CN105412057A - 一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，所述的药物组合物包括L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐、辅酶Q10。添加药学上可接受的药物载体制成药学上常用的制剂。本发明的药物组合物能更好地从底物供给和能量转移两个方面推动了线粒体的代谢，激活细胞呼吸、加速ATP的产生，增强线粒体抗氧化酶的活性，对能量代谢障碍或神经退行性疾病具有明显的治疗作用。

Description

一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物。
技术背景
线粒体作为细胞代谢网络和信号传导网络的调控中心，在人类生长、发育、代谢、衰老、疾病、死亡以及生物进化等许多方面有着重要的作用。大量研究表明，人类的多种疾病如神经退行性疾病、肿瘤等都有不同程度的线粒体功能障碍。近年来，人们对神经退行性疾病的机制做了大量研究，发现之所以引起神经元死亡是由于线粒体机能障碍、氧化应激、兴奋性毒性、炎症及细胞凋亡等所致的。虽然机制涉及众多方面，但线粒体功能障碍、能量代谢异常，已成为公认的早期病理现象。线粒体功能异常会引发一系列相互作用的损伤过程，从而导致或加速神经退行性疾病的发生或恶化。由此可见，线粒体的能量代谢在能量代谢障碍和神经退行性疾病的发生和发展过程中有着重要的作用，改善线粒体能量代谢是预防和治疗这些疾病的重要措施。
L-苹果酸是生物体细胞内存在的一种活性物质，易于吸收，可以迅速通过细胞膜，进入线粒体内直接参与能量代谢。同时，苹果酸也是苹果酸天冬氨酸穿梭的重要组成部分，对细胞液和线粒体之间的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的转移起到重要的作用。L-苹果酸能减少线粒体的氧化损伤，降低肝脏和心肌细胞内活性氧簇(ROS)含量及丙二醛(MDA)水平，同时体内抗氧化酶活性提高，提高机体的抗氧化能力。
辅酶Q10(CoenzymeQ10)又称癸烯醌、泛醌和维生素Q10，化学名为2,3-二甲基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌，是一种脂溶性抗氧化剂，作为电子传递链中的递氢体，参与线粒体氧化磷酸化与ATP的产生过程。它集中在组织细胞中的线粒体，处于复合体Ⅰ和复合体Ⅱ之间，主要作用是在电子传递链中氧化还原物质之间转移电子，可清除自由基，减少氧化应激，能激活细胞呼吸、加速ATP的产生。目前在国内外主要用于心力衰竭、心肌病、心肌炎和肝炎等疾病治疗。近期研究发现，辅酶Q10在神经系统的损伤与修复中也具有重要的保护和营养作用。
目前，关于联合使用L-苹果酸和辅酶Q10用于治疗能量代谢性障碍以及神经退行疾病并未见报道，仅一篇中国专利，申请号为201210123329.8名称为“一种核糖功能食品”公开了以D-核糖、辅酶Q10、L-丙酰肉碱、L-苹果酸、麦芽糊精为主要原料，针对从事大强度体育锻炼或重体力劳动的人、冠心病预后患者、老年人以及某些慢性病患者，提供了一种可以增加体内能量，促进疲劳的恢复，增加心肌能量，降低耗氧量，促进机体恢复的功能食品。本发明作为一种食品，公开了五种主要成分联合使用，用于增加体内能量，并没有公开使用L-苹果酸和辅酶Q10用于治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病。
发明内容
本发明的目的是提供用于一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的复方制剂。
本发明解决上述问题所采用的技术方案为：
治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，包括L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐、辅酶Q10，其中，L-苹果酸和辅酶Q10的重量配比为：0.5-40:1。具体地，治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其中，L-苹果酸和辅酶Q10的重量配比为：1-23:1，优选重量配比为2-11:1，更优选重量配比为5:1。
所述的L-苹果酸也可以为药学上可接受的L-苹果酸盐，具体地，包括钠盐、钾盐、锌盐、钙盐、铁盐、镁盐等同样能够与辅酶Q10协同发挥作用。具体的L-苹果酸盐与辅酶Q10的重量配比为：1-23:1，优选重量配比为2-11:1，更优选重量配比为5:1。
一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其中包括按照重量份计L-苹果酸50-400份和辅酶Q1010-100份的混合物作为药用成分。优选包括按照重量份计L-苹果酸100-300份和辅酶Q1050-80份的混合物作为药用成分。
治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由辅酶Q10和L-苹果酸作为药用成分，添加药学上可接受的药物载体制成药学上常用的制剂。
所述的制剂包括惰性固体作为药物载体，惰性固体与药用成分形成的掺合物构成复方制剂。
所述的惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、吐温-80、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、乙醇、蒸馏水等。
或者所述的复方制剂为注射剂，通过添加助溶剂、增溶剂、及注射剂的附加剂溶解制成。所述的助溶剂、增溶剂、及注射剂的附加剂包括但不限于柠檬酸、醋酸、氯化钠、葡萄糖、柠檬酸盐、抗坏血酸、环已二胺四醋酸钠和苯甲酸等。
所述复方制剂包括但不限于注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸等。
所述复方制剂的适应症包括能量代谢障碍与神经退行性疾病，所述的与能量代谢障碍的疾病包括脑缺血、心力衰竭、心律失常、心肌缺血、肝炎、心肌炎等，所述的神经退行性相关的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森症等疾病。
本发明经过长期研究和实验，发现把L-苹果酸和辅酶Q10作为复方联合使用能更好地从底物供给和能量转移两个方面推动了线粒体的代谢，激活细胞呼吸、加速ATP的产生，增强线粒体抗氧化酶的活性，对能量代谢障碍或神经退行性疾病具有明显的治疗作用。将L-苹果酸和辅酶Q10联合使用，实验结果显示复方制剂作用效果远远超出任一单剂，安全性远远超过了现有治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的现有药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1复方苹果酸辅酶Q10片剂的制备
本实施例的复方片剂采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
依上述配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，压片，即得。每片片剂中含苹果酸0.133g，辅酶Q1012.5mg。
实施例2复方苹果酸辅酶Q10胶囊剂的制备
本实施例的复方片胶囊剂采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
依上述配方量称取好各组分，将L-苹果酸、辅酶Q10、乳糖溶解在水中，将物料喷雾干燥，然后与硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊。
实施例3复方苹果酸辅酶Q10注射液的制备
本实施例的复方注射液采用工业已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
依上述配方量称取好各组分，将NaCl溶解在注射用溶媒中，然后加入L-苹果酸、辅酶Q10并搅拌至完全溶解，加入适量注射用溶媒至250L，搅拌均匀，过滤至澄明，灌封、灭菌，即得。每250ml含L-苹果酸0.2g，辅酶Q1020mg。
实施例4复方苹果酸辅酶Q10亚微乳注射液的制备
本实施例的复方亚微乳注射液采用药学领域已知的制备方法，各组分具体用量参照下表：
依上述配方量称取好各组分，将辅酶Q10加入到注射级大豆油中，使溶解，加油酸，置高速匀浆机中混溶，形成油相；将L-苹果酸、卵磷脂分散到注射用水中形成水相；将油相加入到水相中，再加入甘油，高速均质3-10min，再加入剩余的注射用水，高速均质3-5min，形成初乳，然后使用高压均质机，在30-80MPa的压力下，通过氮气保护，经过2-6次循环，形成均一的乳剂，制备好的乳剂经0.45μm的微孔滤膜加压过滤、灭菌，即得。
实施例5复方苹果酸辅酶Q10颗粒剂的制备
依上述配方量称取好各组分，混合均匀，然后采用湿法制粒，干燥，整粒，然后与硬脂酸镁混合均匀，装袋，即得。
实施例6复方苹果酸辅酶Q10粉针剂的制备
(1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外)，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含辅酶Q10浓度为2mg/ml的溶液所测定的pH值的值)，再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中，半加胶塞。
(5)进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。
实施例7复方苹果酸辅酶Q10缓释微丸的制备
(1)将微晶纤维素、羟丙甲基纤维素及辅酶Q10原料药按处方配比混合均匀，加入L-苹果酸水溶液制备湿物料，经挤出筛板(孔径1.0mm)挤出后所得的条状物料置于滚圆机内滚圆成微丸，并于滚圆筒内干燥，筛分直径0.85-1.25mm的微丸。
(2)包衣微丸的制备：将包衣液用水稀释至一定浓度，加入处方量增塑剂、致孔剂，搅拌均匀。在流化床包衣机中投入上述制备的辅酶Q10普通微丸，待微丸温度上升至35℃～40℃后缓慢喷入配制好的包衣液按处方量进行缓释包衣后，干燥即得。
实施例8复方苹果酸辅酶Q10对能量代谢障碍的效果检验
目的：考察复方苹果酸辅酶Q10对脑缺血模型小鼠的能量代谢作用。
方法：取12-14周龄健康雄性NIH小鼠88只随机分为11组，每组8只。分为假手术组、脑缺血模型组、复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、尼莫地平对照组、对比例组。脑缺血模型组：将成年NIH小鼠腹腔注射水合氯醛麻醉(350mg/kg)，颈正中切口，分离双侧颈总动脉，穿一号丝线备用，腹腔注射硝普钠(3.25mg/kg)的同时迅速紧拉细线，阻断双侧颈总动脉血流，复制急性低血压脑缺血模型。复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、尼莫地平对照组以及对比例组模型复制同上。假手术组：分离双侧颈总动脉穿一号丝线，但不结扎、腹腔不注射硝普钠。
给药方式：复方A组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(3mg/kg)和辅酶Q10(3mg/kg)。复方B组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(4mg/kg)和辅酶Q10(2mg/kg)。复方C组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(5mg/kg)和辅酶Q10(1mg/kg)。复方D组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(5.5mg/kg)和辅酶Q10(0.5mg/kg)。复方E组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(5.75mg/kg)和辅酶Q10(0.25mg/kg)。L-苹果酸组：术前30分钟尾静脉注射L-苹果酸(6mg/kg)。辅酶Q10组：术前30分钟尾静脉注射辅酶Q10(6mg/kg)。尼莫地平对照组：术前30分钟尾静脉注射尼莫地平(30μg/kg)。对比例组：术前30分钟尾静脉注射混合液(D-核糖:L-丙酰肉碱:L-苹果酸:辅酶Q10:麦芽糊精的配比为100:40:8:1:30)6mg/kg。脑缺血模型组和假手术组于术前30分钟尾静脉注射等体积的生理盐水。小鼠于术后10分钟、20分钟、30分钟取脑组织采用荧光法测定脑组织线粒体膜电位：取脑组织用预冷的PBS液制成5％的匀浆液，过200目筛网，制成单细胞悬液，其中取40μL加200μLPBS，离心(1000r/min)5min，弃上清液，沉淀加100μLRhodamine123荧光染料使终浓度为0.5μmol/L，37℃避光孵育30min，加PSB洗两次，离心(1000r/min)10min，测定荧光强度，结果如下表。
表1脑组织线粒体平均光密度
Rhodamine123是一种高度特异性的线粒体荧光探针，对线粒体膜电位非常敏感，是细胞线粒体能量代谢的标志物，其荧光强度反映线粒体电位，荧光强度大说明线粒体膜发生去极化，电位升高。本实验结果显示，缺血10分钟、20分钟、30分钟点，除假手术组外各个分组荧光强度持续升高，这是因为缺血早期，机体耗氧增加，对ATP需求增加，导致线粒体功能代偿性增加，引起线粒体膜电位升高导致的。使用L-苹果酸、辅酶Q10或尼莫地平能使荧光下降，说明可缓解脑缺血后能量代谢障碍导致的ATP增加，起到稳定线粒体膜电位的作用。其中，单独使用辅酶Q10或L-苹果酸以及对比例组，与假手术组相比，疗效不大。而联合使用L-苹果酸和辅酶Q10较单独使用效果更好，并且在L-苹果酸和辅酶Q10的最优重量配比(5:1)下复方苹果酸辅酶Q10在20分钟时优于现有药物尼莫地平，在30分钟时与尼莫地平相当。
不良反应观察：各组小鼠均未见死亡，复方苹果酸辅酶Q10单组与假手术组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各个主要脏器如心、肝、脾、肺、肾、大脑、大小肠、胃等均未见出血、炎症等急性病理学改变，也未见其他病理学差异，也未观察到副作用。
结论：苹果酸辅酶Q10复方制剂能够缓解脑缺血后能量代谢障碍，同时稳定线粒体膜电位水平。二者形成的复方可以达到最大的疗效，优于各个单方制剂，而且复方制剂并没有显示出任何副作用，使用上是安全的。本发明提供的治疗能量代谢障碍的复方制剂将产生良好的应用前景。
实施例9苹果酸盐与辅酶Q10对脑缺血模型的治疗效果
采用同实施例8中的方法构建脑缺血模型，分别给予L-苹果酸钠(5mg/kg)和辅酶Q10(1mg/kg)，L-苹果酸钾(4mg/kg)和辅酶Q10(2mg/kg)，L-苹果酸锌(5.5mg/kg)和辅酶Q10(0.5mg/kg)，L-苹果酸锌(3.5mg/kg)和辅酶Q10(2.5mg/kg)，并采用荧光法测定脑组织线粒体膜电位，结果见表2。
表2脑组织线粒体平均光密度
由此可见，采用L-苹果酸与辅酶Q10复方制剂能够缓解脑缺血后能量代谢障碍，同时稳定线粒体膜电位水平。
实施例10复方苹果酸辅酶Q10对心力衰竭的治疗效果
目的：考察复方苹果酸辅酶Q10对心力衰竭的治疗效果
方法：取雄性无特定病原体(SPF)级大鼠，体重250g至270g，随机分为11组，每组8只。分为假手术组、心力衰竭模型组、复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、卡托普利对照组以及对比例组。采用胸主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭模型。心力衰竭模型：大鼠适应性喂养一周，称重后用5％水合氯醛(7ml/kg)腹腔麻醉，仰卧固定，插管呼吸。经口气管插管，固定后将气管接于小动物呼吸机上，潮气量2ml到3ml，呼吸频率90次/分钟。剪去胸前毛发，碘酒消毒，沿胸骨左缘剪开皮肤，分离肌肉层，剪断第2、3肋骨，打开胸腔，钝性分开胸膜，暴露胸腺及肺脏，充分暴露主动脉，仔细将升主动脉及其周围血管和结缔组织分离，在升主动脉下穿一根丝线同时提起丝线，在无名动脉、左颈动脉、左锁骨下动脉下方分离胸主动脉，以弯镊在胸主动脉下穿过一根4号缝纫线，以无菌聚乙烯塑料垫扎后撤出，胸主动脉缩窄约50％。胸腔内放置一塑料软管，关胸，胸腔排气并拔出软管，逐层缝合肌肉及皮肤。待大鼠自主呼吸恢复后，拔除气管插管，腹腔注射青霉素10000u，观察2小时后回笼饲养，术后给予鼠饲料及应用水。术后连续给予3天青霉素肌注预防感染。复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、卡托普利对照组以及对比例组模型复制同上。假手术组：大鼠同期开胸分离胸主动脉而未缩窄。
给药方式：复方A组：每天灌服L-苹果酸(3mg/kg)和辅酶Q10(3mg/kg)。复方B组：每天灌服L-苹果酸(4mg/kg)和辅酶Q10(2mg/kg)。复方C组：每天灌服L-苹果酸(5mg/kg)和辅酶Q10(1mg/kg)。复方D组：每天灌服L-苹果酸(5.5mg/kg)和辅酶Q10(0.5mg/kg)。复方E组：每天灌服L-苹果酸(5.75mg/kg)和辅酶Q10(0.25mg/kg)。L-苹果酸组：每天灌服L-苹果酸(6mg/kg)水溶液。辅酶Q10组：每天灌服辅酶Q10(6mg/kg)。卡托普利对照组：每天灌服6.25mg/kg卡托普利。对比例组：每天灌服混合液6mg/kg(D-核糖:L-丙酰肉碱:L-苹果酸:辅酶Q10:麦芽糊精为100:40:8:1:30)。假手术组每天灌服与模型组一致体积的生理盐水。连续灌服6周，于末次给药进食12小时后对各组大鼠进行负重力竭游泳时间和心肌能量物质ATP、PCr(磷酸肌酸)的测定。
测定方法：负重力竭游泳时间测定：水迷宫直径1.5m，水深45cm，水温控制在27±2℃。大鼠称重，按体重6％制作重物均匀缚于大鼠腋下；将负重大鼠缓慢放置水面以下，待其开始平稳游泳后计时，大鼠完全没于水中10秒后捞起，记录出水时间。
心肌能量物质测定：处死大鼠，取其心脏组织500mg，加入2ml乙腈，研磨2分钟，加入2ml去离子水，研磨至组织匀碎；转移全部溶液和组织残渣至10mlEP管，在4℃下4000rpm离心20分钟，取全部上清液，于4℃下吹干，加入550ulD2O，溶解均匀，14000rpm离心8分钟，去上清液500ul加入核磁管中，加入60ulTSP/D2O溶液(1ml/mg)和50ulMDP/D2O溶液。对其进行31P-NMR检测确定ATP和PCr含量。
测试结果：
(1)负重力竭游泳时间如下表所示：
表3负重力竭游泳结果
6周心力衰竭模型大鼠力竭游泳时间较手术组明显缩短，各用药组大鼠力竭游泳时间较模型组明显延长，其中卡托普利对照组效果最为显著，复方苹果酸辅酶Q10组次之，但均优于单剂量组以及对比例组。
(2)大鼠6周心肌能量物质含量如下表所示：
表4大鼠6周心肌能量物质含量(mmol/L)
分组 PCr α-ATP β-ATP γ-ATP
假手术组 0.425±0.265 1.199±0.387 1.143±0.367 1.128±0.375
心力衰竭模型组 0.025±0.005 0.147±0.028 0.102±0.011 0.101±0.021
复方A组 0.485±0.024 0.814±0.395 0.891±0.321 0.921±0.498
复方B组 0.501±0.254 0.842±0.411 0.937±0.394 0.994±0.436
复方C组 0.518±0.332 0.962±0.456 0.932±0.479 0.990±0.526
复方D组 0.451±0.254 0.901±0.297 0.884±0.428 0.937±0.481
复方E组 0.422±0.294 0.764±0.421 0.815±0.440 0.842±0.510
L-苹果酸组 0.325±0.157 0.732±0.402 0.773±0.457 0.739±0.459
辅酶Q10组 0.396±0.159 0.731±0.436 0.757±0.425 0.707±0.421
卡托普利对照组 0.494±0.114 0.704±0.314 0.644±0.252 0.644±0.252
对比例组 0.266±0.221 0.701±0.334 0.740±0.457 0.692±0.358
6周心力衰竭模型大鼠心肌能量物质PCr、α-ATP、β-ATP和γ-ATP含量较假手术组显著降低，卡托普利对照组含量略有升高，但并不明显。复方苹果酸辅酶Q10组效果最为显著。
结论：卡托普利与复方苹果酸辅酶Q10对治疗心力衰竭具有良好的疗效且两者机理不同。现有药物卡托普利能扩张血管，减轻心脏负担。
复方苹果酸辅酶Q10能提高心肌能量物质的含量，保持心肌ATP水平，从而改善心肌能量代谢。单独使用L-苹果酸和辅酶Q10均有一定作用。二者形成的复方可以达到最大的疗效，优于各个单方制剂。
实施例11复方苹果酸辅酶Q10对神经退行疾病的效果检验
目的：考察复方苹果酸辅酶Q10对MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)帕金森病小鼠模型的影响。
方法：取3月龄雄性C57BL/6J小鼠88只随机分为11组，每组8只。分为生理盐水组、MPTP+丙磺舒组、复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、复方苹果酸辅酶Q10单独给药组以及对比例组。MPTP+丙磺舒组：小鼠背部皮下注射MPTP(20mg/kg)，一个小时后腹腔注射丙磺舒(250mg/kg)，每次给药间隔为3.5天，给药5周，建立帕金森病小鼠模型。复方A、B、C、D、E组、L-苹果酸组、辅酶Q10组、复方苹果酸辅酶Q10单独给药组以及对比例组模型复制同上。生理盐水组：皮下注射生理盐水一小时后腹腔注射丙磺舒(250mg/kg)。
给药方式：复方组：于第二次MPTP给药时开始饮用含L-苹果酸和辅酶Q10的复方苹果酸辅酶Q10，直至实验结束。其中，复方A组：L-苹果酸(3mg/kg)和辅酶Q10(3mg/kg)，复方B组：L-苹果酸(4mg/kg)和辅酶Q10(2mg/kg)，复方C组：L-苹果酸(5mg/kg)和辅酶Q10(1mg/kg)，复方D组：L-苹果酸(5.5mg/kg)和辅酶Q10(0.5mg/kg)，复方E组：L-苹果酸(5.75mg/kg)和辅酶Q10(0.25mg/kg)。L-苹果酸组：于第二次MPTP给药时开始饮用6mg/ml的L-苹果酸水溶液，直至实验结束。辅酶Q10组：于第二次MPTP给药时开始饮用6mg/ml的辅酶Q10，直至实验结束。复方苹果酸辅酶Q10单独给药组：在生理盐水组基础上饮用5mg/ml的含L-苹果酸和1mg/ml的辅酶Q10的复方苹果酸辅酶Q10，直至实验结束。对比例组：于第二次MPTP给药时开始饮用6mg/kg混合液(D-核糖:L-丙酰肉碱:L-苹果酸:辅酶Q10:麦芽糊精为100:40:8:1:30)，直至实验结束。最后一次MPTP注射后6天进行转棒行为学测试，评价小鼠运动协调能力。于MPTP最后一次给药后7天处死小鼠取材，应用高效液相色谱-电化学检测法(highperformanceliquidchromatography-electrochemicaldetection,HPLC-ECD)检测小鼠纹状体单胺类递质多巴胺(DA)、3，4-二羟苯乙酸(DOPAC)、3-甲氧基4-羟基苯乙酸(HVA)，结果见下表5。
表5小鼠转棒行为学测试结果
结果：从上面的数据得知：小鼠注射MPTP5.5周后棒上停留时间下降到24.7s，较正常组下降65.4％(P<0.05)。小鼠经复方苹果酸辅酶Q10治疗后棒上停留时间显著延长，且恢复至正常水平(P<0.05)，表明复方苹果酸辅酶Q10改善帕金森小鼠运动协调能力。分别给予L-苹果酸或辅酶Q10对棒上停留时间均有一定影响，但影响不大。单独给予复方苹果酸辅酶Q10对小鼠棒上停留时间无显著影响。
小鼠纹状体单胺类递质含量测试结果如下：
表6小鼠纹状体单胺类递质含量测试结果
结果：新鲜取材后利用HPLC方法测定纹状体单胺递质。根据上表结果显示小鼠注射MPTP/p5.5周后，纹状体DA、DOPAC、HVA较正常组分别下降76.14％，75.9％和43.2％(P<0.05)。而复方苹果酸辅酶Q10治疗组小鼠较PD模型组小鼠相比纹状体DA和DOPAC分别增加53.68％至146.32％和44.53％至94.89％(P<0.05)。分别给予L-苹果酸或辅酶Q10有一定作用。单给予复方苹果酸辅酶Q10对递质无影响。
不良反应观察：各组小鼠均未见死亡，复方苹果酸辅酶Q10单独给药组与生理盐水组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各个主要脏器如心、肝、脾、肺、肾、大脑、大小肠、胃等均未见出血、炎症等急性病理学改变，也未见其他病理学差异，也未观察到副作用。
结论：以上结果表明苹果酸辅酶Q10复方制剂能够抑制MPTP引起的神经元退变，同时增加纹状体递质水平，改善运动行为。二者形成的复方可以达到最大的疗效，优于各个单方制剂，而且复方制剂并没有显示出任何副作用，使用上是安全的。本发明提供的用于治疗神经退行性疾病的复方制剂将产生良好的应用前景。
本发明所给出的实施例不仅限于上述心力衰竭、脑缺血等心脑疾病的应用以及帕金森病等神经退行性疾病，可以推知能够适用于如心肌病、心肌炎、心绞痛、肝炎、线粒体脑肌病等其他能量代谢性障碍疾病或者阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

Claims (12)

1.一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物包括L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，以及辅酶Q10。
2.根据权利要求1所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物中L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，与酶Q10的重量配比为：0.5-40:1。
3.根据权利要求2所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物中L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，与辅酶Q10的重量配比为：1-23:1。
4.根据权利要求3所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物中L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，与辅酶Q10的重量配比为：2-11:1。
5.根据权利要求4所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物中L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，与辅酶Q10的重量配比为：5:1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，包括按照重量份计L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐50-400份和辅酶Q1010-100份的混合物作为药用成分。
7.根据权利要求6任意一项所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，包括按照重量份计L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐100-300份和辅酶Q1050-80份的混合物作为药用成分。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括L-苹果酸或药学上可接受的L-苹果酸盐，以及辅酶Q10作为药用成分，添加药学上可接受的药物载体制成药学上常用的制剂。
9.根据权利要求8所述的一种治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂、微乳注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、颗粒剂、胶囊剂和缓释微丸。
10.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗能量代谢障碍或神经退行性疾病的用途。
11.根据权利要求10所述的药物组合物的用途，其特征在于：所述能量代谢障碍包括脑缺血疾病、心力衰竭疾病。
12.根据权利要求10所述的药物组合物的用途，其特征在于：所述神经退行性疾病包括帕金森症。
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