JP6952678B2 - ディロフィラリア症の拡大を抑制するためのネオニコチノイドとピレスロイドとの組合せ - Google Patents

Description

本発明は、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量を、ディロフィラリアに感染したイヌに投与することによって、一般にディロフィラリア・イミティス及び／又はディロフィラリア・レペンスに起因するディロフィラリア（ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉｏｓｉｓ）疾患の拡大を抑制するための方法に関する。

ディロフィラリア症（ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉｏｓｉｓ）は、蚊の刺咬により宿主から宿主へ拡大するディロフィラリア属（ディロフィラリア属種）のフィラリア（ｆｉｌａｒｉｏｉｄ）線虫（フィラリア上科）によってもたらされる、広く起こる疾患である。米国におけるイヌディロフィラリア症の主な病原体はディロフィラリア・イミティスであるが、これはネコ、オオカミ、コヨーテ、キツネ、並びにフェレットや、アシカ、さらにはウシや、ウマ、ヒト等の他の動物にも感染し得る。この寄生虫は一般に「ハートワーム」と呼ばれており、これは、そのライフサイクルのうちの成虫生殖段階が、主にイヌの心臓近傍、イヌの肺動脈にあり、そこで寄生虫が何年間も生きることができるためである。ハートワーム感染は、宿主にとって深刻な疾患や死の可能性を招くものである。感染動物やミクロフィラリア血症動物を蚊が刺咬すると、ミクロフィラリアと呼ばれる幼若ハートワームが蚊の消化器系に侵入する。ミクロフィラリアは、２週間以内に蚊の内部で感染性の幼虫に成長し、口吻部まで移動する。これらの感染性の幼虫は、蚊が次の血液食物を摂取するときに、他の動物に伝染され得る。幼虫は、イヌに侵入すると、成長してイヌの心臓へと移動し、そこで成熟し繁殖する。幼虫が成虫に成長するには、イヌにおいては約１８０日かかる。少なくとも１匹の雄と１匹の雌とが成虫に成長すると、ミクロフィラリアと呼ばれる子孫を産むことができる。これらのミクロフィラリアは宿主の血流内に放出され、そこから、感染宿主を食物とする蚊によって摂取されることが可能である。ディロフィラリア・イミティスのライフサイクルは、摂取されたミクロフィラリアが蚊の内部で感染性幼虫に成熟すると、完了する。ハートワームは、成熟すると、イヌにおいて５〜７年間、ネコにおいて２又は３年まで生きることができる。これらワームの寿命が長いことから、毎年の蚊の時期に、感染したペット内でワームが増加し得る。

ディロフィラリア・イミティスは、成虫の雄では２０ｃｍまで（１２ｃｍ〜２０ｃｍ）、成虫の雌では３１ｃｍまで（２５ｃｍ〜３１ｃｍ）の長さに達する、平均直径が１ｍｍの白い糸様の回虫である。ディロフィラリア・イミティスは、比較的滑らかな角皮を特徴とする。ハートワームは、低い寄生虫量（＜５０ワーム）では、イヌの肺動脈に主に認められる。寄生虫量が高い（＞５０ワーム）感染では、ハートワームは、右心室、右心房、時には大静脈に達し得る。初期反応は、肺小動脈の膨張や血液凝固を含む。イヌ心臓の肺動脈及び右心室におけるハートワーム寄生虫の物理的存在、並びに結果としての組織の破壊は、ストレス又は激しい運動の条件下においては致命的になり得る、呼吸性及び循環性の問題を引き起こす。また肺高血圧や右側うっ血性心不全が生じることがある。血流を相当程度詰まらせるには多数のハートワームを要するので、ハートワームは、臨床徴候が出る前の２又は３年までの間、心臓内部に存在し得る。疾患が進行すると、肺組織が破壊されて咳が悪化し、肝臓や腎臓は、これらの器官への血流の低下により損傷を起こす可能性がある。未処置のままにすると、ハートワーム疾患により死亡する可能性がある。成虫ハートワームがつがいとなり、幼若ハートワームを産んだ後、感染したイヌが未感染の蚊により刺咬されると、その蚊にミクロフィラリアが伝染し、再びサイクルを開始する。ハートワームのライフサイクルは約６ヵ月である。ハートワーム寄生虫による感染症は人獣共通感染症であり、ヒトにおける局所性の肺、肝臓、眼及び皮膚病変の原因となることも示されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，５６：２９８−３１３（１９８３））。

ディロフィラリア症及び例えばハートワーム疾患は世界中に存在し、特にペットの移動や侵略的媒介者によって、世界の新しい地域にも広がっている可能性がある。迷いイヌ及び放置されたイヌや、コヨーテ、オオカミ、及びキツネ等の特定の野生動物も又はトワームの保有者になり得る。蚊が風によって長距離を運ばれること、感染したペットが以前は感染していなかった地域へ移動することも又はトワーム疾患の拡大に寄与するものである。

ディロフィラリア・イミティスによるハートワーム疾患は、安全で非常に効果的、かつ便利な予防剤が過去２０年間利用可能になっているにもかかわらず、世界中の多くの地域で引き続きイヌや他の動物（ネコ、ウシ、ヒト、ギニアピッグ（ｇｕｉｎｅａ ｐｏｒｃｉｎｅ）、及びフェレット）における深刻な疾患やさらには死の原因となっている。さらに、寄生虫及び媒介者の蚊は、以前には報告されていなかった地域に広がり続けている。そうした寄生虫の防除は、ヒト及び動物の健康レジメンの重要な側面として長い間認識されている。感染を抑制する多くの代替法が使用されているが、これらは、限定的な活性スペクトル、反復処置の必要性（コンプライアンスの欠如）、及び現在現れつつある寄生虫による耐性を含む様々な問題を抱えている。

現在のところ、臨床的に感染したイヌに対する根治的治療としては、心臓手術、並びに２つのヒ素系誘導体（すなわち、チアセタルサミド（Ａｂｂｏｔｔ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより販売されているＣａｐａｒｓｏｌａｔｅ（登録商標））及びメラルソミン二塩酸塩（Ｍｅｒｉａｌにより販売されているＩｍｍｉｔｉｃｉｄｅ（登録商標）））のみが可能である。処置は高価であり、処置される動物の命が危険にさらされる複雑なプロトコルに統合されている。このプロトコルは、動物の活動を厳密に最小限に抑えることを要求するものである。ワームの突然の死は、動物に致命的なショックを引き起こす可能性がある。

化学的予防として、ジエチルカルバマジンクエン酸塩の連日投与、又は大環状ラクトンの月１回投与の２つの選択肢によって、イヌのハートワーム疾患の予防を行うことができる。

多数の大環状ラクトンが市販化されており、例えば、イベルメクチン（Ｍｅｒｉａｌにより販売されているＨｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標））、ドラメクチン（Ｚｏｅｔｉｓにより販売されているＤｅｃｔｏｍａｘ（登録商標））、モキシデクチンもしくはアバメクチン（Ｍｅｒｉａｌにより販売されているＡｖｏｍｅｃ（登録商標））、ミルベマイシンオキシム（Ｅｌａｎｃｏにより販売されているＩｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標））、又はセラメクチン（Ｚｏｅｔｉｓにより販売されているＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））等の単独の有効成分として、並びに、例えばミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン及び／又はプラジカンテル（Ｖｉｒｂａｃにより販売されているＳｅｎｔｉｎｅｌ（登録商標）及びＳｅｎｔｉｎｅｌ（登録商標）Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、ミルベマイシンオキシム及びスピノサド（Ｅｌａｎｃｏにより販売されているＴｒｉｆｅｘｉｓ（登録商標））、イミダクロプリド及びモキシデクチン（Ｂａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈにより複数販売されているＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標））、イベルメクチン及びピランテルパモ酸塩及び／又はプラジカンテル（Ｍｅｒｃｋにより販売されているＴｒｉ ｈｅａｒｔ又はＶｉｒｂａｃにより販売されているＩｖｅｒｈａｒｔ（登録商標） ｍａｘ）等の他の活性化合物との組合せとして、いくつかが市販されている。

また、６ヵ月を超えて１回用量の持続的防御能を提供する、皮下注射に供されるモキシデクチン含浸脂質ミクロスフェアの徐放性製剤は、Ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ ＳＲ（登録商標）、ＰｒｏＨｅａｒｔ ６（登録商標）、又はＧｕａｒｄｉａｎ ＳＲ（登録商標）の名称でＦｏｒｔ Ｄｏｄｇｅにより販売されている。しかしながら、この製品は、安全性に関する問題により２００４年９月に米国市場から自主的に引き上げられ、現在は、リスク最小化及び制限された配布プログラムの下でＦＤＡにより再び認可されている。

さらに、現在販売されているイベルメクチン製剤は、使用について所与の注意が要される。米国ハートワーム協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＨＳ））は、一部の大環状ラクトン、特にイベルメクチンのセーフティネット（又はリーチバック効果）及び成虫駆除特性を認めている。しかし、ハートワーム陽性である生存するイヌでは、深刻な血栓塞栓症の発症及び死に至る危険性がより高いという可能性がある。大幅に運動を制限して放射線画像及び心エコー画像に悪化がみられることは、そのような治療が禁忌となることを示唆している。さらに、大環状ラクトンの使用は、線虫の耐性種を選択する原因となり、これは処置動物にとって危険であるので、ハートワーム陽性のイヌには禁忌である。このことが、さらに注意深く、そして獣医師による少なくとも４〜６ヵ月毎に１回の定期的な検査と臨床診察とが行われ、無症状のイヌに大環状ラクトンが投与される必要がある理由である。同様に、イベルメクチンは、他の犬種よりも神経毒性の影響を受けやすいコリー及び系統のシェパード犬には注意して使用されなければならない。

Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，５６：２９８−３１３（１９８３）

従って、特に上記の問題を克服するために、ハートワーム感染拡大を抑制することができる製剤が必要とされている。

ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの動物への投与が、特にフィラリア線虫を有する動物に曝露された媒介者である蚊への食物供給を阻害し、かつ蚊を殺虫することによって、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫の他の動物への拡大を防止するという驚くべき事実を見出した。

本発明は、本明細書において、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量を、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）か、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）可能性のある少なくとも１頭の非ヒト動物に投与又は適用することによって、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する

また本発明は、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量を、非ヒト動物群のなかで、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）か、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）可能性のある少なくとも１頭の非ヒト動物に投与又は適用することによって、該非ヒト動物群において、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する。

本発明はまたさらに、本明細書で規定されるディロフィラリア症の拡大を抑制する方法の実施に適したキットを提供する。該キットは１つ以上のパッケージユニットを含み、該パッケージユニットは、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せと、好ましくは、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）か、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した（寄生された）可能性のある非ヒト動物に該組合せを投与又は適用するための指示を示すリーフレットとを含む。

「動物」又は「動物対象」又は「対象」とは、ディロフィラリア症を発症し得る任意の非ヒト動物を示す。対象は、イヌ、キツネ、コヨーテ、もしくはオオカミ等の任意のイヌ科、ネコ、ライオン、もしくはパンサー等のネコ科、ウシもしくは乳牛等のウシ科、ウマ等のウマ科、又はラクダ等のラクダ科であってよい。所定の実施形態によれば、動物はイヌ科又はネコ科、好ましくはイヌ又はネコである。特定の実施形態では、動物はイヌである。

本明細書において使用される「ディロフィラリア症（ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉｏｓｉｓ）」とは、多数の蚊の種によって伝染するディロフィラリア属のフィラリア（ｆｉｌａｒｉｏｉｄ）線虫（フィラリア上科）によって引き起こされる疾患を含む。ディロフィラリアの主な病原体（ディロフィラリア属種）には、ディロフィラリア・イミティスとディロフィラリア・レペンスとが含まれる。ディロフィラリア症は、例えばハートワーム疾患及び／又は感染によって例示されることができ、それらは一般に回虫に起因するものである。回虫はそのライフサイクルの最終的な生殖段階において、典型的には宿主の心臓内に存在する。

本明細書において使用される「組合せ」とは、所望の結果を生じるように、物理的に、化学的に、及び／又はそれ以外の場合は適切に互いに結合した、２つ以上の要素又は化合物を広く含んでいてもよい。組合せの両構成要素は、共にもしくは連続して投与又は適用されてもよく、個別の剤形であっても、又は、同じ剤形の一部であってもよい。

本明細書において使用される「抑制する」とは、ディロフィラリア症の拡大の抑制、撲滅、及び／又は、予防を広く含んでいてもよい。

本明細書において使用される「ディロフィラリア症の拡大」とは、ディロフィラリア症の伝播を意味する。より具体的には、本方法は、フィラリア線虫にまだ感染していない非ヒト動物に、フィラリア線虫に感染したか又は感染した可能性のある非ヒト動物（すなわち、血流を循環するミクロフィラリアを有する非ヒト動物、又はミクロフィラリア血症の非ヒト動物）と接触した蚊（特に非感染蚊）によってディロフィラリア症が伝播されないことを可能にする。実施例によって例示されるように、本発明の組成物は、ミクロフィラリア血症の非ヒト動物から蚊がミクロフィラリアを摂取することを阻害するのに有効である。

ネオニコチノイド化合物は、化学的にニコチンに類似した向神経活性殺虫剤群であり、ニコチン性アセチルコリン受容体にアゴニスト活性を示す。ネオニコチノイド化合物は、該ネオニコチノイド化合物が哺乳動物及びヒトに対して比較的無害なものとなるように働く宿主動物受容体に影響を与えると共に、寄生虫の麻痺及び死に関与する神経細胞の強い刺激を起こす。ネオニコチノイド化合物は、９０年代に市場に導入され、特にノミ、ハエ及びシラミ等の外部寄生虫に対して活性がある。典型的なネオニコチノイド化合物は、イミダクロプリド、チアメトキサム、クロチアニジン、アセタミプリド、チアクロプリド、ジノテフラン、ニテンピラム、イミダクロチズ、ファンヤンリン（ｈｕａｎｙａｎｇｌｉｎ）、グアジピル（ｇｕａｄｉｐｙｒ）、パイコンジン（ｐａｉｃｈｏｎｇｄｉｎｇ）、シクロキサプリド、及びそれらの代謝物、誘導体又は塩を、限定することなく含む。

本発明の好ましいネオニコチノイド化合物は、ジノテフラン及びその誘導体、代謝物又は塩である。本明細書で使用されるとき、「ジノテフラン」という用語は、その誘導体又は類似体、代謝物、及び塩も含むことができる。

ジノテフランは、三井東圧化学（株）により欧州特許第０６４９８４５号に記載されており、害虫を防除するために開発されたものである。ジノテフランは、２−メチル−１−ニトロ−３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］グアニジンとも呼ばれ、以下の式で表される。

ネオニコチノイド及び特にジノテフランは非ヒト哺乳動物で代謝され、その結果、代謝物は、外部寄生虫に対するネオニコチノイドの長期持続性作用を誘導することができる。哺乳類におけるジノテフランの主な代謝経路は、アミン切断を伴うＮ−脱メチル化、ニトロ還元、Ｎ−メチレンヒドロキシル化に関与する。ジノテフランの代謝物は、Ｓｉｍｏｎ−Ｄｅｌｓｏらによって公開されている化合物（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ（ｎｅｏｎｉｃｏｔｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｆｉｐｒｏｎｉｌ）：ｔｒｅｎｄｓ，ｕｓｅｓ，ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｌｕｔ．Ｒｅｓ．，２０１５，２２：５−３４）、並びにＦｏｒｄ ＫＡ及びＣａｓｉｄａ ＪＥによって公開されている化合物（Ｕｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｃｏｍｍｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ，ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎ，ａｎｄ ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００６，１９：１５４９−１５５６；Ｎｅｏｎｉｃｏｔｉｎｏｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ，ｐａｔｈｗａｙｓ，ｅｎｚｙｍｅｓ，ｏｒｇａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，２０１１，５９：２９２３−２９３１）、並びにＦＡＯジノテフラン（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆａｏ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｔｅｍｐｌａｔｅｓ／ａｇｐｈｏｍｅ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＰｅｓｔｓＰｅｓｔｉｃｉｄｅｓ／ＪＭＰＲ／Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ１２／Ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ．ｐｄｆ）を含む。典型として、ジノテフランの代謝物は、Ｎ−デスメチルジノテフラン（２−ニトロ−１−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジン、ＤＩＮ−ＮＮＯ、ＤＩＮ−ｄｍ−ＮＮＯ、ＤＩＮ−ＮＮＨ２、１−メチル−３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジン、３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジン、１−メチル−３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）ウレア、３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）ウレア、２−ヒドロキシ−ジノテフラン、４−ヒドロキシ−ジノテフラン、１，３−ジアジナンアミノカルビノール、ＤＩＮ−ｂ（ＤＩＮ−ｄｍの誘導体）、ＤＩＮ−ｅ（ＤＩＮ−ａのグアニジン誘導体）、ＤＩＮ−ｆ（ＤＩＮ−ｂのグアニジン誘導体）、ＤＩＮ−ｇ（ＤＩＮ−５−ＯＨの誘導体）、ＤＩＮ−ｈ（デスメチル−ｇ）、ＤＩＮ−Ｉ（ＤＩＮ−ｇのニトロソ誘導体）、ＤＩＮ−ｊ（ＤＩＮ−ｈのニトロソ誘導体）、ＤＩＮ−ｋ（ＤＩＮ−ｈのグアニジン誘導体）、テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（３−フルフラール）、テトラヒドロフランアルコール（３−フルフリルアルコール）、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、テトラヒドロフラン−３−イル−メチルアミン、１−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］−３−メチル−２−ニトログアニジン、及び３−ヒドロキシジノテフランを、限定することなく含む。

典型として、ジノテフランの誘導体又は類似体は、欧州特許第０６４９８４５号に公開されるすべての化合物を含む。より詳細には、ジノテフランの誘導体又は類似体は、１−［｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝アミノ］−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−［｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝アミノ］−１−エチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−［｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝アミノ］−１−ジメチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−［｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝アミノ］−１−（１−ピロリジニル）−２−ニトロエチレン、１−［Ｎ−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−Ｎ−メチルアミノ］−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−［Ｎ−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−Ｎ−プロピルアミノ］−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−［Ｎ−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−Ｎ−プロピルアミノ］−１−エチルアミノ−２−ニトロエチレン、１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−２−ニトロ−３−メチルグアニジン、Ｎ−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）−メチル｝−Ｎ−（メチル）ニトログアニジン、１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−１−エチル−２−ニトロ−３−メチルグアニジン、Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニル）−メチル−Ｎ’−シアノ（メチルチオ）ホルムアミジン、Ｎ−シアノ−Ｎ’−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝アセトアミジン、Ｎ−シアノ−Ｎ’−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミジン、Ｎ−［４−｛（２−メチル）テトラヒドロフラニル｝メチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−ニトログアニジン、１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−１，２−ジシクロヘキシルカルボニル−２−メチル−３−ニトログアニジン、１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−１，２−ジエチルカルボニル−２−メチル−３−ニトログアニジン、１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−１，２−ジメトキシカルボニル−２−メチル−３−ニトログアニジン、及び１−｛（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル｝−１，２−ジベンゾイル−２−メチル−３−ニトログアニジンを、限定することなく含む。

ピレスロイド化合物は、昆虫の神経系に作用する化合物群であり、ナトリウムチャネルと相互作用することによってニューロンの機能に障害を与える。ピレスロイドの例は、エトフェンプロックス、ペルメトリン、プラレトリン、レスメトリン、スミスリン、アレスリン、α−シペルメトリン、ビフェントリン、β−シペルメトリン、シフルトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フルメトリン、エスフェンバレレート、λ−シハロトリン、又はζ−シペルメトリンのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態によれば、ピレスロイド化合物はペルメトリンである。

好ましい実施形態では、本発明は、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したか、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した可能性のある少なくとも１頭の非ヒト動物に、蚊の忌避及び／又は蚊の殺虫に充分である、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量を、ネオニコチノイド化合物に対するピレスロイド化合物の重量比が４〜１５、好ましくは６〜９、より好ましくは７〜８の範囲となるように投与することによって、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する。

ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したか、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した可能性のある非ヒト動物は、より具体的には、血流を循環するミクロフィラリアを有する非ヒト動物である。ミクロフィラリア血症の非ヒト動物は、症状を示すこともあるが、無症状であることがより多い。非ヒト動物がフィラリア線虫に感染している場合、疾患の初期徴候は、あるとしても非常に少ないので、フィラリア線虫テストによりその存在を検出することが重要である。フィラリア線虫テストは、ミクロフィラリアの有無を評価するテストである。このテストは、通常、非ヒト動物の血液サンプルを必要とし、フィラリア線虫タンパク質の有無を抗原テストによって評価する。このテストが陽性であると、動物は一般にミクロフィラリア血症の動物と呼ばれることになる。抗原テストが陽性の動物に対する診断は、追加の、好ましくは通常は異なるテストで確認される。ミクロフィラリアの評価は、異なる血液テストを用いて行うことができる（Ｋｎｏｔｔ改変）。

一実施形態によれば、本発明は、ネオニコチノイド化合物とピレスロイドとの組合せ、及び任意に大環状ラクトンの有効量を、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したと診断された少なくとも１頭の非ヒト動物に投与又は適用することによって、ハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する。

一実施形態によれば、本発明は、非ヒト動物、より具体的には非ヒト動物の血液サンプルにおいて、ミクロフィラリア、より具体的にはミクロフィラリアタンパク質の存在を検出することと、フィラリア線虫に感染したと診断された非ヒト動物に、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せ、及び任意に大環状ラクトンの有効量を投与又は適用することとによって、ハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する。

前述したように、本発明の方法は、非ヒト動物群（例えば２、３、４、５等、２０、５０、１００、２００までの動物）において実施されることができる。この文脈において、そして所定の実施形態によれば、本発明は、非ヒト動物群において、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供し、該方法は、任意に大環状ラクトンと共に、ネオニコチノイド化合物とピレスロイドとの組合せの有効量を、該非ヒト動物群においてフィラリア線虫に感染したと診断された少なくとも１頭の動物に投与又は適用することを含む。本方法は、ケンネル等、複数の非ヒト動物が生活している及び／又は飼育されている飼育場・家屋において特に有用である。所定の実施形態によれば、上記少なくとも非ヒト動物は、非ヒト動物群のなかに存在するか、又は生息しており、そのため該群のなかでディロフィラリア症の拡大を抑制することを可能にする。

別の実施形態によれば、本発明は、非ヒト動物群において、ミクロフィラリア、より具体的にはミクロフィラリアタンパク質の存在を検出することと、該群内においてフィラリア線虫に感染したと診断された少なくとも１頭の非ヒト動物に、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量、及び任意に大環状ラクトンを投与又は適用することとによって、非ヒト動物群において、ハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を提供する。

より具体的には、ミクロフィラリアの存在は、非ヒト動物の血液サンプルから評価される。

したがって、本発明の方法は、該非ヒト動物群内の非感染非ヒト動物への、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫の伝染を阻止することを可能にする。

本発明はまた、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法に使用するための、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せも、本明細書において提供する。より具体的には、本明細書において規定される該組合せは、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したか、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した可能性のある少なくとも１頭の非ヒト動物に投与される。

本発明のさらに別の好ましい実施形態において、前記で規定されるネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せは、昆虫成長制御剤（ｉｎｓｅｃｔ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ、ＩＧＲ）をさらに含む。好ましくは、ＩＧＲは、ピリプロキシフェン又はメトプレンである。特定の実施形態によれば、ＩＧＲはピリプロキシフェンである。

好ましくは、昆虫成長制御剤は、ネオニコチノイド化合物又はピレスロイド化合物のいずれかと同じチャンバに、又はさらに別の容器にパッケージングされる。

特定の実施形態によれば、ネオニコチノイド化合物に対するＩＧＲの重量比は、０．０５〜０．１２、好ましくは０．０６〜０．１、及びさらに好ましくは０．０７〜０．０９の範囲である。

ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せの有効量、及び任意にＩＧＲは、蚊の忌避及び／又は蚊の殺虫に充分な用量である。より具体的には、該用量は、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫を有する動物に曝露された蚊への食物供給を阻害し、蚊を殺虫することを可能にする。

一実施形態によれば、用量は、投与後１５日まで、又は投与後４週もしくは８週まで有効な効果をもたらすものである。より好ましくは、投与されるネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せ、及び任意にＩＧＲの量は、少なくとも８０％である蚊の殺中率、好ましくは少なくとも９０％である蚊の殺虫率、さらにより好ましくは９５％である蚊の殺虫率を得る量である。

ディロフィラリア属種の媒介者である蚊は、一般にアカイエカ（Ｃｕｌｅｘ ｐｉｐｉｅｎｓ）又はネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）である。

用量は、広い範囲で変化させることができ、動物の体重に応じたものである。所定の含有量のネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との１つの完全な組合せ、及び任意にＩＧＲは（例えば、アプリケーターを介して）、好ましくは、動物の体重に応じて背中の１つ以上のスポットに、又は尻尾の付け根から肩甲骨までの背中の中心に沿う連続線において、好ましくは毛をかき分けた後、直接的に動物の皮膚に適用される。処置は、１ヵ月に１回もしくは２回、２ヵ月に１回、又は３ヵ月に１回反復されることができる。

本発明の組合せは、それぞれの化合物（すなわち、本明細書に詳述されるようなネオニコチノイド化合物及びピレスロイド化合物、並びに任意にＩＧＲ）が個別の組成物であるか、又は２つもしくは３つの化合物が同じ組成物である、液剤、乳剤、又はゲル剤等の組成物として使用可能である。それらは、１つ以上の容器のスポットオン又はラインオン（ｌｉｎｅ ｏｎ）液剤等の局所投与に使用可能であり、より好ましくは、異なる体重の動物に使用するために、アプリケーターが１つ以上（２、３、４、５、又は６）の異なる強度で使用可能であり得る。

好ましくは、本発明の組合せを含む製剤は無毒性であり、動物の皮膚を刺激しない。イヌ科及びネコ科では、適用は典型的には０．５ｍＬ〜１０ｍＬの範囲である。本発明の所定の実施形態では、組成物は、動物の体重あたり約０．０５ｍＬ／ｋｇ〜０．６ｍＬ／ｋｇの範囲で適用される。

本発明の好ましい一実施形態では、組成物又は組合せは、約６０％〜９５％の濃度範囲のペルメトリン、約６％〜２２％の濃度範囲のジノテフラン、及び約０．８％〜４％の濃度範囲のピリプロキシフェンを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、組合せは、約７０％〜９０％の濃度範囲のペルメトリン、約８％〜１５％の濃度範囲のジノテフラン、及び約０．９％〜１．５％の濃度範囲のピリプロキシフェンを含む。特に記載しない限り、パーセンテージはすべて重量基準であり、指定された化合物の総重量に対して計算される。

本発明の組成物又は組合せの投与を、経口で、皮膚又は毛皮に局所的に、又は注射によって行うことができる。該投与は、好ましくは非ヒト動物への適用であり、より好ましくは、本発明の組成物又は組合せは、非ヒト哺乳動物の毛皮又は皮膚に適用される。

本発明のさらなる態様において、本方法は、非ヒト動物への大環状ラクトンの投与をさらに含むことができる。前述のように、大環状ラクトンは、例えば非ヒト動物におけるハートワーム疾患等のディロフィラリア症を処置するために使用される。より具体的には、大環状ラクトンは、ディロフィラリア症の予防処置に使用される。それらは通常、無症状でミクロフィラリア血症の非ヒト動物、特にイヌに投与される。

したがって、本発明はまた、非ヒト動物の間で、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法に使用するための、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物との組合せ、及び少なくとも１つの大環状ラクトンを本明細書において提供する。より具体的には、本明細書において規定される該組合せは、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したか、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した可能性のある少なくとも１頭の非ヒト動物に投与され、より詳細には、該動物は無症状でミクロフィラリア血症の非ヒト動物である。

大環状ラクトンは、前記特定された大環状ラクトンを含むことができる。より詳細には、大環状ラクトンは、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、アバメクチン、セラメクチン、又はより好ましくはミルベマイシンオキシムである。

大環状ラクトンの投与は、好ましくは、本明細書で規定される組合せの投与とともに、個別に又は連続して行われる。好ましい実施形態によれば、大環状ラクトンは、好ましくは、本明細書で規定される組合せの投与に付随する投与である。好ましい実施形態によれば、投与は月１回の投与であり、より好ましくは、本明細書で規定される組合せの投与とともに行われる。

大環状ラクトンの投与は、経口で、皮膚又は毛皮に局所的に、又は注射によって行われる。該投与は、好ましくは、皮内及び／又は皮下適用である。また、チュアブル錠剤、スポットオンや、注射用懸濁液、又はインプラント製剤として毎月投与することができる。

大環状ラクトンは、特に非ヒト動物の血液内に、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫の存在が診断された後、非ヒト動物に通常投与される。

本発明のさらなる態様において、本明細書で規定される組合せ、組成物又は容器、及び任意に大環状ラクトンは、本明細書に詳術されているような、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法に使用するためのものである。

本発明の一実施形態では、バリア、好ましくはプラスチック、プラスチックコーティング紙、又はアルミニウム箔等の金属によって隔てられた、２つの連結されている、好ましくは付着されているが、個別であるチャンバを包含する容器内に、組合せがパッケージングされる。本発明の一実施形態では、第１のチャンバ及び第２のチャンバは、個別であるがともに結合されたプラスチックチューブである。パッケージング時に、第１の殺虫剤（すなわちピレスロイド化合物）、好ましくはペルメトリンが第１のチャンバに配され、第２の殺虫剤（すなわちネオニコチノイド化合物）、好ましくはジノテフランが第２のチャンバに配される。好ましくは、第１及び第２のチャンバは、第１及び第２の殺虫剤の相互作用を防止することができるバリアによって隔てられている。本発明の別の好ましい実施形態では、昆虫成長制御剤、好ましくはピリプロキシフェンが殺虫剤組成物に添加され、第１の殺虫剤又は第２の殺虫剤のいずれかと同じチャンバに配されるか、又はさらに別の容器に個別に配される。

投与前に容器を開いて使用できるように、個別のチャンバ内に活性化合物を含有する容器全体が、好ましくはタブ又はふたで密封される。容器を密封した後、殺虫剤製剤を動物に投与するまで、製剤を容器に安全に保存することができる。

動物に組合せを投与する前に、タブ又はふたを取り除いて容器を開封する。本発明の一実施形態では、タブをねじることによって容器を開封し、それによって２つのチャンバを隔てるバリアを破るか又は裂いて、２つの殺菌剤、好ましくはペルメトリン及びジノテフランを混合することができる。２つの化合物を混合した後、２つの化合物は個々の容器の本体を絞るか又は潰すことによってともに投薬される。本発明の別の実施形態では、動物に投薬されるまで、この２つは組合せられない。動物に製剤を投与するために、デュアルプランジャシステムを使用することもできる。

本発明の別の実施形態では、デュアルチャンバ容器の開封によって、２つの殺虫剤が混合されるわけではない。容器を開封した後、容器をともにもしくは連続して絞るか又は潰すことによって、２つの化合物がイヌに投薬される。

本発明の好ましい実施形態では、本明細書で規定される組合せを含む組成物は、単回用量パッケージにパッケージングされる。単回投与容器の場合、動物のオーナーにとって保管及び処分がより便利になる。

本発明の一実施形態において、組成物は、殺虫剤の混合を案内する指示書とともにパッケージングされる。本発明の他の実施形態では、指示書は、適用の際に殺虫剤を混合するようにユーザーに指示するものである。本発明の一実施形態では、容器はその中に複数の単回用量パッケージを含む。

したがって、本発明は、本明細書で規定されるような、例えばハートワーム疾患等のディロフィラリア症の拡大を抑制する方法を実施するのに適したキットを提供する。該キットは１つ以上の容器を含み、該容器は、前記規定のような、ネオニコチノイド化合物とピレスロイド化合物と任意にＩＧＲとの組合せ、及び、好ましくは、ディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染したか、又はディロフィラリア属種等のフィラリア線虫に感染した可能性のある非ヒト動物に該組合せを投与するための指示を示すリーフレットを含む。特定の実施形態によれば、キットは、少なくとも１つの大環状ラクトンを含むさらなる容器、及び任意に該大環状ラクトンを投与するためのさらなる指示書を含むことができる。

本発明の方法に従って使用することができる製品は、より詳細には、Ｃｅｖａ Ａｎｉｍａｌ ＨｅａｌｔｈによりＶｅｃｔｒａ（登録商標）３Ｄの商品名で販売されているもの等、ジノテフラン−ペルメトリン−ピリプロキシフェンを含む製品であってよい。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、非限定的例示として提示される。

［実施例１：１ヵ月間毎週蚊に感染させたイヌにおける、ネオニコチノイド化合物（ジノテフラン）とピレスロイド化合物（ペルメトリン）との組合せの局所投与による、抗摂食性忌避及び殺虫効果］
医薬品の臨床試験の実施基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に準拠して行われた単一施設での盲検の対照試験において、１２頭のイヌを、前処置の蚊の数に基づいて６頭のイヌの２つのグループに無作為に割り当てた。０日目に、最少用量の４６．６ｍｇ／ｋｇのペルメトリン、６．４０ｍｇ／ｋｇのジノテフラン及び０．５７ｍｇ／ｋｇのピリプロキシフェンの局所用組合せを投与して処置を行った。各イヌを、鎮静状態下にて、処置後−６日目、１日目、７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に、未摂食の１００匹の成虫雌ネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）に曝露した。イヌの全身を蚊に曝露した。１時間曝露した後、蚊を数え、死亡又は生存、摂食又は未摂食として分類した。製品の抗摂食性忌避効果は、８７．０％〜９４．７％の範囲であった。殺虫効果は、２８日目までで９３％を超えていた。この組合せは、蚊の殺虫に効果的であり、蚊による血液摂食を抑止し、処置されたイヌにより良好な認容性が示された。

［実施例２：ネオニコチノイド化合物（ジノテフラン）、ピレスロイド化合物（ペルメトリン）及びＩＧＲ化合物（ピリプロキシフェン）で局所処置したミクロフィラリア血症のイヌを毎週曝露することにおける、蚊への、ディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアの伝染の阻止］
医薬品の臨床試験の実施基準に準拠して行われた単一施設での盲検の対照試験において、ハートワーム（ディロフィラリア・イミティス）に陽性でミクロフィラリア血症である６頭のイヌを、ミクロフィラリア血症に基づいて３頭のイヌの２つのグループに無作為に割り当てた。０日目に、最少用量の４６．６ｍｇ／ｋｇのペルメトリン、６．４０ｍｇ／ｋｇのジノテフラン及び０．５７ｍｇ／ｋｇのピリプロキシフェンの局所用組合せを投与して処置を行った。各イヌを、鎮静状態下にて、処置後−７日目、７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に、未摂食の１００匹の成虫雌ネッタイシマカに曝露した。イヌの全身を蚊に曝露した。摂食後直ちに、血液摂食した２０匹の蚊を吸引によってケージから採取し、解剖の前に２分間冷却した。各蚊の中腸を染色し、ミクロフィラリア数について顕微鏡下で評価した。この組合せは、処置されたイヌに良好に認容された。処置前に、イヌのミクロフィラリア数は４００〜３２１００ミクロフィラリア／ｍＬであり、血液摂食した蚊の９５％はミクロフィラリア（１〜７４２）を有していた。７日目から２８日目までで、処置後に、処置されたイヌに曝露された蚊のいずれも、ミクロフィラリアを有していなかった。抗摂取効果は、処置後２８日間で１００％であった。この組合せは、蚊によるミクロフィリア血症のイヌからのミクロフィラリア摂取を、１ヵ月間阻害するのに非常に有効であった。

［実施例３：ネオニコチノイド化合物（ジノテフラン）、ピレスロイド化合物（ペルメトリン）及びＩＧＲ化合物（ピリプロキシフェン）で局所処置したミクロフィラリア血症のイヌを毎週曝露した後の１６日間のインキュベーション期間終了時での、蚊におけるディロフィラリア・イミティス（Ｌ３）の成長の阻害］
医薬品の臨床試験の実施基準に準拠して行われた単一施設での盲検の対照試験において、ハートワーム（ディロフィラリア・イミティス）に陽性でミクロフィラリア血症である６頭のイヌを、ミクロフィラリア血症に基づいて３頭のイヌの２つのグループに無作為に割り当てた。０日目に、最少用量の４６．６ｍｇ／ｋｇのペルメトリン、６．４０ｍｇ／ｋｇのジノテフラン及び０．５７ｍｇ／ｋｇのピリプロキシフェンの局所用組合せを投与して処置を行った。各イヌを、鎮静状態下において、処置後−７日目、７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に、未摂食の１００匹の成虫雌ネッタイシマカに曝露した。イヌの全身を蚊に曝露した。１時間曝露した後、蚊を吸引によってケージから採取し、死亡又は生存、摂食又は未摂食を分類した。生存の蚊をインキュベートし、摂食後１６日目までその生存を毎日評価した。幼虫の第３段階のＤ・イミティス（Ｌ３）数を得るために、蚊を解剖した。４回曝露した間に処置されたイヌを摂食した累計２７匹の蚊のうち、すべてが７２時間以内に死亡し、感染段階Ｌ３は発生不可能であった。コントロールのイヌを摂食して１６日間のインキュベーション期間を生き延びた、血液摂食した６０匹の蚊のうち、５５匹（９１．７％）が平均１０．９のＬ３（範囲１〜３９）であった。この組合せは、１ヵ月間ミクロフィラリア血症のイヌに曝露された蚊におけるＬ３の発生を抑制するのに非常に有効であった。組合せは、感染したイヌからのディロフィラリア症の拡大を防ぐのに有効であると証明された。該組合せは、処置したイヌに良好に認容された。

［実施例４：大環状ラクトンと、ネオニコチノイド化合物（ジノテフラン）及びピレスロイド化合物（ペルメトリン）の局所用組合せとの併用処置による、感染した蚊に１ヵ月間毎週曝露されたイヌにおける耐性種のディロフィラリア・イミティスの伝染の阻止］
医薬品の臨床試験の実施基準に準拠して行われた単一施設での盲検の対照試験において、３２頭のイヌを、前処置の蚊の数に基づいて８頭のイヌの２つのグループに無作為に割り当てた。グループ１では、処置を行わなかった。グループ２では、０日目に、最少用量の４６．６ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のペルメトリン、６．４０ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のジノテフラン及び０．５７ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のピリプロキシフェンの局所用組合せを投与して処置を行った。グループ３では、０日目及び３０日目に、経口用量のミルベマイシンオキシム（０．５ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ））を投与して処置を行った。グループ４では、０日目及び３０日目に、経口用量のミルベマイシンオキシム（０．５ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ））、並びに０日目に、最少用量の４６．６ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のペルメトリン、６．４０ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のジノテフラン及び０．５７ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）のピリプロキシフェンの局所用組合せをイヌに投与した。各イヌを、鎮静状態下において、処置後−６日目、１日目、７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に、未摂食の２０匹の生きた成虫雌アカイエカ（Ｃｕｌｅｘ ｐｉｐｉｅｎｓ）に曝露した。イヌの全身を蚊に曝露した。１日目から、膜を介してディロフィラリア・イミティス感染血液を摂食させることで、事前に蚊を感染させ、曝露する前に１６日間インキュベートした。Ｄ・イミティス（ＪＹＤ−３４）種は、ミルベマイシンオキシムを含む大環状ラクトンに耐性があることが証明されている。課題を評価するために、蚊の群においてＤ・イミティス（Ｌ３）の数を評価した。１時間曝露した後、蚊を数え、摂食又は非摂食として分類した。成虫ワーム数を得るために処置から６ヵ月後の動物の剖検によって、Ｄ・イミティスの成長を評価した。製品の抗摂食性忌避効果は、９９．０％〜１００％の範囲であった。未処置のグループ１ではイヌ１頭当たり平均２４．６匹のワームが存在し、大環状ラクトン単独の処置グループ３ではイヌ１頭当たり７．２匹のワームが存在した（有効性７０．７％）。局所用組合せで処置されたグループ２のイヌのうちの１頭から、１匹のワームのみが検出された（有効性９９．５％）。グループ４のイヌにはワームは見つからなかった（有効性１００％）。製品はイヌに良好に認容され、局所用組合せはＤ・イミティスの耐性種に対するミルベマイシンオキシムの効果をその最高レベルで回復することが示された。ネオニコチノイド（ジノテフラン）とピレスロイド（ペルメトリン）との組合せは、ハートワームによるイヌの感染予防に大きく貢献することが実証された。

Claims (8)

1. ディロフィラリア属種を含むフィラリア（ｆｉｌａｒｉｏｉｄ）線虫に感染しており、かつ血流を循環するミクロフィラリアを有する少なくとも１頭のイヌに投与することによって、非感染イヌへのハートワームを含むディロフィラリア症（ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉｏｓｉｓ）の拡大を抑制する方法に使用するための組成物であって、
   前記組成物は、ジノテフラン、ペルメトリン及びピリプロキシフェンで構成される局所用組成物と、ミルベマイシンオキシムを含む経口用組成物とからなる組合せであり、
   前記ジノテフランに対する前記ペルメトリンの重量比は、７〜８の範囲である、組成物。
2. 前記少なくとも１頭のイヌは、ディロフィラリア属種を含むフィラリア線虫に感染したと診断されたイヌである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ジノテフランに対する前記ピリプロキシフェンの重量比は、０．０５〜０．１２の範囲である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記ジノテフランに対する前記ピリプロキシフェンの重量比は、０．０６〜０．１の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記ジノテフランに対する前記ピリプロキシフェンの重量比は、０．０７〜０．０９の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. フィラリア線虫に感染しており、かつ血流を循環するミクロフィラリアを有するイヌの、皮膚又は毛皮に前記局所用組成物が適用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. フィラリア線虫に感染しており、かつ血流を循環するミクロフィラリアを有する前記少なくとも１頭のイヌは、イヌの群のなかで生息している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. ディロフィラリア症の拡大を抑制する方法の実施のためのキットであって、
   前記キットは、複数のパッケージユニットを含み、
   前記パッケージユニットは、
   ジノテフラン、ペルメトリン及びピリプロキシフェンで構成される局所用組成物と、ミルベマイシンオキシムを含む経口用組成物とからなる組合せである組成物、及び
   ディロフィラリア属種を含むフィラリア線虫に感染しており、かつ血流を循環するミクロフィラリアを有する少なくとも１頭のイヌに、前記局所用組成物と前記経口用組成物とを投与するための指示を示すリーフレット
   を含み、
   前記ジノテフランに対する前記ペルメトリンの重量比は、７〜８の範囲である、
   キット。