 상용화되었고, 일부는 예를 들어, 밀베마이신 옥심 및 루페뉴론 및/또는 프라지콴텔(버박에서 시판하는 센티넬® 및 센티넬® 스펙트럼), 밀베마이신 옥심 및 스피노사드(엘란코에서 시판하는 트리페시스®), 이미다클로르피드 및 모시덱틴(바이에르 애니멀 헬스에서 시판하는 어드벤테이지®멀티), 아이버멕틴 및 피란텔 파모에이트 및/또는 프라지콴텔(머크에서 시판하는 트리하트 또는 버박에서 시판하는 아이버하트®맥스)와 같은, 다른 활성 성분과 함께 조합하여 상용화되었다.
또한, 6개월을 초과하는 단일 투여 연속 보호를 제공하는 피하 주사 모시덱틴-주입 지질 미소구체의 서방형 제형이 모시덱틴 SR®, 프로히트6® 또는 가디언 SR®이라는 명칭으로 포트 다지(Fort Dodge)에서 시판되었다. 그러나 이 제품은 2004년 9월 미국 시장에서 안전성 관련 문제로 퇴출되었으며, 현재 FDA에 의해 위험 최소화 및 제한된 유통 프로그램 하에서 다시 허용되었다.
또한, 시판되고 있는 아이버멕틴 제형에는 사용법에 대한 몇 가지 주의 사항이 있다. 미국 심장사상충학회(American Heartworm Society, AHS)는 일부 거대고리 락톤, 특히 아이버멕틴의 안전망(또는 리치-백 효과) 및 살충 특성(adulticidal properties)을 인정한다. 그러나 심장사상충-양성 개는 심한 혈전 색전증 및 사망 위험이 더 크다. 악화된 방사선 사진 및 초음파 영상은 크게 제한된 운동과 함께 그러한 치료가 금지시 하도록 제안한다. 더욱이, 심장사상충 양성 개에서는 거대고리 락톤의 사용이 금기되는데, 이는 선충류의 내성 균주 선택에 기여할 수 있고,이는 치료 동물에게 위험할 수 있기 때문이다. 이것이 증상이 없는 개에서 거대고리 락톤류를 4-6개월에 한번 이상 수의사가 정기적인 검사 및 임상 시험을 하면서 많은 주의를 기울여 투여해야하는 이유이다. 마찬가지로 아이버멕틴은 다른 개 품종보다 신경 독성 효과에 더 민감한 콜리 및 관련 양치기 개에서는 주의해서 사용해야 한다.
따라서, 전술한 문제점을 극복하기 위해, 특히 심장사상충 감염의 확산을 제어할 수 있는 제품이 필요하다.
놀랍게도, 동물에게 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물을 투여하면 특히 필라리오이드 선충류를 가지는 동물에게 노출된 모기 매개체의 섭식을 저해하고, 죽임으로써 디로필라리아속과 같은 필라리오이드 선충류가 다른 동물로 확산되는 것을 방지한다는 것을 찾았다.
본 발명은 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물을 1종 이상의 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염되기 쉬운 비인간 동물에게 투여 또는 적용함으로써, 예를 들어 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 무리 중의 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염되기 쉬운 1종 이상의 비인간 동물에게 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물을 투여 또는 적용함으로써, 비인간 동물들의 무리 내에서 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법을 수행하기에 적합한 키트를 제공한다. 상기 키트는 1종 이상의 포장 단위를 포함하며, 상기 포장 단위는 네오티코티노이트 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 바람직하게는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염된, 또는 필라리오이드 선충류로 감염되기 쉬운, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염되기 쉬운 비인간 동물에게 상기 조합물을 투여 또는 적용하기 위한 지침을 제공하는 설명서를 포함한다.
"동물" 또는 "동물 대상" 또는 "대상"은 사상충증이 유발될 수 있는 모든 비인간 동물을 의미한다. 피검자는 개, 여우, 코요테 또는 늑대와 같은 개과(canidae), 고양이, 사자 또는 표범과 같은 고양이과(felidae), 소 또는 젖소와 같은 소과(bovidae), 말과 같은 말과(equidae), 낙타와 같은 낙타과(camelidae)의 어느 것일 수 있다. 특정 실시 형태에 따라 상기 동물은 개과 또는 고양이과, 바람직하게는 개 또는 고양이이다. 특정 실시 형태에서 동물은 개이다.
본 명세서에서 사용된 "사상충증(Dirofilariosis)"은 모기 종의 다혈(plethora)에 의해 전파되는 디로필라리아 종의 필라리오이드 선충류(상과 사상충상과(superfamily Filarioidea))에 의해 유발되는 질병을 포함한다. 주요 디로필라리아 주체(디로필라리아 종)는 디로필라리아 임미티스 및 디로필라리아 레펜스가 포함된다. 사상충증은 예를 들어, 생애 주기의 최종 재생산 단계에서 숙주의 심장 내에 일반적으로 존재하는 회충(roundworm)으로 인한 심장사상충 질환 또는 감염으로 설명될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "조합물"은 광범위하게 물리적으로, 화학적으로, 및/또는 그 외에 서로 적절히 결합되어 원하는 결과를 생산하는 둘 이상의 요소를 포함하는 것일 수 있다. 양쪽 성분 모두 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 또는 적용될 수 있으며, 별도의 제형(dosage form)이거나 동일한 제형의 일부일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "제어"는 광범위하게 사상충증의 확산을 감소, 박멸 및/또는 예방을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "사상충증의 확산"은 사상충증의 증식을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 방법은 필라리오이드 선충류로 감염되거나 감염될 수 있는 비인간 동물(즉, 혈류를 순환하는 마이크로필라리아를 갖는 비인간 동물 또는 미세사상충혈 비인간 동물)과 접촉하는 모기(특히, 감염되지 않은 모기)가 필라리오이드 선충에 감염되지 않은 비인간 동물에게 사상충증을 전파시키지 않도록 한다. 실시예를 통해 예시한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 미세사상충혈 비인간 동물로부터 모기에 의한 마이크로필라리아의 흡수를 억제하는데 효과적이다.
네오니코티노이드 화합물은 니코틴과 유사한 신경-활성 살충제의 한 부류이다. 이들은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제에 대한 작용제 활성을 나타내며, 이로서 포유동물 및 인간에게 상대적으로 무해한 숙주 동물 수용체에 영향을 줌으로써 기생충의 마비와 죽음을 포함하는 신경 세포의 강한 자극을 일으킨다. 이들은 90년대에 시장에 소개되었으며, 특히 벼룩, 파리, 및 이와 같은 체외기생충(ectoparasites)에 대해 유효하다. 대표적으로, 네오니코티노이드 화합물은 비제한적으로 이미다클로프리드, 티아메톡삼, 크로티아니딘, 아세타믹프리드, 티아클로프리드, 디노테퓨란, 니텐피람, 이미다클로디즈, 환양린(huanyanglin), 구아디피르(guadipyr), 파이총딩(paichongding), 시클로사프리드 및 이들의 대사산물, 유도체 또는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 네오니코티노이드 화합물은 디노테퓨란 및 이들의 유도체, 대사산물 또는 염이다. 본 명세서에서 사용한 용어 "디노테퓨란"은 이의 유도체, 대사산물 및 염을 포함할 수 있다.
디노테퓨란은 미쯔이 도아쯔 화학 주식회사(Mitsui Toatsu Chemicals, Inc)에 의해 EP 0 649 845에 기술되어 있으며, 곤충 해충을 방제하기 위해 개발되었다. 디노테퓨란은 또한 1-메틸-1-니트로-3-[(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸]구아니딘으로도 불리며, 하기 화학식을 갖는다:
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네오니코티노이드 및 특히 디노테퓨란은 비인간 포유동물에서 대사되고, 결과적으로 대사 산물은 체외기생충에 대해서 네오니코티노이드의 장기간 작용을 유도할 수 있다. 포유동물에서 디노테퓨란의 주요 대사 경로는 N-탈메틸화, 니트로 환원, 및 아민 절단을 수반하는 N-메틸렌 히드록실화를 포함한다. 디노테퓨란의 대사산물은 Simon-Delso 등(Systemic insecticides (neonicotinoids and fipronil): trends, uses, mode of action and metabolites, Environ. Sci. Pollut. Res., 2015, 22:5-34)에 의해, 그리고 Ford KA 및 Casida JE (Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice, Chem. Res. Toxicol., 2006, 19:1549-1556; Neonicotinoid metabolism: compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms, and relevance, J. Agric. Food Chem., 2011, 59:2923-2931)에 의해, 그리고 FAO 디노테퓨란(http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/PestsPesticides/JMPR/Evaluation12/Dinotefuran.pdf)에 의해 개시된 화합물을 포함한다. 일반적으로, 디노테퓨란의 대사물은 N-데스메틸 디노테퓨란( 2-니트로-1-(테트라히드로-3-퓨릴메틸)구아니딘), DIN-NNO, DIN-dm-NNO, DIN-NNH2, 1-메틸-3-(테트라히드로-3-퓨릴메틸)구아니딘, 3-(테트라히드로-3-퓨릴메틸)구아니딘, 1-메틸-3-(테트라히드로-3-퓨릴메틸)우레아, 3-(테트라히드로-3-퓨릴메틸)우레아, 2-히드록시-디노테퓨란, 4-히드록스-디노테퓨란, 1,3-디아지난 아미노카비놀, DIN-b (DIN-dm의 유도체), DIN-e (DIN-a의 구아니딘 유도체), DIN-f (DIN-b의 구아니딘 유도체), DIN-g (DIN-5-OH의 유도체), DIN-h (데스메틸-g), DIN-I (DIN-g의 니트로소 유도체), DIN-j (DIN-h의 니트로소 유도체), DIN-k (DIN-h의 구아니딘 유도체), 테트라히드로퓨란 카복스알데히드 (3-퍼퓨랄), 테트라히드로퓨란 알콜 (3-퍼퓨릴 알콜), 테트라히드로퓨란-3카복실 산, 4-히드록시-테트라히드로퓨란-3-카복실 산, 테트라히드로퓨란-3-일-메틸아민, 1-[4-히드록시-2-(히드록시메틸)부틸]-3-메틸-2-니트로구아니딘, 및 3-히드록시 디노테퓨란을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일반적으로, 디노테퓨란의 유도체 또는 유사체는 EP 0649 845 특허에 개시된 모든 화합물을 포함한다. 보다 특히, 디노테퓨란의 유도체 또는 유사체는 1-[{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}아미노]-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-[{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}아미노]-1-에틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-[{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}아미노]-1-디메틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-[{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}아미노]-1-(1-피롤리디닐)-2-니트로에틸렌, 1-[N-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-N-메틸아미노]-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-[N-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-N-프로필아미노]-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-[N-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-N-프로필아미노]-1-에틸아미노-2-니트로에틸렌, 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-2-니트로-3-메틸구아니딘, N-{(테트라히드로-3-퓨라닐)-메틸}-N-(메틸)니트로구아니딘, 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-1-에틸-2-니트로-3-메틸구아니딘, N-(테트라히드로-3-퓨라닐)-메틸-N'-시아노(메틸티오)포마미딘, N-시아노-N'-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}아세타미딘, N-시아노-N'-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-N-메틸아세타미딘, N-[4-{(2-메틸)테트라히드로퓨라닐}메틸]-N'-메틸-N''-니트로구아니딘, 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-1,2-디시클로헥실카보닐-2-메틸-3-니트로구아니딘, 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-1,2-디에틸카보닐-2-메틸-3-니트로구아니딘, 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-1,2-디메톡시카보닐-2-메틸-3-니트로구아니딘, 및 1-{(테트라히드로-3-퓨라닐)메틸}-1,2-디벤조일-2-메틸-3-니트로구아니딘을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
피레트로이드 화합물은 곤충의 신경계에 작용하는 화합물의 부류이며, 나트륨 채널과 상호작용하여 뉴런의 기능을 방해한다. 피레트로이드의 예로, 에토펜프록스, 퍼메트린, 프랄레트린, 데스메트린, 수미트린, 알레트린, 알파-사이퍼메트린, 비펜트린, 베타-사이퍼메트린, 사이플루트린, 사이퍼메트린, 델타메트린, 플루메트린, 데스펜발러레이트, 람다-사이할로트린, 또는 제타-사이퍼메트린의 1종 이상이 포함된다. 특정 실시 형태에 따르면, 피레트로이드 화합물은 퍼메트린이다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 1종 이상의 비인간 동물에게 모기의 격퇴성 및/또는 모기를 죽이기에 충분한 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물을 투여함으로써 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 조절하기 위한 방법을 제공하며, 여기서, 네오니코티노이드에 대한 피레트로이드 화합물의 중량비가 4-15, 바람직하게는 6 내지 9, 보다 바람직하게는 7-8 범위이다.
디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되었거나, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 비인간 동물은 더욱 구체적으로는 혈류 내에서 순환하는 마이크로필라리아를 가지는 비인간 동물이다. 미세사상충혈 비인간 동물은 증상을 보일 수 있으나, 무증상이 더 빈번하다. 이는 매우 적거나, 설사 있더라도 비인간 동물이 필라리오이드 선충류에 감염된 경우, 질병의 초기 징후는 거의 없고, 이에, 필라리오이드 선충류 검사로 이들의 존재를 검출하는 것이 중요할 수 있다. 상기 필라리오이드 선충류 검사는 마이크로필라리아의 존재 또는 부재를 평가하는 검사일 수 있다. 상기 검사는 일반적으로 비인간 동물로부터의 혈액 샘플을 필요로 하며, 상기 필라리오이드 선충류 단백질의 존재 또는 부재를 항원 검사로 평가한다. 검사가 양성이면, 동물은 일반적으로 미세사상충혈 동물이라고 불린다. 일단 동물이 항원 검사에서 양성이면, 진단은 추가적이고 일반적인 다른 검사로 확인하는 것이 바람직하다. 마이크로필라레미아(Microfilaremia)는 다른 혈액 검사(개질된 노트(Knott modified))를 사용하여 평가할 수 있다.
일 실시 형태에 따르면, 본 발명은 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물과 피레트로이드의 조합물, 및 임의적으로 거대고리 락톤을 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염된 것으로 진단된 1종 이상의 비인간 동물에게 투여 또는 적용(applying)함으로써 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에 따르면, 본 발명은 비인간 동물, 보다 구체적으로는 비인간 동물의 혈액 시료로부터, 마이크로필라리아, 보다 구체적으로는 마이크로필라리아 단백질의 존재를 검출하고, 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물과 피레트로이드 화합물의 조합물 및 임의적으로 거대고리 락톤을 필라리오이드 선충류로 감염된 것으로 진단된 비인간 동물에게 투여 또는 적용함으로써 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법을 제공한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 상기 방법은 비인간 동물들의 무리에게 시행할 수 있다(예를 들어, 2, 3, 4, 5 등, 20, 50, 100, 200 이상의 동물들까지). 이러한 맥락에서, 그리고 특정 실시 형태에 따르면, 본 발명은 비인간 동물의 무리에서 예를 들어 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 동물들의 무리에서 필라리오이드 선충류에 감염된 것으로 진단된 1종 이상의 동물에게 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드의 조합물을 임의적으로 거대고리 락톤과 함께 투여 또는 적용하는 것을 포함한다. 상기 방법은 사육장과 같이 여러 비인간 동물을 보호하거나(kept) 및/또는 키우는(raised) 농장/주택에서 특히 유용하다. 특정 실시 형태에 따르면, 상기 적어도 1종 이상의 비인간 동물은 비인간 동물들의 무리 사이에 존재하거나 살며, 이로써, 무리 사이의 사상충증의 확산을 제어할 수 있다.
또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명은 비인간 동물들의 무리에서 마이크로필라리아, 더욱 바람직하게는 마이크로필라리아 단백질의 존재를 검출함으로써 비인간 동물들의 무리에서 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법을 제공하고, 상기 무리 내의 필라리오이드 선충으로 감염된 것으로 진단된 1종 이상의 비인간 동물에게 유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 임의적으로 거대고리 락톤을 투여 또는 적용하는 것을 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로필라리아의 존재는 비인간 동물의 혈액 시료로부터 평가된다.
따라서, 본 발명의 방법은 동물들의 무리 내에서 비-감염된 비인간 동물에게 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류의 전염을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 예를 들어 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법에 사용하기 위한 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조합물은 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 1종 이상의 비인간 동물에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 상기 정의된 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물은 곤충 성장 조절제(insect growth regulator, IGR)를 추가로 포함한다. 바람직하게는 IGRdms 피리프록시펜 또는 메톡프렌이다. 특정 실시 형태에서 IGR은 피리프록시펜이다.
바람직하게는, 곤충 성장 조절제는 네오니코티노이드 화합물 또는 피레트로이드 화합물과 동일한 챔버(camber) 또는 다른 용기(container)에 포장된다.
특정 실시 형태에서 네오니코티노이듸 화합물에 대한 IGR의 중량비는 0.05-0.12, 바람직하게는 0.06 내지 0.1, 및 보다 바람직하게는 0.07-0.09의 범위이다.
유효 투여량의 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 임의적으로 IGR은 모기의 격퇴성 및/또는 모기를 죽이기에 충분한 투여량이다. 보다 구체적으로, 상기 용량은 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류를 가진 동물에게 노출된 모기가 섭식을 억제하고, 죽이는 것을 허용한다.
일 실시 형태에 따르면, 상기 용량은 투여 후 최대 15일, 또는 최대 4 또는 8주 동안 효과적인 효과를 허용하는 용량이다. 보다 바람직하게는 투여될 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물의 양 및 임의적으로 IGR은 바람직하게는 80% 이상의 모기의 살상률, 바람직하게는 90%이상, 더욱 바람직하게는 95%의 모기의 살상률을 달성하는 양이다.
디로필라리아 종의 매개자인 상기 모기는 일반적으로 쿠렉스 피피엔스(Culex pipiens) 또는 아에데스 아에집티(Aedes aegypti)이다.
상기 투여량은 큰 범위에서 다를 수 있으며, 동물의 체중에 의존한다. 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 완전한 조합물의 함량, 및 임의적으로 IGR(예를 들면, 도포기(applicator)를 통한)은 바람직하게는 동물의 체중에 따라 또는 꼬리의 기저부에서 견갑골까지 등의 중앙선을 따라 연속적인 선으로 동물의 피부, 바람직하게는 그들의 털을 가른 후, 등의 1곳 이상의 각 장소에 직접적으로 도포한다. 치료는 한 달에 한번 또는 두 번, 두 달에 한번 또는 세 달에 한번 반복할 수 있다.
본 발명의 상기 조합물은 용액 또는 에멀젼 또는 겔과 같은 조성물로서 입수할 수 있으며, 여기서, 각 화합물(즉, 본 명세서에서 상세하게 설명한 네오니코티노이드 화합물과 피레트로이드 화합물, 및 임의적으로 IGR)은 별도의 조성물로 존재하거나, 또는 화합물의 둘 또는 셋은 같은 조성물 내에 있다. 이들은 1종 이상의 용기(container)에서 지점용(spot-on) 또는 선용(line on) 용액과 같은 국소 투여용으로 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 적용기(applicator)가 상이한 중량의 동물에게 사용하기 위해, 1종 이상(2, 3, 4, 5 또는 6)의 다른 강도로 사용될 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 조합물을 포함하는 제형은 무독성이며, 동물의 피부를 자극하지 않는다. 적용는 개과 또는 고양이과의 경우, 일반적으로 0.5 내지 10 mL의 범위이다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 조성물은 동물 체중의 약 0.05 내지 0.6 mL/kg의 범위로 적용된다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에서, 조성물 또는 조합물은 약 60 내지 95%의 농도 범위의 퍼메트린, 약 6 내지 22%의 농도 범위의 디노테퓨란, 및 약 0.8 내지 4%의 농도 범위의 피리프록시펜을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 상기 조합물은 약 70 내지 90%의 농도 범위의 퍼메트린, 약 8 내지 15% 농도 범위의 디노테퓨란, 및 약 0.9 내지 1.5%의 농도 범위의 피리프록시펜을 포함한다. 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이며, 명명된 화합물의 총 중량을 기준으로 계산된다.
본 발명의 조성물 또는 조합물이 투여는 경구, 피부 또는 털에 국소, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 투여는 바람직하게는 비인간 동물에게 적용하는 것이고, 보다 바람직하게는 본 발명의 조성물 또는 조합물은 비인간 포유동물의 털 또는 피부에 적용하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 상기 방법은 비인간 동물에게 거대고리 락톤을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 거대고리 락톤은 비인간 동물에서의 심장사상충 질환과 같은 사상충증을 치료하는 데에 사용된다. 보다 구체적으로 거대고리 락톤은 사상충증의 예방 치료에 사용된다. 이들은 일반적으로 무증상 및 미세사상충혈 비인간 동물, 특히 개에게 투여된다.
따라서, 본 발명은 또한 비인간 동물 중에서 예를 들어 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하는 방법에 사용하기 위한 네오니코티노이드 화합물과 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 1종 이상의 거대고리 락톤을 제공한다. 보다 구체적으로 본 명세서에서 정의된 조합물은 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 1종 이상의 비인간 동물에 투여되고, 더욱 구체적으로 상기 동물은 무증상 및 미세사상충혈 비인간 동물이다.
상기 거대고리 락톤은 위에서 확인된 거대고리 락톤을 포함할 수 있다. 보다 특히, 상기 거대고리 락톤은 아이버멕틴, 도라멕틴, 모시덱틴, 아바멕틴, 셀락멕틴, 더 바람직하게는 밀베마이신 옥심일 수 있다.
거대고리 락톤의 상기 투여는 바람직하게는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조합물의 투여에 대해 동시, 개별 또는 순차적 투여이다. 바람직한 실시 형태에 따르면, 상기 거대고리 락톤은 바람직하게는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상기 조합물의 투여에 수반되어 투여된다. 바람직한 실시 형태에 따르면, 상기 투여는 매달 투여이고, 보다 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물의 투여에 대해 동시 투여된다.
거대고리 락톤의 투여는 경구, 피부 또는 털에 국소 투여 또는 주사에 의한 투여일 수 있다. 상기 투여는 바람직하게는 피내 또는 피하 투여일 수 있다. 이는 씹어먹을 수 있는 정제, 매달 투여되는 지점(spots), 주사용 현탁액 또는 임플란트 제형일 수 있다.
상기 거대고리 락톤은 일반적으로 특히, 상기 동물의 혈액에서 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충의 존재를 진단한 후, 상기 비인간 동물에게 투여된다.
본 발명의 추가적인 실시 형태에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조합물, 조성물 또는 용기(container), 및 임의적으로 상기 거대고리 락톤은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 예를 들어 심장사상충 질환과 같은, 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법에 사용된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 상기 조합물은 용기에, 두 개가 연관되어 둘러싼, 바람직하게는 부착되지만 개별 챔버로서 포장되고, 이들은 장벽에 의해, 바람직하게는 플라스틱, 플라스틱으로 코팅된 종이 또는 금속, 예컨대 알루미늄 호일에 의해 분리된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 제1 챔버(chamber)와 제2 챔버는 분리되지만, 함께 융합된 플라스틱 튜브이다. 포장하는 동안, 제1 살충제(즉, 피레트로이드 화합물), 바람직하게는 퍼메트린을 제1 챔버에 넣고, 제2 살충제(즉, 네오니코티노이드 화합물), 바람직하게는 디노테퓨란을 제2 챔버에 넣는다. 바람직하게는 제1 및 제2 챔버는 제1 및 제2 살충제의 임의의 상호 작용을 방지할 수 있는 장벽에 의해 분리된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 곤충 성장 조절제, 바람직하게는 피리프록시펜을 제1 살충제 또는 제2 살충제와 동일한 챔버에 넣거나 또는 다른 용기에 별도로 배치하여 살충제 조성물에 첨가한다.
분리된 챔버에서 활성 화합물을 포함하는 전체 용기는 밀봉되고, 바람직하게는 투여 전에 용기를 개방하는데 사용하기 위한 탭 또는 상부를 구비한다. 용기가 밀봉된 후에, 상기 제형은 살충제 제형을 동물에게 투여할 때까지 안전하게 보관될 수 있다.
조합물을 동물에게 투여하기 전에, 상기 용기는 탭 또는 상단을 제거하여 개방한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 탭을 비틀면서 개방함으로써 두 개의 챔버를 분리하는 장벽이 파열되거나 찢어지며, 이를 통해 두 개의 살충제, 바람직하게는 퍼메트린 및 디노테퓨란을 동물에게 투여하기 전에 혼합한다. 두 화합물을 섞은 후, 두 화합물을 개별 용기의 몸체를 압착하거나 붕괴시킴으로써 동시에 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 상기 둘은 동물에게 제공할 때까지 결합되지 않는다. 또한, 동물에게 제형을 투여하기 위해 이중 플런저 시스템(dual plunger system)이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 이중-챔버(dual-chamber)의 개방은 상기 두 살충제의 혼합을 초래하지 않는다. 용기가 개방된 후, 상기 두 화합물은 상기 용기 또는 용기들을 동시에 또는 순차적으로 압착 또는 붕괴시켜 개에게 제공한다.
보다 바람직한 실시 형태에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상기 조합물을 포함하는 상기 조성물은 단일 투여량 패키지로 포장된다. 단일 투여량 용기는 동물의 소유주를 위해 보관과 처분이 보다 편리하도록 만든다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 상기 조성물은 살충제를 혼합하도록 조언하는 지침과 함께 포장된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 지침은 적용시 살충제를 혼합하도록 사용자에게 지시한다. 본 발명의 일 실시 형태에서 상기 용기는 다수의 단일 투여량 패키지를 내부에 구비한다.
따라서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 예를 들어 심장사상충 질환과 같은 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법을 시행하기 위해 적합한 키트를 제공한다. 상기 키트는 1종 이상의 용기를 포함하며, 상기 용기는 상기 정의된 바와 같은, 네오티코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 임의적으로 IGR, 및 바람직하게는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류로 감염된 비인간 동물, 또는 디로필라리아 종과 같은 필로리오이드 선충류에 감염되기 쉬운 비인간 동물에게 상기 조합물을 투여하기 위한 지침을 제공하는 설명서를 포함한다. 특정 실시 형태에 따르면, 상기 키트는 1종 이상의 거대고리 락톤을 포함하는 추가 용기, 및 임의적으로 상기 거대고리 락톤을 투여하기 위한 추가 지침을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 제품은 보다 구체적으로 세바 애니멀 헬스에 의해 상표명 벡트라®3D로 시판되는 것과 같은, 디노테퓨란-퍼메트린-피리프록시펜을 포함하는 제품일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 비제한적인 예로서 제시된다.
실시예
실시예 1: 한 달 동안 매주 모기에 의해 감염된 개에서의 네오니코티노이드 화합물( 디노테퓨란 ) 및 피레트로이드 화합물( 페르메트린 )의 조합물 국소 투여에 대한 항- 섭식 격퇴성 및 살충 효과
자체(unicentre) 및 제어된 시험은 Good Clinical Practice에 따라 맹검법으로 수행하였고, 치료 전 모기 수를 토대로 12마리의 개를 무작위로 3마리 개의 2개 그룹으로 할당하였다. 치료는 퍼메트린 46.6 mg/kg, 디노테퓨란 6.40 mg/kg 및 피리프록시펜 0.57 mg/kg의 최소 투여용량에 대한 국소 조합물로 0일째에 실시하였다. 각각의 개는 치료 후 -6, 1, 7, 14, 21, 및 28일째에 진정제 하에서 100마리의 다 자란 절식시킨 암컷 아에데스 아에집티로 감염시켰다. 개의 몸 전체를 모기에게 노출시켰다. 노출 1시간 후, 모기들의 수를 세고, 죽은 또는 살아있는 것, 식이 또는 비식이한 것으로 분류하였다. 제품의 상기 항-섭식 격퇴성 효과는 87.0 내지 94.7의 범위였다. 살충제의 효과는 28일까지 93% 이상이었다. 상기 조합물은 모기를 죽이기에 효과적이고, 모기에 의한 혈액-섭식을 막고, 치료된 개들에 의해 잘 견뎌졌다.
실시예 2: 네오니코티노이드 화합물( 디노테퓨란 ), 피레트로이드 화합물( 퍼메트린 ) 및 IGR 화합물( 피리프록시펜 )로 국소 치료된 미세사상충혈 개들을 매주 노출시킴으로써 모기에게 디로필라리아 임미티스 마이크로필라리아의 전염 억제
자체(unicentre) 및 제어된 시험은 Good Clinical Practice에 따라 맹검법으로 수행하였고, 마이크로필라레미아를 토대로 심장사상충(디로필리리아 임미티스)에 6마리의 양성 및 미세사상충혈 개를 무작위로 3마리 개의 2개 그룹으로 할당하였다. 치료는 퍼메트린 46.6 mg/kg, 디노테퓨란 6.40 mg/kg 및 피리프록시펜 0.57 mg/kg의 최소 투여용량에 대한 국소 조합물로 0일째에 실시하였다. 각각의 개는 치료 후 -7, 7, 14, 21, 및 28일째에 진정제 하에서 100마리의 다 자란 절식시킨 암컷 아에데스 아에집티로 감염시켰다. 개의 몸 전체를 모기에게 노출시켰다. 섭식 즉시, 20마리의 충혈된 모기를 흡인하여 케이지로부터 모으고, 해부하기 전에 2분간 냉각하였다. 각 모기의 중장(midgut)을 염색하고, 현미경으로 마이크로필라리아의 수를 평가하였다. 치료된 개들은 상기 조합물을 잘 견뎌냈다. 치료 전 개들의 마이크로필라리아 수는 400-32,100 마이크로필라리아/mL이었고, 충혈된 모기의 95%가 마이크로필라리아를 가지고 있었다(1-742). 1 내지 28일까지, 치료 후 치료된 개들에 노출된 모기들 중에서 어느 것도 마이크로필라리아가 없었다. 치료 후 28일 동안 항-흡수(anti-uptake) 효과는 100%였다. 상기 조합물은 1개월 동안 미세사상충혈 개로부터 모기에 의해 마이크로필라리아의 흡수를 억제하는데 매우 효과적이었다.
실시예 3: 네오니코티노이드 화합물( 디노테퓨란 ), 피레트로이드 화합물( 퍼메 트린) 및 IGR 화합물( 피리프록시펜 )로 국소 치료된 미세사상충혈 개들을 각각 매주 노출시킨 후, 16일 배양기간이 끝날 때에서 모기에서의 디로필라리아 임미티스 I3 의 발달 억제
자체(unicentre) 및 제어된 시험은 Good Clinical Practice에 따라 맹검법으로 수행하였고, 마이크로필라레미아를 토대로 심장사상충(디로필리리아 임미티스)에 6마리의 양성 및 미세사상충혈 개를 무작위로 3마리 개의 2개 그룹으로 할당하였다. 치료는 퍼메트린 46.6 mg/kg, 디노테퓨란 6.40 mg/kg 및 피리프록시펜 0.57 mg/kg의 최소 투여용량에 대한 국소 조합물로 0일째에 실시하였다. 각각의 개는 치료 후 -7, 7, 14, 21, 및 28일째에 진정제 하에서 100마리의 다 자란 절식시킨 암컷 아에데스 아에집티로 감염시켰다. 개의 몸 전체를 모기에게 노출시켰다. 노출 1시간 후, 모기를 흡인하여 케이지로부터 모으고, 살아있는 또는 죽은 것, 식이 또는 비식이한 것으로 분류하였다. 상기 살아있는 모기를 배양하였으며, 이들의 생존을 섭식 후, 최대 16일 동안 매일 평가하였다. D. 임미티스(L3) 수의 세 번째 애벌레 단계를 위해 모기를 해부하였다. 4 노출 동안 치료된 개를 식이한 총 27개의 누적 모기 중에서 모두가 72시간 내에 죽었고, 감염성 단계 L3은 발생되지 않았다. 대조군 개를 식이하고 16일간의 잠복기 동안 생존한 60개의 충혈된 모기 중에서 55(91.7%)는 평균 10.9 L3(범위, 1-39)이었다. 상기 조합물은 1달 동안 미세사상충혈 개에게 노출된 모기에서 L3의 발달을 억제하는데에 매우 효과적이었다. 상기 조합물은 감염된 개들에게서 사상충증이 확산 되는 것을 예방하는데에 효과적이라는 것이 입증되었다. 치료된 개들은 상기 조합물을 잘 견뎌냈다.
실시예 4: 거대고리 락톤 및 네오니코티노이드 화합물( 디노테퓨란 ) 및 피레트로이드 화합물( 퍼메트린 )의 국소 조합물의 병용 투여를 통한, 감염된 모기에게 1개월 동안 매주 노출된 개에서의 디로필라리아 임미티스 내성 계통(resistant strain)의 전파 억제.
자체(unicentre) 및 제어된 시험은 Good Clinical Practice에 따라 맹검법으로 수행하였고, 치료 전 모기의 수를 토대로 32마리의 개를 무작위로 8마리 개의 두 그룹으로 할당하였다. 그룹 1에는 치료하지 않았다. 그룹 2에는 치료를 퍼메트린 46.6 mg/kg BW, 디노테퓨란 6.40 mg/kg BW 및 피리프록시펜 0.57 mg/kg BW의 최소 투여용량에 대한 국소 조합물로 0일째에 실시하였다. 그룹 3에는 치료를 밀베마이신 옥심(0.5 mg/kg BW)의 경구 투여용량으로 0일째 및 30일째에 실시하였다. 그룹 4에는 개에게 밀베마이신 옥심(0.5 mg/kg BW)의 경구 투여용량을 0 및 30일째에, 및 퍼메트린 46.6 mg/kg BW, 디노테퓨란 6.40 mg/kg BW 및 피리프록시펜 0.57 mg/kg BW의 최소 투여용량에 대한 국소 조합물을 0일째에 투여하였다. 각각의 개는 치료 후 -6, 1, 7, 14, 21, 및 28일째에 진정제 하에서 20마리의 살아있는 다 자란 절식시킨 암컷 일반적인 집 모기(Culex pipiens)로 감염시켰다. 개의 몸 전체를 모기에게 노출시켰다. 1일째부터 모기는 막을 통해 디로필라리아 임미티스에 감염된 혈액상의 혈액-섭식을 통해 미리 감염되었고, 노출되기 전에 16일 동안 배양되었다. D 임미티스(JYD-34)의 계통은 밀베마이신 옥심을 포함하는, 거대고리 락톤에 내성이 있음이 입증되었다. 상기 시험감염(challenge)을 평가하기 위해서 모기의 무리 중에서 D 임미티스 L3의 수를 평가하였다. 노출 1시간 뒤, 모기를 계수하고, 섭식한 또는 비섭식한 것으로 분류하였다. D 임미티스의 발달은 다 자란 기생충(worm) 수에 대하여, 치료 후 6개월 뒤에 동물의 부검을 통해 평가하였다. 제품에 대한 항-섭식 격퇴성 효과는 99.0 내지 100%의 범위였다. 치료되지 않은 그룹 1에서는 개 1마리당 평균 26.6의 기생충들이 있었으며, 거대고리 락톤 단독으로 처리된 그룹 3에서는 개 1마리당 평균 7.2의 기생충들(효능 70.7%)이 있었다. 국소 조합물로 처리된 그룹 3의 개들 중 하나에서 단 1개의 기생충이 발견되었다(효능 99.5%). 그룹 4의 개들에서는 기생충이 발견되지 않았다(효능 100%). 개들은 상기 제품들을 잘 견뎌냈으며, 상기 국소 조합물은 D. 임미티스의 내성 계통에 대해 밀베마이신 옥심의 효능을 최고 수준으로 회복시키는 것으로 나타났다. 상기 네오니코티노이드(디노테퓨란) 및 피레트로이드(퍼메트린)의 조합물은 심장사상충에 의한 개의 감염 예방에 크게 기여하는 것으로 입증되었다.

Claims (14)

  1. 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.)과 같은 필라리오이드 선충류(filarioid nematodes)에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운, 및 혈류에서 순환하는 마이크로필라리아를 가지는 1종 이상의 비인간 동물에게 투여함으로써, 심장사상충(heartworm)과 같은 사상충증(dirofilariosis)의 확산을 제어하는 방법에 사용하기 위한, 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물.
  2. 제1항에 있어서,
    네오니코티노이드에 대한 피레트로이드 화합물의 중량비는 4-15, 바람직하게는 6 내지 9, 더욱 바람직하게는 7-8의 범위인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    네오니코티노이드 화합물은 디노테퓨란인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    피레트로이드 화합물은 퍼메트린인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드의 조합물의 유효 투여량, 및 임의적으로 거대고리 락톤을 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충에 감염된 것으로 진단된 1종 이상의 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합물은 곤충 성장 조절제(insect growth regulator, IGR)를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 IRG는 메토프렌 또는 더욱 바람직하게는 피리프록시펜인 조합물.
  7. 제6항에 있어서,
    네오니코티노이드 화합물에 대한 IRG의 중량비는 0.05 내지 0.12, 바람직하게는 0.06 내지 0.1, 및 더욱 바람직하게는 0.07-0.09의 범위인 조합물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 조합물은 약 60 내지 95%의 농도 범위의 퍼메트린, 약 6 내지 22%의 농도 범위의 디노테퓨란, 및 약 0.8 내지 4%의 농도 범위의 피리프록시펜을 포함하는 것인 조합물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 조합물은 약 70 내지 90%의 농도 범위의 퍼메트린, 약 8 내지 15%의 농도 범위의 디노테퓨란, 및 약 0.9 내지 1.5% 농도 범위의 피리프록시펜을 포함하는 것인 조합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합물은 비인간 동물의 피부 또는 털에 국소 적용되는 것인, 조합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 비인간 동물은 비인간 동물들의 무리에서 중에서 사는 것인, 조합물.
  12. 선행하는 어떤 항에 정의된 것과 같은 사상충증의 확산을 제어하기 위한 방법을 수행하기에 적합한 키트로서, 상기 키트는 1종 이상의 포장 단위(packaging unit)를 포함하며, 상기 포장 단위는 네오니코티노이드 화합물 및 피레트로이드 화합물의 조합물, 및 디로필라리아 종(Dirofilaria spp)과 같은 필라리오이드 선충류(filarioid nematodes)에 감염된, 또는 디로필라리아 종과 같은 필라리오이드 선충류에 감염되기 쉬운, 및 혈류에서 순환하는 마이크로필라리아를 가지는 비인간 동물에게 상기 조합물을 투여하기 위한 지침을 제공하는 설명서를 포함하는 것인 키트.
  13. 제12항에 있어서,
    1종 이상의 거대고리 락톤, 바람직하게는 상기 거대고리 락톤은 아이버멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 아바멕틴, 셀락멕틴 또는 더욱 바람직하게는 밀베마이신 옥심인, 키트.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비인간 동물은 개 또는 고양이인 조합물.
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