TW201713330A - 肌肉脂肪化抑制用組成物 - Google Patents

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Noriyuki Kanzaki
Shuichi Machida
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Abstract

本發明以提供一種含有可以安全地長期攝取 之成分的新穎肌肉脂肪化抑制用組成物等為目的。 本發明發現槲黃素或其配糖體抑制由肌 肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。本發明中，將槲黃素或其配糖體用於肌肉脂肪化抑制用組成物等。

Description

肌肉脂肪化抑制用組成物
本發明與含有槲黃素或其配糖體之肌肉脂肪化抑制用組成物有關。而且，本發明與含有槲黃素或其配糖體，並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉脂肪化抑制用組成物、肌肉量改善用組成物、肌力改善用組成物、肌肉萎縮抑制用組成物、及運動功能改善用組成物也有關。再者，本發明與用以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程之槲黃素或其配糖體的使用，以及使用槲黃素或其配糖體之抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程的方法也有關。
在如同日本這樣人口構成中高齡者比率高的國家，迎向超高齡社會，有許多針對中高年者的社會參與或閒暇的生活方式等的建議被提出來。另一方面，伴隨人口高齡化而明顯化的運動器官功能障礙問題的對象數極多，此外還有重症例或合併複數種疾病之例等，為難以藉由單純地延伸傳統想法來應對的新課題。尤其，因肌肉功能下降而引起的運動器官功能下降，會招致跌倒風險上升、骨折、長 期臥床、運動器官功能更進一步下降的惡性循環，為運動器官不穩定症或運動障礙症候群等的主要原因之一。再者，由於運動器官功能障礙會提高代謝障礙與感染症的合併頻率等，不僅使生活品質(quality of life(QOL))惡化也會使病患的癒後惡化，因此是在迎向超高齡化社會時一個應該解決的嚴峻課題。目前，做為預防上述運動器官功能下降的手段，除了復健等的運動療法，還有進行營養學方法的研究，並逐漸發現可增強肌肉量或肌力的成分(專利文獻1及2)。
近年了解到對運動器官功能障礙的預防與改善來說，不僅「肌肉量改善」重要，「肌肉的質量改善」也重要，並開始與肌肉的質量有關的研究。肌肉的質量代表每肌肉量或每肌肉截面積的肌力，已知會隨年齡增加而下降(非專利文獻1)。做為其主要原因，可舉出隨年齡增加之肌肉中脂肪小滴的增加，並且認為會產生握力和膝蓋伸展力因而下降，及步行速度等的身體機能因而下降等的影響。
肌肉中存在做為多功能性幹細胞之肌肉衛星細胞。肌肉衛星細胞通常為未分化狀態，但在肌肉損傷時或肌肉成長時會被活性化並生長，分化為肌管細胞並形成肌肉纖維。因此，經由促進肌肉衛星細胞分化為肌管細胞，可促進肌肉的肥大化及肌肉的再生，並可以實現肌肉量及肌力的增加，與肌肉萎縮的預防及改善。例如，專利文獻3及4中揭示，景天科植物紅景天、薔薇科植物山楂、夾竹桃科植物羅布麻、或彼等的萃取物具有促進肌肉衛星細胞分 化為肌管細胞的作用。此外，專利文獻5中揭示，擁有特定胺基酸序列的雙肽或三肽具有促進肌母細胞分化為肌肉細胞的作用。
另一方面，已知肌肉衛星細胞不僅會分化為肌管細胞還會分化為脂肪細胞樣細胞，並因而造成肌肉的質量下降、每肌肉量或每肌肉截面積的肌力下降。而且，有報告指出肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的比例會隨著年齡增加而增加(非專利文獻2)。因此認為，抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程是預防肌肉質量降低或改善肌肉質量的有效手段。此外，藉由抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程，結果可以實現肌肉量及肌力下降的預防及改善，與肌肉萎縮的預防及抑制。
然而，肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的機制，與肌肉衛星細胞分化為肌管細胞的機制不同(非專利文獻3)。而且，目前尚未發現抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的成分。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2009-062346號公報
[專利文獻2]WO 2011/108487號公報
[專利文獻3]日本特開2014-015429號公報
[專利文獻4]日本特開2014-015428號公報
[專利文獻5]WO2014/092150號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Journal of Applied Physiology, 86(1), 188-194, 1999.
[非專利文獻2] Mechanisms of Ageing and Development, 123(6), 649-661, 2002.
[非專利文獻3] Nature Cell Biology, 12(2), 143-152, 2010。
本發明以提供含有可安全地長期攝取的成分之肌肉脂肪化抑制用組成物為目的。而且，本發明為以提供以抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉脂肪化抑制用組成物、肌肉的質量改善用組成物、肌肉量改善用組成物、肌力改善用組成物、肌肉萎縮抑制用組成物、及運動功能改善用組成物為目的者。
本發明者群經過專注研究的結果，發現做為一種多酚的槲黃素或其配糖體具有抑制肌肉脂肪化的效果等。具體來說，發現槲黃素或其配糖體抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程，並完成本發明。
即，本發明與下述有關，但並不被限定於此等。
(1)一種肌肉脂肪化抑制用組成物，其含有槲黃素或其配糖體。
(2)一種肌肉脂肪化抑制用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(3)一種肌肉的質量改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(4)一種肌肉量改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(5)一種肌力改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(6)一種肌肉萎縮抑制用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(7)一種運動功能改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(8)如(1)至(7)中任一項之組成物，其具有抑制肌肉中的脂肪細胞樣細胞增加的作用。
(9)如(1)至(8)中任一項之組成物，其具有抑制肌肉中的脂肪小滴增加的作用。
(10)如(1)至(9)中任一項之組成物，其具有抑制肌肉中的三酸甘油酯量增加的作用。
(11)如(1)至(10)中任一項之組成物，其中前述組成物為製劑。
(12)一種槲黃素或其配糖體的使用，其係用以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
(13)一種抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程的方法，其包含槲黃素或其配糖體的投與。
藉由本發明，可實現將槲黃素或其配糖體利用於以抑制肌肉脂肪化、改善肌肉的質量、改善肌肉量、改善肌力、抑制肌肉萎縮、及改善運動功能為目的之組成物。而且，由於本發明之組成物協助提高肌肉的質量，因此可提供有助於改善有病者或高齡者QOL之嶄新手段。
再者，槲黃素或其配糖體具有改善血流的作用與抗癌作用等各種生理活性。此外，因為是食用植物中所含成分所以安全性極高。因此，本發明可提供亦可期待槲黃素或其配糖體在肌肉脂肪化抑制效果以外的有用生理作用，而且安全可連續攝取之製劑。
[圖1]圖1中圖示在槲黃素添加條件下進行脂肪分化培養(Adipogenic induction medium中培養72小時→Adipogenic maintenance medium中培養72小時)之後的來自大鼠的肌肉衛星細胞之油紅-O染色像。
[圖2]圖2中圖示在槲黃素或PPARγ抑制劑(GW9226)添加條件下進行脂肪分化培養(Adipogenic induction medium中培養72小時→Adipogenic maintenance medium 中培養72小時)之後的來自大鼠的肌肉衛星細胞之油紅-O染色像。
[圖3]圖3中圖示在槲黃素添加條件下進行脂肪分化培養(Adipogenic induction medium中培養72小時→Adipogenic maintenance medium中培養72小時)之後的來自大鼠的肌肉衛星細胞中三酸甘油酯量的測定結果。
本發明與含有槲黃素或其配糖體做為有效成分之肌肉脂肪化抑制用組成物有關。而且，本發明與含有槲黃素或其配糖體做為有效成分，並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉脂肪化抑制用組成物、肌肉的質量改善用組成物、肌肉量改善用組成物、肌力改善用組成物、肌肉萎縮抑制用組成物、及運動功能改善用組成物等也有關。再者，本說明書中有時會將以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉脂肪化抑制用組成物、以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉的質量改善用組成物、以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉量改善用組成物、以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌力改善用組成物、以抑 制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉萎縮抑制用組成物、及以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之運動功能改善用組成物統一記為「肌肉脂肪化抑制用組成物等」。
本說明書中所謂「肌肉脂肪化」，意指肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞。因此，本說明書中所謂「抑制肌肉脂肪化」，意指抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。肌肉脂肪化，可透過以肌肉組織的油紅-O染色或測定肌肉組織中的三酸甘油酯量等測定肌肉組織中的脂肪小滴量來評價。
此外，本說明書中所謂「肌肉的質量」，意指每肌肉量或每肌肉截面積的肌力。因此，本說明書中所謂「肌肉的質量改善」，不僅意指肌肉量或肌肉截面積增加，還意指肌力增加。再者，所謂「肌肉量改善」，意指預防或抑制肌肉組織中肌肉纖維數或肌肉纖維截面積的下降，或者預防或抑制肌肉組織中肌肉蛋白質合成速度低於肌肉蛋白質分解速度。此外，所謂「肌力改善」，意指預防或抑制各肌肉潛在張力的下降，而且可藉由膝蓋伸展力或握力來測定。
此外，本說明書中所謂「肌肉萎縮」，意指肌肉合成與肌肉分解的代謝更新傾向於分解，肌肉細胞因而減少或縮小，且肌肉量下降。肌肉萎縮大致分為因長期安靜臥床或用於骨折等的石膏固定、疾病、年齡增加等而造成者。因此，「抑制肌肉萎縮」與因上述原因而造成的運動功能 下降或肌肉量下降的抑制等有關。
1.槲黃素及槲黃素配糖體
本發明的其中一個態樣為與含有槲黃素或其配糖體做為有效成分之肌肉脂肪化抑制用組成物等有關。本說明書中所謂「槲黃素」，意指做為一種多酚類的槲黃素(亦被稱為槲皮素)，以式(I)表示。
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，亦可含有槲黃素配糖體做為有效成分。槲黃素配糖體是指糖鏈以糖苷鍵結合於槲黃素的化合物，具體來說為1以上的糖鏈以糖苷鍵結合於3位羥基上之一系列化合物的總稱。槲黃素與槲黃素配糖體之中在化學構造上和化學特性上都有很大的不同。此外，由於槲黃素難溶於水，主要做為配糖體而被植物等攝取，從消化管被吸收至體內後，透過消化酵素或代謝酵素的作用而成為槲黃素，並在體內發揮期望的效果。
本說明書中「槲黃素配糖體」以式(II)表示。
[化2] (式中(X)n代表糖鏈，n為1以上的整數)
這裡，構成用以糖苷鍵結合於槲黃素的X來表示之糖鏈的糖，例如為葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄醣醛酸等，並以葡萄糖、鼠李糖為佳。此外，雖然只要n為1以上即無特殊限制，但以1~16為佳，以1~8為更佳。當n為2以上時，X部分可由1種糖鏈形成，亦可由複數種糖鏈形成。
本發明之槲黃素配糖體，亦可包含將現成的槲黃素配糖體以酵素等處理而使醣移轉者。本發明中所說的槲黃素配糖體，具體來說包含芸香苷、酵素處理芸香苷、槲皮苷、異檞皮苷等。
在本發明的特佳態樣中，使用芸香苷的酵素處理物做為槲黃素配糖體。酵素處理芸香苷的特佳例為，以經過酵素處理槲黃素配糖體並去除鼠李糖糖鏈部分的異檞皮苷、異檞皮苷醣經移轉酵素處理並結合由1~7個葡萄糖形成之糖鏈者、及以其混合物做為主成分者。
於本發明，可單獨使用槲黃素或其配糖體，亦可混合使用複數種的化合物。本發明中使用的槲黃素或其配糖體，其由來、製造方法並無特殊限制，例如可從富含槲黃 素或其配糖體的植物取得。例如，做為富含槲黃素或其配糖體的植物，已知有蕎麥、槐樹、續隨子、蘋果、茶、洋蔥、葡萄、花椰菜、長蒴黃麻、覆盆子、藍莓、蔓越莓、仙人掌屬、葉菜類、柑橘類等，可從此等植物得到槲黃素或其配糖體。本發明中所使用的槲黃素或其配糖體，可使用經由將從天然物萃取出來的東西濃縮、精製等而提高槲黃素或其配糖體含有量者，例如可使用包含槲黃素或其配糖體之萃取物的濃縮物或精製物。再者，濃縮方法或精製方法，可使用為公眾所知的方法。
2.肌肉脂肪化抑制用組成物等
本發明與含有槲黃素或其配糖體之肌肉脂肪化抑制用組成物、含有槲黃素或其配糖體並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉脂肪化抑制用組成物、含有槲黃素或其配糖體並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉量改善用組成物、含有槲黃素或其配糖體並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌力改善用組成物、含有槲黃素或其配糖體並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之肌肉萎縮抑制用組成物、及含有槲黃素或其配糖體並以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程為特徵之運動功能改善用組成物等(肌肉脂肪化抑制用組成物等)有關。
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等中的槲黃素或其 配糖體的含有量，考慮其投與形態、投與方法等，只要是能得到本發明期望之效果的份量即無特殊限制。例如，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等中的槲黃素或其配糖體的含有量做為槲黃素換算值為0.1mg~8000mg，以0.3mg~4000mg為佳，以1.0mg~1000mg為更佳，以10mg~100mg為進一步更佳。此外，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等中的槲黃素或其配糖體的含有比例雖亦無特殊限制，但相對於該當用組成物的全重量例如為0.001~95重量%，以0.01~80重量%為佳，以0.1~50重量%為更佳，以1.0~20重量%為進一步更佳。
再者，槲黃素或其配糖體的含有量可按照公眾所知的方法測定，例如可使用HPLC法等。
2-1.作用機制
肌肉組織中存在做為多功能性幹細胞之肌肉衛星細胞，且通常處於未分化狀態，但在肌肉損傷時或肌肉成長時會被活性化並生長，分化為肌管細胞並形成肌肉纖維。因此，經由促進肌肉衛星細胞分化為肌管細胞，可實現肌肉的肥大化等。另一方面，前述肌肉衛星細胞不僅會分化為肌管細胞還會分化為脂肪細胞樣細胞，並因而造成肌肉質量下降、每肌肉量或每肌肉截面積的肌力下降。因此，藉由抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程可抑制肌肉脂肪化。此外，藉由抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程，可預防、抑制或改善肌肉的質量的下 降或肌肉量的下降、肌力的下降、及肌肉萎縮。此外，藉由以本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等得到前述效果，亦可發揮運動功能的改善效果。
本說明書中所謂「肌肉衛星細胞」，意指存在於肌肉纖維的基底膜與細胞膜的間隙之多功能性幹細胞。因此，於本發明，向脂肪細胞樣細胞的分化受到抑制之肌肉衛星細胞亦可為多功能性幹細胞。
前述肌肉衛星細胞會在特定的環境下分化為脂肪細胞樣細胞。例如，經由提供誘導脂肪分化培養基及促進脂肪分化培養基等特定的培養基，肌肉衛星細胞會分化為脂肪細胞樣細胞。已知此肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的分化會隨著年齡增加而增加。
本發明中所謂「脂肪細胞樣細胞」，意指細胞內脂肪小滴(Oil droplet)增加的細胞。即，所謂「脂肪細胞樣細胞」為與肌肉細胞相比三酸甘油酯含有量增加的細胞。本說明書中，脂肪細胞樣細胞為經肌肉衛星細胞的分化而產生。一旦肌肉組織中的脂肪細胞樣細胞因肌肉衛星細胞的分化而增加，會招致肌肉的質量的下降或肌肉量的下降、肌力的下降、及肌肉萎縮，其結果為招致運動功能的下降。
2-2.其他成分
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，可以視其形態，在槲黃素或其配糖體以外，含有任意的添加劑、用於 普通組成物的任意成分。做為此等之添加劑或成分之例，可以舉出在維生素A、維生素B、維生素E、維生素C等的維生素類、礦物質類、營養成分、生理活性成分以外、在製劑化過程中摻和的賦形劑、黏合劑、乳化劑、張力劑(等滲壓劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、塗覆劑、香料等。
2-3.用途
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，因具有含有有效量之前述槲黃素或其配糖體的特徵，而可抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。因此，脂肪細胞樣細胞的增加會受到抑制，肌肉中脂肪小滴的增加或肌肉中三酸甘油酯量的增加也會隨之受到抑制。此外，若攝取本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，即可經由抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程，相對地促進肌肉衛星細胞分化為肌管細胞，發揮預防或改善肌肉量的下降或肌力的下降的效果，及抑制肌肉萎縮的效果。此外，隨著本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等的攝取而發揮之抑制脂肪細胞樣細胞增加的效果、改善肌肉的質量的效果、抑制肌肉量或肌力下降的效果、抑制肌肉萎縮的效果等，同時亦可得到改善運動功能的效果。此外，亦可用以預防、改善或處理起因於此等之運動器官功能障礙。例如，包含因長期的安靜臥床或用於骨折等的石膏固定、疾病、年齡增加等而造成的運動器官功能障礙或運動障礙症候群等的預 防、改善或處理，但並不限於此等。
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，無論是在治療性用途(醫療用途)或是在非治療用途(非醫療用途)皆適用。具體來說可以舉出做為醫藥等的使用。再者，所謂「非治療性」的概念為不包含醫療行為，即治療對人體的處理行為。
做為其中一個例子，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等能以製劑的形態提供，但並不被限定於本形態。亦可以直接將該製劑以組成物的形態提供，或是以包含該製劑的組成物的形態提供。例如可以醫藥組成物、飲食品組成物、飲料組成物、化妝料組成物等的形態提供，但並不被限定於本形態。此外，本發明亦能以動物用醫藥等的形態提供。做為飲食品組成物的非限定性例子，可以舉出功能性食品、健康輔助食品、營養功能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養輔助食品、飲食療法用食品、健康食品、補充劑、食品添加物等。此外，亦能提供做為明示地或暗示地訴求本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等所發揮的前述效果，例如抑制肌肉脂肪化的效果、改善肌肉的質量的效果、改善肌肉量的效果、改善肌力的效果、抑制肌肉萎縮的效果、及改善運動功能的效果等的組成物。
本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等，可視其形態以適當的方法投與。例如，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等的投與形態可為經口投與，也可以注射劑等形態投與，只要是適當使用做為適合各種投與之製劑而為公眾所 之者即可。例如可以作成錠劑、包覆錠劑、顆粒劑、散劑、或膠囊劑等口服固體製劑、內服液劑、或糖漿劑等口服液體製劑、注射劑、外用劑、栓劑、或經皮吸收劑等的非口服製劑等的形態，但並不被限定於此等。
在以動物為對象投與時，(對每隻約20g的小鼠)，使槲黃素或其配糖體的總摻合量為，做為槲黃素換算值可攝取到0.1mg~16mg，以0.3mg~4mg為佳，以0.5mg~2mg為更佳的量即可。尤其在以人類(成人)為對象投與時，使槲黃素或其配糖體的總摻合量為，做為槲黃素換算值可攝取到0.1mg~8000mg，以0.3mg~4000mg為佳，以1.0mg~1000mg為更佳，以10mg~100mg為進一步更佳的量即可。
此外，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等的槲黃素或其配糖體，考慮其投與形態、投與方法等，以含有能得到本發明期望之效果的份量，即有效量為佳。例如，可使做為酵素處理芸香苷攝取量為每一個體1天0.1~20g，以0.3~10g為佳，以0.5~5g為更佳。此外，本發明之肌肉脂肪化抑制用組成物等的槲黃素或其配糖體之每1kg體重的1天攝取量亦無特殊限制，但例如可使做為酵素處理芸香苷攝取量為每1kg體重1天0.002~400mg，以0.006~200mg為佳，以0.01~50mg為更佳，以0.1~10mg為進一步更佳。
3.用以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過 程之槲黃素或其配糖體的使用
本發明的其中一種態樣為，用以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程之槲黃素或其配糖體的使用。例如，包含用以預防、改善或處理與運動器官功能障礙有關的各種疾病或症狀，例如，因長期的安靜臥床或用於骨折等的石膏固定、疾病、年齡增加等而造成的運動器官不穩定症或運動障礙症候群等的使用，但並不限於此等。此外，該使用為使用於人類或非人類動物，可為治療性使用亦可為非治療性使用。
4.抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程之方法
本發明的其中一個態樣為，提供包含對對象投與槲黃素或其配糖體之抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程之方法者。本發明之投與量為可得到前述期望效果的份量，即，只要是有效量即無特殊限制。此外，藉由本發明之方法，可在不產生副作用的情況下，抑制由肌肉衛星細胞向脂肪細胞樣細胞的分化。再者，該投與對象與本發明之製劑的投與對象相同。
本說明書中所謂有效量，是指在對前述對象投與本發明之槲黃素或其配糖體的情況下，與沒有投與的對象相比，由肌肉衛星細胞向脂肪細胞樣細胞的分化受到抑制的份量。做為具體的有效量，根據投與形態、投與方法、使用目的及對象的年齡、體重、症狀等做適當設定。
於本發明之方法，可以以達到前述治療有效量的方式，將前述槲黃素或其配糖體直接投與，亦可以做為含有槲黃素或其配糖體的組成物投與。
[實施例]
以下，透過實施例更詳細地說明本發明，但並不因此而限定本發明之範圍。所屬技術領域中具有通常知識者有可能將本發明之方法進行各種變更、修飾再使用，這些也都被包含在本發明之範圍內。
實施例1：槲黃素抑制脂肪蓄積的效果
(1)肌肉衛星細胞的分離
在麻醉下從10~14週齡之Fischer344大鼠摘出腓腸肌、比目魚肌、脛骨前肌、伸趾長肌、及股四頭肌並絞碎。在以Protease(Sigma-Aldrich Co.LLC.)酵素分解前述組織後，經離心分離處理得到沉澱物。將所得到的沉澱物懸浮於含有10%馬胎兒血清之Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)，以做為肌肉衛星細胞達到5×104~7×104細胞/mL的方式播種於8孔載玻片(BD Thermo Science公司)。
(2)向脂肪細胞樣細胞的分化誘導
以包含20%牛血清之F-10(GIBCO公司)培養分離之肌肉衛星細胞72小時。其後，以含有0.1%DMSO(對照 組)、5μM槲黃素、10μM槲黃素、或50μM槲黃素之Adipogenic induction medium(Lonza公司)培養72小時。其後，以含有對照組、5μM槲黃素、10μM槲黃素、或50μM槲黃素之Adipogenic maintenance medium(Lonza公司)培養72小時。
此外，在槲黃素與PPARγ抑制劑(GW9662：IC50=3.3nM)的比較實驗中，為在10μM槲黃素與1μM、5μM、10μM之GW9662的添加條件下進行上述培養。
(3)細胞中脂肪小滴的染色
以PBS將培養完成的細胞洗淨後，在10分鐘室溫下以10%甲醛溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)固定。其後，在溶於2-丙醇之10%油紅-O溶液(Sigma-Aldrich Co.LLC.)中、30分鐘室溫下使之反應。其後，以顯微鏡觀察，計測被油紅-O染色的脂肪細胞樣細胞。結果示於圖1及2。
(4)細胞中三酸甘油酯量的定量
以PBS將脂肪分化培養完成的細胞洗淨後，加入包含5%Triton-X100之PBS做為細胞增溶液，回收細胞溶液並進行加熱冷卻。離心分離後，定量回收的上清液中的三酸甘油酯量與蛋白質量。三酸甘油酯的定量使用LabAssayTM Triglyceride(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。蛋白質的定量使用Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific公司)。再者，在各濃度之槲黃素存在下脂肪分化完成之細胞中的三酸甘油酯量(左)、蛋白質量(中央)、三酸甘油酯/蛋白質比(右)的平均值±標準誤差之值與其圖表示於圖3。使用Dunnett’s test檢定進行檢定，並以5%以下為顯著(＊：p<0.05 vs 0μM。†：p<0.05 vs 5μM)。
油紅-O染色的結果，在對照組中觀察到被油紅-O染色之脂肪小滴增加的脂肪細胞樣細胞。在5μM的槲黃素添加組中被油紅-O染色之脂肪小滴與對照組程度相當，脂肪細胞樣細胞數並無顯著下降。另一方面，確認了經由添加10μM及50μM槲黃素，濃度相依性地被油紅-O染色之脂肪小滴減少，且脂肪細胞樣細胞數下降。再者，由於在添加GW9662的無論1、5、10μM哪個濃度皆無脂肪細胞樣細胞數的下降，顯示了槲黃素的下降效果為PPARγ非相依性。
此外，脂肪分化培養後的細胞中三酸甘油酯量的定量結果，確認了槲黃素濃度相依性的三酸甘油酯量的下降。此外，孔內細胞的蛋白質量並無因槲黃素添加而造成的變化，並確認了以蛋白質量修正的三酸甘油酯量也有槲黃素濃度相依性的下降。因此，確認了槲黃素抑制肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞。
[產業上的利用可能性]
於本發明，藉由投與槲黃素或其配醣體做為有效成 分，可抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程，並可抑制肌肉脂肪化等。此外，因為槲黃素或其配醣體是食用植物中所含成分，所以安全性極高，發現隨服用或攝取而來的意外有害事項的可能性低。因此，本發明之製劑安全且可連續攝取，且做為用以預防、改善或處理伴隨肌肉脂肪化的肌肉量或肌力低下所造成的運動器官功能障礙的的嶄新手段，在產業上的利用可能性高。

Claims (13)

  1. 一種肌肉脂肪化抑制用組成物，其含有槲黃素或其配糖體。
  2. 一種肌肉脂肪化抑制用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  3. 一種肌肉的質量改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  4. 一種肌肉量改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  5. 一種肌力改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  6. 一種肌肉萎縮抑制用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  7. 一種運動功能改善用組成物，其特徵係含有槲黃素或其配糖體，並且抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  8. 如請求項1至7中任一項之組成物，其具有抑制肌肉中的脂肪細胞樣細胞增加的作用。
  9. 如請求項1至8中任一項之組成物，其具有抑制 肌肉中的脂肪小滴增加的作用。
  10. 如請求項1至9中任一項之組成物，其具有抑制肌肉中的三酸甘油酯量增加的作用。
  11. 如請求項1至10中任一項之組成物，其中前述組成物為製劑。
  12. 一種槲黃素或其配糖體的使用，其係用以抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程。
  13. 一種抑制由肌肉衛星細胞分化為脂肪細胞樣細胞的過程的方法，其包含槲黃素或其配糖體的投與。
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