CN1331606A - 表现抗过氧化作用对人器官引起的损伤的保护作用的水包油乳液及其生产和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水包油乳液,它包含:作为活性组分的α－生育酚或其立体异构体,并且包含作为乳化剂的磷脂。应用本发明的乳液是为了达到抗过氧化作用对人器官引起的损伤的保护作用。所述乳液包含:α－生育酚,它的含量就作用来说相当于1.48g/l～30g/lRRR－g(α)－生育酚,0～25g/l与静脉内施药相容的油,以及0.25g/l～3g/l磷脂。所述乳液优选作为输注液施用,尤其用于减小由器官移植过程中的局部缺血和/或再灌注引起的过氧化作用导致的损伤。
Description
本发明涉及一种表现抗过氧化作用对人器官引起的损伤的保护作用的水包油乳液，它包含作为活性组分的α-生育酚(维生素E的主要成分)，它的含量大大超过通常含于多维生素溶液中的维生素E的含量。该乳液特别抗如下情况所出现的过氧化作用，即，当器官处于不足的血液供应，或者甚至完全停止血液供应，接着重新开始全血供应时。对器官供血的血管任何类型的闭合都可能出现这种情况，重新开始的血液供应主要是通过外科手术恢复的。不过，在器官(例如肾、肝、肠或心脏)的手术过程中还故意产生这种情况，即，通过夹紧供血的血管以便能对器官进行外科手术。一旦手术完毕，就恢复血液供应。在器官移植过程中同样可成功地应用所述溶液。通常，仅仅通过静脉内施用该乳液，尤其作为输注液。然而，在器官移植过程中，它还适用作器官防腐液的添加剂。
维生素E是一种重要的脂溶性维生素，即使以较低浓度，它也能有效地抵抗脂质的过氧化氢自由基。此外，它在保护细胞膜抗过氧化作用时高度有效，还认为在该情况下，这种效果也基于抗脂质氧化的保护作用，即，细胞膜中存在的脂质的双键被保护以抗过氧化作用的破坏，细胞膜的结构和强度保持完整。
α-生育酚是维生素E的主要成分。术语“维生素E”还包括其它生育酚(例如β、γ和δ-生育酚)，以及母育酚和生育三烯酚衍生物。α-生育酚的分子式是2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)苯并二氢吡喃-6-酚，它在2、4′和8′位具有3个手性中心，所以有8种立体异构形式(RRR、SSS、RRS、SSR、RSR、SRS、RSS和SRR)。只有RRR形式是天然存在的，而且该形式也是最强烈有效的。此外，还有可通过合成获得的其它立体异构体，例如外消旋物形式，所有外消旋α-生育酚(all-rac-α-tocopherol)，它是所有8种立体异构体的等比率混合物。通常将所有立体异构形式的效果，以及所有外消旋物形式的效果与RRR形式的效果相联系。例如，1g所有外消旋α-生育酚的效果相当于0.74g RRR-立体异构体的效果，而1g SRR-立体异构体的效果则相当于0.31g RRR-α-生育酚的效果。抗氧化作用是由苯并二氢吡喃环上的酚羟基引起的。
通常经口施用多维生素制剂形式的维生素E；维生素E还常以α-生育酚的酯的形式含于多维生素溶液中，它可通过肠胃外施药，也可通过静脉内施药，所以可消除或预防任何维生素E缺乏。
WO97/03651也已描述了油相中含维生素E的水包油乳液，其中，维生素E是存在的仅有维生素，但不代表所述水包油乳液的活性组分。活性组分却是低溶解性的物质，例如，优选是依曲康唑，抗真菌药或抗癌药紫杉酚，和/或它的衍生物，认为它们在脂质相中的溶解性通过维生素E(特别是α-生育酚)的添加而改善了。目的是实现脂质相中最大可能的维生素E含量，还包括含维生素E作为脂质相的唯一组分的乳液。这些要求主要通过共聚物类合成乳化剂(泊洛沙姆和/或普流罗尼类)的选择而得到了满足。在该情况中，乳液中具有10％和20％的脂质含量，这些脂质包含重量比为1∶1的豆油和维生素E的混合物，泊洛沙姆407/普流罗尼127的含量占稳定乳液的2％和/或4％，特别是乳化剂含量为4％时满足紫杉酚的溶解。这些合成乳化剂还可用于产生无油维生素E的乳液。另一方面，如果应用磷脂(尤其是卵黄卵磷脂)作为乳化剂，1∶1的油-维生素E的比率不能在足够稳定的乳液中实现，按所述申请不能产生维生素E的含单一脂质物质的乳液，参见实施例7，按该实施例，当应用卵黄卵磷脂为乳化剂，维生素E含量为10％或50％，卵黄卵磷脂含量为0.4～4％时，不能获得稳定的乳液。各个实施例(其中应用磷脂获得稳定的乳液)，在所有情况下当应用大豆磷脂epicuron时，油含量为30％，维生素E含量为5％，大豆磷脂含量达4％。
应用卵黄卵磷脂作为乳化剂的唯一实施例是实施例4，如果转化为1000ml，乳液中的豆油含量达330ml，维生素E的含量达80g，而卵黄卵磷脂为66g。对敏感的病人静脉内施用这种乳液是不可能的。
一个特别的问题是局部缺血和随后的再灌注情况下发生的过氧化作用导致的损伤，因为这些通常涉及最严重疾病患者，例如，那些在肝脏、心脏或肾脏经历严重手术，或者甚至经历器官移植的患者。产生了这一看法，即，如果所述损伤可由脂质过氧化作用而引起，该损伤就可通过施用维生素E而减轻。所以进行了动物试验，例如，对小鼠或大鼠的试验，为了弄清是否确实能通过维生素E抵抗这种损伤。在很多情况下(但不总是如此)，这些试验表明，局部缺血和/或灌注引起的过氧化作用损伤可通过施用维生素E/α-生育酚而减轻。
在数个施药可能性中(例如对试验动物经口或腹膜内施药)，还检测了对试验动物静脉内施药。例如，Ikezawa T.，Nishikimi N.和ObaY.，在他们的作品“骨骼肌内的局部缺血/再灌注损伤的机制中的脂质过氧化物；试验研究”中，血管外科学(VASC SURG)，1993，27，191～201证实了，对局部缺血-再灌注模型，对狗的骨骼肌，施用500mg维生素E(所有外消旋生育酚乙酸酯，与聚乙二醇400的制剂)，在再灌注前数分钟直接施药，预期的局部缺血-再灌注损伤减轻了。这也通过这一事实证实了，即，在再灌注阶段血清肌酸磷酸激酶含量的显著增大(认为它是发生横纹肌溶解(rhabdomylisis)的迹象)通过这；一机制而被抑制了；还通过这一事实证实了，即，通过这一机制防止了血清中脂质过氧化物含量的增大，这是作为产生的丙二醛(malonodialdehyde，MDA)和硫代巴比土酸的反应的有色反应产物(TBARS，硫代巴比土酸活性物质)测定的。此外，就按下列方式施给维生素E的大鼠来说，即，通过管经口施药，以及通过中央静脉导管静脉内施药，在每种情况下分别以1.0mg/天(经口)或0.5mg/天(静脉内)的剂量施药3天，然后处于氧化应力中，表明通过静脉内施药，与未接受维生素E的对比动物比较，可实现血浆和主动脉内皮中较大的维生素E浓度，血浆中的维生素E浓度还显著高于经口接受两倍维生素E剂量的那些动物的情况。上述维生素E的施药显示了与脂质过氧化作用程度相关的明显效果。在静脉内接受维生素E的动物中，血浆中的TBARS浓度显著低于对比动物血浆中的TBARS浓度，还表明了在氧化应力下没有进一步的增大[Engelhart K.，Fuerst P.，BiesalskiHK，“对大鼠肠胃外施用维生素E的试验”(摘要)，16 DGEM-AKE年会，Stuttgart-Hohenheim，1997。Aktuelle Ernhrungsmedizin，1997，22(1)，49，50]。
用于这类试验的5-生育酚制剂的更周密的细节可见于相同作者的工作，K.Engelhart等，自由基研究(Free Rad.Res.)，Vol.29，pp421～426,1998，按该文献，商品脂肪乳液被用于对用作实验动物的大鼠经肠胃外施用5-生育酚制剂，往其中添加了这样多的所有外消旋α-生育酚，以致乳液中生育酚的浓度达到12.5mmol/l(＝5.4 g/l)。商品脂肪乳液每100ml包含：10g豆油，1.2g卵黄卵磷脂，2.5g甘油，30mg油酸，3ml NaOH和4μmol/l维生素E。所以，它每升包含：100g豆油，12g卵黄卵磷脂，25g甘油，300mg油酸和30ml苛性苏打。在对用作实验动物的大鼠静脉内施药之前，用生理氯化钠溶液将所述乳液稀释到所有外消旋α-生育酚的浓度为0.58mmol/l(即0.025g/l)的程度。如前述K.Engelhart，P.Fürstund和H.K.Biesalski的公开中描述的那样，在每种情况下以0.5mg所有外消旋α-生育酚/天的剂量通过中央静脉导管对大鼠施药3天。结果，Engelhart等在自由基研究，Vol.29中关于生育酚应用的效果的工作，仅仅描述了细胞伴随主动脉内皮中α-生育酚含量的显著增大。
最后，还在动物试验中检测了在器官防腐液中添加维生素E的情况[A.Demirbas等，移植学会议录(TransplantationProceedings)，25(3)，(1993)，2274，以及Silka Selliak等，锡兰医学杂志(Ceylon Medical Journal)，1995，40，97～100]。在两项工作中，成功移植后用维生素E处理过的肾脏表现很小的过氧化作用和更好的肾功能。
在A.Demirbas等的研究中，α-生育酚被用作维生素E，但该工作没有详细说明是如何施用的。另一方面，Silka Selliak则详细说明了他的方法。他往防腐液中添加“水溶性维生素E(Merck)”，它不是生育酚，而是具有维生素E的效果的碎片(Trolox)，其中缺失了疏水性部分。
Rabl H.，Khoschsorur G.，Colombo T.，Petritsch P.，RaucherwaldM.，Koeltringer P.，Tatzber F.，Esterbauer H.，“多维生素输注防止脂质过氧化作用和改善移植特性”，国际肾脏学(KidneyInternational)1993，43(4)：912～917对经历了肾移植的患者检查了具有抗氧化作用的维生素对器官移植构架组织内过氧化作用损伤的影响。它基于当时仍被描述为假设的这一观点，即，肾移植的情况下由局部缺血和再灌注引起的损伤可能与脂质过氧化作用有关，所以，抗氧化剂对脂质过氧化作用的抑制应导致移植的肾脏功能的改善。对30名患者进行了研究。在肾移植之后(但仍处于局部缺血阶段)，在肾脏的再灌注前30分钟，这些患者中的16人接受了20ml多维生素溶液(被稀释成500ml溶液，它以“Omnibionta”的名称获得许可证)的输注。就该溶液来说，每名患者接受了10mg α-生育酚乙酸酯和0.2mg α-生育酚。此外，施用的溶液还包含维生素C、维生素A和5种维生素B，它们都引起抗氧化效果。施用的多维生素制剂是水基制剂。它包含作为助溶剂的300mg苄醇、1000mg聚山梨酯80、400mg丙二醇、5000mg甘油85％、720mg氨丁三醇，补充水至20ml。用生理氯化钠溶液稀释该溶液至500ml。 α-生育酚的剂量只相当于建议的维生素E每天需求量，而施用的维生素C则是每天需求量的13倍，维生素A是每天需求量的6倍。通过患者血样的评估(它基于在再灌注前30分钟和再灌注后1、2、3和4小时施用维生素溶液的时候血浆中丙二醛(MDA)的测定)表明，有可能用维生素溶液防止MDA值的增大，但在对比患者中记录了MDA值的明显增大，尤其在开始再灌注后1小时。所以提供了证据，说明所述维生素溶液在再灌注过程中抑制了脂质过氧化作用。同时，基于肌酸酐清除率，在接受了多维生素溶液输注的那些患者中确证移植的肾脏肾功能的改善。作者们认为是由于维生素C的重要作用，它的作用被解释为对维生素E(主抗氧剂)的保护作用，抗自由基的破坏，所以估计可能发生维生素E的再循环。Rabl等还提到，选择0mnibionta是因为它是在奥地利获得许可的有效的抗氧化维生素的唯一制剂。所以决不是选择的问题。另外，显然它是一种水性维生素输注溶液，需要利用诸如苄醇、丙二醇和其它添加剂这样的物质来溶解疏水性组分，这些物质减小耐受性并引起副作用。所以，这样的溶液几乎不适合对危急手术中的患者(即，当他们处于休克状态时)施用。最后，生育酚剂量很低，它的主要量以乙酸酯形式存在，已知对它尚未完全评定。此外，还需规定，只在移植后、再灌注前30分钟开始制剂的输注，大多数输注是在再灌注开始时进行的。在减小过氧化作用损伤中的成功是由再灌注前30分钟的MAD值这一事实确定的，但随后的移植记录为基本值。然而，如在动物试验中证实的那样，过氧化作用损伤不但在再灌注过程中发生，在局部缺血期间就已发生了，尤其是如果黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤和黄嘌呤在局部缺血的细胞中被非生理浓缩时。Rabl等明确提到了这一点。在再灌注过程中的过氧化作用损伤很可能是由于这些化合物的浓缩，它们与提供的分子氧反应，形成过氧组合物和过氧自由基。所以还应当在局部缺血阶段给予保护。
这就导致寻找某种形式的α-生育酚，它适合呈输注液形式静脉内施用，它可被充分地耐受，尤其被处于休克状态的患者耐受。它应当使得可能在将覆盖再灌注和局部缺血阶段的水平施用优选为单一剂量的生育酚。这说明，它必须具有高耐受程度。
按本发明实现了这个目的，因为照原样施用α-生育酚(而不是呈酯形式)，将输注液配制成水包油乳液，然而它的最高脂肪含量为2.5％重量/体积，其中，磷脂(特别是卵黄卵磷脂)起乳化剂的作用，它们还以有限的量被应用，即，最高用量为0.3％，并且包含RRR-α-生育酚、所有外消旋α-生育酚或其它立体异构体，它的浓度就效果来说，相当于至少1.48g/l的RRRα-生育酚。
在特别关键的情况下，可以同时省去脂肪内含物，即，α-生育酚代表仅有的油组分。已知含作为乳化剂的磷脂(特别是卵黄卵磷脂)的脂肪乳液是良好耐受性的，它们优于合成乳化剂，因为它们与乳糜微粒相似。按本发明的测定，这种耐受性(它本身已经是良好的)被进一步增大了。至于静脉内耐受性，它们显然优于基于水和有机溶剂的体系。
按WO97/03651 Danbiosyst UK Ltd的理论，未期望以α-生育酚为活性组分、以磷脂为乳化剂、以本发明的低含量油和乳化剂可生产稳定的乳液，特别意外的是，每单位体积内α-生育酚的量增大五倍不需增加油和乳化剂的量。至于不添加油作为载体组分的α-生育酚乳液的生产，WO97/03651甚至产生偏见，这意味着，它们的成功生产是极其意外而决不是预期的。
因此，本发明的目的是一种供静脉内施用的水包油型乳液，它具有抗对人器官的过氧化作用损伤(尤其抗局部缺血和/或再灌注引起的损伤)的保护作用，相对于总的乳液来说，它包含：呈所有外消旋α-生育酚、它的立体异构体和/或单独立体异构体的混合物形式的α-生育酚，它的含量就效果来说相当于1.48g/l～30g/l RRR-α-生育酚；0～25g/l静脉内耐受的油；0.25g/l～3g/l作为乳化剂的磷脂；以及将渗透性调节到生理值的生理的、非离子物质和调节pH值到5～9的生理作用剂(physiological means)。
由于本发明的乳液优选作为输注液对这样的患者施用：因当前血液供应缺乏而处于紧张状态，不管这是由某事件引起的，还是处于手术过程中的紧张状态，而且这些患者然后处于后续的手术引起的进一步紧张，所以希望通过施用本发明的乳液尽可能限制这种紧张。在本发明的乳液中，相当于3.7～22g/l RRR-α-生育酚的α-生育酚含量是优选的，而对于除了含α-生育酚之外还包含静脉内耐受的油的那些乳液来说，1g/l～25g/l的α-生育酚的量是优选的，用作乳化剂的磷脂的含量达1g/l～3g/l。如果省去油的添加，0.25g/l～1.25g/l的磷脂含量是优选的(伴随相同的α-生育酚含量)。
未应用静脉内耐受的油的乳液特别适合对差健康状况的或者甚至危急状况的患者施用。所有外消旋α-生育酚优选被用作α-生育酚。
作为油组分，所有的那些油都可应用，它们优选用于要静脉内施用的脂肪乳液中。这些油可以具体包括葵花油、橄榄油、玉米油、红花油、棉子油和花生油，以及中链甘油三酯的油，但也可以是各种鱼油。豆油是特别优选的。作为磷脂，可应用植物源的磷脂，特别是大豆磷脂，不过卵黄卵磷脂是优选的。至于本发明的乳液期望的最佳耐受性，重要的是调节它们的渗透性至生理值。适合该目的的生理的、非离子物质包括糖醇，特别是甘露糖醇和甘油，但也可应用低分子氨基酸(例如甘氨酸)。甘油的应用是优选的。还有利的是通过添加长链脂肪酸增大本发明的乳液的稳定性，它相对于总的乳液的比率不应超过0.6％。油酸特别适合该目的。
如果需要进一步增大本发明的乳液的稳定性，可通过促进稳定性的其它添加剂来实现。这些添加剂具体包括下列：二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，优选以0.025～0.24g/l的量，泛癸利酮，优选0.2g/l～0.6g/l，胆甾醇，优选0.1g/l～0.5g/l。
在上文引用的Rabl等，国际肾脏学1993，(4)，912～917的工作中，过氧化(peridoxation)-抑制效果的重要部分是由于施用的水-有机溶液中较高比率的抗坏血酸酯的缘故。维生素C是亲水性抗氧化剂。根据Rabl等的观点，它对脂质过氧化作用的抑制效果基于维生素E的保护作用(抗自由基的破坏)，它相当于维生素E的再循环。这对于Rabl等应用的溶液具有特别的意义，因为在这里，α-生育酚含量很小，此外，它大部分以乙酸酯形式存在。按本发明，在提供的乳液形式的制剂中可应用高得多的维生素E含量，所以主要效果不能归因于维生素C含量。由于抗坏血酸酯可能对乳液的稳定性具有负效果，所以未提供绝对抗坏血酸酯含量。但是，如果缺乏生物还原氢供体(特别是维生素C和谷胱甘肽)，抗坏血酸酯含量可能具有有益的效果。在这类情况下，规定往本发明的乳液中添加呈棕榈酸抗坏血酸酯形式的抗坏血酸酯，因为它对乳液的稳定性没有重大影响。优选以12～25g/l的量应用它。
至于本发明的乳液的生产，应用已被证明正确的方法，其中，首先应用快速搅拌器从水、乳化剂、用来调节渗透性的物质和(如果需要的话)长链脂肪酸生产呈悬浮液形式的水相，通过添加NaOH调节该相至7～9的所需pH值。然后将该悬浮液加到油相中，所述油相或者呈α-生育酚在油中的混合物形式，或者是单独的α-生育酚。如果应用另外的乳液稳定剂，就将这些物质加到水性悬浮液或者与该水相掺和之前的油相中。然后用相同的快速搅拌器处理该混合物而给出一种预乳液。如果要将棕榈酸抗坏血酸酯加到本发明的乳液中，是在生产预乳液之后添加，优选在首次均化步骤之后添加。
可应用例如Becomix或Utraturrax这样的设备作为快速搅拌器。在升高的温度(优选60～70℃)下有效地进行两个混合步骤。
然后将这样获得的水相和油相的预乳液进行高压乳化，可应用高压均化器或微型流化装置。将这样获得的乳液置于瓶内，在旋转式高压灭菌器中进行热灭菌。
本发明的乳液可用于治疗所有形式的局部缺血(随后进行再灌注)，不管这是由某事件引起的，还是故意产生的。按本发明施用的基本原理在于，局部缺血的整个阶段和再灌注阶段都通过在组织中产生相应高水平的α-生育酚而覆盖，而且是在对患者的任何手术之前进行施药，早到有足够时间来调节最佳组织水平。除了确定为了有效保护以防过氧化作用的最佳前提条件之外，这还具有如下优点，即，患者尚未处于手术引起的休克状态，它不适合在Rabl等规定的局部缺血阶段、开始再灌注之前30分钟施药的情况。
如果它是对患者进行外科手术的问题，将对患者的器官之一进行矫正外科手术，例如肝脏的部分切除或切开心脏的手术，需要断开对所述器官的血液供应，规定在开始手术前12～24小时施用单剂量。然而，还可能在手术前长达4～5天开始施药和每隔一天施药数次，最后的那次剂量优选在开始手术前24小时以内施用。这样建议为的是在任何情况下实际上将实现患者组织中的最佳生育酚水平。
如果所述外科手术是器官移植，如果可能的话，应该对供体和受体施用本发明的乳液，旨在手术前至少12小时对二者进行一次施药。如果只可能对供体就在摘除器官前施用本发明的乳液，对供体和受体施用本发明的乳液仍是必要的，而且优选添加到器官防腐液中。如果器官将被远距离运输，而且如果有可能让供体及时接受本发明的乳液，也建议这样做。如果不可能对供体施用，在器官防腐液中添加就是特别重要的。
优选施用的剂量达20～50mg/kg KG、尤其10～40mg/kg KGα-生育酚，以输注液形式给药，优选一次性施用，但也可以分为每天4～5次剂量。在器官移植的情况下还对供体和受体二者施用这些剂量，二者都应当接受完整剂量。
对各种动物模型检测了本发明的乳液的保护效果。在对大鼠的模型试验中，检查了部分肝脏缺血和切除之后的存活率。就部分肝脏切除的模型来说，有可能检查“温热的”局部缺血。在该模型中，虽然局部缺血(氧和营养物供应不足)，但所述器官的生理活性还是保持了。所以在该模型中，由局部缺血引起的任何损伤看来很清楚。与温热的局部缺血比较起来，在“冷的”局部缺血情况下，所述器官的生理活性减小了，所以局部缺血耐性明显增大了。
冷的局部缺血实例包括移植试验的动物模型。由局部缺血阶段引、起的器官损伤与这种形式的局部缺血差异较小而且随时间进展不同，这是由于生理条件的改变，因为在再灌注过程中损伤通常反而变得明显。
应用部分肝脏切除模型研究了手术后7天的死亡率。凭经验，该模型中部分肝脏缺血60分钟后的死亡率达50％。就该模型来说，在外科手术中，通过暂时夹紧这些肝叶中左边和中部肝叶(整个肝脏的70％)的门静脉和动脉支脉而引起持续60分钟的部分肝脏缺血。此后，松开夹子再次释放血液供应(再灌注)。随后通过手术摘除肝脏的其余部分(它在同时已接受正常的血液供应)(切除术)。现在动物只有通过温热的(体温)局部缺血损伤的肝叶。
就在手术前通过本发明的乳液施用40mg/kg α-生育酚导致死亡率减小。该效果明显与时间相关。在手术前24小时通过本发明的乳液施用40mg/kgα-生育酚后达到了最大效果。在该试验中，存活率达100％。在另一个手术后相似的试验中，开始再灌注阶段后3小时杀死实验动物，根据肝组织的活组织检查和在肝酶的基础上检查了肝损伤。
在这些试验中，作为肝损伤的标志测定了转氨酶(GOT、GPT、GIDH和LDH)的血清水平。至于在存活试验的情况下，证明了保护效果明显与时间相关。当在手术前24小时施用本发明的乳液时达到了最大效果。在该模型中，在关于脂质过氧化作用(TBARS)的肝脏活组织检查的组织中发现了类似结果。
在同位肝脏移植模型中，应用与代替的器官空间对应的移植器官。以该模型作为“冷的”局部缺血(摘除后将捐献的器官保持在冷溶液中而保存该器官供移植用)，在对大鼠的试验中，施用本发明的乳液之后转氨酶的升高和脂质过氧化程度的增大都更明显地降低了。转氨酶的减少平均达大约75％，脂质过氧化程度(对MDA值的测定)减小50％以上。
对部分肝脏缺血模型测定了剂量依存性。描述的效果都是直接剂量依存性的，尤其在10～40mg/kg α-生育酚的剂量范围内观察到转氨酶的成比例减少。
从这些试验可得出如下结论：通过施用本发明的乳液可实现冷的局部缺血之后和温热的局部缺血之后对肝脏的缺血/再灌注损伤的限制。在冷的局部缺血(移植)情况下，内皮细胞受到了保护，而在温热的局部缺血情况下，肝细胞受到了直接保护。通过手术前补充施用本发明的乳液保障了α-生育酚组织水平的足够饱和。一方面通过对手术后肝细胞的直接保护作用，另一方面通过微循环的改善(通过血管内皮的保护)改善了器官功能。施用本发明的乳液还通过直接的抗氧化作用(根据脂质过氧化作用的减小测定的)和通过同位肝脏移植模型中抗编程性细胞死亡的作用对局部缺血/再灌注后的细胞损伤具有积极影响。
实施例：实施例1：在60～70℃的温度下，在Becomix中将25g无水甘油与220ml注射用水混合，再与3g卵黄卵磷脂(E-80，公司：Lipoid)、0.2g油酸、大约0.7ml lN苛性苏打(用来调节pH值到8～9)和80ml水的悬浮液混合。将5.4g所有外消旋α-生育酚(相当于4g RRR-α-生育酚)与25g豆油混合，将该混合物预热到60～70℃，添加到上述水性悬浮液中，在高压均化器内在350巴的压力下分4步均化。用注射用水将形成的乳液补充到1000ml，倾入100ml玻璃瓶，在121℃的旋转式高压灭菌器中热灭菌。这些100ml瓶代表对器官(例如肝脏或肾脏)移植患者施用的日剂量实例。实施例2：将25g无水甘油、220ml注射用水、3g卵黄卵磷脂、0.2g油酸和大约O.7ml 1N苛性苏打(将它们加热到60～70℃)逐一置于快速搅拌器(例如Ultra Turrax)中加工成均匀的悬浮液。将27g所有外消旋α-生育酚(相当于20g RRR-α-生育酚)与25g大豆油预混合，加到事先置于搅拌器内的上述水溶液中。应用快速搅拌器由此制备预乳液，然后在微型流化装置中在600巴下分5步均化。用注射用水补充至1000ml后，置于50ml瓶内，按实施例1中描述的那样灭菌。实施例3：在60～70℃的快速搅拌器中将25g无水甘油、0.1g油酸和1.0g卵黄卵磷脂用300ml水(调节到8～9的pH值)处理。将5.4g所有外消旋α-生育酚(相当于4g RRR-α-生育酚)直接加到该混合物中，用快速搅拌器加工成预乳液。按实施例2中描述的那样进行均化。用注射用水补充到1l后，倾入100ml瓶，按实施例1中描述的那样进行热灭菌，该乳液适合于降低氧化损伤(尤其对敏感的患者)。实施例4：将22.5g无水甘油、220ml注射用水、2 g卵黄卵磷脂、0.2g油酸、0.4g泛癸利酮和大约0.7ml 1N苛性苏打(将它们加热到60～70℃)逐一置于快速搅拌器(例如Ultra Turrax)中加工成均匀的悬浮液。将3g所有外消旋α-生育酚(相当于2.2g RRR-α-生育酚)与12g豆油预混合，加到事先置于搅拌器内的上述水溶液中。应用快速搅拌器由此制备预乳液，然后在微型流化装置中在600巴下分5步均化。用注射用水补充到1000ml后，倾析，按实施例1中描述的那样灭菌。实施例5：将22.5g无水甘油、220ml注射用水、2.5g卵黄卵磷脂、0.6g油酸和大约0.7ml 1N苛性苏打(将它们加热到60～70℃)逐一置于快速搅拌器(例如Ultra Turrax)中加工成均匀的悬浮液。将10g所有外消旋α-生育酚(相当于7.4g RRR-α-生育酚)与20g豆油预混合，加到事先置于搅拌容器内的上述水溶液中。应用快速搅拌器由此制备预乳液，然后在微型流化装置中在600巴下一次性均化。将23.4g棕榈酸抗坏血酸酯溶于该粗乳液中，然后又在600巴下均化4次。按实施例4中描述的那样进一步处理这样获得的乳液。
Claims (13)
1.供静脉内施用的水包油乳液，它表现抗过氧化作用对人器官引起的损伤、尤其是由局部缺血和/或再灌注引起的损伤的保护作用，相对于总的乳液来说，它包含：呈所有外消旋α-生育酚、它的立体异构体和/或单独立体异构体的混合物形式的α-生育酚，它的含量就效果来说相当于1.48g/L～30g/L RRR-rac-α-生育酚；0～25g/L静脉内耐受的油；0.25～3g/L作为乳化剂的磷脂；以及将渗透性调节到生理值的生理的、非离子物质和调节pH值到7～9的生理作用剂。
2.权利要求1的乳液，它包含：α-生育酚，它的含量就效果来说相当于3.7g/L～22g/L RRR-α生育酚，含量为1g/L～25g/L的油和含量为1～3g/L的磷脂。
3.权利要求1的乳液，以α-生育酚作为唯一的脂质组分，它包含：α-生育酚，它的含量就效果来说相当于3.7g/L～22g/L RRRα-生育酚，以及含量为0.25～1.25g/L的磷脂。
4.权利要求1、2或3的乳液，其特征在于，所述α-生育酚是所有外消旋α-生育酚，所述油是豆油，所述磷脂是卵黄卵磷脂而且所述用于调节渗透性的作用剂是甘油。
5.权利要求1～4的乳液，其特征在于，它包含相对于总的乳液至多0.6％重量/体积的长链脂肪酸。
6.权利要求1～5的乳液，其特征在于，它另外包含来自下组的增大乳液稳定性的作用剂：0.025g/L～0.24g/L二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，0.2g/L～0.6g/L泛癸利酮以及0.1g/L～0.5g/L胆甾醇。
7.权利要求1～6的乳液，其特征在于，它另外包含12～25g/L的棕榈酸抗坏血酸酯。
8.生产权利要求1～7的乳液的方法，其特征在于，用调节到7～9的pH值的水，用调节渗透性的生理的、非离子物质，以及如果需要的话，用长链脂肪酸和/或棕榈酸抗坏血酸酯处理磷脂而得到水性悬浮液，在其中掺和原样的α-生育酚或呈与静脉内耐受的油以及可能时增大乳液稳定性的作用剂的预混合物形式的α-生育酚，随后，使形成的混合物经历高压均化。
9.水包油乳液，它表现抗过氧化作用对人器官引起的损伤的保护作用，用作供静脉内施用的作用剂，从而减小由局部缺血和/或再灌注引起的损伤，相对于总的乳液来说，它包含：呈所有外消旋α-生育酚、它的立体异构体和/或单独立体异构体的混合物形式的α-生育酚，它的含量就效果来说相当于1.48g/L～30g/L RRR-α-生育酚；0～25g/L静脉内耐受的油；0.25～3g/L作为乳化剂的磷脂；以及将渗透性调节到生理值的生理的、非离子物质和调节pH值到7～9的生理作用剂。
10.权利要求9乳液，用作供静脉内施用的作用剂从而减小由局部缺血和/或再灌注引起的损伤，它包含：α-生育酚，它的含量就效果来说相当于3.7g/L～22g/L RRR-α-生育酚，含量为1g/L～25g/L的油和含量为1g/L～3g/L的磷脂。
11.权利要求9乳液，用作供静脉内施用的作用剂从而减小由局部缺血和/或再灌注引起的损伤，它包含：α-生育酚，它的含量就效果来说相当于3.7g/L～22g/L RRR-α-生育酚，以及含量为0.25g/L～1.25g/L的磷脂，未添加油。
12.权利要求9～11的乳液，用作输注液，用于减小由器官移植过程中的局部缺血和再灌注引起的过氧化作用导致的损伤，旨在施用给供体和受体。
13.用于权利要求12的用途的乳液，它另外用作供移植器官的防腐液的添加剂。
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