CN104689327B - 谷维素液体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种谷维素液体组合物。具体地说，一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含谷维素20重量份和油200～4000重量份。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含20重量份的谷维素，和200～4000重量份(例如300～3000重量份、例如500～2000重量份、例如750～1500重量份、例如1000重量份)的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯。本发明涉及的以油为基质的药物组合物，其是一种可供口服或注射使用的谷维素的以油为基质的呈液体状态的油剂药物组合物。该组合物呈现如说明书所述优异特征。

Description

谷维素液体组合物

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种以油为基质的药物组合物，特别是涉及一种可供口服或注射使用的谷维素的以油为基质的呈液体状态的油剂药物组合物。本发明进一步涉及制备本发明所述油剂药物组合物的制备方法。

背景技术

谷维素(Oryzanol，或Oryzanolum)，是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，其典型组分环木菠萝烯醇阿魏酸酯的分子式为：C40H58O4，分子量为：602.88，化学结构式为：

谷维素中的另一种典型是24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。

谷维素原料和片剂早在1977年即已收载在1977年版中国药典二部中，在新药转正标准第46册中还收载了谷维素注射液。谷维素的外观为白色至淡黄色晶体粉末、无味、有特异香味。谷维素主要存在于米糠油及其油脚中。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70～80％。长期研究发现谷维素具有多种生理功能，主要包括：降低血脂、抵抗胆固醇的吸收、降低血清胆固醇、防止脂质氧化和预防心血管疾病。除此之外，谷维素还可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍状态和自律神经失调症，改善间脑视床底部功能失调。

目前临床上有谷维素的片剂和注射液使用，尚无其它剂型使用。尽管人们尝试为临床提供更多剂型选择，然而从上世纪70年代以来一直没有突破，这与谷维素的制剂成型性难度大有关。谷维素难溶于水、易氧化，导致很难做成一种稳定的制剂。较低的溶解度和易氧化的特点不仅导致谷维素实际应用中吸收率低，在生产中质量也难以控制。为了解决这些问题，研究人员进行了一定的摸索。例如，现有技术公开了诸多有关谷维素的制剂技术。

CN1340341A(00122929.X，顾艳丰)公开了一种谷维素注射液及生产工艺，涉及生物化学制药技术领域。是以植物油经中和游离脂肪酸处理和脱色除臭，再经干热灭菌后将油置于100～1000毫特斯拉磁场中作用2～10小时，进行分子切割、磁化油分子。最后与用石油醚回流精制谷维素按900～930g∶20～40g的比例加热到80～120℃溶解，冷却后过滤、灭菌、灌装。据信该制剂广泛适用于头颈部损伤所引理的头痛综合症、植物神经功能失调、更年期综合症、妊娠呕吐、末梢神经炎、经前期紧张及原发性痛经等疾病。

CN1338255A(00123428.5，许志文)公开了一种谷维素油性注射液，该注射液由高纯度谷维素粉和精炼植物油溶解而成，每40毫克谷维素粉配2毫升精炼植物油，所述的高纯度谷维素粉中谷维素含量为100％，所述精炼植物油的酸值为0.56，皂化值为185-200，碘价为79-128。据信该发明经256例临床观察证明:无论从SCL-90评分方面还是从临床疗效方面均极显著优于谷维素片剂，治疗植物神经功能紊乱疗效显著优于谷维素片剂。

CN101057826A(200710015604.3，范克)涉及一种使用油酸乙酯作为溶剂的谷维素注射液及其制备方法。所要解决的问题就是背景技术存在的：采用植物油为溶剂制备的谷维素注射液在放置过程中容易产生沉淀，质量不易控制等问题。解决该技术问题所采用的技术方案为：一种使用油酸乙酯作为溶剂的谷维素注射液，其特征在于使用油酸乙酯作为注射液的溶剂。其制备方法是:取谷维素10G～100G，加油酸乙酯溶解并定容至1000ML，然后将上述溶液用微孔滤膜过滤除菌，检验合格后，灌装于药瓶中，密封，制成注射液。据信该发明可应用于谷维素注射液的制造与使用，具有无沉淀，容易吸收等显着优点。

CN1823789A(200510132221.5，百诺)公开了一种可静脉注射用的谷维素组合物，包括有效剂量的谷维素，表面活性剂和注射用水的液体注射制剂，表面活性剂的含量是组合物总重量的0.01％～30％；还包括有效剂量的谷维素，表面活性剂、赋型剂和注射用水的液体经冷冻干燥制成的冻干制剂，表面活性剂含量占所述溶液体积的重量比0.01％～30％。以及制备该组合物的方法。据信该谷维素的适宜剂量范围为每日5mg-100mg，方便使用，提高耐受性，生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。

CN103536548A(201310481576.X，卫康)公开了一种注射用谷维素冻干粉组合物及其制备方法，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：质量百分比为0.1％～99.9％的谷维素和99.9％～0.1％的壳聚糖纳米粒。据信该发明的有益效果为：1)提高谷维素在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用；2)增强谷维素的抗菌效果，在临床上可减少谷维素用量，降低谷维素不良反应；3)液体加工方便，简化了无菌业操作过程；4)壳聚糖可有效包封DNA，保护DNA免受降解，增加膜脂的流动性，降低膜的微粘度，改变膜蛋白构象，这些作用都有利于药物的跨细胞转运；5)提高了制剂的稳定性。

CN1771967A(200410094556.8，胡才忠)公开了谷维素脂质体及其制备方法，它克服了谷维素口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了制剂的稳定性。由谷维素与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体，其中还可加入支持剂等辅料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂与药物的重量比为0.1∶1～40∶1。制备方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法，支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～400∶1。选择性地作用于间脑的植物神经系统和内分泌系统的中枢，能改善植物神经功能失调，改善内分泌平衡障碍及精神神经失调。据信该脂质体可用于各种神经官能症、更年期综合征、经前期紧张症、周期性精神病等。也可用于血管性头痛和脑震荡后遗症的辅助治疗。

CN1557294A(200410012115.9，马志梅)涉及一种含谷维素的软胶囊药物的制备方法，其特征在于其制备步骤如下:(1)首先称取5-40份或100-300份的谷维素，将其制成超细谷维素微粉备用；然后称取200-1200份的可食用油置于配料器中，加入适量表面活性剂，搅拌；(2)将上述的谷维素微粉在搅拌下加入上述盛可食用油的配料器中，过胶体磨，静置消泡；(3)将配好的液体上软胶囊机装胶囊，干燥，得成品谷维素软胶囊，据信该发明可被人体迅速分散吸收、生物利用度高，且临床使用方便，能减少用药痛苦，提高病人依从性。

CN101480405A(200810240135.X，世纪博康)公开了一种谷维素药物组合物，所述药物组合物包含谷维素、磷脂、胆汁酸和/或其盐。据信该发明公开的药物组合物有效改善了谷维素的水溶性和稳定性，所提供的药物组合物粒径、稳定性均优于现有产品。进一步的，该发明提供了药物组合物的注射液、冻干粉针制剂及其制备方法。

CN101797228A(200910214065.5，湛江)公开了一种谷维素微乳状液的制备方法，是通过把谷维素溶解于植物油中，以非离子表面活性剂为乳化剂，以脂肪醇为助剂，加水或氯化钠水溶液，经过搅拌后制得透明或大半透明、清亮而稳定的微乳状液；微乳状液中谷维素含量可在一定范围内随需要调节，其最大含量按重量百分数为3％，含水量在50％-91％范围。微乳液滴的粒径在8-100nm范围，在20-90℃温度范围此微乳液不起浊、不分层。通过本发明制备的谷维素微乳状液具有透明或大半透明、清亮而稳定的性质，微乳状液中谷维素含量可在一定范围内随需要调节，其最大含量为3％。含水量在50％-91％范围。微乳液滴的粒径在8-100nm范围。在20-90℃温度范围此微乳液不起浊、不分层。

CN102058537A(200910238090.7，世纪博康)公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。据信该发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上优于现有产品。

CN102058606A(201110004491.3，世纪博康)公开了一种谷维素的药物组合物，解决了谷维素难溶于水的问题。据信该发明公开的药物组合物包含谷维素和硬脂酸聚烃氧酯，通过将谷维素加入到熔融的硬脂酸聚烃氧酯中获得了稳定、水溶的谷维素药物组合物溶液。进一步的该发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。

CN102755334A(201210270880.5，世纪博康)公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的药物组合物，解决了环木菠萝烯醇阿魏酸酯难溶于水的问题。据信该发明公开的药物组合物包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯，通过将环木菠萝烯醇阿魏酸酯加入到熔融的硬脂酸聚烃氧酯中获得了稳定、水溶的谷维素药物组合物溶液。进一步的该发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。

CN101482543A(200810119549.7，世纪博康)公开了一种谷维素的高效液相分析方法，属于分析化学领域。应用本发明的液相方法，可以迅速、准确的分析出谷维素、谷维素提取分离纯化产物、谷维素药品中有效成分环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量，同时得到其他多种杂质成分的含量。据信该发明公开的液相方法也可以应用于谷维素药品稳定性、破坏等谷维素药品质量研究。

然而，上述各种制剂技术均未能实现工业化生产，例如各种固体制剂并未应用于现有的片剂生产，各种除注射液和片剂之外的其它制剂技术亦均未能应用于临床，甚至各种注射液技术亦同样未能用于实际生产。它们的技术困难是现实的，例如世纪博康在他们的发明中提到，中国专利申请号00123428.5公开了一种谷维素的植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般片剂。但是由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间进行持续的肌肉注射。中国专利申请2007100156403为了解决采用植物油制剂带来的易沉淀、不稳定问题，采用油酸乙酯代替植物油做成谷维素的油溶制剂，从而达到稳定、不易产生沉淀的效果。但是该发明依旧没有从本质上解决油溶制剂带来的肌肉注射易导致病人痛苦、肌肉结块、依从性差的弊端。中国专利申请2004100945568公开了谷维素原料与胆固醇、磷脂结合制备为脂质体的技术方案，应用该发明技术方案的制剂克服谷维素口服效果差、生物利用率低的问题。但是制备脂质体是一个成本很高的工艺流程，生产过程质量不易控制，无法获得质量稳定可靠的谷维素脂质体。专利CN100386082C公开了谷维素的一种注射制剂，该发明通过将谷维素与表面活性剂、助溶剂同时结合第二表面活性剂的方法，获得了一种注射制剂。但是该方案获得的注射剂为注射乳剂，必须包括油相，而且制备的乳液粒径比较难控制、稳定性相对不佳，在制备时需乳均机等设备，操作较为复杂、成本高。特别是提到，在现有的技术方案中，油溶制剂由于植物油不可能除去，实际上是一种半固体制剂，室温下稳定性比较差。实际上，所有应用植物油助溶的解决方案都存在着稳定性较差的问题。

因此，本领域仍然期待有新的制备谷维素制剂的方法，例如是制备谷维素液体制剂(例如可供口服或注射使用的液体制剂)的方法。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种新的谷维素制剂，其可以口服或注射给药并且又具有良好的药剂学性质。本发明人发现，使用油作为本发明组合物的基质制备的油剂组合物出人意料地具有如本发明所述的优点。本发明基于此发现而得以完成。

鉴于本发明组合物可以用注射液、口服液、软胶囊等的形式提供，因此其可以作为目前市售的片剂和注射液的替代剂型。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包含谷维素20重量份，和油200～4000重量份。例如其包含谷维素20重量份，和油300～3000重量份；例如其包含谷维素20重量份，和油500～2000重量份；例如其包含谷维素20重量份，和油750～1500重量份；例如其包含谷维素20重量份，和油1000重量份。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于1.0。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于0.75。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于0.5。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物皂化值为300-370。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物皂化值为310-360。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物皂化值为315-355。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物皂化值为320-350。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为300-370。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于0.75，并且皂化值为310-360。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于0.5，并且皂化值为315-355。

根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于0.5，并且皂化值为320-350。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括95％以上的C6～C12链长的脂肪酸，例如包括96％以上的C6～C12链长的脂肪酸，例如包括98％以上的C6～C12链长的脂肪酸。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括95％以上的C8～C10链长的脂肪酸，例如包括96％以上的C8～C10链长的脂肪酸，例如包括98％以上的C8～C10链长的脂肪酸。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括95％以上的辛酸和癸酸，例如包括96％以上的辛酸和癸酸，例如包括98％以上的辛酸和癸酸。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1～4)：1。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.1～3.5)：1。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.1～3.0)：1。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％，优选50～80％。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸二者中，癸酸的量为15～55％，优选20～50％。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；在全部的辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；在全部的辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)；并且在全部的辛酸和癸酸二者中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1[例如(1～4)：1，例如(1.1～3.5)：1，例如(1.1～3.0)：1]。

根据本发明第一方面的药物组合物，其为呈液体状态的组合物。在一个实施方案中，所述呈液体状态的组合物是呈透明溶液的形式。

根据本发明第一方面的药物组合物，其为玻璃瓶密封包装的注射液形式。此时人们通常可称之为谷维素注射液。

根据本发明第一方面的药物组合物，其为药品瓶包装的口服液体制剂。此时人们通常可称之为谷维素口服液。

根据本发明第一方面的药物组合物，其为密封在软胶囊囊壳内的软胶囊剂形式。此时人们通常可称之为谷维素软胶囊剂。在此，对于呈软胶囊形式的药剂时，本发明药物组合物仅是指该软胶囊剂的内容物，而其软胶囊壳可以认为是与药品直接接触的内包装。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含油酸。在一个实施方案中，其中以包含谷维素20重量份计，油酸的量为0.5～10重量份。在一个实施方案中，其中以包含谷维素20重量份计，油酸的量为1～5重量份。

根据本发明第一方面的药物组合物，特别是将其制成口服制剂时，其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、植物油(指除了本文所述饱和脂肪酸甘油三酯的油以外的其它植物油，例如花生油、菜籽油)。对于这些药用附加剂的量，植物油的量不超过液体组合物总重量的50％，或者优选地，植物油的量不超过谷维素重量的100倍；其它药用附加剂的量不超过组合物总重量的10％，或者优选地，药用附加剂的量不超过谷维素重量的50倍。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors & Fragrances公司产品)、山梨醇等。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度(例如在消化道中的与消化液混合溶解)，如吐温-80、司盘-80等。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中，己酸、月桂酸和十四酸的量各自分别低于3％(例如各自分别低于2％，例如各自分别低于1％)。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中，辛酸和癸酸量之和高于95％(例如辛酸和癸酸量之和高于96％，例如辛酸和癸酸量之和高于98％)。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中，己酸、月桂酸和十四酸的量各自分别低于3％(例如各自分别低于2％，例如各自分别低于1％)，并且辛酸和癸酸量之和高于95％(例如辛酸和癸酸量之和高于96％，例如辛酸和癸酸量之和高于98％)。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％，优选50～80％。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，癸酸的量为15～55％，优选20～50％。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)。

根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)；并且辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1[例如(1～4)：1，例如(1.1～3.5)：1，例如(1.1～3.0)：1]。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中基本上不含有低级醇，该低级醇例如但不限于乙醇、甘油、丙二醇。根据本发明第一方面的药物组合物，其中基本上不含有水。已经发现，当在本发明组合物中添加即使是低于5％的上述低级醇或者水时，所得组合物经45℃处置4月后阿魏酸增加率均大于150％。另外已经发现，当使环木菠萝烯醇阿魏酸酯或者24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯以其半饱和浓度溶解于水中时，此两种溶液经45℃处置4月后阿魏酸增加率均大于120％。

在本发明组合物中添加即使是低于5％的上述低级醇或者水时，所得组合物经45℃处置4月后阿魏酸增加率均大于150％。

根据本发明第一方面或者其它方面的药物组合物，其中用于测定碘值的方法是本领域已知的任何可以用于碘值测定的方法。例如相关药品标准中列举的碘值测定法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的碘值测定法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法；在本发明中如未另外说明，测定碘值的方法即用该中国药典的方法。并且随着分析技术的发展，组合物的碘值仍然能够期待有更优良的分析方法出现。

根据本发明第一方面或者其它方面的药物组合物，其中用于测定皂化值的方法是本领域已知的任何可以用于皂化值的方法。例如相关药品标准中列举的皂化值测定法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的皂化值测定法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法；在本发明中如未另外说明，测定皂化值的方法即用该中国药典的方法。并且随着分析技术的发展，组合物的皂化值仍然能够期待有更优良的分析方法出现。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法是本领域已知的任何可以用于测定脂肪酸组成的气相色谱法。例如相关药品标准中列举的气相色谱法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的气相色谱法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部“大豆油”品种的“脂肪酸组成”项下的方法。并且随着分析技术的发展，油中的脂肪酸组成仍然能够期待有更优良的分析方法出现。

根据本发明第一方面的药物组合物，(或者，在本发明中，如未另外说明)，其中用于测定药物组合物或者制备该药物组合物所使用的油的脂肪酸组成的气相色谱法如下：

色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；

载气：色谱用氦气；

流速：1.3ml/min；

温度：

检测：火焰离子化；

分流比：1:100；

进样量：1μl；

灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；

系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；

测试溶液：在25ml锥形烧瓶中，使0.10g待测物质溶解于2ml的20g/l氢氧化钠甲醇溶液中，在回流冷凝器下沸腾30min，通过冷凝器加入2.0ml三氟化硼-甲醇溶液，再沸腾30min；通过冷凝器加入4ml庚烷，再沸腾5min；冷却，再加入10.0ml饱和氯化钠溶液，振摇约15秒，再加入一定量的饱和氯化钠溶液使得上层相到达烧瓶的颈部；取2ml上层相，用水洗3次，每次2ml，用无水硫酸钠干燥；

参比溶液(a)：取表X所述组成的0.50g校准物质混合物，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；

参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；

参比溶液(c)：取0.50g脂肪酸甲酯的混合物(其与待测物质的脂肪酸混合物相当)，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；

表X：校准物质的混合物

分析：鉴别参比溶液(c)色谱图的峰，用归一化法计算供试品各脂肪酸的组成。

根据本发明第一方面的药物组合物，(或者，在本发明中，如未另外说明)，其中用于测定药物组合物或者制备该药物组合物所使用的油的脂肪酸组成的气相色谱法如下：

测试溶液：取试样(药物组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每lml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2:60:30:4:2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；

色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；

载气：色谱用氦气；

流速：1.3ml/min；

温度：

检测：火焰离子化；

分流比：1:100；

进样量：1μl；

灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；

系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；

取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图；按面积归一化法以峰面积计算。

由于碘值、皂化值或者气相色谱法是本领域技术人员公知的方法，虽然它们非常适用于测定本发明组合物的各项参数，然而这些方法是可以根据本领域技术人员的经验作适当修改的，或者可以采用本领域技术人员公知的其它方法来测定这些参数。因此，对于实现本发明目的而言，不需要在主张权利要求时限定这些参数的测定方法。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述谷维素在该药物组合物中的浓度为20mg:0.2～4ml，例如20mg:0.3～3.0ml，例如20mg:0.5～2ml，例如20mg:0.75～1.5ml，例如20mg:1ml。

根据本发明第一方面的药物组合物，其相对密度为0.92-1.2，例如0.92-1.1；本发明下文所述实施例制得的全部液体药物组合物的相对密度均在0.92-1.2范围内。

进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包含20重量份的谷维素，和200～4000重量份(例如300～3000重量份、例如500～2000重量份、例如750～1500重量份、例如1000重量份)的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯；该药物组合物碘值小于1.0(例如小于0.75，例如小于0.5)，该药物组合物皂化值为300-370(例如为310-360，例如为315-355，例如为320-350)；该药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中，辛酸和癸酸量之和高于95％。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在测得的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在测得的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1～4)：1。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在测得的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.1～3.5)：1。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在测得的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.1～3.0)：1。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％，优选50～80％。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部辛酸和癸酸二者中，癸酸的量为15～55％，优选20～50％。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中包括95％以上(例如96％以上，例如98％以上)的辛酸和癸酸；在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)。

根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，在测得的全部饱和脂肪酸中包括95％以上(例如96％以上，例如98％以上)的辛酸和癸酸；在测得的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％(优选50～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％)；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1[例如(1～4)：1，例如(1.1～3.5)：1，例如(1.1～3.0)：1]。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为呈液体状态的组合物。在一个实施方案中，所述呈液体状态的组合物是呈透明溶液的形式。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为玻璃瓶密封包装的注射液形式。此时人们通常可称之为谷维素注射液。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为药品瓶包装的口服液体制剂。此时人们通常可称之为谷维素口服液。

根据本发明第二方面的药物组合物，其为密封在软胶囊囊壳内的软胶囊剂形式。此时人们通常可称之为谷维素软胶囊剂。在此，对于呈软胶囊形式的药剂时，本发明药物组合物仅是指该软胶囊剂的内容物，而其软胶囊壳可以认为是与药品直接接触的内包装。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中还包含油酸。在一个实施方案中，其中以包含谷维素20重量份计，油酸的量为0.5～10重量份。在一个实施方案中，其中以包含谷维素20重量份计，油酸的量为1～5重量份。

根据本发明第二方面的药物组合物，特别是将其制成口服制剂时，其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors & Fragrances公司产品)、山梨醇等。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。

根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度(例如在消化道中的与消化液混合溶解)，如吐温-80、司盘-80等。

根据本发明第一方面或者第二方面的药物组合物，其中所述谷维素在该药物组合物中的浓度为20mg:0.2～4ml，例如20mg:0.3～3.0ml，例如20mg:0.5～2ml，例如20mg:0.75～1.5ml，例如20mg:1ml。

根据本发明第一方面或者第二方面的药物组合物，其相对密度为0.92-1.2，例如0.92-1.1；本发明下文所述全部实施例制得的全部液体药物组合物的相对密度均在0.92-1.2范围内。

本发明第三方面还涉及一种药物制剂，其包括本发明第一方面或者第二方面所述药物组合物，以及包裹该组合物的药学可接受的包裹材料。

根据本发明第三方面的药物制剂，其中所述包裹材料包括但不限于：塑料、玻璃、胶囊皮。

根据本发明第三方面的药物制剂，其是胶囊皮包裹的软胶囊剂或者滴剂，或者是塑料瓶或玻璃瓶包裹的口服液剂或者滴剂，或者是玻璃瓶包裹的注射液。

根据本发明第三方面的药物制剂，其是玻璃瓶包裹的灭菌注射液。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。特别是，在本发明的任一方面，其任一实施方案的任意一个或多个技术特征可以组合到该方面的任一其它实施方案中，也可以组合到另一方面的任一实施方案中；而且任一方面的任一实施方案可以与该方面或其它方面的任一实施方案组合；只要这种组合不会出现矛盾。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

下面对本发明的各个方面作进一步描述。

本发明使用的各种术语具有本领域技术人员常规理解的一般含义，在与该一般含义不一致时，以本发明为准。

在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其可以是天然来源的产物或者是天然来源并经例如但不限于提取、提纯、纯化、精制等处理的产物，例如所述天然来源可以是植物油。在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其还可以是人工制成品，例如其可以是饱和脂肪酸与甘油进行酯化而形成的甘油酯特别是甘油三酯。

在本发明中，涉及百分数、百分比、％、比、比率等时，如无另外说明，是指重量的比率。

在本发明中，提及“构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，或者包含活性成分的本发明终产物中，全部饱和脂肪酸中，辛酸和癸酸总和占95％以上。其它类似表述亦有类似含义。

在本发明中，提及“构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部的辛酸和癸酸二者中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1。其它类似表述亦有类似含义。

在本发明中，提及“其中构成所述饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％”或(包括关于癸酸的)类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部的辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为45～85％。其它类似表述亦有类似含义。

在本发明中，所述的油是本发明组合物的主体部分；而谷维素是本发明组合物的活性成分。因此，本发明药物组合物中的油基本上可以作为本发明药物组合物的药物基质或者是药液载体，在药剂学领域，其定义是明确的，即形成药剂的主要材料，或主要辅料，对药剂的理化性质会起到重要作用。

在本发明任一方面的药物组合物中，其中基本上不含有低级醇，该低级醇例如但不限于乙醇、甘油、丙二醇。在本发明任一方面的药物组合物中，其中基本上不含有水。已经发现，当在本发明组合物中添加即使是低于5％的上述低级醇或者水时，所得组合物经45℃处置4月后阿魏酸增加率均大于150％。

此外，在本发明中，提及“该组合物碘值小于1.0”，以及提及“该组合物皂化值为300-370”，以及提及类似的情形时，是指该组合物直接照碘值测定法和皂化值测定法测定得到的组合物的碘值和皂化值，其它出现的类似短语均有类似含义。本领域技术人员理解，由于在本发明组合物中谷维素的相对含量非常低，因此以该组合物直接测试的碘值和皂化值，其将会与构成该组合物的油的碘值和皂化值相同或相近；另外经测定，在本发明组合中不论是否添加谷维素均对测定该组合物的碘值和皂化值没有影响。

在本发明中，所述的油作为一种油脂性药液载体，是一种具有中等链长的脂肪酸甘油三酯，并且通常指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油三酯。更优选地，上述的脂肪酸甘油三酯，指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯，特别是具有C8和C10饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯。这些脂肪酸甘油三酯可以自制获得，或者可以从市场购得，或者将市场购得的脂肪酸甘油三酯根据本发明的需求自行进行了预处理。一些市售的典型的以C8和C10饱和脂肪酸构成的脂肪酸甘油三酯有812或810、LABRAFAC CC、 MCT、或者是中国铁岭生产的产品。在本发明中，810可简写为M-810，LABRAFAC CC可简写为L-CC，在本文中其它物料亦可作领域技术人员理解的类似简写。另外，这些不同品牌的市售MCT，可以获得辛酸/癸酸比在0.5～5的广泛范围内、皂化值在150～500的广泛范围内、碘值在0～50的广泛范围内的市售试样。

在本发明中，所述的油还可以是人工制备的，例如其可以是参照CN1594274A(200410041184.2，江南大学)、CN104203896A(201380011748.5，普罗米蒂克)中所记载的方法来制备，根据这些现有技术方法可以容易地获得辛酸/癸酸比在0.5～5的广泛范围内、皂化值在150～500的广泛范围内、碘值在0～50的广泛范围内的试样。

在本发明中，以辛酸和癸酸为主要饱和脂肪酸按本文所述构成的中链饱和脂肪酸甘油三酯，它们通常可称为辛酸/癸酸甘油三酯、中链酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯、中链油、中链甘油三酸酯及类似称谓，它们通常在本领域还可简称为MCT，本发明为描述方便，在需要时亦可以使用此简称。

在本发明中所用的油可以是上述的一种天然或人工来源的油，或者是多种天然或人工来源的油的混合物。

此外，就本发明而言，还可以使用本发明提及的或者是本发明未提及的任意两种或多种的脂肪酸甘油三酯混合，来得到满足本发明所述油的性能要求，并进而实现本发明目的。例如可以使用两种或多种的、辛/癸比小于1.1或者大于3.5的脂肪酸甘油三酯，将它们以一定的比例混合，来得到满足本发明所述油的关于辛酸/癸酸比例的性能要求。类似地，还可以通过使用多种具有不同皂化值和/或碘值的油配以一定的比例制成混合油以使所得该混合油的皂化值和/或碘值的性能满足本发明的要求。从这个意义上讲，本发明的油可以是两种或更多种油的人工配制品。

日本将谷维素应用于食品己有20多年历史。1987年7月日本33家食品企业聚会研讨健康食品的发展，并于次年2月再次开会，会后达成共识的功能食品原料有35种，谷维素列为第15种，其主要功能为抗氧化、抗衰老。1991年，日本功能性食品联络会公布的关于功能性素材开发现状的报告，谷维素列入第七类。1994年，日本卫生学会发布的食品添加剂基准规格，谷维素列入抗氧化剂等。

谷维素主要存在于毛糠油及其油脚中，米糠层中谷维素的含量为0.3～0.5％。米糠在加温压榨时谷维素溶于油中，一般毛糠油中谷维素的含量约为1.5％～3％。其含量随稻谷种植的气候条件、稻谷品种及米糠取油的工艺条件不同而略有差异，寒带稻谷的米糠含谷维素量高于热带稻谷；高温压榨和溶剂浸出取油，毛油中谷维素的含量比低温压榨高。在诸多植物油料中，如玉米胚芽油、小麦胚芽油、稞麦糠油、菜籽油等，以毛糠油谷维素含量最高，所以谷维素大都是从毛糠油中提取。

谷维素系阿魏酸与植物甾醇的结合脂，它可从米糠油，胚芽油等谷物油脂中提取。其外观为白色至类白色结晶粉末，无味，加热下可溶于各种油脂，不溶于水。

谷维素的生理功能主要包括以下方面：1、降低血脂：谷维素降低血脂的作用体现在：①降低血清总胆固醇，甘油三酯含量；②降低肝脏脂质；③降低血清过氧化脂质；④阻碍胆固醇在动脉壁沉积；⑤减少胆石形成指数；⑥抑制胆固醇在消化道吸收。2、抗脂质氧化：大鼠经口摄取谷维素剂量分为0.1g/kg、0.5g/kg和1g/kg,结果表明其脂质过氧化值,谷维素组比对照组分别下降19.2％,21.6％,21.4％,抗氧化作用明显。3、安全毒理方面：小鼠、大鼠口服LD50值均大于25g/kg，亚急性、慢性毒性试验(30d、90d、180d)均无问题，其中大鼠口服的最高剂量2.89g/kg持续182d无异常；狗口服最高剂量100g/kg持续12个月也无异常，其他如抗原性、变异原性试验等均无异常。4、谷维素主要改善植物神经功能失调，改善内分泌平衡障碍及精神神经失调，因此对神经衰弱症患者具有一定的调节作用；同时能稳定情绪、减轻焦虑及紧张状态，并改善睡眠；还常用于经前期综合征、更年期综合征的辅助治疗。

关于谷维素在临床中的应用方面，谷维素主要作用于间脑的植物神经系统与分泌中枢，从而改善和调节植物神经功能失调、内分泌平衡障碍及精神失调等症状。一般用于周期性精神病、妇女更年期综合征、月经前期紧张症、脑震荡后遗症、血管性头痛、植物神经功能失调及各种神经官能症等。常用剂量为每次10～20毫克，每日3次口服。近年来发现谷维素对其他一些疾病也有较好的疗效。临床应用如下：

(1)治疗高脂血症：谷维素可抑制胆固醇的合成。但口服剂量要大些，每次100毫克，每日3次，服用2个月后，血清胆固醇及甘油三酯均有明显下降。

(2)治疗心绞痛：每次10～20毫克，每日3次，可明显减轻症状。

(3)治疗慢性胃炎：每日50～600毫克(一般为300毫克)，2～4周为一疗程，结果有60.6％的人取得明显效果。也有人采用大剂量服用治疗食后腹胀、稀便及暖气等，亦取得满意的效果。

(4)治疗消化性溃疡：每次服用50～200毫克，每日3次。经试用一组46例病人，经过4～12周治疗后，34例获得明显效果，9例病人症状改善。

(5)可用于美容：谷维素被称为“美容素”，因为它能降低毛细血管的脆性，提高皮肤微血管循环机能，治疗更年期皮肤症、女性颜面脱屑性湿疹、头部糠疹等。谷维素和维生素E合用还可治疗脂溢性脱发以及改善皮肤色泽，防止皮肤皲裂。

(6)治疗多发性口腔溃疡：每次50毫克，每日3次口服，3～6天痊愈，并能降低复发率。

(7)有生长促进作用：青少年服用谷维生素后体重有“日益增加”趋势。因此有人把它当作儿童发育障碍的治疗药物之一。谷维素还具有雌激素的作用，能治疗卵巢功能的发育不全。

(8)治疗小儿异食癖：每日口服3次，每次10毫克，连服一周即可见效。据认为，谷维素可通过调节间脑及植物神经功能，从而消除异食痛。

(9)谷维素还常用于更年期综合征的辅助治疗，对更年期失眠、多虑有很好的改善作用。

(10)谷维素有很好的营养神经的作用，能够改善植物神经功能失调，改善内分泌平衡障碍，对神经衰弱症患者具有一定的调节作用；同时，谷维素能稳定情绪、减轻焦虑及紧张状态，也可以起到改善睡眠的效果。

(11)谷维素有抗心律失常作用。它可以通过调节植物神经功能，使心肌兴奋性降低。谷维素的降脂作用也可改善心肌的血液供应，起到改善睡眠的作用。老人朋友夜间易醒，适当服谷维素效果更好。

(12)谷维素虽对失眠、神经衰弱症患者有一定的调节作用，但对于重症失眠的患者作用甚微。因此重症失眠在临床的调治中，运用中西医结合的方法，用谷维素片、维生素B1片和维生素B6片、纯中药制剂九味神安胶囊等进行综合调治，会取得快速、有效的理想疗效。在用量上，建议失眠者可以每晚睡前口服2-3片，获效后即可逐渐过渡到每晚2片的维持剂量。

谷维素在临床上的适应症是：用于植物神经功能失调、周期性神经并更年期综合征、原发性痛经、经前期紧张症、血管性头痛等。其市售注射液的商品名为络倍静。用法用量为：深部肌肉注射，每日1次，每次40mg(1支)；用于原发性痛经，在月经前10天开始，每次40mg(1支)，20天为一疗程。

由山东北大高科华泰制药有限公司生产的谷维素注射液络倍静已经在临床上使用相当长时间并且取得了巨大的社会效益。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药物组合物的方法。在本发明下文的一些实例中，配制本发明组合物时，如未另外说明，所用辅料均是药用级别的。

在下面实施例中，当使用自制的辛酸/癸酸甘油三酯时，其是参考CN104203896A中实施例1和实施例3的方法在不同批次中自制的，在该制法中使用一定比例的高纯度辛酸和癸酸与高纯度的甘油进行酯化，能够获得定量比例的辛酸/癸酸甘油三酯(辛酸/癸酸比可通过同时添加的辛酸和癸酸二者的比例定量获得；另外，可通过调节氧化钙的加入量而获得具有不同皂化值的辛酸/癸酸甘油三酯)，其中辛癸总、辛/癸比、碘值、皂化值等参数，各参数的测定如下文所述或者如现有技术所述。

参考CN104203896A中实施例1和实施例3制备辛酸/癸酸甘油三酯的一个具体方法是：向含有甘油(37.5mmol)并且配备有冷凝器的250mL烧瓶中加入辛酸和癸酸(二者摩尔比根据期待制得的辛酸/癸酸甘油三酯中辛酸/癸酸比确定，在本例中添加的辛酸/癸酸比＝2，辛酸量为100mmol，癸酸量为50mmol，二者添加总量为150mmol，是甘油的4倍摩尔量)和氧化钙(0.55mmol)。将该混合物在175℃下在部分真空(1托，水泵真空)下加热22小时。冷凝器中的水温为约35℃以便维持辛酸和癸酸的温和回流并加速水在真空下的移除。将反应冷却至室温并将残余物溶于热乙醇(95％，400mL)中。将该溶液用木炭处理，用乙酸乙酯/己烷(8％)在硅胶上过滤并洗涤，蒸除溶剂，得到无色油状物的纯产物。经GC测定，该产物辛酸/癸酸比＝2.04；构成所得饱和脂肪酸甘油三酯的全部辛酸和癸酸二者中，辛酸的量为67.11％，癸酸的量为32.89％；表明可通过添加定量比例的辛酸和癸酸获得具有定量比例辛酸/癸酸组成的中链酸甘油三酯。另外经测定，构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括99.7％的辛酸和癸酸。另外还发现，以辛酸和癸酸二者总量是甘油的四倍摩尔量投料，改变辛酸和癸酸二者比例时，可以获得与辛酸和癸酸投料比相同的辛酸/癸酸比的辛酸/癸酸甘油三酯。以上实例中制得的辛酸/癸酸甘油三酯的皂化值为335，已经发现，当改变氧化钙(相对于甘油计)的用量时，可以改变终产物的皂化值，并且氧化钙添加量越大则皂化值越低，可以容易地获得皂化值在150～400范围内的辛酸/癸酸甘油三酯。上述方法制得的辛酸/癸酸甘油三酯的的碘值均小于1.0。

在下面实施例中，如未特别说明，所用的油辛酸/癸酸甘油三酯以及使用它最终得到的组合物，其中的脂肪酸组成经本文下文所述试验例1A和试验例1B所述GC法(两种方法测试结果一致)GC法测定，并且原材料油的脂肪酸组成结果与终产物组合物的脂肪酸组成结果相同。

在下面实施例中，如未特别说明，用于测定碘值的方法是参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法。

在下面实施例中，如未特别说明，用于测定皂化值的方法是参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法。

以下各实施例制备的组合物，如未另外说明，均是熔封在充氮气的玻璃瓶中，以便进行相关的试验。

如前文提及的，鉴于谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯的混合物，并且其主要的、典型的组分是环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。因此，在本发明中可以以环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯为谷维素含量监测的对象，以描述组合物或原料的品质状态，组合物或者谷维素原料中环木菠萝烯醇阿魏酸酯的含量(％，mg/mg，即每100mg原料或者组合物中包含的环木菠萝烯醇阿魏酸酯的mg量)以及24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量(％，mg/mg，即每100mg原料或者组合物中包含的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的mg量)，是通过CN101482543B(200810119549.7，世纪博康)说明书[0037]至[0068]段所述方法进行测定的。

另外，由于谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，在正常状态下，这些组成中的阿魏酸是呈酯化状态存在的，但是它们可能有部分呈游离状态存在(原料本身带有的、以及从原料或制剂的酯化物中解离出来的)。对于原料药或组合物中的游离的阿魏酸，可参照叶资萍等的文献方法(叶资萍，等，HPLC测定养血当归软胶囊中阿魏酸的含量，中国现代中药，2007，9(1):18；该文第1节和第2节所载方法；该方法在本发明中可称为“叶资萍法”)进行测定阿魏酸含量(％，以相对于物料中环木菠萝烯醇阿魏酸酯的量表示；即，对于某批物料，每包含100mg环木菠萝烯醇阿魏酸酯的物料中阿魏酸的mg量)，并且可通过稳定性考察试验中考察前与考察后的阿魏酸含量变化来评价组合物的稳定性。

以下各实施例制备的组合物，如无另外说明，均是熔封在充氮气的玻璃瓶中，以便进行相关的试验。在下面的各实施例中所用的各种油或者混合油，构成该油的饱和脂肪酸中已酸、月桂酸和十四酸均低于1.0％。

下面各个制备组合物的实施例中，所得终产物经测定其辛癸总值、辛/癸比值、皂化值、碘值等参数，它们均与该实例中投料所用的油或混合油的该数据相同，即组合物配制前后这些参数基本不变。

一、实施例部分(制备液体组合物)

本部分的以下各实例配方中使用的油(单一的或混合的)，如未另外说明，其辛癸总均>96％，辛/癸比均在1.2～3.0范围内。

实施例1：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.217，皂化值320)	加至1000mg

制备方法：取谷维素，加入约90％配方量的油，搅拌溶解，补加油至全量，搅拌均匀；使配好的药液通过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜过滤除菌，分装到安瓿瓶中，熔封，每瓶1ml(规格为1ml:20mg；亦可以每瓶分装其它体积以得到其它规格的注射液)；接着121.0℃热压灭菌30min，得到可注射使用的作为注射液的液体组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝99.2％，辛/癸比＝1.56。

实施例2：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.386，皂化值325)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝99.4％，辛/癸比＝2.62。

实施例3：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.424，皂化值329)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝98.7％，辛/癸比＝2.04。

实施例4：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.186，皂化值335)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝98.5％，辛/癸比＝3.02。

实施例5：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.262，皂化值341)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝99.3％，辛/癸比＝1.34。

实施例6：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.326，皂化值345)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝98.5％，辛/癸比＝2.46。

实施例7：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.153，皂化值350)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品，其辛癸总＝99.4％，辛/癸比＝2.23。

实施例8：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.143，皂化值326)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为M-810和M-812以3:1的混合物，其辛癸总＝98.2％，辛/癸比＝1.54。

实施例9：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.342，皂化值335)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为L-CC和 MCT以2:3的混合物，其辛癸总＝97.9％，辛/癸比＝2.46。

实施例10：制备液体组合物

处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(自制，碘值0.203，皂化值344)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为L-CC，其辛癸总＝98.3％，辛/癸比＝2.13。

实施例11：制备液体组合物

分别参照实施例2、实施例4、实施例6、实施例9的配方、物料、制法，不同的仅是辛酸/癸酸甘油三酯用量改为750mg，得到四个注射液试样。

实施例12：制备液体组合物

分别参照实施例2、实施例4、实施例6、实施例9的配方、物料、制法，不同的仅是辛酸/癸酸甘油三酯用量改为1500mg，得到四个注射液试样。

实施例13：制备本发明组合物

处方(以10000份制备，每份量的处方如下)：

制备方法：取谷维素，加入约90％配方量的油，以及其它辅料，搅拌溶解，补加油至全量，搅拌均匀，即得本发明组合物，为呈透明的液体，无沉淀物。

将以上配制的本实施例组合物的一半药液包装在玻璃瓶(亦可以是塑料瓶例如高密度聚乙烯瓶)中，为口服液；另一半按以下方法制备成软胶囊制剂：

胶囊皮配方：明胶40％、甘油18％、山梨醇7％、水35％。

用以下步骤方法，将上述本发明呈液体的组合物包裹在制备的胶囊皮中，每粒中含活性成分20mg。

取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另取除明胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70℃。溶解混匀后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅匀、熔融并保持罐内温度70℃左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤液保温静置2小时以上备用。将熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制各两道大约5～6in宽的冻胶条。冻胶条横穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心谷维素药液装入自动旋转压囊机中。囊心药液温度控制在25℃左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95％乙醇洗涤。甩干，待乙醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出合格丸后，进行包装即得。

以上包装在玻璃瓶中的口服液或者软胶囊制剂，它们可作为典型的口服制剂使用。

实施例14：制备本发明组合物

处方(以10000份制备，每份量的处方如下)：

制备方法：照实施例13方法制备，得到呈口服液和软胶囊剂的液体组合物。

实施例21：制备液体组合物

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是改用自制不同规格的辛酸/癸酸甘油三酯，其包括97％以上的辛酸和癸酸，辛酸与癸酸的比均在1.5～2.8范围内，碘值均小于0.5，但是不同规格MCT的皂化值分别为185、221、250、274、296、311，得到六个注射液试样，可分别标记编号为E211、E212、E213、E214、E215、E216。

实施例22：制备液体组合物

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是改用自制不同规格的辛酸/癸酸甘油三酯，其包括97％以上的辛酸和癸酸，辛酸与癸酸的比均在1.5～2.8范围内，碘值均小于0.5，但是不同规格MCT的皂化值分别为358、371、384、398、417，得到五个注射液试样，可分别标记编号为E221、E222、E223、E224、E225。

实施例23：制备液体组合物

分别参照实施例21之E211、E213、E215、E216的配料和制法，不同的仅是将使用的辛酸/癸酸甘油三酯用量改为750mg(相对于每20mg谷维素)，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E231、E232、E233、E234；另外，分别参照实施例21之E211、E213、E215、E216的配料和制法，不同的仅是将使用的辛酸/癸酸甘油三酯用量改为1500mg(相对于每20mg谷维素)，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E235、E236、E237、E238。

实施例24：制备液体组合物

分别参照实施例22之E221、E222、E224的配料和制法，不同的仅是将使用的辛酸/癸酸甘油三酯用量改为750mg(相对于每20mg谷维素)，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E241、E242、E243；另外，分别参照实施例22之E221、E222、E224的配料和制法，不同的仅是将使用的辛酸/癸酸甘油三酯用量改为1500mg(相对于每20mg谷维素)，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E244、E245、E246。

以上各实施例，采用经典的注射液的制备方法(过滤除菌、安瓿瓶熔封、热压灭菌)制成注射液。当然它们亦可以直接分装在玻璃瓶(亦可以是塑料瓶例如高密度聚乙烯瓶)中制成口服液制剂，或者可以按本发明下文实施例的方法制备成软胶囊制剂。以使这些液体组合物呈不同的制剂形式并可用于不同的给药途径。

以上实施例1至实施例14、实施例21至实施例24制得的全部液体组合物，它们均是呈透明的液体，均未见沉淀物。

二、试验例部分

试验例1A：气相色谱测试组合物或者油中的脂肪酸组成的方法

本试验例提供了使用气相色谱测试本发明提及的各种组合物、以及本发明权利要求范围内的各种组合物、或者在本发明中所使用的油中的脂肪酸组成的方法。

色谱柱：材料：烧结二氧化硅(fused silica)；尺寸：长30m，固定相：聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm。

载气：色谱用氦气。

流速：1.3ml/min。

温度：

检测：火焰离子化

分流比：1:100

进样量：1μl

灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％。

系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0；参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5；参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000。

测试溶液：在25ml锥形烧瓶中，使0.10g待测物质溶解于2ml的20g/l氢氧化钠甲醇溶液中，在回流冷凝器下沸腾30min，通过冷凝器加入2.0ml三氟化硼-甲醇溶液，再沸腾30min。通过冷凝器加入4ml庚烷，再沸腾5min。冷却，再加入10.0ml饱和氯化钠溶液，振摇约15秒，再加入一定量的饱和氯化钠溶液使得上层相到达烧瓶的颈部。取2ml上层相，用水洗3次，每次2ml，用无水硫酸钠干燥。

参比溶液(a)：取表X所述组成的0.50g校准物质混合物，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml。

参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml。

参比溶液(c)：取0.50g脂肪酸甲酯的混合物(其与待测物质的脂肪酸混合物相当)，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml。亦可使用商业得到的脂肪酸甲酯混合物。

表X：校准物质的混合物[注1]

注[1]对于用毛细管柱和裂口进口(split inlet)系统的GC而言，当使用校准曲线进行定量分析时，推荐向校准混合物中加入待测的具有最大链长混合物的组分。

注[2]使用校准曲线来计算的该数值是以聚乙二醇20000柱为例给出的。

定性分析：鉴别参比溶液(c)色谱图的峰；这些峰还可通过使用参比溶液(a)的色谱图以及表X的信息来绘制校正曲线来鉴别：

a)使用等温操作条件，假定保留时间减少的对数作为脂肪酸碳原子数的函数；通过由此获得的直线以及不同色谱峰的“当量链长”的方式来鉴别色谱峰。饱和酸的校正曲线是正线。不饱和酸的保留时间减少的对数值位于该线中的点相对应于称为“当量链长”的碳原子的非整数值。

b)使用线性温度程序，假定保留时间与脂肪酸的碳原子数相对应；通过参照校准曲线来鉴别。

定量分析：一般来说，使用归一化处理，其中色谱图中除溶剂之外的峰面积之和设为100％。通过测定相应峰的面积占全部峰的面积之和的百分数来计算某组分的量。低于总面积的0.05％以下的峰均不考虑。

试验例1B：气相色谱测试组合物或者油中的脂肪酸组成的方法

测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每lml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2:60:30:4:2用正已烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；

色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；

载气：色谱用氦气；

流速：1.3ml/min；

温度：

检测：火焰离子化；

分流比：1:100；

进样量：1μl；

灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；

系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；

取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算。

试验例2：高温处置试验

实施例1至实施例14制得的全部注射液或口服液、实施例21至实施例24制得的全部注射液，使它们置于45℃恒温箱中放置4月，测试各组合物中环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯二者(在本发明中这两种酯可统称为“二酯”)的总含量(即二酯总含量)，并与0月(即未经45℃处置的试药)试样中二酯总含量比较，计算各组合物中二酯经4个月温度处置之后的残余率(％)。

二酯残余率(％)＝[4月二酯总含量÷0月二酯总含量]×100％

结果显示：实施例21和实施例23制得的全部试样中二酯残余率(％)均在82.1％～88.6％之间，并且所用辛酸/癸酸甘油三酯的皂化值越小显示二酯残余率越低；实施例22和实施例24制得的全部试样中二酯残余率(％)均在84.2％～89.6％之间，并且所用辛酸/癸酸甘油三酯的皂化值越大显示二酯残余率越低；实施例1至实施例14制得的全部试样中二酯残余率(％)均在96.6％～99.1％之间。

补充试验21：照CN1340341A说明书实施例1配料、配比和方法制得谷维素注射液，该试样记为341#。照CN1338255A说明书实施例1配料、配比和方法制得谷维素注射液(植物油为大豆油、皂化值193、碘价106)，该试样记为255#。照CN101057826A说明书实施例1配料、配比和方法制得谷维素注射液，该试样记为826#。照CN101480405B说明书实施例1配料、配比和方法制得谷维素注射液，该试样记为405#。将注射用大豆油10g、本发明实施例1所用辛酸/癸酸甘油三酯10g、谷维素2g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至70℃，搅拌至药物溶解，将3-磷脂酰胆碱4g用乙醇2ml溶解后加入，挥干乙醇，形成均匀油相；将注射用水80ml置于另一容器中，加入山梨醇5g、泊洛沙姆4g于70℃搅拌溶解形成水相；将水相在搅拌下加入油相中，继续搅拌1小时制成初乳，加注射用水至100ml，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0；将初乳用高压均质机匀化至乳滴粒径检查合格为止，经滤器过滤，通氮，分装至2ml安瓿，封口；用旋转高压灭菌器进行100℃、30min条件下灭菌，得到液体组合物试样记为789#。将这五个试样照试验例2的方法进行45℃恒温处置4月，并测定相关参数，结果二酯残余率(％)均在82.4％至88.6％范围内。

三、实施例部分(制备液体组合物)

本部分的以下各实例配方中使用的油(单一的或混合的)，如未另外说明，其碘值均小于0.5，皂化值均在325～345范围内。

实施例31：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝98.8％；辛/癸比＝1.13)	加至1000mg

制备方法：取谷维素，加入约90％配方量的油，搅拌溶解，补加油至全量，搅拌均匀；使配好的药液通过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜过滤除菌，分装到安瓿瓶中，熔封，每瓶1ml(规格为1ml:20mg；亦可以每瓶分装其它体积以得到其它规格的注射液)；接着121.0℃热压灭菌30min，得到可注射使用的作为注射液的液体组合物。MCT为自制品。

实施例32：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝98.5％；辛/癸比＝1.32)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品。

实施例33：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝97.1％；辛/癸比＝1.52)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为M-810。

实施例34：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝96.4％；辛/癸比＝1.97)	加至1500mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为M-810和M-812以2:1的混合物。

实施例35：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝98.2％；辛/癸比＝2.56)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为L-CC。

实施例36：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素

20mg

辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝98.9％；辛/癸比＝3.06)

加至750mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品。

实施例37：制备液体组合物

处方(以1000份投料制备，每份的处方量如下)：

谷维素	20mg
		辛酸/癸酸甘油三酯(辛癸总＝99.2％；辛/癸比＝3.48)	加至1000mg

制备方法：参照实施例1的方法得注射液组合物。MCT为自制品。

实施例38：制备液体组合物

参照实施例31的配方和制法，不同的仅是改用自制不同规格的辛酸/癸酸甘油三酯，其包括97％以上的辛酸和癸酸，但是不同规格MCT的辛酸与癸酸的比分别为0.72、0.79、0.91、1.03，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E381、E382、E383、E384。

实施例39：制备液体组合物

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是改用自制不同规格的辛酸/癸酸甘油三酯，其包括97％以上的辛酸和癸酸，但是不同规格MCT的辛酸与癸酸的比分别为3.76、4.03、4.59、5.12，得到四个注射液试样，可分别标记编号为E391、E392、E393、E394。

以上实施例31至实施例39，采用经典的注射液的制备方法(过滤除菌、安瓿瓶熔封、热压灭菌)制成注射液。当然它们亦可以直接分装在玻璃瓶(亦可以是塑料瓶例如高密度聚乙烯瓶)中制成口服液制剂，或者可以按本发明下文实施例的方法制备成软胶囊制剂。以使这些液体组合物呈不同的制剂形式并可用于不同的给药途径。

四、试验例部分

试验例3：高温处置试验

实施例31至实施例39制得的全部注射液，使它们置于45℃恒温箱中放置4月，照试验例2的方法测定测试各组合物中二酯残余率(％)。结果显示，实施例31至实施例37各注射液的二酯残余率(％)均在96.8％～99.3％之间。实施例38和实施例39制得的全部注射液的二酯残余率(％)均在81.3％～89.6％之间，并且呈现与实施例21和实施例24那些试样类似的变化趋势。

另外，测定上述实施例31至实施例39制得的全部注射液经45℃-4月处置前后的样品中阿魏酸的含量，用下式计算经此高温处置前后阿魏酸增加率：

阿魏酸增加率＝[(4月阿魏酸含量—0月阿魏酸含量)÷0月阿魏酸含量]×100％

结果显示：实施例38制得的全部试样中阿魏酸增加率均在144％～231％之间，并且所用辛酸/癸酸甘油三酯的辛/癸比越小显示阿魏酸增加率越大；实施例39制得的全部试样中阿魏酸增加率均在149％～217％之间，并且所用辛酸/癸酸甘油三酯的辛/癸比越大显示阿魏酸增加率越大；实施例31至实施例37制得的各试样中阿魏酸增加率均在22％～34％之间。可见，具有本发明特征的组合物具有特别优良的活性成分稳定性且杂质增长慢。另外，还将341#、255#、826#、405#、789#这五个试样照试验例2的方法进行45℃恒温处置4月，并测定相关参数，结果阿魏酸增加率均在198％～304％范围内。

试验例4：低温处置试验

药品长期贮藏过程中人们通常期待将它们放置在凉暗处，这种药品贮藏环境通常会低于20℃，甚至会低于10℃，更甚的会低于5℃。尽管谷维素在本发明的油中具有优异的溶解度，但是考察它们在低温处放置的物理变化仍然是有益的，特别是可以判断它们是否有溶解度降低的发生。

低温处置试验方法：将在玻璃瓶中密封的药液置于5±1℃的温度下放置4个月，测定此时药液中的谷维素含量(以环木菠萝烯醇阿魏酸酯的含量表征，下同)，记为含量A1；然后将经此4个月处置后的试样在25℃静置24小时，再测定此时注射液中的谷维素含量，记为含量A2；用下式计算谷维素相对含量：

谷维素相对含量＝(A1÷A2)×100％

如果该谷维素相对含量低于100％则表明药液中活性成分有溶解度降低的情形发生(严重的可能造成沉淀)，尽管这种溶解度降低的情形可通过在室温下放置一定时间后得以消失，但是如果能够克服这种情形，则是本领域技术人员极其期待的。

结果：实施例1至实施例14以及实施例31至实施例37制得的全部注射液或口服液，它们的谷维素相对含量均在87％～93％范围内，并且它们各自在经25℃静置24小时后的谷维素含量与0月时的含量相等，这表明这些试样在经低温长期放置后会有微量的含量降低(可能是溶解度降低引发的)，但是这种现象是可以恢复的。另外，本发明人在补充试验中，当向实施例1至实施例14以及实施例31至实施例37制得的全部注射液或口服液中补充添加油酸(注射)1mg、2.5mg、或5mg(均相对于每20mg的谷维素计)时，所得添加了油酸的液体组合物在进行上述5℃放置4个月的处置时，谷维素相对含量均在99.6％～100.2％范围内，并未显示如上所述可恢复性的谷维素降低。

试验例5：安全性试验

本发明实施例2、实施例4、实施例6、实施例32、实施例34、实施例36制得的注射液，试验例4之补充试验中照该实施例4、实施例34配方和制法并再添加2.5mg油酸(均相对于每20mg的谷维素计)得到的二个注射液，以及市售谷维素注射液(国药准字H20031238，北大高科华泰产)，共9个注射液试样，照现行的药品注册法规要求(《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则课题》研究组；化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，药物研究技术指导原则，北京：中国医药科技出版社，2006：124)，进行局部刺激性实验和过敏性实验，结果显示这些试样均符合这些规范的要求，例如在注射部位均未见有“鼓包”现象。显示这些组合物具有良好的安全性。

试验例6：注射剂的性质考察

本发明实施例2、实施例4、实施例6、实施例32、实施例34、实施例36制得的注射液，试验例4之补充试验中照该实施例4、实施例34配方和制法并再添加2.5mg油酸(均相对于每20mg的谷维素计)得到的二个注射液，以及市售谷维素注射液(国药准字H20031238，北大高科华泰产)，共9个注射液试样，照国家食品药品监督管理局局颁标准WS1-(X-419)-2003Z的方法测定各规定项目的指标。结果，对于这9个注射液试样，各项检测指标均在该质量标准规定的范围内。

以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围。依据本发明申请专利范围所作的等同变化，均属本发明所涵盖的范围。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其由谷维素20重量份和油750~1500重量份组成；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括95%以上的辛酸和癸酸，且辛酸与癸酸的比为(1.13~3.48)：1；该组合物碘值小于0.5，并且皂化值为320-350。

2.根据权利要求1的药物组合物，其由谷维素20重量份和油1000重量份组成。

3.根据权利要求1的药物组合物，构成饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括96%以上的辛酸和癸酸。

4.根据权利要求1的药物组合物，构成饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括98%以上的辛酸和癸酸。

5.根据权利要求1的药物组合物，其为呈液体状态的组合物。

6.根据权利要求1的药物组合物，其是呈透明溶液形式的组合物。

7.根据权利要求1的药物组合物，其为玻璃瓶密封包装的注射液形式。

8.根据权利要求1的药物组合物，其为药品瓶包装的口服液体制剂形式。

9.根据权利要求1的药物组合物，其为密封在软胶囊囊壳内的软胶囊剂形式。

10.一种药物组合物，其由谷维素20重量份、油750~1500重量份、油酸1~5重量份组成；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且构成该饱和脂肪酸甘油三酯的全部饱和脂肪酸中，包括95%以上的辛酸和癸酸，且辛酸与癸酸的比为(1.13~3.48)：1；该组合物碘值小于0.5，并且皂化值为320-350。

11.一种药物制剂，其包括权利要求1-10任一项所述药物组合物，以及包裹该药物组合物的药学可接受的包裹材料。