CN1520805A - 含有泛醌的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在水溶液中具有出色的分散稳定性和很高的生物利用率的含有泛醌的组合物。在一种有机酸存在下,把泛醌分散和乳化在一种水溶性物质的水溶液中,生成一种保护胶体,悬浮颗粒的平均颗粒尺寸不超过5μm。可以把该液体组合物吸收或负载在赋形剂上或者干燥。
Description
发明领域
本发明涉及一种含有分散和乳化在一种水性液体中的泛醌并且具有很高的生物利用率和很高的分散稳定性的液体组合物。本发明还涉及一种从该液体组合物产生的固体组合物。
发明背景
泛醌是一种广泛分布于生物中的醌化合物,也称为苯醌衍生物(CoQn),例如2,3-二甲氧基-5-甲基-6-聚异戊二烯基-1,4-苯醌,也称为辅酶Q(CoQ)。
在泛醌类中,已知存在于包括人在内的高等动物中的泛癸利酮(ubidecarenone)(CoQ10)具有辅酶活性和类似维生素的活性,能够改善氧的利用效率。由于这个原因,有人认为含有泛癸利酮的组合物能作用于充血组织,稳定生物膜,并有效地抗氧化。泛癸利酮的药理作用已经被临床上接受用于减轻心绞痛、心力衰竭、缺血性心脏病和肌营养不良的症状。也已经报道了泛癸利酮可在基本的治疗中用作治疗充血性精神病(轻度或中度)的药物,还能有效地对付高血压和牙龈病,有效地预防抗癌药物和精神治疗药物等的副作用。
然而,几乎所有的泛醌包括泛癸利酮都是亲脂性的和脂溶性的低熔点的固体物质。众所周知,口服给药时泛醌的吸收率低是由于它在水中的溶解度低。泛醌与脂溶性的维生素一样,主要是从淋巴管吸收到生物体中的。由于被吸收的数量非常有限,泛醌的生物利用率很低。
为了改善生物利用率和难溶于水的脂溶性组合物的稳定性,已经做了许多尝试。把它们溶于药学上可接受的溶剂例如植物油如芝麻油、花生油、橄榄油、大豆油、棉籽油和玉米油或动物油如鱼肝油中,或者分散和乳化在一种含有各种添加剂例如乳化剂、分散剂或表面活性剂的水性液体中。
也可以把泛癸利酮组合物溶于一种亲脂性溶剂例如植物油或动物油中,用于口服,但是没有达到令人满意的生物吸收率。专利US4,540,602公开了把泛癸利酮溶于一种亲脂性的溶剂中,在一种水溶性的物质存在下进行乳化。然而,这项技术不是很理想,因为溶剂会留在最终的组合物中,因此,就环境卫生或对食品添加剂的控制方面来说,这是不能接受的。
已经报道了多种促进含有泛癸利酮的微溶性药物的淋巴管吸收率,从而改善生物利用率的方法。可以用聚甘油不饱和脂肪酸酯(US4,751,241),还可以用一种水溶性的物质(JP-A 59-51214)把含有泛癸利酮的微溶性药物乳化。然而,聚甘油不饱和脂肪酸酯是一种高黏度的液体物质,因此,对要添加的聚甘油不饱和脂肪酸酯的数量进行限制是不可避免的,因此限制了组合物中泛癸利酮的含量。如果组合物中泛癸利酮的含量很低,则单次剂量或每日的服药次数就会增加,导致医疗的适应性降低和病人生活质量的降低,因而是不理想的。而且,对于吞咽量小的病人来说,也难以服用大剂量的药物。
欧洲专利EP522433公开了服用被亲水性的表面活性剂例如胆汁酸盐、多乙氧基醚80和聚氧化乙烯硬化蓖麻油乳化的泛癸利酮来增大泛癸利酮的生物利用率。然而,大量使用这些亲水性的表面活性剂会引发胃黏膜和消化道膜疾病,例如溶血、膜穿刺和膜缺损或过敏。因此,不推荐使用这种亲水性的表面活性剂。
而且,由于泛癸利酮的熔点低到只有50℃左右,泛癸利酮有时可溶于一种固体组合物例如粉末和片剂中,因毛细现象或渗出而引起色斑,这会减少产品的商业价值。
本发明的概述
本发明的一个目的是提供一种含有泛醌的具有很高的生物利用率和在水溶液中具有很高的分散稳定性的组合物。
现在通过在一种有机酸的存在下把泛醌分散和乳化在一种水溶性物质的水溶液中而形成一种具有保护胶体,制得了一种含有高含量的泛醌并且具有很高的生物利用率和在水溶液中具有很高的分散稳定性的液体组合物。
本发明的一个方面涉及一种含有在一种有机酸的存在下分散和乳化在一种水溶性物质的水溶液中的泛醌的组合物。为了维持细分散的稳定的保护胶体,优选该液体组合物中分散颗粒的平均尺寸不超过5μm,更优选不超过1μm。
本发明还提供一种生产含有泛醌的组合物的方法,包括在一种有机酸的存在下把泛醌分散和乳化在一种水溶性物质的水溶液中,形成一种保护胶体。
本发明的另一个方面涉及一种含有泛醌的组合物,它是通过使含有泛醌的液体组合物吸收或负载在赋形剂上或把液体组合物干燥或从液体组合物中除去水而得到的。
本发明的详细描述
泛醌是指含有7-10个异戊二烯单元的辅酶Q。本发明中所用的泛醌是CoQ7-10,即CoQ7(泛醌-7)、CoQ9(泛醌-9)、CoQ10(泛癸利酮)或其混合物,优选CoQ10,它是包括哺乳动物在内的高等动物的呼吸链的基本组分,主要存在于线粒体内膜中。本发明的组合物中泛醌的数量随着配方、要治疗或预防的疾病和疾病的阶段而变化。就液体组合物而言,泛醌的数量一般为1-30%重量,优选为1-25%重量,例如为7%重量。就固体组合物而言,泛醌的数量一般为1-30%重量,优选为1-10%重量。
本发明中所用的用于分散和乳化泛醌的水溶性物质是一种能形成一种保护胶体,把泛醌分散和乳化成细分散的颗粒并且能使保护胶体保持均匀和稳定的物质。这种水溶性物质包括琼脂、明胶、黄原酸胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、糊精、羧甲基纤维素钠(CMC钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和水溶性的源于植物的多糖例如玉米纤维、淀粉、瓜尔胶和果胶。其中,来自天然植物的阿拉伯树胶是特别合适的,因为在高浓度下阿拉伯树胶的水溶液具有较低的黏度并且保持流动和液体状态。本发明中所用的水溶性物质的数量随着所需要的泛醌的含量和水溶性物质的类型而变化。一般占最终的液体组合物的0.1%-50%重量,优选占3-30%重量,例如占20%重量。
用于把泛醌分散和乳化在水溶性物质中的有机酸包括柠檬酸、丁二酸、富马酸、乳酸、葡糖酸、苹果酸和/或酒石酸,优选苹果酸、酒石酸及其混合物。要添加到液体组合物中的有机酸的数量随着有机酸的类型而变化,一般为0.5%-30%重量,优选为1-25%重量。
为了制备本发明的组合物,先把泛醌熔化,然后在一种有机酸的存在下分散和乳化在一种水溶性物质的水溶液中,形成一种细颗粒的保护胶体。为了达到这个目的,需要制备一种水溶性物质的水溶液并且预热此溶液。向溶液中加入预热/熔化的泛醌,通过常规方法例如高压均化器把所得的混合物处理成细分散和乳化的,直到得到所要的平均颗粒尺寸,从而形成均匀和细致的保护胶体。这些步骤在高于泛醌熔点的温度下,例如在大约30-90℃,优选50-70℃下进行。也可以直接把泛醌粉末加入预热(大约45-90℃,优选50-70℃)的水溶液中,其中把泛醌熔化,分散和乳化形成一种保护胶体。这种方法是有利的,因为它增大了方法的效率,并可以减少原材料的损失。
这样形成的水溶性物质的水保护胶体的优点在于它能使细分散的泛醌的颗粒保持稳定,结果加快了通过消化道壁的吸收。
按照本发明的一个具体实施方式,可以通过让含有泛醌的组合物被吸收或负载在赋形剂上来生产固体组合物。可以使用能够吸收或负载乳化的液体组合物并且是口服可以接受的任何类型的赋形剂来达到这个目的。例如为粉末状的乳糖、微晶纤维素、β-环糊精、糖(包括单糖、寡糖、多糖例如淀粉、糊精和酶解糊精)、细粉二氧化硅、糖醇等。
而且,可以根据赋形剂的选择来改变固体组合物的官能度和特性。例如,如果使用山梨醇、糊精和/或甘露糖作为赋形剂,则固体组合物将变得溶于水。如果使用乳糖、玉米淀粉、山梨醇和/或结晶纤维素,则固体组合物将获得可塑性,并可以直接被压缩成片剂。而且,可以相应地制备可咀嚼的片剂、不同溶解度的片剂、发泡的片剂等。
生产本发明的固体组合物的方法的一个例子是一种流化床造粒法,其中把本发明的液体组合物喷雾到通过预先在所需的温度下预热的上行气流流化的赋形剂流化床上,然后干燥混合物。另一个例子是一种搅拌造粒法,其中把液体组合物滴加或喷雾在赋形剂上,其中用一个搅拌扇对至少部分赋形剂进行搅拌。可以使用其它任何合适的方法。
另外,可以通过除去液体组合物中的水/湿气,然后把这样得到的干燥的粉末与任何上述赋形剂进行物理混合来生产本发明的固体组合物。
通过直接干燥或通过把组合物吸收或负载在赋形剂上而生产的如上述的组合物在形成保护胶体时已经是分散和乳化的,其平均颗粒尺寸不超过5μm,优选不超过1μm。因此在给药时,它们迅速地再次分散成细颗粒。
而且,为了制备固体组合物,可以使用任何常用的助剂例如黏合剂、崩解剂、分散剂、消毒剂和润滑剂。例如,本发明中所用的黏合剂优选为水溶性的黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、支链淀粉、糖浆、藻酸钠、琼脂、明胶、大豆多糖、阿拉伯树胶等。
按照上述方法制备的本发明的组合物包含1-25%重量的泛醌、3-30%重量的水溶性物质、1-25%重量的一种有机酸和补充到100%数量的水。该固体组合物包含1-50%重量的泛醌、1-50%重量的水溶性物质、1-30%重量的有机酸和0-97%重量的赋形剂。
实施例
下面通过实施例详细说明本发明,实施例不是为了限制本发明。
实施例1
把5g泛癸利酮(由Nisshin Pharma Co.Ltd.生产)加热到60℃并且熔化。然后在一个均化器(1000rpm,3分钟)中,把它分散和乳化在一种事先制备并且加热到60℃的含有1g苹果酸、5g阿拉伯树胶(Sankyo Food)和89g水中的保护胶体中。进一步让乳液通过一个高压均化器(工作压力1000kg/cm2,两次),形成一种细分散的均匀的保护胶体(液体组合物)。通过一个颗粒尺寸分布测定装置(MICROTRACFRA;Nikkiso Co.Ltd.)使用激光衍射/散射法测量所得的保护胶体中分散和乳化的颗粒的颗粒尺寸。50%的颗粒尺寸为0.95μm。把保护胶体喷雾在加热到130℃的空气流中以除去水/湿气,从而得到一种橙色的粉末状组合物(固体组合物)。
实施例2
把250g泛癸利酮和125g苹果酸加入一种事先制备并且加热到60℃的含有600g阿拉伯树胶和4,000g水的水性保护胶体中,让乳液通过一个高压均化器(工作压力1000kg/cm2,三次),形成一种细分散的均匀的保护胶体。按照实施例1中所述的方法测定保护胶体中分散和乳化的颗粒的颗粒尺寸。50%的颗粒尺寸为0.61μm。
实施例3
向由2,500g乳糖、1,150g山梨醇和500g糊精组成的并且通过一台流化床造粒机(FL0-5,Freund Industry)流化的赋形剂混合物中喷洒实施例2中制备的保护胶体,得到一种橙色的粉末-颗粒组合物(固体组合物)。在40℃和50℃储藏一个月后,组合物保持了良好的水分散性,没有产生色斑或者从熔化的泛癸利酮渗出。
实施例4
把50g泛癸利酮和12.5g苹果酸加入事先制备并且加热到大约60℃的含有125g明胶(AP-100,Nitta Gelatin)和1,000g水的水性保护胶体中,使其乳化。让该乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。按照实施例1中所述的方法测定保护胶体中颗粒的直径,50%的颗粒尺寸为0.44μm。
实施例5
把50g泛癸利酮和12.5g苹果酸加入事先制备并且加热到大约60℃的含有125g水溶性的玉米淀粉(CELLUACE,日本玉米产品有限公司)和1,000g水的水性保护胶体中,使其乳化。让乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。按照实施例1中所述的方法测定保护胶体中颗粒的直径,50%的颗粒尺寸为0.44μm。
实施例6
把50g泛癸利酮和12.5g苹果酸加入事先制备并且加热到大约60℃的含有125g经过加工的淀粉(LMASTER,Matsutani Chemical)和1,000g水的水性保护胶体中,使其乳化。让乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。按照实施例1中所述的方法测定保护胶体中颗粒的直径。50%的颗粒尺寸为0.36μm。
实施例7
把50g泛癸利酮和12.5g苹果酸加入一种预热到60℃的由125g阿拉伯树胶和1,000g水组成的水性保护胶体中,使其乳化。让乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。然后在一个流化床造粒机(FL-LABO,FreundIndustrial)中,把它喷雾在一种由462.5g乳糖和350g糊精组成的赋形剂混合物的流化床中,得到一种橙黄色的粉末-颗粒状组合物。
实施例8
把50g泛癸利酮和12.5g酒石酸加入一种预热到60℃的由125g阿拉伯树胶和1,000g水组成的水性保护胶体中,使其乳化。让乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。然后在一个流化床造粒机(FL-LABO,FreundIndustrial)中,把保护胶体喷雾在一种由462.5g乳糖和350g糊精组成的赋形剂混合物的流化床中,得到一种橙黄色的粉末-颗粒状组合物。
比较实施例1
把50g泛癸利酮加入一种预热到60℃的由125g阿拉伯树胶和1,000g水组成的水性保护胶体中,使其乳化。让乳液在与实施例2中所用相同的条件下通过一个高压均化器,形成一种细分散的均匀的保护胶体。然后在一个流化床造粒机(FL-LABO,Freund Industrial)中,把它喷雾在一种由500g乳糖和350g糊精组成的赋形剂混合物的流化床中,得到一种橙黄色的粉末-颗粒状组合物。
稳定性试验
下面试验了实施例7-8和比较实施例1中生产的组合物的(a)泛癸利酮的残留比和(b)分解的泛癸利酮的产率:
1)保存条件
在50℃下在一个密封的玻璃瓶容器中保存0-6星期的时间。
2)测量方法
泛癸利酮、泛苯并呋喃醇(Ubichromenol)和其它分解产物的测定是用HPLC在下列条件下进行的:
检测器:紫外吸收光度计(测定波长:275nm)
柱:Hypersil ODS-5 4.6mm×15cm
流动相:甲醇/无水乙醇(13∶7)
基于通过HPLC测得的每种物质的测定值,计算(a)泛癸利酮的残留比,和(b)分解的物质的产率。表1显示前者,表2显示后者。
表1
泛癸利酮的残留比(%)
样品 | 保存时间(星期) | |||
0 | 2 | 4 | 6 | |
比较实施例1 | 100.0 | 98.2 | 95.7 | 91.3 |
实施例7 | 100.0 | 99.9 | 100.6 | 100.2 |
实施例8 | 100.0 | 99.7 | 99.9 | 99.8 |
表2
分解的物质的产率(%)
样品 | 2星期 | 4星期 | 6星期 | |||
泛苯并呋喃醇 | 其它分解产物 | 泛苯并呋喃醇 | 其它分解产物 | 泛苯并呋喃醇 | 其它分解产物 | |
比较实施例1 | 0.15 | 0.10 | 0.26 | 0.23 | 0.48 | 0.62 |
实施例7 | NT | 0.01 | NT | 0.03 | NT | 0.06 |
实施例8 | NT | 0.02 | NT | 0.05 | NT | 0.08 |
*NT=没有检测
(c)保护胶体的稳定性试验
分别把1g的上述试验(a)和(b)中所用的粉末状固体组合物分散在50ml水中,通过湿法使用Micro Track(Nikkiso Co.,Ltd.,一种激光衍射型颗粒尺寸测定装置)测定分散液体中的平均颗粒尺寸。把分散液体离心(2500rpm,5分钟),并通过视觉观察分散液体的分离/沉淀,结果如下表3中所示。
上排显示平均颗粒尺寸(μm)。下排显示离心后,通过视觉基于下列标准对分散液体作出的评估结果:
-:没有观察到分离
+:观察到少量沉淀
++:观察到许多沉淀
表3
样品 | 保存时间(星期) | |||
0 | 2 | 4 | 6 | |
比较实施例1 | 0.843 | 0.874 | 0.952 | 0.931 |
实施例7 | 0.885 | 0.893 | 0.901 | 0.892 |
实施例8 | 0.924 | 0.977 | 0.996 | 0.993 |
如表1-3中所示,使用一种有机酸的实施例7和8的组合物保持了良好的分散性和有利的平均颗粒尺寸,并且经过长时间的保存,没有显示出泛癸利酮的减少和显著低水平的分解产物。另一方面,其中在没有一种有机酸存在的情况下分散和乳化泛癸利酮的比较实施例1的组合物在长时间的保存期间保持了良好的分散性和有利的颗粒尺寸,但是显示出泛癸利酮的减少和分解产物的增多。这显示了一个稳定性的问题。
工业实用性
本发明的含有泛醌的液体或固体组合物在水溶液中具有出色的分散稳定性、出色的储藏稳定性和很高的生物利用率。这些组合物不仅能长期保持分散性,而且分解水平显著地低,泛醌的稳定性很高。由于这些原因,本发明的组合物不仅可作为医药而且还可作为保健食品或者作为食品工业的原料都是极有益的。
Claims (12)
1.一种含有泛醌的组合物,其中在一种有机酸的存在下,把泛醌分散和乳化在一种水溶性物质的水性液体中。
2.权利要求1的组合物,其中泛醌是泛癸利酮。
3.权利要求1的组合物,其中分散颗粒的平均颗粒尺寸不超过5μm。
4.权利要求1的组合物,其中有机酸是柠檬酸、丁二酸、富马酸、乳酸、葡糖酸、苹果酸、酒石酸或其混合物。
5.权利要求1的组合物,其中水溶性物质是一种或多种选自阿拉伯树胶、琼脂、水溶性的玉米纤维、淀粉、明胶、黄原酸胶、酪蛋白、糊精、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求5的组合物,其中水溶性物质是阿拉伯树胶。
7.一种含有泛醌的组合物,它是通过让权利要求1的组合物被吸收或负载在一种赋形剂上而制得的。
8.一种含有泛醌的组合物,它是通过干燥权利要求1的组合物而制得的。
9.权利要求7或8的组合物,其中组合物是液体或固体形式。
10.一种生产含有泛醌的组合物的方法,包括在一种有机酸的存在下,把泛醌分散和乳化在一种水溶性物质的溶液中,形成一种保护胶体。
11.权利要求10的方法,它还包括让保护胶体吸收或负载在一种赋形剂上。
12.权利要求10的方法,它还包括把该保护胶体干燥。
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