CN103784399B - 氯雷他定液体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氯雷他定液体组合物。具体地说，本发明涉及一种呈液体的药物组合物，其包含氯雷他定10重量份，和油50～2000重量份。本发明还涉及一种药物制剂，其可以是软胶囊剂、口服液或者滴剂。本发明的氯雷他定液体组合物可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群甚至例如包括婴幼儿。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种以油为基质的药物组合物，特别是涉及一种可供口服使用的氯雷他定的以油为基质的呈液体状态的油剂药物组合物。本发明进一步涉及制备本发明所述呈液体状态的油剂药物组合物的制备方法。
背景技术
氯雷他定(Loratadine)，化学名称为：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，4-(8-Chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester,分子式：C22H23ClN2O2，分子量：382.89，结构式为：
氯雷他定是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭。氯雷他定在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在水中几乎不溶；其熔点为133-137℃。
是由Schering-Plough公司开发的一种无镇定作用的长效三环类抗组胺药，具有选择性的抗外周H1受体的作用，最早于1988年由Schering-Plough公司在比利时上市，它作为第三代抗组胺药，具有起效快，作用强的特点。用豚鼠研究表明，氯雷他定的作用时间为18-24小时，对中枢作用的研究表明，氯雷他定对小鼠、大鼠、狗和猴很少或没有抑制作用或抗胆碱能作用。
氯雷他定用于治疗从肥大细胞释放出来组胺引起的变态性疾病，包括季节性过敏性鼻炎，如流鼻涕、鼻痛痒、眼痒灼热等；也可显著地减轻鼻塞、鼻排泪物等症状；对慢性麻疹也具有良好疗效。
氯雷他定是组胺H-1受体蛋白的拮抗剂。组胺的H-1受体和H-2受体是两种已被充分鉴定的形式。H-1受体介导对传统抗组胺药物的拮抗反应。H-1受体存在于例如人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。
氯雷他定优先与外周的H-1受体而非中枢的H-1受体结合。Quercia等，Hosp.Formul.28：137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定与特非那定(terfenadine)相比，是对5-羟色胺诱导支气管痉挛的较有力的抑制剂。同上137-38。它在动物模型中的抗过敏作用可与特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用标准的动物模型试验，在毫克对毫克的基础上，氯雷他定对过敏性支气管痉挛的抑制作用比特非那定强四倍。同上。而且，通过评价药物抑制风团形成的能力证明了氯雷他定在人类中的抗组胺作用。同上。临床效力试验表明氯雷他定是有效的H-1拮抗剂。Clissold等，药物37：42-57(1989)。
通过H-2受体介导的反应，组胺在哺乳动物中刺激胃酸分泌，在离体哺乳动物心房中促进变时性效应。氯雷他定对组胺诱导的胃酸分泌无效，并且也不改变组胺对心房的变时性效应。所以，氯雷他定对H-2受体没有明显作用。
除被彻底代谢外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，临床药理学杂志27：694-98(1987)。其主要的代谢产物已确定为DCL，据报导有药理学活性。Clissold，药物37：42-57(1989)。在美国专利4,659,716号中也报导其具有抗组胺活性。该专利推荐的口服剂量范围为5-100mg/天，优选10-20mg/天。
氯雷他定治疗季节性过敏性鼻炎的效力可与特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28：137，141(1993)。氯雷他定开始起效比阿司咪唑要快得多。同上。
Clissold等在药物37：42，50-54(1989)中论述，研究表明氯雷他定在季节性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黄碱)和慢性荨麻疹中有效。也有建议说氯雷他定会对过敏性气喘的治疗有效。Temple等，前列腺素35：549-554(1988)。
氯雷他定也许对晕动病和眩晕的治疗有效。已发现一此抗组胺药对晕动病的预防和治疗有效。Wood，药物17：471-79(1979)。已证明一些抗组胺药对前庭疾病如美尼尔氏病和其它类型的眩晕有效。Cohen等，神经学丛刊27：129-35(1972)。
此外，氯雷他定能用于治疗糖尿病型视网膜病和其它与糖尿病有关的微血管(small vessel)疾病。用链佐星(streptozocin)诱导的糖尿病大鼠进行的试验中，用抗组胺药物治疗可阻止视网膜组胺受体的激活，而该受体与糖尿病的发展相关。美国专利5,019,591号中阐明了用抗组胺药治疗视网膜病和与糖尿病有关的微血管疾病。
也有人提出氯雷他定与非甾类抗炎剂或非麻醉性止痛药合用，会有利于咳嗽、感冒、类感冒和/或流感症状以及与它们相关的不舒适、疼痛、头痛、发烧和周身不适的治疗。治疗上述症状的方法中所应用的组合物可选地包括一种或多种其它的活性组分，包括减充血剂(如假麻黄碱)、咳嗽抑制剂/镇咳剂(如右旋甲氧甲基吗啡喃)或祛痰剂(如愈甘醚)。
许多抗组胺药物有不良副作用。这些不良副作用包括镇静作用，胃肠不适，口干，便秘或腹泻等，但并不仅限于此。与其它抗组胺药相比，发现氯雷他定所引起的镇静作用相对较弱。而引起的疲劳、头痛和恶心等与应用特非那定时所观察到的相似。Quercia等，Hosp.Formul.28：137，142(1993)。
此外，已知非镇静类的组胺药(包括氯雷他定、阿司咪唑和特非那定)可对电生理带来严重不良副作用。这些不良副作用与QT间隔延长相关，包括但并不限于室颤和心律失常，如室性心动过速或torsades depointes。Knowles，加拿大医用药理学杂志，45：33，37(1992)；Craft，英国医学杂志，292：660(1986)；Simons等，柳叶刀，2：624(1988)；Unknown，药物的副作用年刊12：142和14：135。
Quercia等在Hosp.Formul.28：137，142(1993)中指出，具报导在接受特非那定同时使用凯托康唑(ketoconazole)或红霉素的“健康”患者中出现严重的心血管方面的不良副作用，包括torsades de pointes和其它心室的心律失常。Quercia等又指出，也有与阿司咪唑和红霉素或与红霉素加凯托康唑同时应用引起心律失常的报导。因此他警告氯雷他定不要与凯托康唑、伊曲康唑(itraconazole)、大环内酯类如红霉素同时应用。
此外，已知凯托康唑和/或红霉素干扰细胞色素P450，由此可抑制非镇静性抗组胺药如特非那定和阿司咪唑的代谢。因为干扰氯雷他定的代谢，所以与氯雷他定或其它已知的抑制细胞色素P450的非镇静性抗组胺药物如凯托康唑，伊曲康唑和红霉素(但并不仅限于这些)之间很可能存在不良的相互作用。
Brandes等在癌症研究(52)3796-3800(1992)中指出药物在体内促进肿瘤生长的趋势与抑制Con A刺激淋巴细胞进行有丝分裂相关，Brandes等，国家癌症研究所杂志86：(10)771-775(1994)，通过体外方法对氯雷他定进行的评定预测它在体内能促进肿瘤生长。他发现氯雷他定和阿司咪唑与黑色素瘤和纤维肉瘤的生长均有关系。该研究中氯雷他定的剂量是10mg/天。
美国专利US4,282,233第一次描述了氯雷他定。在所述专利中，氯雷他定的合成开始于8-氯-11-(1-甲基亚哌啶-4-基)-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(化合物A)，它与氯甲酸乙酯在苯中反应。
专利申请WO00/37457中描述了另一种方法，无需经由化合物A即可得到氯雷他定。在这种情况下，合成经由维蒂希反应；反应生成不稳定的“β-羟基膦酸酯”中间体。由于它的不稳定性，中间体“β-羟基膦酸酯”需要这样稳定化，加入一种质子化剂(水或乙酸)，只有此后借助热分解才能得到氯雷他定。不过，如WO00/37457所述，所述产物不是纯净形式，而需要蒸馏纯化若干次，最后重结晶，以除去溶剂、反应物和含磷化合物的杂质。因而，除了繁琐以外，该方法还牵涉产物的损失。
郑学文等，《广东药学院学报》，2005，21(6)中公开了以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经6步反应生成氯雷他定，总收率23.8％。许惠岗等，《中国医药工业杂志》，2006，37(3)中公开了经2-氰基-3-甲基吡啶经Ritter反应、烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶，在PPA/P2O5作用下闭环后和N-乙氧羰基-4-哌啶酮偶合制得氯雷他定，总收率39％。
WO2004080997A和WO2006006184A公开了一种氯雷他定的制备方法，其应用乙腈纯化粗品。CN101348480A公开了一种氯雷他定的新合成方法，也应用乙腈纯化粗品。乙腈在工业应用上是不合适的。
氯雷他定在制剂方面亦有一些报道。中国专利申请号03134651.0公开了氯雷他定透皮贴片及其制备方法和其在制备治疗变态反应性疾病的药物中的应用。该发明将活性成分氯雷他定与胶粘骨架材料混合制成胶粘骨架型透皮贴片，或与胶粘剂、骨架控释材料等混合制成复合型透皮贴片。该发明氯雷他定透皮贴片的胶粘剂还包括聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类等。该发明的氯雷他定透皮贴片还包括交联剂、增塑剂、溶剂。该发明进一步包括促透技术，在处方中加入渗透促进剂如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可显著提高氯雷他定透皮速率。
中国专利申请号201310169684.3涉及一种氯雷他定片的制备方法，片剂中各组分占片剂重量百分比如下：氯雷他定1～15%；枸橼酸1～15%；乳糖56～90%；共聚维酮1.5～3%；交联聚维酮3.75～10.5%；硬脂酸镁0.5～1.0%；制备方法按照如下步骤操作：将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液；将氯雷他定过筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成包合物；将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后压片。
中国专利申请号200510037677.3公开了一种氯雷他定颗粒剂，它主要由氯雷他定和柠檬酸组成，它们的质量配比为:氯雷他定A克，柠檬酸(1-3)A克。该发明的氯雷他定颗粒剂的组分中还可以有食用香精、甜味剂或/和食用色素。该发明的颗粒剂含有柠檬酸，因此水溶以后，清亮透明，不仅使得儿童用药的依从性提高，还可以提高氯雷他定生物利用度。该发明的关键是选用了柠檬酸而使冲出的溶液澄清透明，服用氯雷他定的吸收更加完全。
中国专利申请号201110196582.1提供一种氯雷他定脂质体固体制剂，主要由以下重量份数的组分制成:氯雷他定2.5份、神经鞘磷脂50-100份、胆固醇2.5-25份、司盘800.5-2份、吐温801-2.5份和其他药学上常用辅料85-295份组成。该发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，适合于工业化大生产。
中国专利申请号201210329928.5(CN102813640A，万全)公开了一种含有类似物地氯雷他定内容物的软胶囊及其制备方法。将地氯雷他定与抗氧剂、分散介质和助悬剂按照一定比例制成软胶囊内容物，并采用软胶囊剂型，提高了该药物制剂的安全性和稳定性，使其溶出迅速、生物利用度高、剂量准确、作用迅速，且制备方法相对简单，易于生产，具有广阔的应用前景。
氯雷他定为高效、作用持久的三环类抗组胺药，为选择性外周H1受体拮抗剂。可缓解过敏反应引起的各种症状。其在临床上用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。其片剂每片10mg，口服使用。成人及12岁以上儿童：一日1次，一次1片(10mg)。2-12岁儿童：体重＞30公斤：一日1次，一次1片(10mg)。体重≤30公斤：一日1次，一次半片(5mg)。
已在临床上使用的氯雷他定制剂包括其片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂。尽管这些药剂为临床治疗作出了巨大贡献，然而本领域技术人员仍然期待能够为氯雷他定更好地发挥其临床效果。特别是人们仍然期待有新的氯雷他定制剂，例如其可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群甚至例如包括婴幼儿。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种新的氯雷他定制剂，其可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群甚至例如包括婴幼儿。本发明人发现，由具有特定组成的油作为本发明组合物的基质制备的油剂组合物出人意料地具有如本发明所述的优点，可适用于更广泛的人群甚至例如包括婴幼儿。本发明基于此发现而得以完成。
鉴于本发明组合物可以用软胶囊的形式提供，特别是可以使用水滴形的软胶囊形式(即滴剂型软胶囊)提供，其制成的滴剂形式软胶囊特别适合于将其施用于幼儿，类似于临床上常用的幼儿应用的维生素滴剂的方式使用。
为此，本发明第一方面提供了一种呈液体的药物组合物，其包含氯雷他定10重量份，和油50～2000重量份。
根据本发明第一方面的药物组合物，该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为310-360。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为320-355。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为330-350。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含氯雷他定10重量份，和油100～2000重量份。在一个实施方案中，该药物组合物包含氯雷他定10重量份，和油150～2000重量份。在一个实施方案中，该药物组合物包含氯雷他定10重量份，和油200～1000重量份。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且所述饱和脂肪酸中包括95%以上的C6～C12链长的脂肪酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95%以上的C8～C10链长的脂肪酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1～4)：1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.25～3.75)：1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.5～3.5)：1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45～85%，优选50～80%，优选55～80%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油的全部脂肪酸中，癸酸的量为15～55%，优选20～50%，优选20～40%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85%(优选50～80%，优选55～80%)，癸酸的量为15～55%(优选20～50%，优选20～40%)。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85%(优选50～80%，优选55～80%)，癸酸的量为15～55%(优选20～50%，优选20～40%)；并且其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1[例如(1～4)：1，例如(1.25～3.75)：1，例如(1.5～3.5)：1]。
根据本发明第一方面的药物组合物，其为呈液体状态的组合物。在一个实施方案中，所述呈液体状态的组合物是呈透明溶液的形式。
根据本发明第一方面的药物组合物，其为药品瓶包装的口服液体制剂。
根据本发明第一方面的药物组合物，其为密封在软胶囊囊壳内的软胶囊剂形式。在此，对于呈软胶囊形式的药剂时，本发明药物组合物仅是指该软胶囊剂的内容物，而其软胶囊壳可以认为是与药品直接接触的内包装。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含没食子酸。在一个实施方案中，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为1～15重量份。在一个实施方案中，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为2～10重量份。在一个实施方案中，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为3～8重量份。完全出人意料地发现，当向本发明组合物中加入没食子酸时不但可以使得该组合物在包裹在软胶囊剂中时呈透明溶液并减少药物在长期贮藏过程中出现沉淀或变混浊的机率，而且当将该液体组合物包裹在软胶囊内时，其可以有效地降低软胶囊在长期贮藏过程中的药液泄漏。尽管发现没食子酸能够赋予本发明上述性能，然而已经发现使用其它类似物质例如没食子酸乙酯、没食子酸丙酯却完全不能赋予组合物上述性能。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、植物油(例如花生油、菜籽油)。对于这些药用附加剂的量，植物油的量不宜超过液体组合物总重量的50%，或者优选地，植物油的量不宜超过氯雷他定重量的100倍；其它药用附加剂的量不超过组合物总重量的10%，或者优选地，药用附加剂的量不超过氯雷他定重量的50倍。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors&Fragrances公司产品)、山梨醇等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度(例如在消化道中的与消化液混合溶解)，如吐温-80、司盘-80等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸、月桂酸和十四酸的量各自低于3%，并且辛酸和癸酸量之和高于95%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸低于2.0%，月桂酸低于3.0%，十四酸低于1.0%，并且辛酸和癸酸量之和高于95%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85%，优选50～80%，优选55～80%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中癸酸的量为15～55%，优选20～50%，优选20～40%。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85%(优选50～80%，优选55～80%)，癸酸的量为15～55%(优选20～50%，优选20～40%)。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85%(优选50～80%，优选55～80%)，癸酸的量为15～55%(优选20～50%，优选20～40%)；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1[例如(1～4)：1，例如(1.25～3.75)：1，例如(1.5～3.5)：1]。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中基本上不含有低级醇，该低级醇例如但不限于乙醇、甘油、丙二醇。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定碘值的方法是本领域已知的任何可以用于碘值的方法。例如相关药品标准中列举的碘值测定法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的碘值测定法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法；在本发明中如未另外说明，测定碘值的方法即用该中国药典的方法。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定皂化值的方法是本领域已知的任何可以用于皂化值的方法。例如相关药品标准中列举的皂化值测定法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的皂化值测定法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部附录VII H“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法；在本发明中如未另外说明，测定皂化值的方法即用该中国药典的方法。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法是本领域已知的任何可以用于测定脂肪酸组成的气相色谱法。例如相关药品标准中列举的气相色谱法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的气相色谱法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部“大豆油”品种的“脂肪酸组成”项下的方法。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法如下：
测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15%三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每lml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2:60:30:4:2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1:100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50%至70%；
系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图；按面积归一化法以峰面积计算。
由于碘值、皂化值或者气相色谱法是本领域技术人员公知的方法，虽然它们非常适用于测定本发明组合物的各项参数，然而这些方法是可以根据本领域技术人员的经验作适当修改的，或者可以采用本领域技术人员公知的其它方法来测定这些参数。因此，对于实现本发明目的而言，不需要在主张权利要求时限定这些参数的测定方法。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述氯雷他定在该药物组合物中的浓度为10mg:0.2～2ml，例如10mg:0.5～2.0ml，例如10mg:1～2ml。根据本发明第一方面的药物组合物，其相对密度为0.92-1.2，例如0.92-1.1；本发明下文所述实施例A1-A12的药物组合物的相对密度均在0.92-1.2范围内。
本发明第二方面还涉及一种药物制剂，其包括本发明第一方面所述药物组合物，以及包裹该组合物的药学可接受的包裹材料。
根据本发明第二方面的药物制剂，其中所述包裹材料包括但不限于：塑料、玻璃、胶囊皮。
根据本发明第二方面的药物制剂，其是胶囊皮包裹的软胶囊剂或者滴剂，或者是塑料瓶或玻璃瓶包裹的口服液剂或者滴剂。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。特别是，在本发明的任一方面，其任一实施方案的任意一个或多个技术特征可以组合到该方面的任一其它实施方案中，也可以组合到另一方面的任一实施方案中；而且任一方面的任一实施方案可以与该方面或其它方面的任一实施方案组合；只要这种组合不会出现矛盾。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
本发明使用的各种术语具有本领域技术人员常规理解的一般含义，在与该一般含义不一致时，以本发明为准。
在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其可以是天然来源的产物或者是天然来源并经例如但不限于提取、提纯、纯化、精制等处理的产物，例如所述天然来源可以是植物油。在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其还可以是人工制成品，例如其可以是饱和脂肪酸与甘油进行酯化而形成的甘油酯特别是甘油三酯。
在本发明中，涉及百分数、百分比、%、比、比率等时，如无另外说明，是指重量的比率。
在本发明中，提及“饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，全部饱和脂肪酸中，辛酸和癸酸总和占95%以上。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，提及“在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)：1。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，提及“所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45～85%”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部饱和脂肪酸中，辛酸的量为45～85%。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，所述的油是本发明组合物的主体部分；而氯雷他定是本发明组合物的活性成分。因此，本发明药物组合物中的油基本上可以作为本发明药物组合物的药物基质或者是药液载体，在药剂学领域，其定义是明确的，即形成药剂的主要材料，或主要辅料，对药剂的理化性质会起到重要作用。
此外，本发明提供了一种药物组合物，提及“该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为310-360”时，是指该组合物直接照碘值测定法和皂化值测定法测定得到的碘值和皂化值。本领域技术人员理解，由于在本发明组合物中氯雷他定的相对含量非常低，因此以该组合物直接测试的碘值和皂化值，其将会与构成该组合物的油的碘值和皂化值相同或相近；另外经测定，在本发明组合中不论是否添加氯雷他定均对测定该组合物的碘值和皂化值没有影响。
在本发明中，所述的油作为一种油脂性药液载体，是一种具有中等链长的脂肪酸甘油三酯，并且通常指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油三酯。更优选地，上述的脂肪酸甘油三酯，指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯，特别是具有C8和C10饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯。这些脂肪酸甘油三酯可以是德国CONDEA化学品公司(CONDEA ChemieGmbH)的产品812或810；或是法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFACCC；或购自美国LONZA公司的产品MCT。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例方面稍有差别，如812含辛酸50～65%、癸酸30～45%；810含辛酸65～80%、癸酸20～35%；LABRAFAC CC含辛酸50～80%、癸酸20～50%；MCT含辛酸65～80%、癸酸20～35%。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。上述的油脂性药液载体，还可以是天然的脂肪油，这种脂肪油中可以含有少量的(例如作为杂质允许量的)不饱和的脂肪酸。含有较多量的不饱和脂肪酸的脂肪油可以通过氢化反应降低不饱和脂肪酸的量。优选的天然脂肪油是菜籽油。810可简写为M-810，LABRAFAC CC可简写为L-CC，在本文中其它物料亦可作作领域技术人员理解的类似简写。
在本发明中，所述的油还可以是人工制备的，例如其可以是参照CN1594274A、CN1594274A中所记载的方法来制备。
在本发明中所用的油可以是上述的一种天然或人工来源的油，或者是多种天然或人工来源的油的混合物。
此外，就本发明而言，还可以使用本发明提及的或者是本发明未提及的任意两种或多种的脂肪酸甘油三酯混合，来得到满足本发明所述油的性能要求，并进而实现本发明目的。例如可以使用两种或多种的、碘值小于1.0例如小于0.5、皂化值为310-360例如320-355例如330-350、辛酸量低于45%或高于85%并且癸酸量低于15%或高于55%的脂肪酸甘油三酯，将它们以一定的比例混合，来得到满足本发明所述油的性能要求。从这个意义上讲，本发明的油可以是两种或更多种油的人工配制品。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药物组合物的方法。
在本发明下文的一些实例中，配制本发明组合物时，如未另外说明，所用辅料均是药用级别的，由此配制的组合物既可供哺乳动物例如人例如婴幼儿口服使用。
在下面实施例中，当使用自制的辛酸/癸酸甘油三酯时，其是参考CN1594274A中的方法在不同批次中自制的，在该制法中使用一定比例的高纯度辛酸和癸酸与高纯度的甘油进行酯化，得到辛酸/癸酸甘油三酯，其中碘值、皂化值以及辛癸总和辛/癸比各参数如下文所述。
在下面实施例中，如未特别说明，所用的油是饱和脂肪酸甘油三酯，经本下文所述试验例1所述GC法测定，其中的饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸(在本文中可简称为“辛癸总”)，并且辛酸与癸酸的比为(1～4)：1(在本文中可简称为“辛/癸比”)。以下各实施例制备的组合物，如示另外说明，最终组合物的辛癸总在95.5%～99.8%之间，辛/癸比在1.43～3.67之间。此外，如未特别说明，所用的辛酸/癸酸甘油三酯照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85%，癸酸的量为15～55%。
本发明提及的各种组合物、以及本发明权利要求范围内的各种组合物中氯雷他定含量，如无另外说明，其测定方法是照中国药典2010年版第二增补本第327-328页“氯雷他定”中含量测定项下的方法进行。
在下面实施例中，如未特别说明，用于测定碘值的方法是参考2010年版中国药典二部附录VIIH“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法。
在下面实施例中，如未特别说明，用于测定皂化值的方法是参考2010年版中国药典二部附录VIIH“脂肪与脂肪油测定法”中记载的方法。
以下各实施例制备的组合物，如示另外说明，均是熔封在充氮气的玻璃瓶中，以便进行相关的试验。
本发明提及的各种组合物、以及本发明权利要求范围内的各种组合物中杂质A的含量，如无另外说明，其测定方法是参考英国药典2012年版所载Loratadine品种之“Related substances”项下记载的方法进行的。其中杂质A的化学名为：4-[(11RS)-8-氯-11-羟基-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]哌啶-1-羧酸乙酯，结构式为：
以下各实施例制备的组合物，如无另外说明，均是熔封在充氮气的玻璃瓶中，以便进行相关的试验。在下面的各实施例中所用的各种油或者混合油，其中己酸低于2.0%、月桂酸低于3.0%、十四酸低于1.0%。
实施例A1：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：取氯雷他定，加入约90%配方量的油，搅拌溶解，补加油至全量，搅拌均匀，即得本发明组合物，为呈透明的液体，无沉淀物。
将以上配制的本实施例组合物的一半药液包装在玻璃瓶(亦可以是塑料瓶例如高密度聚乙烯瓶)中，另一半按以下方法制备成软胶囊制剂：
胶囊皮配方：明胶40%、甘油18%、山梨醇7%、水35%。
用以下步骤方法，将上述本发明呈液体的组合物包裹在制备的胶囊皮中，每粒中含活性成分10mg。
取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另取除明胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70℃。溶解混匀后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅匀、熔融并保持罐内温度70℃左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤液保温静置2小时以上备用。将熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制各两道大约5～6in宽的冻胶条。冻胶条横穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心氯雷他定药液装入自动旋转压囊机中。囊心药液温度控制在25℃左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95%乙醇洗涤。甩干，待乙醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出合格丸后，进行包装即得。
实施例A2：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。
实施例A3：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。
实施例A4：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制) | 加至200mg |
| 最终组合物：碘值0.523，皂化值321 |
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。
在本实施例及下文各例中所用的辛酸/癸酸甘油三酯是参考CN1594274A中的方法自制的，在该制法中使用一定比例的高纯度辛酸和癸酸与高纯度的甘油进行酯化，得到辛酸/癸酸甘油三酯，其中辛癸总和辛/癸比两个参数如处方中所述。
实施例A5：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制) | 加至1000mg |
| 最终组合物：碘值0.312，皂化值343 |
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A6：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 吐温-80 | 1mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制) | 加至2000mg |
| 最终组合物：碘值0.676，皂化值354 |
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A7：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A8：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A9：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。进一步将该组合物一部分包装在玻璃瓶中，另一部分制备成软胶囊制剂。
实施例A10：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| M-812/M-810(1:1混) | 至500mg |
| 碘值0.384，皂化值336 |
参考实施例A1制备，下文各项测试结果与实施例A1结果基本一致。
实施例A11：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| M-810/L-CC (2:3混) | 至1000mg |
| 碘值0.233，皂化值340 |
参考实施例A2制备，下文各项测试结果与实施例A2结果基本一致。
实施例A12：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| M-810/ALDO(3:2混) | 至1500mg |
| 碘值0.536，皂化值337 |
参考实施例A3制备，下文各项测试结果与实施例A3结果基本一致。
以上实施例A1至A12的产物，均是呈透明的液体，均未见沉淀物。
实施例B1：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B2：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B3：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B4：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制，加入1%大豆油) | 至200mg |
| 碘值1.437，皂化值297 |
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B5：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制)：大豆油=85:15混合物 | 至1000mg |
| 碘值24.55，皂化值274 |
制备方法：照实施例A1方法制备。本实施例的组合物的辛癸总低于90%，辛/癸比在不在1～4的范围内。
实施例B6：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 吐温-80 | 1mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制)：大豆油=80:20混合物 | 至2000mg |
| 碘值41.75，皂化值254 |
制备方法：照实施例A1方法制备。本实施例的组合物的辛癸总低于90%，辛/癸比在不在1～4的范围内。
实施例B7：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| BHA | 0.1mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制)：菜籽油=50:50混合物 | 至1000mg |
| 碘值78.63，皂化值236 |
制备方法：照实施例A1方法制备。本实施例的组合物的辛癸总低于90%，辛/癸比在不在1～4的范围内。
实施例B8：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| BFL1227 | 5mg |
| 大豆油 | 至1000mg |
| 碘值133.51，皂化值196 |
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B9：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| MIGLYOL810 | 400mg |
| 菜籽油 | 至1000mg |
| 碘值88.57，皂化值216 |
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B10：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制) | 至1000mg |
| 碘值1.073，皂化值302 |
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B11：制备含氯雷他定的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| 氯雷他定 | 10mg |
| 辛酸/癸酸甘油三酯(自制) | 至1000mg |
| 碘值1.144，皂化值289 |
制备方法：照实施例A1方法制备。
试验例1：气相色谱测试组合物或者油中的脂肪酸组成的方法
测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15%三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每lml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2:60:30:4:2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1:100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50%至70%；
系统适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算。
试验例2：温度处置试验
各实施例制备的组合物熔封在充氮气的玻璃瓶中，置于43℃恒温箱中放置5月，测试各组合物中氯雷他定含量，并与0月(即未经43℃处置的试药)试样中氯雷他定含量比较，计算各组合物中氯雷他定经5个月温度处置之后的残余率(%)。结果显示，试验例A1至试验例A12各试样残余率(%)均在96.4%～99.5%之间，而试验例B1至试验例B11各试样残余率(%)均低于90%，在79.2%～89.6%之间；并且随着组合物的碘值和/或皂化值偏离本发明特定范围，该组合物中氯雷他定的残余率变得越低；例如试验例A4、试验例A5和试验例A6残余率分别为96.8%、97.9%和97.2%，而试验例B4、试验例B5和试验例B6残余率分别为89.6%、86.7%和80.4%，试验例B10和试验例B11分别为87.6%和89.3%。
另外，测定上述经43℃-5月处置前后的样品中杂质A的含量，以下式计算经此高温处置前后杂质A增加率：
杂质A增加率=[(4月杂质A含量—0月杂质A含量)÷0月杂质A含量]×100%
结果显示，实施例A1至实施例A12各试样的杂质A增加率均在17～38%范围内，而实施例B1至实施例B9各试样的杂质A增加率均在131～206%范围内，例如实施例A2和实施例B5的杂质A增加率分别为21.3%和163.3%。可见，具有本发明特征的组合物具有特别优良的活性成分稳定性且杂质增长慢。
补充试验21：分别参照实施例A1至实施例A12各试样的配方和制法，并向其中加入丙二醇适量至最终物料浓度为10mg/1g。同上述43℃-5月处置并测定各样品在高温处理前后样品中活性成分残余率以及杂质A增加率，结果表明这些试样活性成分残余率均在83～90%范围内，并且与其相应未添加丙二醇的试样相比均低6个百分点以上；而杂质A增加率均在117～182%范围内，并且与其相应未添加此丙二醇的试样均高107个百分点以上，显示因加入丙二醇会使活性成分以及杂质表征的稳定性变差。另外，类似地使用乙醇或甘油代替以上丙二醇进行试验，结果显示亦均与丙二醇的结果类似，在活性成分以及杂质表征的稳定性方面均不能令人接受。
补充试验22：分别参考实施例A1至实施例A12各试样的配方和制法，不同的是将其中的活性成分替换为地氯雷他定。同上述43℃-5月处置并测定各样品在高温处理前后样品中地氯雷他定残余率。结果表明这些试样地氯雷他定残余率均在85～89%范围内。
根据以上结果，具有本发明特征的组合物具有优良的性能特别是化学稳定性。
试验例3：软胶囊制备及试验
(1)以上实施例A1至实施例A12各试样，在配制完毕后，均显示呈透明的溶液、无沉淀物、无混浊，显示这些药液均具有优良的物理性能。
另外，以上实施例A1至实施例A12各试样，将它们分装在玻璃瓶中或者塑料瓶中密封，接着如以上试验例2所示在43℃-5月条件下处置，肉眼观察各试样在经此高温处置之后的外观、性状。结果显示，这些试样在经高温处置后均呈透明的溶液、无沉淀物、无混浊，显示这些药液在以玻璃瓶或者塑料瓶包装时均具有优良的物理稳定性。
(2)照实施例A1的方法，将实施例A1至实施例A12各液体组合物使用实施例A1所示的经典的软胶囊皮的材料，将这些组合物包裹制成12个批次的软胶囊剂(每粒包含活性成分10mg)。
然后，使这12个批次的软胶囊在35℃温度下处置6月。经此高温处置后，计数各批软胶囊的泄漏百分率(%)；再切开各批胶囊并肉眼观察各试样在经此高温处置之后的外观、性状。结果显示，这12个批次的软胶囊的泄漏率均在9%～15%范围内，而且均呈不透明、均呈混浊，实施例A2和A7甚至有沉淀物，表明这些试样在包裹成软胶囊时的物理稳定性不尽人意。
(3)照实施例A1至实施例A12的配方和方法，不同的是向其中添加6mg的没食子酸(相对于每10mg氯雷他定的量)，制成玻璃瓶包装的溶液剂和软胶囊皮包裹的软胶囊剂。结果发现，添加没食子酸之后这些试样在“试验例2：温度处置试验”所示方法中经43℃-5月处置后，发现在氯雷他定残余率(%)和杂质A增加率(%)方面均与其相应未添加没食子酸的试样相同，表明本发明组合物不会因添加没食子酸而化学稳定性变劣。另外，玻璃瓶包装的溶液剂经43℃-5月处置后也未见在外观性状方面有不利的变化，即它们在经43℃-5月处置后仍然呈透明溶液、无沉淀、无混浊。但是这些添加没食子酸的软胶囊剂在35℃温度下处置6月，发现这12个添加了没食子酸的软胶囊的泄漏百分率(%)均低于2%；并且各批软胶囊内容物的外观、性状亦未发生变化，35℃-6月处置后仍然呈透明溶液、无沉淀、无混浊。可见，向本发明组合物中添加没食子酸时可以改善软胶囊的物理稳定性。
(4)照实施例A1的配方和方法，不同的是向其中分别添加3mg、5mg、8mg的没食子酸(相对于每10mg氯雷他定的量)制成三种溶液，然后将这三种溶液分别用本发明实施例A1所示的软胶囊皮以及CN102813640A实施例1-3软胶囊皮共四种软胶囊皮包裹，制成12批软胶囊剂。接着，使这些添加没食子酸的软胶囊剂在35℃温度下处置6月，发现这12个添加了没食子酸的不同软胶囊皮配方制成的软胶囊的泄漏百分率(%)均低于2%；并且各批软胶囊内容物的外观、性状亦未发生变化，35℃-6月处置后仍然呈透明溶液、无沉淀、无混浊。
(5)照实施例A1至实施例A12的配方和方法，不同的是向其中添加6mg的没食子酸乙酯或没食子酸丙酯(相对于每10mg氯雷他定的量)，制成软胶囊皮包裹的24批次的软胶囊剂。使它们在35℃温度下处置6月，发现这24个添加了没食子酸乙酯或丙酯的软胶囊的泄漏百分率(%)均在7～16%范围内；而且均呈不透明、均呈混浊，个别试样甚至有沉淀物。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围。依据本发明申请专利范围所作的等同变化，均属本发明所涵盖的范围。
Claims (26)
1.一种呈液体的药物组合物，其包含氯雷他定10重量份，和油50~2000重量份；该组合物碘值小于1.0，并且皂化值为330-350。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中包含氯雷他定10重量份，和油100~2000重量份。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中包含氯雷他定10重量份，和油150~2000重量份。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中包含氯雷他定10重量份，和油200~1000重量份。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且所述饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸。
6.根据权利要求5的药物组合物，在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为 (1.5~3.5)：1。
7.根据权利要求5的药物组合物，所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45~85%。
8.根据权利要求5的药物组合物，所述油的全部脂肪酸中，癸酸的量为15~55%。
9.根据权利要求5的药物组合物，所述饱和脂肪酸中包括95%以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45~85%，癸酸的量为15~55%。
10.根据权利要求1的药物组合物，所述呈液体的药物组合物是呈透明溶液的形式。
11.根据权利要求1的药物组合物，其为药品瓶包装的口服液体制剂。
12.根据权利要求1的药物组合物，其为密封在软胶囊囊壳内的软胶囊剂形式。
13.根据权利要求1-12任一项的药物组合物，其中还包含没食子酸。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为1~15重量份。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为2~10重量份。
16.根据权利要求13的药物组合物，其中以包含氯雷他定10重量份计，没食子酸的量为3~8重量份。
17.根据权利要求1的药物组合物，其中还含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、植物油。
18.根据权利要求1的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45~85%。
19.根据权利要求1的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中癸酸的量为15~55%。
20.根据权利要求1的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45~85%，癸酸的量为15~55%。
21.根据权利要求1的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45~85%，癸酸的量为15~55%；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.5~3.5)：1。
22.根据权利要求1的药物组合物，其中不含有低级醇，该低级醇选自乙醇、甘油、丙二醇。
23.一种药物制剂，其包括权利要求1-22任一项所述药物组合物，以及包裹该组合物的药学可接受的包裹材料。
24.根据权利要求23的药物制剂，其中所述包裹材料选自：塑料、玻璃、胶囊皮。
25.根据权利要求23的药物制剂，其是胶囊皮包裹的软胶囊剂或者滴剂。
26.根据权利要求23的药物制剂，是塑料瓶或玻璃瓶包裹的口服液剂或者滴剂。
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