KR20230079035A - 카바지탁셀의 제형 - Google Patents
카바지탁셀의 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230079035A KR20230079035A KR1020237009002A KR20237009002A KR20230079035A KR 20230079035 A KR20230079035 A KR 20230079035A KR 1020237009002 A KR1020237009002 A KR 1020237009002A KR 20237009002 A KR20237009002 A KR 20237009002A KR 20230079035 A KR20230079035 A KR 20230079035A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cabazitaxel
- solution
- composition
- infusion
- serum albumin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 1069
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 title claims abstract description 793
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 774
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 747
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 363
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 363
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 359
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 158
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 158
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 808
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 768
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 494
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 169
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 110
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 74
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 72
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 70
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 114
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 114
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 47
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 description 40
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 39
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 37
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 27
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 24
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 20
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 17
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 229940025735 jevtana Drugs 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VZZUJVDCIBINIT-YDALLXLXSA-N (2s)-2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VZZUJVDCIBINIT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABAFKQHGFDZEJO-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-4-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2(C)C=O ABAFKQHGFDZEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 4-aminosalicylate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005125 Invasive Hydatidiform Mole Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000186704 Pinales Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026563 adrenal gland neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010420 adrenal neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N morpholine;thiomorpholine Chemical compound C1COCCN1.C1CSCCN1 RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004840 osteo-chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001839 skull cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 208000022159 squamous carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
- A61J1/10—Bag-type containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 명세서는 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형에 관한 것이며, 상기 제형은, (a) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물; 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 함유하지 않는다.
Description
관련 출원들
본 출원은 2020년 9월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/078,067호, 2021년 7월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/227,180호 및 2021년 9월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/241,999호에 대한 우선권을 주장하며, 전체 내용은 참조로 여기에 포함된다.
기술분야
본 명세서는 증식성 질환의 치료를 위한 제형, 보다 구체적으로 카바지탁셀(Cabazitaxel)을 포함하는 제형에 관한 것이다.
많은 비경구 사용 약물은 비수용성으로서, 환자에게 투여할 때 자극적이거나, 알레르기를 유발하거나, 독성이 있는 가용화제, 계면활성제, 용매, 및/또는 유화제와 함께 제형화된다. 예를 들어, 다음 문헌 참조: Briggs et al., Anesthesis 37, 1099 (1982), 및 Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48, 1520 (1991). 또한, 이들 약물 중 다수, 특히 정맥내로 투여되는 것들은, 정맥 자극, 정맥염, 주사 시 작열감 및 통증, 정맥 혈전증, 혈관외유출, 및 기타 투여 관련 부작용과 같은 바람직하지 않은 부작용을 야기한다. 또한, 제형에 존재하는 유리 약물은 종종 투여 시 통증이나 자극을 유발한다.
탁산(taxanes)은 다양한 고형 종양의 치료에 중요한 역할을 한다. 카바지탁셀 (trade name Jevtana®)은 반합성 탁세인 유도체이다. Sanofi-Aventis에서 개발했으며 2010년 6월 17일 호르몬 불응성 전립선암 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다. 프레드니손과 조합된 카바지탁셀은 카바지탁셀 기반 치료 후 호르몬 불응성 전립선암에 대한 치료 옵션이다. JEVTANA는 (a) 1.5 mL 폴리소르베이트 80에 60 mg 카바지탁셀을 포함하는 JEVTANA 주사; 및 (b) 약 5.7 mL의 13%(W/W) 에탄올을 함유하는 희석제를 포함하는 키트로 제공된다. 투여 전에 JEVTANA 주사액은 먼저 카바지탁셀의 양을 10㎎/mL로 희석한 희석제와 혼합한 다음 주입용 0.9% 염화나트륨 용액 또는 5% 포도당 용액으로 추가 희석해야 한다. JEVTANA 처방 정보를 참조하기 바란다.
다른 탁산(taxane) 화합물은 Taxotere®로 시판되고 유방암, 비소세포 폐암, 호르몬 불응성 전립선암, 위선암종 및 두경부암의 편평 세포 암종에 대해 FDA 승인을 받은 도세탁셀을 포함한다. 시중에서 입수가능한 도세탁셀(Taxotere®)의 임상 정맥내 투여는 ml당 40㎎의 도세탁셀 및 1040㎎의 폴리소르베이트 80을 함유하는 고농축 용액으로 제형화된다. TAXOTERE 처방 정보를 참조하기 바란다.
JEVTANA와 TAXOTERE에 폴리소르베이트 80이 있을 경우 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 도세탁셀 투여는 예측할 수 없는(급성) 과민 반응 및 누적 체액 저류(fluid retention)의 발생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 다음 문헌 참조: Trudeau ME et al., J Clin Oncol 1996; 14:422-8, Piccart MJ et al., J Natl Cancer Inst 1995; 87:676-81, Bruno R et al., J Clin Oncol 1998; 16:187-96. 이러한 부작용은, 부분적으로, 폴리소르베이트 80의 존재에 기인한다.
폴리소르베이트 80에 의해 유발된 부작용을 줄이기 위해 환자는 매번 JEVTANA 투여 전에 덱사메타손(dexamethasone)으로 치료받을 수 있다.
덱사메타손은 환자의 면역 반응을 억제하는 스테로이드로서, 화학 요법 치료에 의해 건강한 세포가 파괴되어 면역력이 이미 손상되었을 수 있는 화학 요법 중인 암 환자에게 특히 해로울 수 있다. 결과적으로 이러한 환자는 세균 및 진균 감염에 취약할 수 있다. 또한, 덱사메타손 전투약(pre-medication)을 받았음에도 불구하고 환자는 탁산 화합물 치료로 인한 과민성 부작용을 보고할 수 있다. 이러한 부작용으로 인해 환자는 탁산 복합 요법을 중단하거나 복용량을 건너뛰거나 감소된 용량으로 추가 요법을 계속할 수 있다.
폴리소르베이트 80이 없는 새로운 카바지탁셀 제형이 보고되었다.
WO2017/123760 및 WO2019/204738은 카바지탁셀 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물 및 제형을 기술한다. 중국 특허 공개번호 제CN104490797A, CN104224750A, CN103393632A, CN106852911A 및 CN105727303A는 카바지탁셀 및 알부민의 나노입자 조성물을 기술한다.
이러한 부작용, 전투약 요구사항 및 현재 시판되는 제형과 관련된 환자 비순응 문제를 피하고 또한 임상에서 더 편리하게 사용하기 위해 새로운 카바지탁셀 제형이 추가로 필요하다.
현재 시판되고 있는 제브타나 제형은 2-바이알 제형(주사제 및 희석제)으로 구성된다. 2-바이알 제형은 폴리소르베이트 80 중의 카바지탁셀 용액과 13% 에탄올 수용액(w/w)을 함유하는 용매 바이알을 포함한다.
2-바이알 제형은 환자에게 제공하기 전에 2회 희석을 필요로 한다. 2-바이알 제형에서, 약물 바이알은 사용 전에 용매 바이알로 재구성하여 폴리소르베이트 80이 상당한 기포형성 없이 적절하게 재구성되도록 하여야 한다. 재구성된 용액은 적절한 양의 용액을 주입 백에 주입하여 추가로 희석된다. 따라서, 2-바이알 제형의 경우, 기포형성의 위험이 있으며, 사용하기 불편하다. 게다가, 현재 시판되고 있는 제형은 폴리소르베이트 80를 함유하고 있어 일부 환자에게 심각한 과민 반응을 일킬 수 있다. Jevtana의 제품 라벨에는 폴리소르베이트 80에 대한 과민 반응에 대한 블랙박스 경고가 있다. 폴리소르베이트 80을 함유하지 않지만 임상에서 사용하기 편리한 대안적인 카바지탁셀 제형을 개발하는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명에서, 출원인은 단일 바이알에 용액으로서의 약품을 공지된 농도로 함유하는 신규 제형을 발명하였다. 약품 용액을 바이알로부터 꺼내서 사용 전에 주입 백/병에 주입한다. 이 바이알은 사용 전에 재구성하고 균질화할 필요가 없다. 따라서, 상기 신규 제형은 기포형성 위험이 없으며 사용하기 더 편리하다. 또한, 상기 신규 제형은 폴리소르베이트 80를 포함하지 않는다. 본 출원인은 약품 용액을 주입 백에 주입하기 전에 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액, 덱스트로스 용액 등)이 있는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써, 본 개시의 카바지탁셀 제형에 폴리소르베이트 80을 사용할 필요가 없음을 발견하였다.
본 발명에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형이 제공되며, 상기 제형은, (a) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하되, 카바지탁셀은 에탄올을 포함하는 용매에 용해되는 제1 액체 조성물; 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 24시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약8시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 6시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 2시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 1 시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 포함된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 주입 병으로 주입된다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 후술된 “PEG” 등)를 포함한다. PEG는 분자량이 약 300인 PEG300, 또는 약 400 인 PEG400인 것이 바람직하다. 대안적인 실시예에서, 원하는 경우 통상의 기술자에게 공지된 다른 분자량 PEG'S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG400을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, PEG(예들 들어, PEG300, PEG400), 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 600:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서, 카바지탁셀은 상기 용매에 용해된다.(예를 들어, 제1 액체 조성물은 에탄올 중 카바지탁셀의 균질 용액이다). 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 유기산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 시트르산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀, 및 시트르산은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 탈수 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀은 탈수 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 탈수 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀, 및 시트르산은 탈수 에탄올에 용해된다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀을, 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올을 포함하는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 PEG(예를 들어, PEG 300, PEG 400)을 포함하는 용매에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.1% 내지 2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.2% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.3% 내지 2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.3% 내지 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
또한, 본 명은 가시 입자와 침전물이 없는 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물로서, 인간 혈청 알부민 및 상기 카바지탁셀을 포함하고, 비경구 주입 조성물 중의 카바지탁셀의 농도는 약 0.01 mg/ml에서 약 0.5 mg/ml이고, 여기서 상기 비경구 주입 용액은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 수득되고, 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀 주입 용액은 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다.
또한, 본 명세서에는 가시 입자와 침전물이 없는 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물이 제공되며, 인간 혈청 알부민, 상기 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하고, 여기서, 상기 주입 조성물 중의 카바지탁셀 농도는 약 0.05 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml이고, 상기 주입 조성물 중의 에탄올 농도는 약 0.2 vol.% 내지 약 4 vol.%이고, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 10: 1 내지 약300:1이다. 상기 비경구 주입 용액은 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 있는 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물이 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 수득된다. 일부 실시형태에서, 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀 주입 용액은 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 8시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 6시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 4시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 1시간 이내에 제조된다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/ml 내지 약 0.5㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/ml 내지 약 0.25㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/ml 내지 약 0.2㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/ml 내지 약 0.15㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/ml 내지 약 0.15㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 10:1 내지 약 500:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 20:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 150:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 120:1, 약 100:1, 약 80:1, 약 60:1, 또는 약 50:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 후술된 “PEG” 등)를 포함한다. PEG는 분자량이 약 300인 PEG300, 또는 약 400 인 PEG400인 것이 바람직하다. 대안적인 실시예에서, 원하는 경우 통상의 기술자에게 공지된 다른 분자량 PEG'S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG400을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, PEG(예들 들어, PEG300, PEG400), 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올을 포함하는 용매에 카바지탁셀을 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올을 포함하는 용매에 카바지탁셀 및 시트르산을 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올 및 PEG(예를 들어, PEG300, PEG400)을 포함하는 용매에 카바지탁셀 및 시트르산을 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.2% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.3% 내지 2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.3% 내지 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
제1 액체 조성물의 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 주입은 신속하다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 60초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 30초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 15초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 10초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 5초 이하이다.
제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 함유하는 백을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병은 주입 과정에서 정지 상태로 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주입 과정에서 제2 수성 조성물의 액체 표면 아래에 주입된다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물이 잘 혼합되도록 주입 백 또는 병을 반복적으로 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 용액이 수득될 때까지 주입 백 또는 병을 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 5초 내지 약 10분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 10초 내지 약 5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 0.5분 내지 약 3분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물은 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 수득될 때까지 잘 혼합한다.
제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물을 잘 혼합한 다음, 이어서 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 주입하여, 비경구적으로 허용되는 비히클에 인간 혈청 알부민, 카바지탁설, 및 에탄올을 포함하는 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 2시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 3시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 4시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 8시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 20-25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 6시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 2-8℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지된다.
또한, 본 명세서에서는 비경구 주입 용액의 제조용 키트가 제공되며, 상기 키트는 카바지탁셀을 포함하는 조성물을 함유하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 300 등과 같은 알코올)를 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀 및 시트르산을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 시트르산, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 또는 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 1㎎/ml 내지 약 50㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/ml 내지 약 40㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/ml 내지 약 20㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 10㎎/ml 또는 5㎎/ml이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 및 유기산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 및 시트르산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 액체 조성물을 함유하되, 상기 조성물 중의 인간 혈청 알부민 농도가 약 1% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유하되, 상기 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도는 약 1% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유하되, 상기 용액 중의 인간 혈청 알부민 농도는 약 5% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀을 포함하는 조성물을 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물에 첨가하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
또한, 본 명세서에는 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않으며, 상기 액체 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물과 혼합되어 카바지탁셀을 포함하는 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 24시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 8시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 6시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 2시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 1시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 함유된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 주입 병으로 주입된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다.
폴리소르베이트 80을 함유하지 않지만 임상에서 사용하기 편리한 대안적인 카바지탁셀 제형에 관한 것으로, 단일 바이알에 용액으로서의 약품을 공지된 농도로 함유하고 이 바이알은 사용 전에 재구성하고 균질화할 필요가 없다. 따라서, 상기 신규 제형은 기포형성 위험이 없으며 사용하기 더 편리하다.
도 1은 단일 정맥내 주입 후 조성물 용액을 투여한 래트에서 카바지탁셀의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내는 선 그래프이다.
본 명세서에서는, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형이 제공되며, 상기 제형은, (a) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하되, 카바지탁셀은 에탄올을 포함하는 용매에 용해되는 제1 액체 조성물; 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 24시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 8시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 6시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 2시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 1시간 이내에 혼합된다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물의 혼합은 주입 백 또는 주입 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병(예를 들어, 500㎖ 또는 250㎖ 용량)에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 임상적으로 사용되는 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로 주입된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에, 주시기 내의 원하는 양의 제1 액체 조성물 (예를 들어, 약 0.5ml 내지 약 15ml) 를 원하는 양의 제2 수성 조성물 (예를 들어, 약 100ml 내지 약 500ml)이 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써, 주입 용약을 준비한다 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 제1 액체 조성물을 주입하는 과정은 혼합 (예를 들어, 교반기와 같은 수동 혼합) 또는 진탕이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물 둘 모두는 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 멸균 용액이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합은 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 병원 또는 클리닉에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/ml 내지 약 0.5㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/ml 내지 약 0.2㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/ml 내지 약 0.15㎎/ml이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.08㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 적어도 10%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 적어도 20%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 적어도 30%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 적어도 40%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 적어도 50%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 약 10% 내지 약 90%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 약 20% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물의 혼합 후 주입 용액 중 약 30% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 분율은 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정했다. 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형은, (a) 약 5㎎ 내지 약 60㎎의 카바지탁셀, 및 약 0.5㎖ 내지 약 15㎖의 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 0.5g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형은, (a) 시트르산, 약 5㎎ 내지 약 60㎎의 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 0.5g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형은, (a) 약 10㎎ 내지 약 50㎎의 카바지탁셀, 시트르산 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물, 및 (b) 비경구적으로 허용되는 비히클에 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 약 15㎎ 내지 약 40㎎의 카바지탁셀, 시트르산 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 2g 내지 약 5g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주사기에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 후술된 “PEG” 등)를 포함한다. PEG는 분자량이 약 300인 PEG300, 또는 약 400 인 PEG400인 것이 바람직하다. 대안적인 실시예에서, 원하는 경우 통상의 기술자에게 공지된 다른 분자량 PEG'S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG400을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, PEG(예들 들어, PEG300, PEG400), 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하며, 여기서 카바지탁셀은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 유기산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 시트르산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀, 및 시트르산은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 탈수 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀은 탈수 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 탈수 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀, 및 시트르산은 탈수 에탄올에 용해된다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유) 또는 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀을, 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올에 카바지탁셀 및 시트르산을 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 PEG(예를 들어, PEG 300, PEG 400)을 포함하는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 수성 조성물의 부피는 약 0.5㎖ 내지 약 30㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물의 부피는 약 1㎖ 내지 약 20㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물의 부피는 약 1㎖ 내지 약 10㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물의 부피는 약 1㎖ 내지 약 5㎖이다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 임상에 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민의 용액(예를 들어, 20%, 25%, 5%, w/v) 을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 임상에 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민 용액 약 1g 내지 10g을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.001% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.01% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.2% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 2.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.2% 내지 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.05g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 15g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 1g 내지 약 5g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 100㎖ 내지 약 1L이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 100㎖ 내지 약 600㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 150㎖ 내지 약 500㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 150㎖ 내지 약 450㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250㎖ 내지 약 500㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250㎖ 내지 약 450㎖이다.
본 명세서에 사용된 용어 "카바지탁셀"은 CAS 번호 183133-96-2를 갖고 하기 화학 구조를 갖는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
카바지탁셀은 친유성이고, 실제로 수불용성이며 알코올에 용해된다.
또한, 카바지탁셀은 이전에 도세탁셀 함유 치료제로 치료받은 호르몬 불응성 전이성 전립선암 환자의 치료를 위해 프레드니손과 함께 사용되도록 알려진 미소세관 억제제이다.
일부 실시형태에서, “카바지탁셀”은 카바지탁셀의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다 .
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 대상 화합물(예를 들어, 카바지탁셀, 아르기닌)의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 원하지 않는 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서(in situ), 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 각각의 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 용해도를 부여하여 투여 형태(dosage form)로의 제형화를 촉진하기 때문이다. 염기성 화합물은 일반적으로 적합한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 약제학적으로 허용가능한 무기산 및 약제학적으로 허용가능한 유기산을 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 하이드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발러레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포름에이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), p-아미노벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 나프탈렌-2-설포네이트, 에탄디설포네이트, 하이드로젠 바이설파이드, 바이타르트레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 파라-브로모페닐설포네이트, 카보네이트, 피로설페이트, 설파이트(sulfite), 바이설파이트, 모노하이드로젠 포스페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 프로피올레이트, 수버레이트, 세바케이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌 1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 2,5-디하이드록시벤조에이트를 포함한다. 적합한 염기는 약제학적으로 허용가능한 무기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 유기 염기를 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 비치환 또는 하이드록실-치환 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민과 같은 유기 아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 카바지탁셀은 1당량의 아세톤 용액화물을 갖는 카바지탁셀일 수 있다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀, 또는 그의 염은 결정질 또는 비정질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀, 또는 그의 염은 수화물 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀은 카바지탁셀 용액 화합물, 수화물, 및/또는 결정형 중의 어느 하나일 수 있음을 밝히며, 예를 들어, 미국특허 공개번호 제20150315164호, 미국특허 공개번호 제 20160257663호, 미국특허 공개번호 제20160340327호, 미국특허 출원 공개번호 제 20160244420호, 미국 특허 출원 공개번호 제20150141673호, 미국 특허 제9012665호, 미국 특허 제9353076호, 미국특허 제9394266호, 미국특허 제9309210호, 미국특허 제9199953호, 미국특허 제8735611호, 미국특허 제8735611호, 미국특허 제8901322호, PCT 공개번호 제 WO2014115168호, PCT 공개번호 제WO2015087228호, PCT공개번호 제 W02014067207호, PCT 공개번호 제WO2014128728호 또는 PCT 공개번호 제W02015058960호, 상기 각 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "인간 혈청 알부민"은 천연 및 재조합 인간 혈청 알부민을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민은 천연 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민은 재조합 인간 혈청 알부민이다.
일부 실시형태에서, “인간 혈청 알부민”은 인간 혈청 알부민 용액을 의미한다. 일부 실시형태에서, “인간 혈청 알부민”은 시판되는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 의미한다(예를 들어, 20%, 5%, 25% (w/v)). 적합한 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민의 상업적으로 입수가능한 용액을 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 주입용 인간 혈청 알부민의 상업적으로 입수가능한 용액은 소듐 N-아세틸트립토판, 소듐 카프릴레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 또는 아세트산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 입수가능한 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클로 희석함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 이용가능한 알부민 제품에서 이용가능한 다른 약제학적으로 허용되는 부형제(들)와 함께 물에 인간 혈청 알부민 분말을 혼합하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 USP의 상업적으로 입수가능한 용액이 인간 혈청 알부민 용액의 공급원으로서 사용된다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 5% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 20% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 주입용 인간 혈청 알부민 용액은 인간 혈청 알부민 USP의 25% 용액(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 용액은 상업적으로 입수가능한 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 희석함으로써 제조된 수용액이다.
용어 "비경구"는 피하(SC), 정맥내(IV), 근육내(IM), 피내(ID), 복강내(IP) 등으로부터 선택된 경로를 지칭한다.
또한, 본 명세서에는 가시 입자 또는 침전물이 없는 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물이 제공되며, 인간 혈청 알부민 및 상기 카바지탁셀을 포함하고, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖에서 약 0.5㎎/㎖이고, 상기 비경구 주입 용액은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 수득되고, 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 용액은 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 약 25℃에서 적어도 2시간 동안 입자 또는 침전물이 없는 투명한 상태를 유지한다.
또한, 본 명세서에서는 주입 백 또는 병에 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물(예를 들어, 비경구 주입 조성물)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물은 수성 조성물(예를 들어, 수용액)이다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 조성물에는 실질적으로 가시 입자 또는 침전물이 없다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 조성물에는 실질적으로 계면활성제가 없다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 용액은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 조성물은 폴리소르베이트 80를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 주입 조성물 중의 카바지탁셀 농도는 약 0.05 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml이고, 상기 주입 조성물 중의 에탄올 농도는 약 0.5 vol.% 내지 약 4 vol.%이고, 상기 주입 조성물 중에서 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 10: 1 내지 약200:1이다.
또한, 본원은 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민, 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물을 제조하는 방법으로서, (i) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 수득하는 단계; (ii) 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 액체 조성물을 주입 백 또는 병에서 수득하는 단계; 및 (iii) 제1 액체 조성물을 제2 액체 조성물이 함유되는 주입 백 또는 병에 주입하여 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물 수득하는 단계;를 포함하는 주입 조성물 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주사기에 함유된다. 일부 실시형태에서, 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 또는, 본 명세서에서는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물(예를 들어, 식염수 또는 덱스트로스 용액)과 혼합하여 제조되는 주입 조성물이 제공된다.
본원은 주입 조성물, 제1 액체 조성물, 제2 수성 조성물 및 이들의 제조 방법의 특정 실시예를 기재한다.
일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 적어도 10%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 적어도 20%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 적어도 30%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 적어도 40%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 적어도 50%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 약 10% 내지 약 90%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 약 20% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 약 30% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 주입 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 분율은 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정했다. 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 5%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 3%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 2%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 1.5%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 1%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 0.8%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 0.7%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 30㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 15㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 10㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 에탄올의 양은 5㎖ 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 에탄올의 농도는 약 0.1 vol.% 내지 약 3 vol.%, 약 0.5 vol.% 내지 약 2 vol.%, 또는 약 0.7 vol.% 내지 약 1.5 vol.%이다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물 중 에탄올의 농도는 약 0.5 vol.%, 약 0.7 vol.%, 약 0.8 vol.%, 약 1 vol.%, 또는 약 2 vol.%이다.
일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 양은 약 0.1 %(w/v) 내지 약 5 %(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 양은 약 0.2 %(w/v) 내지 약 5 %(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 8시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 6시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 상기 카바지탁셀의 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 4시간 이내에 제조된다. 일부 실시형태에서, 카바지탁셀의 상기 비경구 주입 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 1시간 이내에 제조된다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8.5이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 7.5이다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 10개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 20개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 30개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 50개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 100개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 150개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 200개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 25 pm보다 큰 입자를 5개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 25 pm보다 큰 입자를 10개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 15 pm보다 큰 입자를 5개 이하로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 1㎖는 크기가 25 pm보다 큰 입자를 20개 이하로 포함한다.
일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.25㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.04㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.04㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.08㎎/㎖ 또는 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 10:1 내지 약 500:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 300:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 10:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 20:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 150:1이다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민 대 카바지탁셀의 중량비는 약 120:1, 약 100:1, 약 80:1, 약 60:1, 또는 약 50:1이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.25% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 8%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 2.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 1.2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 비경구 주입 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 1.5%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 후술된 “PEG” 등)를 포함한다. PEG는 분자량이 약 300인 PEG300, 또는 약 400인 PEG400인 것이 바람직하다. 대안적인 실시예에서, 원하는 경우 통상의 기술자에게 공지된 다른 분자량 PEG'S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG400을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, PEG(예들 들어, PEG300, PEG400), 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 1㎎/㎖ 내지 약 50㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 2㎎/㎖ 내지 약 40㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 10㎎/㎖ 또는 약 5㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올을 포함하는 용매에 카바지탁셀을 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올을 포함하는 용매에 카바지탁셀 및 시트르산을 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 에탄올 및 PEG(예를 들어, PEG300, PEG400)를 포함하는 용매에 카바지탁셀 및 시트르산을 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 임상에 사용되는 주입용 인간 혈청 알부민의 용액(예를 들어, 20%, 25%, 5%, w/v) 을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.4% 내지 약 1%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 5g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 100㎖ 내지 약 1L이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 100㎖ 내지 약 500㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 150㎖ 내지 약 500㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 150㎖ 내지 약 450㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250㎖ 내지 약 500㎖이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물의 부피는 약 250㎖ 내지 약 450㎖이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 주입 조성물은 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주입 조성물은 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 제조될 수 있다. 제1 액체 조성물의 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 주입은 신속하다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 60초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 30초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 15초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 10초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 5초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 3초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 약 1초 내지 2초 이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 15℃ 내지 약 30℃의 제2 수성 조성물의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 30℃ 이하의 제2 수성 조성물의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 10℃ 내지 약 25℃의 제2 수성 조성물의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 25℃ 이하의 제2 수성 조성물의 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입은 약 5 °C 내지 약 25℃의 제2 수성 조성물의 온도에서 수행된다.
제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 혼합(예를 들어, 교반기(stirrer)와 같은 수동 혼합) 또는 진탕이 필요하지 않다. 주입 백 또는 병으로의 제1 액체 조성물의 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 함유하는 백을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병은 주입 과정에서 정지 상태로 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 주입 과정에서 제2 수성 조성물의 액체 표면 아래에 주입된다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물이 잘 혼합되도록 주입 백 또는 병을 반복적으로 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 용액이 수득될 때까지 주입 백 또는 병을 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 5초 내지 약 10분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 10초 내지 약 5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 0.5분 내지 약 3분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 15초 내지 약 2분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 20초 내지 약 1.5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물은 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 수득될 때까지 잘 혼합한다.
제1 액체 조성물 및 제2 수성 조성물을 잘 혼합한 다음, 이어서 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병에 주입하면, 비경구적으로 허용되는 비히클에 인간 혈청 알부민, 카바지탁설, 및 에탄올을 포함하는 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 얻어진다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구적으로 허용가능한 비히클은 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 1시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 2시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 3시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 4시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 6시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 8시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 주입 용액은 적어도 24시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 18-25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 8시간, 또는 약 12시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 20-25℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 8시간, 또는 약 12시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다. 일부 실시형태에서, 투명한 용액이 약 2-8℃에서 유지될 때, 투명한 주입 용액은 적어도 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간 동안 가시 입자 또는 침전물 없이 투명하게 유지된다.
또한, 본 명세서에서는 비경구 주입 용액의 제조용 키트가 제공되며, 상기 키트는 카바지탁셀을 포함하는 조성물을 함유하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀, 시트르산 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀, 시트르산, 및 탈수 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀, 시트르산 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는 제1 용기, 및 주입용 인간 혈청 알부민 용액(예를 들어, 약 20%, 약 25%, 약 5%, 약 2%, 약 1.5%, 또는 1%(w/v))을 함유하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 및 제2 용기 모두는 폴리소르베이트 80를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 300 등과 같은 알코올)를 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀 및 시트르산을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 시트르산, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 10㎎ 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 카바지탁셀의 양은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 또는 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 1㎎/㎖ 내지 약 50㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 40㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 또는 약 10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 0.5㎖ 내지 약 50㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 20㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 10㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 6㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기에 함유된 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 5㎖이다.
일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 상기 액체 조성물은 카바지탁셀을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 상기 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 상기 액체 조성물은 카바지탁셀을, 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중의 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 및 유기산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 용기는 카바지탁셀, 및 시트르산을 포함하는 고체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유하되, 상기 용액 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유하되, 상기 용액 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 5% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입 USP용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입 USP용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 주입 USP용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 50g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 1g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제2 용기는 약 2g 내지 약 8g의 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 키트는 카바지탁셀을 포함하는 조성물을 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물에 첨가하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
이하, 본 발명은 제1 용기 중의 카바지탁셀을 포함하는 조성물 및 제2 용기 중의 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물로부터 비경구 주입 용액을 제조하는 방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 제2 용기로부터 주입 백 또는 병에 첨가한 후, 카바지탁셀을 포함하는 액체 조성물을 제1 용기로부터 주입 백 또는 병으로 주입한다. 일부 구현예에서, 제1 용기로부터의 카바지탁셀을 포함하는 액체 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 제2 용기에 주입함으로써 비경구 주입 용액을 제조한다.
또한, 본 명세서에는 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않으며, 상기 액체 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물과 혼합되어 카바지탁셀을 포함하는 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 주사가능한 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 24시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 8시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 6시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 4시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 2시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 약 1시간 이내에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 바로 전에 혼합하여 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 비경구적으로 허용가능한 비히클이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입 백 또는 병에 함유된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 주입 병으로 주입된다. 일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에 혼합 (예를 들어, 교반기와 같은 수동 혼합) 또는 진탕이 필요하지 않다.
일부 실시형태에서, 제1 액체 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 지질은 대두유이다.
일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 기타 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 후술된 “PEG” 등)를 포함한다.
PEG는 분자량이 약 300인 PEG300, 또는 약 400인 PEG400인 것이 바람직하다. 대안적인 실시예에서, 원하는 경우 통상의 기술자에게 공지된 다른 분자량 PEG'S를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG300을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 PEG400을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 유기산을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, PEG(예들 들어, PEG300, PEG400), 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 2000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 100:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 1000:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 500:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 700:1 내지 약 200:1이다.
일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하며, 여기서 상기 카바지탁셀은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 유기산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 유기산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 용매를 포함하고, 여기서 카바지탁셀, 및 시트르산은 상기 용매에 용해된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀은 에탄올에 용해된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하고, 상기 카바지탁셀, 및 시트르산은 에탄올에 용해된다.
일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 양은 약 5㎎ 내지 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 양은 약 10㎎ 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 양은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 또는 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 1㎎/㎖ 내지 약 50㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 40㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 또는 약 10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 20㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 10㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 6㎖이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물 중 에탄올의 양은 약 1㎖ 내지 약 5㎖이다.
일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀을, 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 카바지탁셀 및 시트르산을 에탄올 및 PEG(예를 들어, PEG 300, PEG 400)이 포함되는 용매에 용해시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 액체 조성물과 물을 1:1 (v/v) 비율로 혼합하여 수득한 액체의 PH는 약 3 내지 약 7이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물과 물을 1:1 (v/v) 비율로 혼합하여 수득한 액체의 PH는 약 3 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물과 물을 1:1 (v/v) 비율로 혼합하여 수득한 액체의 PH는 약 4 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물과 물을 1:1 (v/v) 비율로 혼합하여 수득한 액체의 PH는 약 3 내지 약 5이다.
일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용되는 비히클을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 25% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민의 5% 용액(w/v)을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 함유하는 주입 백 또는 병에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수용액이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.2% 내지 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 2%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 0.5% 내지 1.5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.1g 내지 약 20g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 10g의 인간 혈청 알부민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물은 약 0.5g 내지 약 5g의 인간 혈청 알부민을 포함한다.
액체 조성물의 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로의 주입은 신속하다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 60초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 45초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 30초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 15초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 10초 이하이다. 일부 실시형태에서, 주입 시간은 5초 이하이다.
액체 조성물을 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입하는 과정에서, 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 주입 백 또는 병에 액체 조성물의 주입이 완료된 후, 액체 조성물과 제2 수성 조성물을 잘 혼합하여(예를 들어, 조성물을 함유하는 백을 손으로 부드럽게 뒤집음) 침전물이 없는 투명한 주입 용액을 얻는다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병은 주입 과정에서 정지 상태로 유지된다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 주입 과정에서 제2 수성 조성물의 액체 표면 아래에 주입된다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물이 잘 혼합되도록 주입 백 또는 병을 반복적으로 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 침전물이 없는 투명한 용액이 수득될 때까지 주입 백 또는 병을 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 5초 내지 약 10분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 10초 내지 약 5분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 주입 백 또는 병을 약 0.5분 내지 약 3분 동안 부드럽게 뒤집는다. 일부 실시형태에서, 주입이 완료된 후, 제1 액체 조성물과 제2 수성 조성물은 침전물이 없는 투명한 주입 용액이 수득될 때까지 잘 혼합한다.
또한, 본 명세서에서는 카바지탁셀 및 알부민을 포함하는 조성물이 제공하며, 상기 조성물은 수용액이며, 조성물 중 10% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이고, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.1% 내지 약 25 %(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 투명 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물 중의 20% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 30% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 40% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 50% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 60% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 70% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 80% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 10% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 10% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 10% 내지 약 60%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 10% 내지 약 50%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 20% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 20% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 20% 내지 약 60%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 20% 내지 약 50%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 30% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 30% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 30% 내지 약 60%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 10% 내지 약 55%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 40% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 40% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 40% 내지 약 65%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 45% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 45% 내지 약 65%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 50% 내지 약 80%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 약 50% 내지 약 70%의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀이다.
주입 조성물 중의 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 분율은 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정했다. 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 2% 내지 약 6%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 4%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.2% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.3% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 2% 내지 약 6%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도는 약 0.5% 내지 약 4%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 15%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 10%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 15%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 3%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.2% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 2% 내지 약 8%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.3㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.3㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 0.3㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.07㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.07㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.07㎎/㎖ 내지 약 0.3㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.07㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 0.3㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 0.05㎎/㎖, 약 0.06㎎/㎖, 약 0.07㎎/㎖, 약 0.08㎎/㎖, 약 0.09㎎/㎖, 약 0.10㎎/㎖, 약 0.11㎎/㎖, 약 0.12㎎/㎖, 약 0.13㎎/㎖, 약 0.14㎎/㎖, 약 0.15㎎/㎖, 약 0.16㎎/㎖, 약 0.17㎎/㎖, 약 0.18㎎/㎖, 약 0.19㎎/㎖, 약 0.20㎎/㎖, 약 0.25㎎/㎖, 또는 약 0.30㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.001㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.002㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.12㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.12㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.12㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.002㎎/㎖ 내지 약 0.10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.10㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.08㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.08㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.06㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.020㎎/㎖, 약 0.025㎎/㎖, 약 0.030㎎/㎖, 약 0.035㎎/㎖, 약 0.040㎎/㎖, 약 0.045㎎/㎖, 약 0.050㎎/㎖, 약 0.055㎎/㎖, 약 0.060㎎/㎖, 약 0.065㎎/㎖, 약 0.070㎎/㎖, 약 0.075㎎/㎖, 약 0.080㎎/㎖, 약 0.085㎎/㎖, 약 0.090㎎/㎖, 약 0.095㎎/㎖, 또는 약 0.10㎎/㎖이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 pH 조절제를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 일염기성 인산나트륨(monobasic sodium phosphate) 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, pH 조절제는 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 7.5이다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 2000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 1000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 2000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 1000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 300:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 300:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 200:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 300:1 내지 약 800:1이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 투명 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 또는 2일 동안 투명 수용액으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 °C 내지 약 25 °C을 유지할 때, 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 또는 2 일 동안 투명 수용액으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2 °C 내지 약 8 °C을 유지할 때, 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 2 일, 또는 3 일 동안 투명 수용액으로 유지된다.
또한, 본 명세서에서는 카바지탁셀 및 알부민을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 수용액이고, 상기 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.001㎎/㎖ 내지 약 0.5㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 알부민은 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 투명 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클(예를 들어, 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 에탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 약 0.2 ㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.001㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.002㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.002㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.002㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.005㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.08㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 0.06㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.2㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.08㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.02㎎/㎖ 내지 약 0.06㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.1㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.08㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.03㎎/㎖ 내지 약 0.06㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.025㎎/㎖ 내지 약 0.075㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.025㎎/㎖ 내지 약 0.055㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.04㎎/㎖ 내지 약 0.06㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도는 약 0.010㎎/㎖, 약 0.015㎎/㎖, 약 0.020㎎/㎖, 약 0.025㎎/㎖, 약 0.030㎎/㎖, 약 0.035㎎/㎖, 약 0.040㎎/㎖, 약 0.045㎎/㎖, 약 0.050㎎/㎖, 약 0.055㎎/㎖, 약 0.060㎎/㎖, 약 0.065㎎/㎖, 약 0.070㎎/㎖, 약 0.075㎎/㎖, 약 0.080㎎/㎖, 약 0.085㎎/㎖, 약 0.090㎎/㎖, 약 0.095㎎/㎖, 또는 약 0.10㎎/㎖이다.
주입 조성물 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 분율은 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정했다. 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀 측정에 관한 실험 세부사항은 실시예 섹션에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.1% 내지 약 25%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.5% 내지 약 20%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.5% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.3% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 0.2% 내지 약 6%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)의 농도는 약 2% 내지 약 6%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 15%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 10%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 5%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 3%(v/v) 이하이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 15%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.2% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 3%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.1% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 0.5% 내지 약 10%(w/v)이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 에탄올의 양은 약 2% 내지 약 8%(w/v)이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 pH 조절제를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 일염기성 인산나트륨(monobasic sodium phosphate) 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, pH 조절제는 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 9이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 8이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 약 8.5이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 6 내지 약 7.5이다.
일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 2000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 1000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 2000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 1000:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 50:1 내지 약 300:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 100:1 내지 약 300:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 200:1 내지 약 600:1이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 대 카바지탁셀의 중량비는 약 300:1 내지 약 800:1이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 투명 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 또는 2일 동안 투명 수용액으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 °C 내지 약 25 °C을 유지할 때, 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 또는 2 일 동안 투명 수용액으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2 °C 내지 약 8 °C을 유지할 때, 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 2 일, 또는 3 일 동안 투명 수용액으로 유지된다.
또한, 본 명세서에는 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 주사가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 주사가능한 약제학적 조성물은 약 5㎎ 내지 200㎎의 카바지탁셀을 포함하고, 상기 주사가능한 약제학적 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물과 추가로 혼합되어 비경구 주입 용액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 폴리소르베이트 80를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 시트르산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물과 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물의 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 주입 백 또는 병에서 혼합한 후 얻은 비경구 주입 용액은 침전물이 없는 투명한 주입 용액이다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물과 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물의 혼합은 2단계를 포함한다. 제1 단계에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 인간 혈청 알부민을 포함하는 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입된다. 주입 과정에서 주입 백이나 병은 정지 상태로 유지되고 혼합 또는 진탕이 필요하지 않다. 제2 단계에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 주입 백 또는 병으로의 주입이 완료된 후, 비경구 주입 용액을 얻기 위해 주사가능한 약제학적 조성물과 수성 조성물을 잘 혼합한다(예를 들어, 조성물을 포함하는 주입 백 또는 병을 손으로 부드럽게 뒤집는다).
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 폴리소르베이트 80이 없는 카바지탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올을 포함하는 폴리소르베이트 80이 없는 카바지탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 카바지탁셀, 시트르산, PEG300, 및 에탄올을 포함하는 폴리소르베이트 80이 없는 카바지탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 카바지탁셀, 시트르산, 및 에탄올로 본질적으로 이루어진 폴리소르베이트 80이 없는 카바지탁셀 주사제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 카바지탁셀, 시트르산, PEG300, 및 에탄올로 본질적으로 이루어진 폴리소르베이트 80이 없는 카바지탁셀 주사제가 제공된다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 5㎎ 내지 약 150㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 5㎎ 내지 약 100㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 10㎎ 내지 약 80㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 10㎎ 내지 약 60㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 또는 60㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 또는 약 60㎎의 카바지탁셀을 포함한다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 지질(예를 들어, 대두유)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 에탄올 이외에 하나 이상의 다른 유기 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 등)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 프로필렌 글리콜 300(PEG)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 50% 초과의 에탄올(v/v)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 70% 초과의 에탄올(v/v)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 80% 초과의 에탄올(v/v)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 1㎎/㎖ 내지 약 40㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖ 내지 약 15㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물 중 카바지탁셀의 농도는 약 5㎎/㎖, 약 10㎎/㎖, 약 15㎎/㎖ 또는 약 20㎎/㎖ 이다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물은 산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 유기산이다. 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 산은 시트르산이다.
일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 7이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3 내지 약 6.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 6.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 3.5 내지 약 5.5이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값은 약 4 내지 약 6이다. 주사가능한 약제학적 조성물의 pH 값을 측정하기 위해, 주사가능한 약제학적 조성물은 3:2 비(v/v)로 물과 혼합되어 수용액을 얻은 다음, 수용액의 pH 값을 테스트한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 카바지탁셀의 주사가능한 약제학적 조성물은 주사가능한 약제학적 투여형(dosage form)으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 10㎎ 내지 약 100㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 10㎎ 내지 약 60㎎의 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 또는 약 60㎎ 카바지탁셀을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형 중 카바지탁셀의 농도는 1㎎/㎖ 내지 30㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형 중 카바지탁셀의 농도는 5㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 또는 약 60㎎의 카바지탁셀, 시트르산 및 에탄올을 포함하고, 상기 주사가능한 약제학적 투여형 중 카바지탁셀의 농도는 5㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖(예를 들어, 약 10㎎/㎖, 약 20㎎/㎖)이다. 일부 실시형태에서, 주사가능한 약제학적 투여형은 약 3 내지 약 6.5의 pH 값을 갖는다. 주사가능한 약제학적 투여형의 바람직한 pH는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
또한, 본 명세서에는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 임의의 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 액체 주입 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 위장관암, 비뇨생식기암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 육종, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종, 점액종, 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종, 지방종, 기형종, 비소세포 폐암(NSCLC), 기관지암 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암, 폐포세기관지 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 위장관암, 식도암, 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종, 위암, 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장암, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종(gastrinoma), 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma), 소장암, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장 또는 결장의 암, 세뇨관 선종(tubular adenoma), 융모 선종, 과오종(hamartoma), 평활근종, 비뇨생식기암(genitourinary tract cancer), 신장 선암종, 윌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병, 방광암, 요도암, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 전립선암, 고환암, 정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양, 지방종, 간암, 간암 간세포 암종(hepatoma hepatocellular carcinoma), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 골암, 골육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유윙 육종, 악성 림프종(망상세포종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양, 척삭종, 골연골종(골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 거대세포종, 신경계암, 두개골암, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염(osteitis deformans), 수막의 암(cancer of the meninges) 수막종(meningioma), 수막육종, 신경교종증(gliomatosis), 뇌의 암, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 암, 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종, 부인과암, 자궁의 암, 자궁내막암종, 자궁경부의 암, 자궁경부암종, 종양전 자궁경부 이형성증, 난소의 암, 난소암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 분류되지 않은 암종, 과립난포막세포종양(granulosa-theca cell tumor), 세르톨리 레이디히 세포 종양(Sertoli Leydig cell tumor), 미분화세포종(dysgerminoma), 악성 기형종, 외음부의 암, 편평상피내암, 선암, 섬유육종, 흑색종, 질의 암, 투명세포암, 편평세포암종, 포도상형 육종(botryoid sarcoma), 배아 횡문근육종, 나팔관의 암, 혈액성 암, 혈액의 암, 급성골수성백혈병(AML), 만성골수성백혈병(CML), 급성림프모구백혈병(ALL), 만성림프모구성백혈병(chronic lymphoblastic leukemia), 만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성질환, 다발성골수종, 골수이형성증후군, 호지킨림프종, 비호지킨림프종(악성림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 피부암, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종(angioma), 피부 섬유종, 켈로이드, 건선, 부신암, 및 신경모세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암, 비소세포 폐암, 호르몬 불응성 전립선암, 위선암종, 및 두경부암의 편평 세포 암종으로부터 선택된다.
EXAMPLES
실시예 1:
카바지탁셀 50㎎을 탈수 에탄올 5㎖에 녹여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 10㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 188㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 25회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 49개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 11개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 49개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 5개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 12㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 186㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 25회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 55개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 4개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 31개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 0개 있다.
실시예 2:
시트르산 20.4㎎을 탈수 에탄올 20㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 50.2㎎을 탈수 에탄올 4.9㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.1㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 25회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 23개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 85개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 2개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 6㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 192㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 25회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 130개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 9개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 62개의 입자와 3 pm보다 큰 입자가 0개 있다.
실시예 3:
시트르산 20.41㎎을 탈수 에탄올 20㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 50.39㎎을 탈수 에탄올 4.9㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.1㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 5㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 193㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 25회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 131개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 2개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 5시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 5시간 동안 유지되었다. 5시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 5시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 53개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 3개 있다.
실시예 4:
시트르산 8.79g을 탈수 에탄올 8.8㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 50.02㎎을 탈수 에탄올 4.9㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.1㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 10㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 238㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 15회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 41개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 61개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다.
실시예 5:
시트르산 5.9g을 탈수 에탄올 5.9㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 50.1㎎을 탈수 에탄올 4.9㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.1㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 84개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 7개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 5시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 5시간 동안 유지되었다. 5시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 5시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 162개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 9개 있다.
실시예 6:
시트르산 14.3g을 탈수 에탄올 14.3㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 200.7㎎을 탈수 에탄올 19.6㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.4㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 20㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 376㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 4㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 4초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 40개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 3개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 8시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 8시간 동안 유지되었다. 8시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 8시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 17개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 0개 있다.
실시예 7:
시트르산 14.3g을 탈수 에탄올 14.3㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 200.7㎎을 탈수 에탄올 19.6㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.4㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 15㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 380㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 3㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 3초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 6개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 8시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 8시간 동안 유지되었다. 8시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 8시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 23개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 22㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 380㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 4.4㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 4 내지 5초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 29개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 8시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 8시간 동안 유지되었다. 8시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 8시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 40개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 4개 있다.
실시예 8:
시트르산 10.4을 탈수 에탄올 10.4㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 200.3㎎을 탈수 에탄올 19.6㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.4㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 7.5㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.5㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 16개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 16개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 10㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 81개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 6개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 43개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 11㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2.2㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 50초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 34개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 6시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 6시간 동안 유지되었다. 6시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 6시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 53개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 2개 있다.
실시예 9:
시트르산 13.1을 탈수 에탄올 13.1㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 199.7㎎을 탈수 에탄올 19.6㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.4㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 20㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 476㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 4㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 4초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 30회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 80초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 8시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 8시간 동안 유지되었다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 12㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 285㎖가 들어 있는 500㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 2.4㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 2.5초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 4시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 4시간 동안 유지되었다.
실시예 10:
시트르산 12㎎을 탈수 에탄올 12㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 100.2㎎을 탈수 에탄올 9.8㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.2㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 7㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 191㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.4㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 129개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 8개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 65개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 0개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 71개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 5개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 89개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 9㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 189㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.8㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 38개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 10개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 113개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 3개 있다.
실시예 11:
시트르산 13.5㎎을 탈수 에탄올 13.5㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 100㎎을 탈수 에탄올 9.8㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.2㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액A을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액-A 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 및 PH도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 31개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 13개 있다. 투명한 용액의 pH는 6.82이다. 용액을 두 부분으로 나누었다. 용액의 일부는 20~25℃에서 8시간 동안 유지되고, 다른 일부는 2~8℃에서 8시간 동안 유지된다.
두 부분의 용액은 모두 8시간 동안 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
시트르산 13.5㎎을 탈수 에탄올 13.5㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 100.1㎎을 탈수 에탄올 7.8㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.2㎖ 및 PEG300 2㎖ 를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액-B을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액-B 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 및 PH도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 27개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 11개 있다. 투명한 용액의 pH는 6.79이다. 용액을 두 부분으로 나누었다. 용액의 일부는 20~25℃에서 8시간 동안 유지되고, 다른 일부는 2~8℃에서 8시간 동안 유지된다. 두 부분의 용액은 모두 8시간 동안 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
시트르산 13.5㎎을 탈수 에탄올 13.5㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 99.8㎎을 탈수 에탄올 7.8㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.2㎖ 및 프로필렌 글리콜 2㎖ 를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액-C을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액-C 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고, 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 및 PH도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 173개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 12개 있다. 투명한 용액의 pH는 6.84이다. 용액을 두 부분으로 나누었다. 용액의 일부는 20~25℃에서 7시간 동안 유지되고, 다른 일부는 2~7℃에서 8시간 동안 유지된다. 두 부분의 용액은 모두 7시간 동안 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 유지되었다.
실시예 12:
시트르산 17.5㎎을 탈수 에탄올 17.5㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 100.5㎎을 탈수 에탄올 9.8㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.2㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 5%의 덱스트로스 용액 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 덱스트로스 용액을 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 68개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 6개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 57개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 6개 있다.
실시예 13:
시트르산 29.5㎎을 탈수 에탄올 29.5㎖에 녹여 시트르산 용액(1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 59.9㎎을 탈수 에탄올 6㎖에 녹여 공식 A 카바지탁셀 제품을 얻었다. 카바지탁셀 60.1㎎을 탈수 에탄올 5.76㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.24㎖를 첨가하여 공식 B 카바지탁셀 제품을 얻었다. 카바지탁셀 60.6㎎을 탈수 에탄올 5.88㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.12㎖를 첨가하여 공식 C 카바지탁셀 제품을 얻었다. 카바지탁셀 60.9㎎을 탈수 에탄올 5.97㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.03㎖를 첨가하여 공식 D 카바지탁셀 제품을 얻었다. 카바지탁셀 59.4㎎을 탈수 에탄올 5.988㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.012㎖를 첨가하여 공식 E 카바지탁셀 제품을 얻었다. 모든 5개의 카바지탁셀 제품은 2-8°C, 25°C 및 40°C에서 안정성 테스트를 진행했다. 안정성 테스트 데이터는 시트르산을 카바지탁셀 제형에 첨가하는 것이 제형 중 카바지탁셀의 안정성을 상당히 증가시키는 것으로 나타났으며, 이중 제형 B 및 제형 C는 가장 안정한 제형이다.
표 1: 40 °C에서 5가지 카바지탁셀 제품의 안정성 테스트(불순물의 총양)
표 2: 25 °C에서 5가지 카바지탁셀 제품의 안정성 테스트(불순물의 총양)
표 3: 2-8 °C에서 5가지 카바지탁셀 제품의 안정성 테스트(불순물의 총양)
실시예 14:
시트르산 8.4㎎을 탈수 에탄올 8.4㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 299.2㎎을 탈수 에탄올 29.4㎖에 녹인 후, 제조한 시트르산 용액 0.6㎖를 첨가하여 카바지탁셀 API 용액을 얻었다. 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 16㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 83㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 0.8㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 및 PH도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 37개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 7개 있다. 투명한 용액의 Ph는 6.91이다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 58개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 3개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 16㎖를 5%의 덱스트로스 용액 83㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 덱스트로스 용액을 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 0.8㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질 및 pH도 측정하였다. 투명한 용액의 pH는 7.07이다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 60개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 13개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 42개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 4㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 194㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 57개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 4시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 4시간 동안 유지되었다. 4시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 4시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 62개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 3개 있다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 5㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 193㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고 카바지탁셀 API 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 주입 병에 신속하게 주입했다(주입 과정 약 1 내지 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 46개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 1개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 3시간 동안 유지되었다. 3시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 3시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 54개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 약 15개 있다.
실시예 15:
시트르산 21.5㎎을 탈수 에탄올 21.5㎖에 녹여 시트르산 용액(약 1㎎/㎖)을 얻었다. 카바지탁셀 399.2mg을 무수 에탄올 39.2ml에 녹인 후 준비된 시트르산 용액 0.8ml를 첨가하여 투명한 용액으로 카바지탁셀 생성물 용액(400ml)을 얻고, 이를 0.22미크론 필터로 여과하여 투명한 용액을 얻는다. 여과된 제품 용액 3㎖를 물 3㎖와 혼합하여 pH 값이 약 4.97인 투명한 용액을 얻는다. 남은 여과된 제품 용액으로부터 각각 2㎖의 카바지탁셀 제품 용액이 들어 있는 총 15개의 바이알을 얻는다.
실시예 16:
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 5㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 94㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수직 위치에서 정지 상태로 유지하고, 실시예 15의 카바지탁셀 제품 용액 1㎖를 주입 병에 신속하게 주입하되, 주입 병 상부에서 알부민 용액의 액면 위에 주입한다(주입 과정 약 1초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다). 그런 다음 주입 병에서 눈에 가시 입자와 흰색 침전물이 있는 흐린 용액을 얻는다.
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 5㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 94㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수직 위치에서 정지 상태로 유지하고, 실시예 15의 카바지탁셀 제품 용액 1㎖를 주입 병으로 주입하되, 주입 병 상부에서 알부민 용액의 액면 위에 주입한다(주입 과정 약 4초 내지 5초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 60초 동안 수행한다). 그런 다음 주입 병에서 눈에 가시 입자와 흰색 침전물이 있는 흐린 용액을 얻는다.
실시예 17:
조성물 A1의 제조: 주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 8㎖를 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 190㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 10mg/ml 카바지탁셀과 0.02mg/ml 시트르산을 무수 에탄올에 녹인 카바지탁셀 주사액 1.6ml를 250ml 알부민 병에 주입하되, 알부민-식염수 용액의 액체 표면 아래에 주입한다. 주사한 후, 용액을 부드럽게 뒤집어서 잘 혼합하여 투명한 수용액인 조성물 Al를 얻는다.
조성물 A2의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 29.36㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 10㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 0.64㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A3의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 29.52㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 10㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 0.48㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A4의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 29.2㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 10㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 0.8㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A5의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 91.5㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 7.5㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 1㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A6의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 89.8㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 9㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 1.2㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A7의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 93.2㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 6㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 0.8㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A8의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 96.2㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 3㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 0.8㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A9의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 50.1㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 7.5㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 2.4㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A10의 제조: 100㎖ 주입 병에 담긴 50.7㎖ 식염수, 주입(w/v)용 인간 혈청 알부민의 20% 용액 7.5㎖, 및 10㎎/㎖ 카바지탁셀 및 0.04㎎/㎖ 시트르산을 탈수 에탄올 및 PEG300(4:1, v/v) 에 녹인 카바지탁셀 주사 용액 1.8㎖를 사용하여 조성물 A1과 동일한 절차에 의해 제조된다.
조성물 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9 및 A10에서 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도 및 백분율을 30-kDa 막을 통한 한외여과에 의해 측정된다. 상기 조성물 용액이 담긴 15mL 한외여과관(Millipore Amicon Ultra-15 30K)을 장착한 원심분리기를 이용하여 한외여과한 후 여액의 유리(비결합) 카바지탁셀을 분석한다.
측정 결과를 표 2에 나타냈다. 표 2에서, 조성물 중 카바지탁셀의 총량 및 유리(용액에 결합되지 않은) 카바지탁셀의 농도는 한외여과 실험에서 측정되었고, 조성물 중 알부민의 양은 첨가된 주입용 인간 혈청 알부민의 20% 용액(w/v)의 부피 및 조성물의 총 부피에 의해 계산된다.
표 2 조성물 중 알부민의 양, 카바지탁셀의 총량, 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도, 및 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 백분율
실시예 18:
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 12㎖를 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 186.4㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 10mg/ml 카바지탁셀과 0.04mg/ml 시트르산을 무수 에탄올 및 PEG 300 (4:1, v/v)에 녹인 카바지탁셀 주사액 1.6ml를 250ml 알부민 병에 주입하되, 알부민-식염수 용액의 액체 표면 아래에 주입한다. 주사 후, 용액을 부드럽게 뒤집어서 잘 혼합하여 투명한 수용액인 조성물 B를 얻는다
B의 조성물을 실온에서 2시간 동안 유지한다. 초기 1시간 및 2시간에 조성물(수용액) 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도를 30-kDa 막을 통한 한외여과로 측정한다. 결과를 표 3에 나타냈다. 데이터 형식 표 3은 실온에서 2시간 동안 유지될 때 조성물 B에서 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도에 대해 실질적인 변화가 없음을 나타낸다.
표3. 초기 1시간 및 2시간에 조성물 B 중 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀의 농도 및 백분율
실시예 19:
래트에 카바지탁셀 및 인간 혈청 알부민을 2㎎/kg 용량으로 포함하는 조성물의 단일 정맥내 투여 후 혈장 중 카바지탁셀 수준을 조사하기 위해 약동학(PK) 연구를 수행한다. PK 연구에 사용된 조성물은, 조성물을 투명한 수용액으로 얻기 위해, 실시예 18에서 사용된 조성물 B를 제조하는 것과 동일한 절차를 사용하여 제조된다.
PK 연구에서, 6마리의 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트에게 20분 정맥내 주입 후 연구에서 얻은 조성물 용액을 2㎎/kg의 용량으로 투여한다. 0(투약 전), 0.167(10분), 0.25(15분), 0.317(19분, 주입 종료 1분 전), 0.367(22분), 0.5(30분), 0.833(50분), 1.33(80분), 2.33(140분), 5.33(320분), 10.33(620분) 및 24.33시간(1460분) 투약 후 각 연구 동물로부터 약 0.15㎖ 혈액 샘플을 채취했다. 혈장 샘플을 준비하고 생체 분석을 위해 냉동고에 보관한다. 혈장 내 카바지탁셀의 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 으로 측정하였다. 카바지탁셀에 대한 선형성은 2.00-2000 ng/㎖의 선형 범위에서 평가되었다.
2 ㎎/kg의 주사량으로 조성물 용액을 1회 정맥내 주입한 후, 카바지탁셀은 마지막 채혈 시간(주입 종료 후 24시간)까지 혈장에서 검출될 수 있었다. 평균 혈장 약동학적 매개변수는 Error! 참조 소스를 발견하지 못했음을 표시한다. 반대수 평균 혈장 농도 시간 프로필은 Error! 참조 소스를 발견하지 못했음으로 표시된다.
표 4. 단일 정맥 주입 후 조성물 용액이 투여된 래트에서 카바지탁셀의 평균 약동학적 매개변수
실시예 20:
250㎖의 비커에 시트르산 12.22㎎과 카바지탁셀 3.069g을 탈수 에탄올 71.11g에 용해시킨다. 그 다음 상기 카바지탁셀 용액을 IL 비커로 옮기되, 탈수 에탄올 54.29g, 65.32g, 및 46.18g을 사용하여 250㎖ 비커를 3회 헹구고 상기 IL 비커에 넣는다. 생성된 용액을 잘 혼합하고 0.22 미크론 PTFE 필터로 여과하여 카바지탁셀 제품 용액을 얻는다. 제품 용액 약 10㎖를 품질 관리 분석에 사용하였다. 남은 카바지탁셀 제품 용액을 10ml 바이알에 채우고 각 바이알에 2ml 용액 씩 총 143개의 바이알을 얻는다. 얻어진 카바지탁셀 제품 용액의 pH는 약 4.4이다. 카바지탁셀 제품 용액의 순도는 99.70%이고, 카바지탁셀 제품 용액의 함량은 9.93㎎/㎖이다.
실시예 21:
250㎖ 비커에서 카바지탁셀 4.258g을 탈수 에탄올 66.29g에 용해시키고, 500㎖ 비커에서 시트르산 16.7㎎을 탈수 에탄올 10.65g에 용해시키고, 또한 250㎖ 비커에서 PEG300 94.54g을 탈수 에탄올 66.28g과 잘 혼합시킨다. 그 다음 준비된 카바지탁셀 용액을 2L 비커에 옮기되, 탈수 에탄올 66.29g을 사용하여 250㎖ 비커를 3회 헹구고 상기 2L 비커에 넣는다. PEG300-에탄올 용액을 2L 비커에 옮기고 무수 에탄올 50.39g을 사용하여 교반하면서 250ml 비커를 2회 헹구어서 2L 비커에 넣는다. 시트르산 용액을 2L 비커에 옮기고, 무수 에탄올 5.38g을 사용하여 교반하면서 50ml 비커를 헹구어서 2L 비커에 넣는다. 얻은 제품 용액 약 12㎖를 품질 관리 분석에 사용했다. 나머지 용액을 0.22 미크론 PTFE 필터로 여과하여 카바지탁셀 제품 용액을 얻는다. 카바지탁셀 제품 용액을 10ml 바이알에 채우고 각 바이알에 3ml 용액 씩 총 132개의 바이알을 얻는다. 얻은 카바지탁셀 제품 용액의 pH는 약 5.0이다. 카바지탁셀 제품 용액의 순도는 99.63%이고, 카바지탁셀 제품 용액의 함량은 10.02㎎/㎖이다.
실시예 22:
주입용 인간 혈청 알부민의 20% (w/v)용액 12㎖를 일반적인 식염수 용액(0.9% NaCl 용액) 186㎖가 들어 있는 250㎖ 주입 병에 첨가했다. 알부민 용액과 식염수를 잘 혼합한 후 주입 병을 수평 위치에서 정지 상태로 유지하고, 실시예 20에서 제조된 카바지탁셀 제품 용액 1.6㎖를 알부민 용액의 액면 아래에 주입하여 신속하게 주입 병에 주입했다(주입 과정 약 2초 소요되었음). 그 후 즉시 주입 병을 약 20회 부드럽게 뒤집고(상기 뒤집는 작업을 약 1분 동안 수행한다), 용액을 잘 혼합하여 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자가 약 20개 그리고 크기가 25 pm보다 큰 입자가 약 4개 있다. 투명한 용액을 20℃ 내지 25℃에서 7시간 동안 유지하되, 가시 입자 또는 침전물이 없는 투명한 용액으로 7시간 동안 유지되었다. 7시간 되면, 투명한 용액의 미립자 물질도 측정하였다. 7시간 되면, 투명한 용액 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 약 64개의 입자와 25 pm보다 큰 입자가 7개 있다.
기타 실시형태
본 발명을 상세한 설명과 관련하여 설명하였으나, 전술한 설명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명하기 위한 것임을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 수정은 이하의 청구범위 내에 있다.
Claims (31)
- 환자에게 주입 또는 투여되기 전에 주입 백 또는 주입 병에서 혼합되는 2개의 조성물을 포함하는 카바지탁셀의 약제학적 제형으로서, (a) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물; 및 (b) 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 포함하며, 상기 약제학적 제형은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 함유하지 않는, 카바지탁셀의 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서,
상기 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 혼합되는, 약제학적 제형. - 제1항에 있어서,
상기 제1 액체 조성물은 카바지탁셀, 에탄올, 및 시트르산을 포함하는, 약제학적 제형. - 제1항에 있어서,
상기 제2 수성 조성물은 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 첨가하여 제조되는, 약제학적 제형. - 제1항에 있어서,
상기 제1 액체 조성물은 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병으로 주입되는, 약제학적 제형. - 제1항에 있어서,
상기 제2 수성 조성물 중 인간 혈청 알부민의 농도가 약 0.1% 내지 약 20%(w/v)인, 약제학적 제형. - 제1항에 있어서,
상기 제1 액체 조성물 및 상기 제2 수성 조성물은 모두 멸균 용액인, 약제학적 제형. - 인간 혈청 알부민 및 카바지탁셀을 포함하고 비경구적으로 허용되는 비히클 중 상기 카바지탁셀의 농도가 약 0.01 mg/㎖에서 약 0.5 mg/㎖이며 침전물이 없는 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물로서, 상기 비경구 주입 용액은 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병에 주입함으로써 수득되고, 상기 주입 과정에서 혼합 또는 진탕이 필요하지 않고, 상기 카바지탁셀 주입 용액은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않는, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 제1 액체 조성물이 카바지탁셀, 에탄올 및 시트르산을 포함하고, 상기 제1 액체 조성물 중의 상기 카바지탁셀과 시트르산의 중량비는 약 5000:1 내지 약 1:1인, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 제2 수성 조성물이 주입용 인간 혈청 알부민 용액을 일반적인 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액에 첨가하여 제조되는, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 주입 조성물 중 10% 이상의 카바지탁셀은 유리(용액 내에서 비결합) 카바지탁셀인, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 병이 상기 주입 과정에서 정지 상태로 유지되는, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 투명한 주입 용액이 적어도 2시간 동안 침전물 없이 투명하게 유지되는, 카바지탁셀의 투명한 비경구 주입 조성물. - 비경구 주입 용액 제조용 키트로서, 카바지탁셀을 포함하는 조성물을 함유하는 제1 용기; 및 인간 혈청 알부민을 포함하는 조성물을 함유하는 제2 용기를 포함하는, 키트.
- 제14항에 있어서,
상기 제1 용기는 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물을 함유하는, 키트. - 제14항에 있어서,
상기 제1 용기 중 카바지탁셀의 농도는 약 1 mg/㎖ 내지 약 50㎎/㎖인, 키트. - 제14항에 있어서,
상기 제2 용기는 인간 혈청 알부민 용액을 함유하되, 상기 용액 중 인간 혈청 알부민의 농도가 약 1% 내지 약 25%(w/v)인, 키트. - 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 액체 조성물로서, 상기 조성물은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않으며, 상기 액체 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 주입 백 또는 주입 병에서 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물과 혼합되어 카바지탁셀을 포함하는 주입 용액을 형성하는, 액체 조성물.
- 제18항에 있어서,
상기 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 혼합되는, 액체 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 혼합은 주입 백 또는 병에서 수행되는, 액체 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 액체 조성물은 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 주입 병으로 주입되는, 액체 조성물. - 카바지탁셀, 및 에탄올을 포함하는 주사가능한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 환자에게 주입되거나 투여되기 전에 주입 백 또는 병에서 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 수성 조성물과 혼합되어 카바지탁셀을 포함하는 주입 용액을 형성하는, 주사가능한 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서,
상기 2개의 조성물은 환자에게 주입 또는 투여되기 전 24시간 이내에 혼합되는, 주사가능한 약제학적 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 혼합은 주입 백 또는 주입 병에서 수행되는, 주사가능한 약제학적 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 주사가능한 약제학적 조성물은 인간 혈청 알부민 및 비경구적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제2 수성 조성물을 함유하는 주입 백 또는 주입 병으로 주입되는, 주사가능한 약제학적 조성물. - 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민, 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물을 제조하는 방법으로서,
(i) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 수득하는 단계;
(ii) 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 액체 조성물을 수득하는 단계; 및
(iii) 제1 액체 조성물 및 제2 액체 조성물을 혼합하여 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 주입 조성물의 제조 방법. - 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하며, 제26항에 따른 주입 조성물의 제조 방법에 의해 제조되는, 주입 조성물.
- 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하되, 1㎖에는 크기가 10 pm보다 큰 입자를 100개 이하로 포함하는 비경구 주입 조성물을 제조하는 방법으로서,
(i) 카바지탁셀 및 에탄올을 포함하는 제1 액체 조성물을 수득하는 단계;
(ii) 주입 백 또는 병 중의 비경구적으로 허용가능한 비히클에 인간 혈청 알부민을 포함하는 제2 액체 조성물을 수득하는 단계; 및
(iii) 주입 백 또는 병에서 제1 액체 조성물 및 제2 액체 조성물을 혼합하여 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하는 주입 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 비경구 주입 조성물의 제조 방법. - 카바지탁셀, 인간 혈청 알부민 및 에탄올을 포함하며, 제28항에 따른 비경구 주입 조성물의 제조 방법에 의해 제조되는, 비경구 주입 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제형을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암치료법.
- 제30항에 있어서,
상기 암은 유방암, 비소세포 폐암, 호르몬 불응성 전립선암, 위선암종, 및 두경부암의 편평 세포 암종으로부터 선택되는, 암치료법.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063078067P | 2020-09-14 | 2020-09-14 | |
| US63/078,067 | 2020-09-14 | ||
| US202163227180P | 2021-07-29 | 2021-07-29 | |
| US63/227,180 | 2021-07-29 | ||
| US202163241999P | 2021-09-08 | 2021-09-08 | |
| US63/241,999 | 2021-09-08 | ||
| PCT/US2021/050091 WO2022056396A1 (en) | 2020-09-14 | 2021-09-13 | Formulations of cabazitaxel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230079035A true KR20230079035A (ko) | 2023-06-05 |
Family
ID=80629919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237009002A KR20230079035A (ko) | 2020-09-14 | 2021-09-13 | 카바지탁셀의 제형 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240042038A1 (ko) |
| EP (1) | EP4210692A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023541265A (ko) |
| KR (1) | KR20230079035A (ko) |
| AU (1) | AU2021342298A1 (ko) |
| CA (1) | CA3190273A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022056396A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023513524A (ja) * | 2020-02-04 | 2023-03-31 | 珠海貝海生物技術有限公司 | ドセタキセル製剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2678011T1 (sl) * | 2011-02-25 | 2019-09-30 | Aventis Pharma S.A. | Protitumorska kombinacija, ki vsebuje kabazitaksel in cisplatin |
| US10188626B2 (en) * | 2015-11-03 | 2019-01-29 | Cipla Limited | Stabilized cabazitaxel formulations |
| US20190083448A1 (en) * | 2016-01-15 | 2019-03-21 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Compositions and formulations including cabazitaxel and human serum albumin |
| US11413265B2 (en) * | 2018-04-20 | 2022-08-16 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations and compositions of Cabazitaxel |
| CA3106568A1 (en) * | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Starpharma Pty Ltd | Therapeutic dendrimer |
-
2021
- 2021-09-13 JP JP2023516496A patent/JP2023541265A/ja active Pending
- 2021-09-13 EP EP21867768.0A patent/EP4210692A1/en active Pending
- 2021-09-13 WO PCT/US2021/050091 patent/WO2022056396A1/en active Application Filing
- 2021-09-13 US US18/044,309 patent/US20240042038A1/en active Pending
- 2021-09-13 CA CA3190273A patent/CA3190273A1/en active Pending
- 2021-09-13 AU AU2021342298A patent/AU2021342298A1/en active Pending
- 2021-09-13 KR KR1020237009002A patent/KR20230079035A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022056396A1 (en) | 2022-03-17 |
| EP4210692A1 (en) | 2023-07-19 |
| JP2023541265A (ja) | 2023-09-29 |
| AU2021342298A1 (en) | 2023-05-18 |
| US20240042038A1 (en) | 2024-02-08 |
| CA3190273A1 (en) | 2022-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10780172B2 (en) | Docetaxel and human serum albumin complexes | |
| CA3021237A1 (en) | Stable nimodipine parenteral formulation | |
| US20220370569A1 (en) | Neutral ph compositions of docetaxel and human serum albumin | |
| AU2021215858B2 (en) | Formulations of docetaxel | |
| CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
| AU2002327307B2 (en) | Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparations and the use there of | |
| US11510895B2 (en) | Compositions and formulations including cabazitaxel and human serum albumin | |
| CN104349780A (zh) | 含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体药学组合物及其制造方法 | |
| KR20230079035A (ko) | 카바지탁셀의 제형 | |
| CA3117511A1 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a bcl-2 inhibitor | |
| TWI740045B (zh) | 難溶性複合物或其溶劑合物、藥物組合物及其應用 | |
| BR112013005763B1 (pt) | Injeção de 5a-androstano-3ss, 5, 6ss-triol e método para prrparação da injeção | |
| US20200061020A1 (en) | Formulations and compositions of docetaxel | |
| US11413265B2 (en) | Formulations and compositions of Cabazitaxel | |
| WO2023159491A1 (zh) | 多西他赛组合物和方法 | |
| CN116472062A (zh) | 卡巴他赛制剂 | |
| US20180280295A1 (en) | Single vial ready to use cabazitaxel formulations with increased stability and methods of preparations | |
| WO2009079878A1 (fr) | Injection comprenant du docétaxel et sa préparation | |
| KR20240074687A (ko) | 고농도의 오피란제린을 포함하는 약제학적 조성물 |