BR112018000466B1 - Combinações de um neonicotinoide e um piretroide para controlar a disseminação de dirofilariose - Google Patents

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Abstract

combinações de um neonicotinoide e um piretroide para controlar a disseminação de dirofilariose. a presente invenção se refere a um método para controlar a disseminação de dirofilariose tal como, por exemplo, verme do coração, através da administração, a pelo menos um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tal como dirofilaria spp., ou suscetível de ser infestado com nematoides filarioides, tal como dirofilaria spp., de uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a um método para controlar a disseminação da doença dirofilariose, geralmente em virtude de Dirofilaria imitis e/ou Dirofilaria repens por meio de administração, a um cão infectado por Dirofilaria, de uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide.
ANTECEDENTES
[002] A dirofilariose é uma doença generalizada causadas por nematoides filarioides (superfamília Filarioidea) do gênero Dirofilaria (Dirofilaria spp.) que se dissemina de hospedeiro para hospedeiro através das picadas de mosquitos. O principal agente da dirofilariose canina nas Américas é a Dirofilaria immitis, mas ela também pode infectar gatos, lobos, coiotes, raposas e outros animais, tais como furões, leões marinhos e até bovinos, equinos e seres humanos. O parasita é comumente denominado de "verme do coração" porque o estágio reprodutivo adulto de seu ciclo de vida reside principalmente próximo do coração, na artéria pulmonar de cães, onde pode viver por muitos anos. A infecção pelo verme do coração resultará em doença grave e possível morte para o hospedeiro. Quando um mosquito pica um animal infectado e microfilarêmico, os vermes do coração jovens denominados microfilárias entram no sistema digestivo do mosquito. Dentro de duas semanas, as microfilárias se desenvolvem em larvas infecciosas dentro dos mosquitos e migram para a probóscide; estas larvas infecciosas podem ser transmitidas para outro animal quando os mosquitos ingerem suas próximas refeições de sangue. Ao entrar nos cães, as larvas se desenvolvem e migram para o coração do cão, onde amadurecem e se reproduzem. O desenvolvimento das larvas em vermes adultos leva cerca de 180 dias em cães. Quando pelo menos um verme do coração adulto fêmea e um macho se desenvolveram, eles podem produzir descendentes denominados microfilárias. Estas microfilárias são liberadas na corrente sanguínea do hospedeiro, de onde elas podem ser ingeridas por um mosquito que se alimenta sobre os hospedeiros infectados. O ciclo de vida da Dirofilaria imitis é concluído quando as microfilárias ingeridas amadurecem em larvas infecciosas no mosquito. Uma vez maduras, os vermes do coração podem viver de 5 a 7 anos em cães e até 2 ou 3 anos em gatos. Em virtude da longevidade destes vermes, cada estação de mosquitos pode levar a um número crescente de vermes em um animal de estimação infectado.
[003] A Dirofilaria imitis se apresenta como vermes redondos de tipo rosca brancos que atingem até 20 cm para machos adultos (12-20 cm) e 31 cm para fêmeas adultas (2531 cm), com um diâmetro médio de 1 mm. Eles são caracterizados por uma cutícula relativamente lisa. Os vermes do coração são encontrados principalmente na artéria pulmonar em cães com baixa carga parasitária (< 50 vermes). Nas infestações com alta carga parasitária (> 50 vermes), eles podem chegar ao ventrículo direito, átrio direito e ocasionalmente veia cava. A resposta inicial inclui inchaço de pequenas artérias pulmonares e coagulação sanguínea. A presença física do parasita verme do coração na artéria pulmonar e ventrículo direito do coração canino, e a resultante destruição do tecido, provoca problemas respiratórios e circulatórios que podem ser fatais sob condições de estresse ou exercício vigoroso. Ela pode resultar em hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva direta. Como é necessário um grande número de vermes do coração para obstruir o fluxo sanguíneo em um grau significativo, os vermes do coração podem estar presentes dentro do coração por até 2 ou 3 anos antes de causar sinais clínicos. À medida que a doença progride, o tecido pulmonar pode ser destruído, levando a uma tosse que piora e danos no fígado e nos rins podem ocorrer em virtude do fluxo sanguíneo reduzido para estes órgãos. Se não for tratada, a doença pelo verme do coração pode resultar na morte. Depois que os vermes do coração adultos se acasalam e produzem vermes imundos, um cão infectado que é picado por um mosquito não infectado transmitirá microfilárias para o mosquito, iniciando o ciclo novamente. O ciclo de vida do verme do coração é de aproximadamente 6 meses. Também foi mostrado que o parasita do verme do coração é zoonótico e causar lesões pulmonares, hepáticas, oculares e cutâneas focais no homem (Hamilton, R.G. et al., Exper. Parasitol., 56: 298-313 (1983)).
[004] A dirofilariose e, por exemplo, a doença pelo verme do coração, estão presentes em todo o mundo e também podem se disseminar para novas regiões do mundo, principalmente em virtude de animais de estimação que viajam e vetores invasivos. Cães soltos e negligenciados e determinados animais selvagens, tais como coiotes, lobos e raposas, também podem ser portadores de vermes do coração. Os mosquitos se deslocam em grandes distâncias soprados pelo vento e a re-localização de animais de estimação infectados para áreas previamente não infectadas também contribuem para a disseminação da doença pelo verme do coração.
[005] A doença pelo verme do coração em virtude de Dirofilaria immitis continua a causar doenças graves e até a morte em cães e outros animais (gatos, bovinos, seres humanos, porcos-da-índia e furões) em muitas partes do mundo, mesmo que preventivos seguros, altamente eficazes e convenientes tenham estado disponíveis nas últimas duas décadas. Além disso, os parasitas e os mosquitos vetores continuam a se disseminar para áreas onde não eles não eram relatados anteriormente. O controle de tais parasitas foi reconhecido como um aspecto importante dos regimes de saúde humana e animal. Embora existam várias alternativas para controlar a infestação, estas sofrem de uma variedade de problemas, incluindo um espectro limitado de atividades, a necessidade de tratamento repetido (falta de adesão) e, surgindo agora, resistência pelos parasitas.
[006] Atualmente, para tratamento curativo, apenas cirurgia cardíaca e dois derivados de arsênico estão disponíveis para cães clinicamente infestados, a saber, tiacetarsamida (Caparsolate® comercializado pelos laboratórios Abbott) e dicloridrato de melarsomina (Immiticide® comercializado pela Merial). O tratamento é caro, integrado em um protocolo complexo durante o qual a vida do animal tratado está em risco. O protocolo requer que a atividade do animal seja reduzida a um mínimo estrito. A morte súbita dos vermes pode causar um choque fatal para o animal.
[007] Para a quimioprofilaxia, duas alternativas são possíveis para prevenir a doença pelo verme do coração: administração diária de citrato de dietilcarbamazina ou administração mensal de lactonas macrocíclicas aos cães.
[008] Uma série de lactonas macrocíclicas têm sido comercializadas, como único ingrediente ativo tais como, por exemplo, ivermectina (Heartgard® comercializado pela Merial), doramectina (Dectomax® comercializado pela Zoetis), moxidectina ou abamectina (Avomec® comercializado pela Merial), oxima de milbemicina (Interceptor® comercializado pela Elanco) ou Selamectin (Revolution® comercializado pela Zoetis), e algumas em combinação com outro composto ativo tal como, por exemplo, oxima de milbemicina e lufenuron e/ou praziquantel (Sentinel® e Sentinel® Spectrum comercializados pela Virbac), oxima de milbemicina e espinosade (Trifexis® comercializado pela Elanco), imidaclorpida e moxidectina (Advantage® Multi comercializado pela Bayer Animal Health), ivermectina e pamoato de pirantel e/ou praziquantel (Triheart® comercializado pela Merck ou Iverhart® Max comercializado pela Virbac).
[009] Além disso, uma formulação de liberação lenta de microesferas lipídicas impregnadas por moxidectina injetadas por via subcutânea, que oferece proteção contínua com uma única dose em excesso de seis meses, foi comercializada pela Fort Dodge sob o nome de Moxidectin SR®, ProHeart 6® ou Guardian SR®. No entanto, este produto foi voluntariamente removido do mercado dos EUA em setembro de 2004 por questões relacionadas à segurança, e atualmente foi permitido mais uma vez pela FDA sob um programa de minimização de risco e distribuição restrita.
[0010] Além disso, as formulações de ivermectina comercializadas atualmente vêm com determinadas precauções de uso. A American Heartworm Society (AHS) reconhece a rede de segurança (ou efeito de retorno) e as propriedades adulticidas de algumas lactonas macrocíclicas, em particular a ivermectina. No entanto, os cães funcionais positivos para o verme do coração podem estar mais em risco de desenvolver tromboembolismo severo e morte. Imagens radiográficas e ecocardiográficas pioradas com exercício extremamente restrito sugerem que tal tratamento é contraindicado. Além disso, o uso de lactonas macrocíclicas está contraindicado em cães positivos para o verme do coração, pois isto pode contribuir para selecionar cepas resistentes de nematoides e uma vez que pode ser perigoso para o animal tratado. Est é a razão pela qual, em cães assintomáticos, as lactonas macrocíclicas devem ser administradas com muita cautela e com testes regulares e exame clínico por um veterinário pelo menos uma vez a cada 4-6 meses. Da mesma forma, a ivermectina deve ser usada com precaução em collies e cães de pastoreio relacionados que são mais suscetíveis a seus efeitos neurotóxicos do que outras raças de cães.
[0011] Consequentemente, há a necessidade de um produto que possa controlar a disseminação da infestação pelo verme do coração, principalmente para superar os problemas anteriores.
[0012] Surpreendentemente, descobriu-se que a administração de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide a um animal impede a disseminação de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp. para outros animais, principalmente ao inibir a alimentação e matando os mosquitos vetores expostos a animais com nematoides filarioides.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] A presente invenção fornece aqui um método para controlar a disseminação da dirofilariose tal como, por exemplo, a doença pelo verme do coração, por meio de administração ou aplicação a pelo menos um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetível de ter sido infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., de uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide.
[0014] A invenção também fornece um método para controlar a disseminação da dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, em um grupo de animais não humanos, ao administrar ou aplicar, a pelo menos um animal não humano infestado de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetível de ter sido infestado de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., dentre o grupo uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide.
[0015] A presente invenção fornece ainda um kit adequado para implementar um método para controlar a disseminação da dirofilariose conforme definido aqui. O dito kit compreende uma ou várias unidades de embalagem, as ditas unidades de embalagem compreendendo uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide e, de preferência, uma bula que fornece instruções para administrar ou aplicar a dita combinação a um animal não humano infestado ou suscetível de ter sido infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetíveis de terem sido infestados de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] "Animais" ou "indivíduo animal" ou "indivíduo" se refere a qualquer animal não humano capaz de desenvolver dirofilariose. O indivíduo pode ser qualquer canídeo, tal como cão, raposa, coiote ou lobo, felino, tal como gato, leão ou pantera, bovídeos, tais como gado ou vacas leiteiras, equídeos, tais como cavalos, ou camelídeos, tais como camelos. De acordo com modalidades particulares, os animais são canidae ou felidae e, de preferência, cães ou gatos. Em uma modalidade específica, o animal é um cão.
[0017] "Dirofilariose", conforme usado aqui, inclui doenças causadas por nematoides filarioides (superfamília Filarioidea) do gênero Dirofilaria, os quais são transmitidos por uma infinidade de espécies de mosquitos. Os principais agentes da Dirofilaria (Dirofilaria spp.) incluem Dirofilaria immitis e Dirofilaria repens. A dirofilariose pode ser ilustrada, por exemplo, por doenças e/ou infestação pelo verme do coração as quais, em geral, são devidas a lombrigas que normalmente residem no coração de um hospedeiro durante os estágios reprodutivos finais de seu ciclo de vida.
[0018] "Combinação", conforme usado aqui, pode incluir amplamente dois ou mais elementos ou compostos física, quimicamente e/ou de outro modo adequadamente acoplados um ao outro para produzir um resultado desejado. Ambos os componentes da combinação podem ser administrados ou aplicados simultânea ou sequencialmente e podem ser formas de dosagem separadas ou podem ser parte da mesma forma de dosagem.
[0019] "Controle", conforme usado aqui, pode incluir amplamente a redução, a erradicação e/ou a prevenção da disseminação de dirofilariose.
[0020] "Disseminação de dirofilariose", conforme usado aqui, significa disseminação da dirofilariose. Mais especificamente, o método permite não propagar a dirofilariose por mosquitos (especialmente mosquitos não infestados) em contato com animais não humanos infestados ou suscetíveis de terem sido infestados de nematoides filarioides (isto é, animais não humanos com microfilárias que circulam na corrente sanguínea ou animais não humanos microfilarêmicos) para animais não humanos que ainda não estão infestados com nematoides filarioides. Conforme é ilustrado pelos exemplos, a composição da invenção é eficaz na inibição da absorção de microfilárias por mosquitos de animais não humanos microfilarêmicos.
[0021] Os compostos neonicotinoides são uma classe de inseticidas neuroativos quimicamente similares à nicotina. Eles exibem uma atividade agonista para os agonistas de receptores de acetilcolina nicotínica e causam uma forte estimulação de células nervosas, envolvendo paralisia e morte do parasita, afetando os receptores de animais hospedeiros, tornando-os relativamente inócuos para mamíferos e seres humanos. Eles foram introduzidos no mercado nos anos 90 e são particularmente ativos contra ectoparasitas, tais como pulgas, moscas e piolhos. Os compostos neonicotinoides típicos incluem, sem limitação, imidacloprida, tiametoxame, clotianidina, acetamiprida, tiacloprida, dinotefurano, nitenpirame, imidaclotiz, huanianglina, guadipir, paichongding, cicloxaprida e metabólitos, derivados ou sais dos mesmos.
[0022] Um composto neonicotinoide preferido da invenção é o dinotefurano e os derivados, metabólitos ou sais do mesmo. Conforme usado aqui na presente descrição, o termo "dinotefurano" também pode compreender seus derivados ou análogos, metabólitos e sais.
[0023] O dinotefurano foi descrito pela empresa Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. no documento EP 0 649 845 e foi desenvolvido para o controle de pragas de insetos. O dinotefurano, também denominado 2-metil-1-nitro-3-[(tetra- hidro-3-furanil)metil]guanidina, tem a seguinte fórmula:
[0024] Os neonicotinoides, e especialmente o dinotefurano, são submetidos ao metabolismo em mamíferos não humanos e, como um resultado, os metabólitos podem induzir a uma ação duradoura de neonicotinoides contra ectoparasitas. As principais vias metabólicas do dinotefurano em mamíferos envolvem a N-desmetilação, nitro redução e hidroxilação de N-metileno acompanhada de clivagem de amina. Os metabólitos do dinotefurano compreendem os compostos conforme descrito por Simon-Delso et al. (Systemic Insecticides (neonicotinoids and fipronil): trends, uses, mode of action and metabolites, Environ. Sci. Pollut. Res., 2015, 22: 5-34) e por Ford K.A. e Casida J.E. (Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice, Chem. Res. Toxicol., 2006, 19: 15491556; Neonicotinoid metabolism: compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms and relevance, J. Agric. Food Chem., 2011, 59:2923-2931) e FAO dinotefurano (http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/ PestsPesticides/JMPR/Evaluationl2/Dinotefuran.pdf). Tipicam ente, o metabólito do dinotefurano compreende, sem limitação, N-desmetil dinotefurano (2-nitro-1-(tetra-hidro- 3-furilmetil)guanidina), DIN-NNO, DIN-dm-NNO, DIN-NNH2, 1- metil-3-(tetra-hidro-3-furilmetil)guanidina, 3-(tetra- hidro-3-furilmetil)guanidina, 1-metil-3-(tetra-hidro-3- furilmetil)ureia, 3-(tetra-hidro-3-furilmetil)ureia, 2- hidroxi-dinotefurano, 4-hidróxi-dinotefurano, 1,3-diazinano aminocarbinol, DIN-b (derivado de DIN-dm), DIN-e (derivado de guanidina de DIN-a), DIN-f (derivado de guanidina de DIN- b), DIN-g (derivado de DIN-5-OH), DIN-h (desmetil-g), DIN-I (derivado nitroso de DIN-g), DIN-j (derivado nitroso de DIN-h), DIN-k (derivado de guanidina de DIN-h), tetra- hidrofurano carboxaldeído (3-furfural), álcool tetra- hidrofuranílico (álcool 3-furfurílico), ácido tetra- hidrofuran-3-carboxílico, ácido 4-hidróxi-tetra-hidrofuran- 3-carboxílico, tetra-hidrofuran-3-il-metilamina, 1-[4- hidróxi-2-(hidróximetil)butil]-3-metil-2-nitroguanidina e 3-hidróxi dinotefurano.
[0025] Tipicamente, os derivados ou análogos de dinotefurano compreendem todos os compostos conforme descrito na patente EP 0 649 845. Mais particularmente, os derivados ou análogos de dinotefurano compreendem, sem limitação, 1-[{(tetra-hidro-3-furanil)metil}amino]-1- metilamino-2-nitroetileno, 1-[{(tetra-hidro-3- furanil)metil)amino]-1-etilamino-2-nitroetileno, 1- [{(tetra-hidro-3-furanil)metil}amino]-1-dimetilamino-2- nitroetileno, 1-[{(tetra-hidro-3-furanil)metil} amino]-1- (1-pirrolidinil)-2-nitroetilene, 1-[N-{(tetra-hidro-3- furanil)metil}-N-metilamino] -1-metilamino-2-nitroetileno, 1-[N-{(tetra-hidro-3-furanil)metil}-N-propilamino]-1- metilamino-2-nitroetileno, 1-[N-{(tetra-hidro-3- furanil)metil}-N-propilamino]-1-etilamino-2-nitroetileno, 1-{(tetra-hidro-3-furanil)metil}-2-nitro-3-metilguanidina, N-{(tetra-hidro-3-furanil)-metil}-N-(metil)nitroguanidina, 1-{(tetra-hidro-3-furanil)metil}-1-etil-2-nitro-3- metilguanidina, N-(tetra-hidro-3-furanil)-metil-N'-ciano- (metiltio)formamidina, N-ciano-N'-{(tetra-hidro-3- furanil)metil}acetamidina, N-ciano-N'-{(tetra-hidro-3- furanil)metil}-N-metilacetamidina, N-[4-{(2-metil)tetra- hidrofuranil}metil]-N'-metil-N"-nitroguanidina, 1-{(tetra- hidro-3-furanil)metil}-1,2-diciclo-hexilcarboni1-2-metil-3- nitroguanidina, 1-{(tetra-hidro-3-furanil)metil}-1,2- dietilcarboni1-2-metil-3-nitroguanidina, 1-{(tetra-hidro-3- furanil)metil}-1,2-dimetóxicarboni1-2-metil-3- nitroguanidina e 1-{(tetra-hidro-3-furanil)metil}-1,2- dibenzoi1-2-metil-3-nitroguanidina.
[0026] Os compostos de piretroide são uma classe de compostos que atuam sobre o sistema nervoso dos insetos e perturbam a função dos neurônios ao interagir com os canais de sódio. Exemplos de piretroide incluem um ou mais de etofenprox, permetrina, praletrina, resmetrina, sumitrina, aletrina, alfa-cipermetrina, bifentrina, beta-cipermetrina, citflutrina, cipermetrina, deltametrina, flumetrina, esfenvalerato, lambda-cialotrina ou zeta-cipermetrina. De acordo com uma modalidade particular, o composto de piretroide é permetrina.
[0027] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para controlar a disseminação da dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, ao aadministrar, a pelo menos um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tais como Dirofilaria spp., ou suscetível de ter sido infestado de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide suficiente para repelência dos mosquitos e/ou para matar os mosquitos, onde a proporção em peso do composto de piretroide para o composto de neonicotinoide varia a partir de 4-15 , de preferência de 6 a 9 e, mais preferivelmente, a partir de 7 a 8.
[0028] Os animais não humanos infestados de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetíveis de serem infestados de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp. são, mais especificamente, animais não humanos com microfilárias que circulam na corrente sanguínea. Os animais não humanos microfilarêmicos podem ser sintomáticos porém, mais frequentemente, são assintomáticos. Há poucos, se houver, sinais precoces de doença quando um animal não humano está infectado com nematoides filarioides, portanto, detectar sua presença com um teste para nematoides filarioides pode ser importante. O teste de nematoides filarioides pode ser um teste que avalia a presença ou não de microfilárias. O teste geralmente requer uma amostra de sangue do animal não humano, em que a presença ou ausência de proteínas de nematoides filarioides é avaliada através de um teste antigênico. Uma vez que o dito teste é positivo, o animal é, em geral, denominado de animal microfilarêmico. Uma vez que um animal é positivo em um teste antigênico, o diagnóstico é, de preferência, confirmado com um teste adicional e geralmente diferente. A microfilaremia pode ser avaliada usando um exame de sangue diferente (modificado por Knott).
[0029] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para controlar a disseminação de dirofilariose, tal como a doença pelo verme do coração, ao administrar ou aplicar, a pelo menos um animal não humano diagnosticado como infectado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide e, opcionalmente, uma lactona macrocíclica.
[0030] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para controlar a disseminação de dirofilariose, tal como a doença pelo verme do coração, ao detectar a presença de microfilárias, mais especificamente proteínas de microfilárias, em um animal não humano, mais especificamente a partir de uma amostra de sangue de um animal não humano e, em seguida, administrar ou aplicar, ao animal não humano diagnosticado como infectado com nematoides filarioides, uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide e, opcionalmente, uma lactona macrocíclica.
[0031] Conforme mencionado anteriormente, o método da presente invenção pode ser implementado em um grupo de animais não humanos (por exemplo, 2, 3, 4, 5, etc., até 20, 50, 100, 200 animais). Neste contexto, e de acordo com uma modalidade particular, a invenção fornece um método para controlar a disseminação da dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, em um grupo de animais não humanos, em que o método compreende administrar ou aplicar uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um piretroide, opcionalmente com uma lactona macrocílica, a pelo menos um animal diagnosticado como infectado com nematoides filarioides no dito grupo de animais. O método é particularmente útil em fazendas/casas em que vários animais não humanos são mantidos e/ou criados, tais como caninos. De acordo com uma modalidade particular, o dito pelo menos animal não humano está ou vive entre um grupo de animais não humanos, deste modo, permitindo controlar a disseminação da dirofilariose entre o dito grupo.
[0032] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método para controlar a disseminação da dirofilariose, tal como a doença pelo verme do coração, em um grupo de animais não humanos ao detectar a presença de microfilárias, mais especificamente proteínas de microfilárias, em um grupo de animais e, em seguida, administrar ou aplicar uma dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide e, opcionalmente, uma lactona macrocíclica, a pelo menos um animal não humano diagnosticado como infectado com nematoides filarioides dentro do dito grupo.
[0033] Mais especificamente, a presença de microfilárias é avaliada a partir de uma amostra de sangue de um animal não humano.
[0034] O método da invenção permite, portanto, inibir a transmissão de nematoides filarioides, tais como Dirofilaria spp., para animais não humanos não infectados dentro do dito grupo de animais.
[0035] A presente invenção também fornece aqui uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide para uso em um método de controle da disseminação da dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração. Mais especificamente, a combinação conforme definido aqui é administrada a pelo menos um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tais como Dirofilaria spp., ou suscetível de ter sido infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp.
[0036] Em ainda outra modalidade preferida da invenção, a combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, conforme definido acima, compreende ainda um regulador do crescimento de insetos (IGR). De preferência, o ICR é piriproxifeno ou metopreno. De acordo com a modalidade específica, o IGR é piriproxifeno.
[0037] De preferência, o regulador do crescimento de insetos é embalado na mesma câmara que o composto de neonicotinoide ou o composto de piretroide ou em ainda outro recipiente.
[0038] De acordo com modalidades específicas, a proporção em peso de IGR para composto de neonicotinoide varia a partir de 0,05-0,12, de preferência a partir de 0,06 a 0,1 e, mais preferivelmente, a partir de 0,07-0,09.
[0039] A dose eficaz de uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e opcionalmente um IGR, é a dose suficiente para repelência dos mosquitos e/ou para matar os mosquitos. Mais especificamente, a dita dose permite inibir a alimentação e matar mosquitos expostos a animais com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp.
[0040] De acordo com uma modalidade, a dose é tal que permite um efeito efetivo durante até 15 dias ou até quatro ou oito semanas após a administração. Mais preferivelmente, a quantidade da combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e opcionalmente um IGR, a ser administrada é uma quantidade para, de preferência, atingir pelo menos uma taxa de morte de 80 % de mosquitos, de preferência uma taxa de morte de mosquitos de pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente 95 %.
[0041] Os mosquitos, vetores de Dirofilaria spp. são, em geral, Culex pipiens ou Aedes aegypti.
[0042] A dose pode variar em grande escala e depende do peso corporal do animal. O conteúdo de uma combinação completa de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e opcionalmente um IGR (por exemplo, através de um aplicador) é, de preferência, aplicado diretamente sobre a pele do animal, de preferência após separação de seu pelo, quer em uma ou mais linhas nas costas, dependendo do peso do animal, ou em uma linha contínua ao longo do centro das costas, desde a base da cauda até os ombros. O tratamento pode ser repetido uma ou duas vezes por mês, uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.
[0043] A combinação da invenção pode estar disponível em composições, tais como soluções ou emulsões ou géis, em que cada composto (isto é, composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e opcionalmente IGR, conforme detalhado aqui) está em composições separadas ou dois ou três dos compostos estão nas mesmas composições. Eles podem estar disponíveis para uma administração tópica, como uma solução "spot-on" ou "line- on" em um ou mais recipientes, mais preferivelmente os aplicadores podem estar disponíveis com uma ou mais (2, 3, 4, 5 ou 6) doses diferentes para uso em animais de pesos diferentes.
[0044] De preferência, a formulação que compreende a combinação da invenção é não tóxica e não irrita a pele do animal. As aplicações são, tipicamente, na faixa de 0,5 a 10 mL para canídeos e felídeos. Em determinadas modalidades da invenção, as composições são aplicadas na faixa a partir de cerca de 0,05 a 0,6 mL/kg de peso corporal do animal.
[0045] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição ou combinação compreende permetrina em uma faixa de concentrações de cerca de 60 a 95 %, dinotefurano em uma faixa de concentrações de cerca de 6 a 22 % e piriproxifeno em uma faixa de concentrações de cerca de 0,8 a 4 %. Em outra modalidade preferida da invenção, a combinação compreende permetrina em uma faixa de concentrações de cerca de 70 a 90 %, dinotefurano em uma faixa de concentrações de cerca de 8 a 15 % e piriproxifeno em uma faixa de concentrações de cerca de 0,9 a 1,5 %. Todas as percentagens, a menos que especificado de outra forma, são em peso e calculadas em relação ao peso total dos compostos mencionados.
[0046] A administração da composição ou combinação da invenção pode ser oral, tópica à pele ou pelos, ou através de injeção. A dita administração é, de preferência, uma aplicação ao animal não humano e, mais preferivelmente, a composição ou combinação da invenção é aplicada à pele ou pelo do mamífero não humano.
[0047] Em outro aspecto da invenção, o método pode ainda compreender uma administração de uma lactona macrocíclica ao animal não humano. Conforme mencionado anteriormente, as lactonas macrocíclicas são usadas para tratar a dirofilariose tal como, por exemplo, a doença pelo verme do coração em animais não humanos. Mais especificamente, as lactonas macrocíclicas são usadas para um tratamento preventivo da dirofilariose. Em geral, elas são administradas a animais não humanos microfilarêmico e assintomáticos, especialmente cães.
[0048] Consequentemente, a presente invenção também fornece aqui uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e pelo menos uma lactona macrocíclica, para uso em um método de controle da disseminação de dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, entre animais não humanos. Mais especificamente, a combinação conforme definido aqui é administrada a pelo menos um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetível de ter sido infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., mais particularmente o dito animal é um animal não humano microfilarêmico e assintomático.
[0049] As lactonas macrocíclicas podem incluir as lactonas macrocíclicas conforme identificado acima. Mais particularmente, a lactona macrocíclica pode ser ivermectina, doramectina, moxidectina, abamectina, selacmectina ou, mais preferivelmente, oxima de milbemicina.
[0050] A dita administração de uma lactona macrocíclica é, de preferência, uma administração simultânea, separada ou sequencial à administração da combinação conforme definido aqui. De acordo com uma modalidade preferida, a lactona macrocíclica é, de preferência, uma administração concomitante à administração da combinação conforme definido aqui. De acordo com uma modalidade preferida, a dita administração é uma administração mensal e, mais preferivelmente, é administrada simultaneamente às administrações da combinação conforme definido aqui.
[0051] A administração de uma lactona macrocíclica pode ser oral, tópica à pele ou pelo, ou através de injeção. A dita administração é, de preferência, uma aplicação intradérmica e/ou subcutânea. Ela pode estar em comprimidos mastigáveis, pipetas em que são administradas mensalmente, suspensões injetáveis ou formulações para implante.
[0052] A lactona macrocíclica é, em geral, administrada ao animal não humano após o diagnóstico da presença de nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., especificamente no sangue do dito animal.
[0053] Em outro aspecto da invenção, a combinação, as composições ou os recipientes conforme definido aqui e, opcionalmente, a lactona macrocíclica, são para uso em um método para controlar a disseminação de dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, conforme detalhado aqui.
[0054] Em uma modalidade da invenção, a combinação é embalada em um recipiente que abrange duas câmaras associadas, de preferência ligadas, mas individuais, as quais são separadas por uma barreira, de preferência de plástico, papel revestido de plástico ou metal, tal como uma folha de alumínio. Em uma modalidade da invenção, a primeira câmara e a segunda câmara são tubos de plástico que estão separados, mas fundidos entre si. Durante a embalagem, o primeiro inseticida (isto é, o composto de piretroide), de preferência permetrina, é colocado na primeira câmara e o segundo inseticida (isto é, o composto de neonicotinoide), de preferência dinotefurano, é colocado na segunda câmara. De preferência, as primeira e segunda câmaras são separadas por uma barreira que pode impedir qualquer interação dos primeiro e segundo inseticidas. Em outra modalidade preferida da invenção, um regulador do crescimento de insetos, de preferência piriproxifeno, é adicionado à composição de inseticida e colocado na mesma câmara que o primeiro inseticida ou o segundo inseticida ou mesmo separadamente em outro recipiente.
[0055] O recipiente inteiro contendo os compostos ativos em câmaras separadas é selado, de preferência com uma aba ou tampa, para uso quando de abertura do recipiente antes de administração. Após o recipiente ser selado, a formulação pode ser armazenada com segurança no recipiente até a administração da formulação inseticida ao animal.
[0056] Antes de administração da combinação ao animal, o recipiente é aberto através da remoção da aba ou tampa. Em uma modalidade da invenção, o recipiente é aberto através da rotação da aba, assim, resultando em ruptura ou rasgamento da barreira que separa as duas câmaras, deste modo, permitindo que os dois inseticidas, de preferência permetrina e dinotefurano, se misturem antes de administração da combinação ao animal. Após os dois compostos serem misturados, os dois compostos são distribuídos simultaneamente por meio de compressão ou colapso do corpo dos recipientes individuais. Em uma outra modalidade da invenção, os dois não são combinados até que eles sejam distribuídos sobre o animal. Um sistema de êmbolo duplo também pode ser empregado para administrar a formulação ao animal.
[0057] Em outra modalidade da invenção, a abertura do recipiente de câmara dupla não resulta na mistura dos dois inseticidas. Após o recipiente ter sido aberto, os dois compostos são distribuídos sobre o cão por meio de compressão ou colapso do recipiente ou recipientes, quer simultânea ou sequencialmente.
[0058] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição que compreende a combinação conforme definido aqui é embalada em uma embalagem de dose única. Recipientes de dose única tornam o armazenamento e descarte mais convenientes para os proprietários de animais.
[0059] Em uma modalidade da invenção, a composição é embalada com instruções aconselhamento a misturar os inseticidas. Em outras modalidades da invenção, as instruções orientarão o usuário a misturar os inseticidas quando de aplicação. Em uma modalidade da invenção, um recipiente é fornecido com vários pacotes de dose única no mesmo.
[0060] Consequentemente, a presente invenção fornece um kit adequado para implementação de um método para controlar a disseminação de dirofilariose tal como, por exemplo, doença pelo verme do coração, conforme definido aqui. O dito kit compreende um ou vários recipientes, em que os ditos recipientes compreendem uma combinação de um composto de neonicotinoide e um composto de piretroide, e opcionalmente IGR, conforme definido acima e, de preferência, uma bula com instruções para administração da dita combinação a um animal não humano infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp., ou suscetível a uma infestação com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp. De acordo com uma modalidade específica, o kit pode compreender outros recipientes que compreendem pelo menos uma lactona macrocíclica e, opcionalmente, outras instruções para administração da dita lactona macrocíclica.
[0061] Um produto que pode ser usado de acordo com o método da invenção pode, mais particularmente, ser o produto que compreende dinotefurano-permetrina-piriproxifeno, tal como aquele vendido sob o nome comercial Vectra® 3D pela Ceva Animal Health.
[0062] Os exemplos abaixo ilustram a presente invenção e são apresentados como ilustrações não limitativas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Antirrepelência de alimentação e eficácia inseticida de uma administração tópica de uma combinação de um composto de neonicotinoide (dinotefurano) e um composto de piretroide (permetrina) em cães infestados por mosquitos semanalmente durante um mês
[0063] Em um ensaio cego, de centro único, controlado e realizado de acordo com a Boa Prática Clínica, doze cães foram atribuídos aleatoriamente a dois grupos de 6 cães com base nas contagens de mosquitos pré-tratamento. O tratamento foi administrado no dia 0 com uma combinação tópica de uma dose mínima de 46,6 mg/kg de permetrina, 6,40 mg/kg de dinotefurano e 0,57 mg/kg de piriproxifeno. Cada cão foi infestado, sob sedação em jejum, com 100 Aedes aegypti fêmeas adultas nos dias -6, 1, 7, 14, 21 e 28 após o tratamento. Todo o corpo dos cães foi exposto aos mosquitos. Após 1 hora de exposição, os mosquitos foram contados e classificados como mortos ou vivos e alimentados ou em jejum. O efeito antirrepelência de alimentação do produto variava entre 87,0 e 94,7 %. O efeito inseticida era maior do que 93 % até ao dia 28. A combinação foi eficaz para matar os mosquitos, impedir a alimentação de sangue pelos mosquitos e foi bem tolerado pelos cães tratados.
EXEMPLO 2: Inibição da transmissão de microfilárias de Dirofilaria immitis para mosquitos por meio de exposição semanal de cães microfilarêmicos tratados topicamente com um composto de neonicotinoide (dinotefurano), um composto de piretroide (permetrina) e um composto IGR (piriproxifeno)
[0064] Em um ensaio cego, de centro único, controlado e realizado de acordo com a Boa Prática Clínica, seis cães positivos para o verme do coração (Dirofilaria immitis) e microfilarêmicos foram distribuídos aleatoriamente a dois grupos de 3 cães com base na microfilaremia. O tratamento foi administrado no dia 0 com uma combinação tópica de uma dose mínima de 46,6 mg/kg de permetrina, 6,40 mg/kg de dinotefurano e 0,57 mg/kg de piriproxifeno. Cada cão foi infestado, sob sedação em jejum, com 100 Aedes aegypti fêmeas adultas nos dias -7, 7, 14, 21, e 28 após tratamento. Todo o corpo dos cães foi exposto aos mosquitos. Imediatamente após a alimentação, 20 mosquitos ingurgitados foram coletados da gaiola por meio de aspiração e esfriados durante 2 min antes da dissecação. O intestino médio de cada mosquito foi corado e avaliado sob um microscópio para contagem de microfilárias. A combinação foi bem tolerada pelos cães tratados. Antes de tratamento, as contagens de microfilárias de cães eram de 400-32.100 microfilárias/mL e 95 % dos mosquitos ingurgitados tinham microfilárias (1-742). A partir do dia 7 até o dia 28, nenhum dos mosquitos expostos aos cães tratados após o tratamento tinha microfilárias. A eficácia antiabsorção foi de 100 % durante 28 dias após o tratamento. A combinação foi altamente eficaz na inibição da absorção de microfilárias por mosquitos a partir de cães microfilarêmicos durante 1 mês.
EXEMPLO 3: Inibição de desenvolvimento de Dirofilaria immitis 13 em mosquitos ao final do período de incubação de 16 dias após cada exposição semanal de cães microfilarêmicos tratados topicamente com um composto de neonicotinoide (dinotefurano), um composto de piretroide (permetrina) e um composto IGR (piriproxifeno)
[0065] Em um ensaio cego, de centro único, controlado e realizado de acordo com a Boa Prática Clínica, seis cães positivos para o verme do coração (Dirofilaria immitis) e microfilarêmicos foram distribuídos aleatoriamente a dois grupos de 3 cães com base na microfilaremia. O tratamento foi administrado no dia 0 com uma combinação tópica de uma dose mínima de 46,6 mg/kg de permetrina, 6,40 mg/kg de dinotefurano e 0,57 mg/kg de piriproxifeno. Cada cão foi infestado, sob sedação em jejum, com 100 Aedes aegypti fêmeas adultas nos dias -7, 7, 14, 21, e 28 após tratamento. Todo o corpo dos cães foi exposto aos mosquitos. Após 1 hora de exposição, os mosquitos foram coletados da gaiola por meio de aspiração e classificados como vivos ou mortos, alimentados ou em jejum. Os mosquitos foram incubados in vivo e sua sobrevivência foi avaliada diariamente durante até 16 dias após a alimentação. Os mosquitos foram dissecados para contagens do terceiro estágio larval de D. immitis (L3). Do total cumulativo de 27 mosquitos que se alimentaram nos cães tratados durante as 4 exposições, todos estavam mortos no prazo de 72 horas e nenhum estágio infeccioso L3 foi capaz de se desenvolver. Dos 60 mosquitos ingurgitadas que se alimentaram nos cães de controle e sobreviveram ao período de incubação de 16 dias, 55 (91,7 %) tinham uma média de 10,9 L3 (faixa, 1-39). A combinação foi altamente eficaz na inibição do desenvolvimento de L3 em mosquitos expostos a cães microfilarêmicos durante 1 mês. Foi mostrado que a combinação é eficaz para impedir a disseminação de dirofilariose a partir de cães infectados. A combinação foi bem tolerada pelos cães tratados.
EXEMPLO 4: Inibição da transmissão de uma cepa resistente de Dirofilaria immitis a cães semanalmente expostos durante 1 mês a mosquitos infectados através de tratamento concomitante com uma lactona macrocíclica e uma combinação tópica de composto de neonicotinoide (dinotefurano) e composto de piretroide (permetrina).
[0066] Em um ensaio cego, de centro único, controlado e realizado de acordo com a Boa Prática Clínica, trinta e dois cães foram distribuídos aleatoriamente a dois grupos de 8 cães com base nas contagens de mosquito pré-tratamento. No Grupo 1, nenhum tratamento foi administrado. No Grupo 2, o tratamento foi administrado no dia 0 com uma combinação tópica de uma dose mínima de 46,6 mg/kg de peso corporal de permetrina, 6,40 mg/kg de peso corporal de dinotefurano e 0,57 mg/kg de peso corporal de piriproxifeno. No Grupo 3, o tratamento foi administrado nos dias 0 e 30 com uma dose oral de oxima de milbemicina (0,5 mg/kg de peso corporal). No Grupo 4, os cães receberam uma dose oral de oxima de milbemicina (0,5 mg/kg de peso corporal) nos dias 0 e 30 e uma combinação tópica de uma dose mínima de 46,6 mg/kg de peso corporal de permetrina, 6,40 mg/kg de peso corporal de dinotefurano e 0,57 mg/kg de peso corporal de piriproxifeno no dia 0. Cada cão foi infestado, sob sedação em jejum, com 20 Culex pipiens fêmeas adultos vivos nos dias -6, 1, 7, 14, 21, e 28 após o tratamento. Todo o corpo dos cães foi exposto aos mosquitos. Começando a partir do dia 1, os mosquitos foram previamente infectados ao se alimentar de sangue em sangue infectado com Dirofilaria immitis através de uma membrana e incubados durante 16 dias antes de exposição. Foi provado que a cepa de D. immitis (JYD-34) é resistente a lactonas macrocíclicas, incluindo oxima de milbemicina. O número de D. immitis L3 foi avaliado em um grupo de mosquitos para avaliar o desafio. Após 1 hora de exposição, os mosquitos foram contados e classificados como alimentados ou em jejum. O desenvolvimento de D. immitis foi avaliado por meio de necropsia dos animais 6 meses após o tratamento para contagens de vermes adultos. O efeito antirrepelência de alimentação do produto variava entre 99,0 e 100 %. Havia, em média, 24,6 vermes por cão no Grupo 1 não tratado e 7,2 vermes por cão no Grupo 3 tratado com a lactona macrocíclica apenas (eficácia de 70,7 %). Apenas um verme foi encontrado em um dos cães do Grupo 2 tratado com a combinação tópica (eficácia de 99,5 %). Nenhum verme foi encontrado nos cães do Grupo 4 (eficácia de 100 %). Os produtos foram bem tolerados pelos cães e foi mostrado que a combinação tópica restaura, em seu nível mais alto, a eficácia da oxima de milbemicina contra uma cepa resistente de D. immitis. Foi demonstrado que a combinação de um neonicotinoide (dinotefurano) e um piretroide (permetrina) contribui significativamente para a prevenção da infecção de cães pelo verme do coração.

Claims (6)

1. Kit adequado para a implementação de um método para controlar a disseminação de dirofilariose a um cão não infestado, a partir de pelo menos um cão infestado com nematóides filarioides, como Dirofilaria spp., e com microfilárias em circulação na corrente sanguínea caracterizado pelo fato de que o dito kit compreende uma ou várias unidades de embalagem, as ditas unidades de embalagem compreendendo uma combinação tópica de dinotefurano, permetrina e piriproxifeno, com uma razão em peso de permetrina para dinotefurano de 7-8, e uma composição oral compreendendo oxima de milbemicina, e uma bula com instruções para administração da dita combinação tópica a um cão infestado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp. e que tem microfilárias em circulação na corrente sanguínea.
2. Kit, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por pelo menos um cão infectado é um cão diagnosticado como infectado com nematoides filarioides, tal como Dirofilaria spp.
3. Kit de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de que a proporção em peso de piriproxifeno para dinotefurano varia a partir de 0,050,12.
4. Kit de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso de piriproxifeno para dinotefurano varia a partir de 0,07-0,09.
5. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a combinação tópica é aplicada à pele ou pelo do cão infestado com nematoides filarioides e com microfilárias em circulação na corrente sanguínea.
6. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um cão infestado com nematoides filarioides e com microfilárias em circulação na corrente sanguínea vive entre um grupo de cães.
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