CN112972436A - 厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物在制备瘢痕治疗药物中的应用以及药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物在制备瘢痕治疗药物中的应用以及药物组合物，该药物组合物包括厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种以及药学可接受的载体。厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物中的一种或几种在能够制备用于治疗瘢痕的药物中的应用。本发明技术可以显著改善或减轻瘢痕的临床症状，减少患者遭受到的困扰和痛苦，提高患者的生活质量，因此具有重大的临床意义和广阔的市场前景。

Description

厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物在制备瘢痕治疗药物中的应用 以及药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物在治疗瘢痕中的应用以及药物组合物。

背景技术

我国每年有高达3000万的增生性瘢痕病人，其中手术病人形成增生性瘢痕的概率约为45％，烧伤病人患病率更是高达92％。增生性瘢痕，又称肥大性瘢痕，是一种常见于手术、创伤之后，在皮肤伤口处产生过度组织增殖的疾病，一般特征为厚而硬，呈现红色或者暗紫色，其发生的机制较为复杂。在瘢痕形成的过程中，皮肤创伤部位处会发生各种生物反应，包括细胞浸润、成纤维细胞合成胶原增加、中性粒细胞聚集和巨噬细胞数量增多等，这些生物反应都是受多种生物活性因子和炎性因子调节，其中TNF-α和TGF-β₁起重要作用，转化生长因子TGF-β₁可以促进胶原蛋白Ⅰ的合成，刺激纤维结合素的合成，有利于炎性细胞向伤口移动，降低细胞间基质蛋白的合成，抑制金属蛋白酶的活性，从而刺激瘢痕增生，TNF-α对成纤维细胞的胶原合成与分解发挥重要作用，从而引起增生性瘢痕的凋亡。目前临床治疗增生性瘢痕手段较多，主要包括手术治疗、物理治疗、药物治疗等方法，其中药物治疗中包括局部给予糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫调节剂等。虽然治疗手段较多，但大多数治疗方法副作用明显，易复发，因此需要更多疗效确切、副作用较小的治疗手段。近些年来，中药及其效应成分治疗增生性瘢痕的研究较多，部分还取得较好的疗效，如积雪草苷可以通过降低TGF-β₁蛋白表达和促进TNF-α蛋白的表达，减轻胶原合成，缓解瘢痕增生；齐墩果酸也可以通过下调TGF-β₁蛋白表达，抑制瘢痕增生，降低胶原纤维紧密度，治疗增生性瘢痕。

厚朴酚与和厚朴酚是木兰科木兰属和木莲属植物如厚朴Magnolia officinalis、凹叶厚朴M.biloba、滇缅厚朴M.rostrata、红花木莲M.insignis(Will)Bl、木莲Manglielialenuipes Dandy等植物的成分。厚朴酚与和厚朴酚具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等多种药理学作用，但未见厚朴酚与和厚朴酚用于治疗瘢痕的相关报道。

发明内容

本发明在第一方面目的是提供了厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物中的一种或几种在制备用于治疗瘢痕药物中的应用。

本发明在第二方面目的是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物以及药学可接受的载体。

本发明采用天然植物成分厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物以及包含所述成分(厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物)的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物中的一种或几种在制备用于治疗瘢痕的药物中的应用。

本发明进一步的改进在于，厚朴酚衍生物的结构式如下：

其中，R₁,R₂,R₃,R₄＝CH₃(CH₂)nCO-,CH₃CO-,HCO-，H-，n为1或2。

本发明进一步的改进在于，和厚朴酚衍生物的结构式如下：

其中，R₁,R₂,R₃,R₄＝CH₃(CH₂)nCO-,CH₃CO-,HCO-，H-，n为1或2。

本发明进一步的改进在于，所述瘢痕为表浅性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或萎缩性瘢痕。

本发明进一步的改进在于，厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种在制备用于抑制瘢痕组织胶原纤维增生、软化瘢痕组织以及消除瘢痕组织的药物中的应用。

一种药物组合物，该药物组合物包括厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种以及药学可接受的载体。

本发明进一步的改进在于，厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种的质量总含量为药物组合物质量的0.10％～5.00％。

本发明进一步的改进在于，药学可接受的载体为溶剂、增溶剂、保湿剂、增稠剂、皮肤调理剂、乳化剂、增稠剂、香味剂、润滑剂、悬浮剂或粘合剂。

本发明进一步的改进在于，药学可接受的载体为水、甘油、丙二醇、丁二醇、羟乙基脲、透明质酸钠、纤维素及其衍生物、胶原蛋白、黄原胶、多糖、聚甘油酸脂类、聚乙二醇酸脂类非离子表面活性剂、乳木果油、角鲨烷、辛酸癸酸甘油酯、霍巴巴油、聚硅烷类天然油脂或合成油脂。

本发明进一步的改进在于，该药物组合物剂型为溶液剂、乳剂、膏剂或贴剂。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果：

采用本发明的技术方案，厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物中的一种或几种可以显著改善和/或减轻瘢痕的症状，尤其是以至少具有如下症状之一为发病特征的瘢痕：(1)累及表皮或真皮浅层，皮肤表面粗糙或有色素变化，局部平坦、柔软；(2)累及真皮深层，坚硬、平坦或略高于皮肤表面，与深部组织紧密粘连；(3)累及皮肤全层及皮下脂肪组织；(4)高出周围正常皮肤，表面突出，外形不规则，高低不平；(5)潮红充血，持续性生长的肿块，扪之较硬，质实韧，弹性差；(6)局部痒或痛，有时奇痒，触痛。众所周知，瘢痕是非常顽固的一类皮肤疾病，给患者带来了极大的困扰和痛苦，而本发明能够解决这些问题，减少患者遭受到的困扰和痛苦，提高患者的生活质量，因此，本发明具有重大意义和广阔的市场前景。

附图说明

图1为兔耳瘢痕变化过程，其中，(a)为创伤第1天，(b)为创伤后第7天，(c)为创伤后15天，(d)为创伤后30天。

图2为各组兔耳瘢痕模型给药30天之后，其中，(a)为瘢痕对照组，(b)为空白基质组，(c)为低浓度组，(d)为中浓度组，(e)为高浓度组。

图3为各组皮肤SEI(n＝6)。其中，*P<0.05，**P<0.01,与空白基质组相比。

图4为瘢痕组织Masson染色(100×)。其中，(a)为正常皮肤，(b)为瘢痕模型，(c)为空白基质，(d)为低浓度，(e)为中浓度，(f)为高浓度。

图5为瘢痕组织Masson染色(200×)。其中，(a)为正常皮肤，(b)为瘢痕模型，(c)为空白基质，(d)为低浓度，(e)为中浓度，(f)为高浓度。

图6为瘢痕组织Masson染色(400×)，其中，(a)为正常皮肤，(b)为瘢痕模型，(c)为空白基质，(d)为低浓度，(e)为中浓度，(f)为高浓度。

图7为瘢痕组织中相关蛋白表达。其中，A为正常组；B为模型组；C为空白基质组；D为低浓度组；E为中浓度组；F为高浓度组。

图8为瘢痕组织中TGF-β1蛋白的表达，其中，*P<0.05，**P<0.01,与空白基质组相比。

图9为瘢痕组织中TIMP-1蛋白的表达，其中，*P<0.05，**P<0.01,与空白基质组相比。

图10为瘢痕组织中TNF-α蛋白的表达，其中，*P<0.05,**P<0.01,与空白基质组相比。

图11为瘢痕组织中Caspase-9蛋白的表达，其中，*P<0.05,**P<0.01,与空白基质组相比。

图12为瘢痕组织中MMP-1蛋白表达，其中，*P<0.05,**P<0.01,与空白基质组相比。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为了解决现有技术中瘢痕难以治疗的问题，经过长期深入研究，首先发现厚朴提取物治疗瘢痕有很好的疗效，进一步研究发现厚朴酚与和厚朴酚治疗瘢痕的疗效显著，继而发现厚朴酚与和厚朴酚的衍生物治疗瘢痕的疗效也非常显著。由此完成了本发明。

本发明是在前期解决以下两个问题：①厚朴酚与和厚朴酚的原料和制剂稳定性。厚朴酚与和厚朴酚结构中含有酚羟基，容易被氧化，对其结构上的羟基进行酰化处理，从而得到了衍生物，从结构上解决了原料储存稳定性，或制备成O/W制剂，从制剂工艺方面解决了厚朴酚与和厚朴酚在制剂中的稳定性；②厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物的透皮吸收。瘢痕组织比较厚且坚硬，药物透入率差；其次，厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物的脂溶性强、水溶性差，对碱性环境敏感，经大量实验通过制剂工艺解决了厚朴酚、和厚朴酚及其衍生物的透皮吸收率。基于以上所述两个研究结果，进一步研究厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物治疗瘢痕的作用并探讨治疗机制。经充分研究，发现厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物对瘢痕具有显著疗效。

本发明所述的厚朴酚、和厚朴酚及其衍生物的结构式如下：

其中，A为厚朴酚时，R₁,R₂＝H，B为和厚朴酚时，R₃,R₄＝H，A为厚朴酚衍生物(酰化物)，B为和厚朴酚衍生物(酰化物)时，R₁,R₂,R₃,R₄＝CH₃(CH₂)nCO-,CH₃CO-,HCO-，H-，n为1或2。

如上所述，本发明在第一方面提供了厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物在制备用于治疗瘢痕药物中的应用。

瘢痕大体可以分为四种类型，分别为表浅性瘢痕，增生性瘢痕，瘢痕疙瘩和萎缩性瘢痕。①表浅性瘢痕一般累及表皮或真皮浅层，皮肤表面粗糙或有色素变化，局部平坦、柔软，一般无功能障碍，随着时间的推移，瘢痕将逐渐不明显。②增生性瘢痕累及真皮深层，瘢痕明显高于周围正常皮肤，局部增厚变硬，与深部组织粘连不紧，与周围正常皮肤一般有较明显的界限。在早期因有毛细血管充血，瘢痕表面呈红色、潮红或紫色。在此期间，痒和痛为主要症状，有轻微压痛。环境温度增高、情绪激动、或食辛辣刺激食物时症状加重。③瘢痕疙瘩一般表现为高出周围正常皮肤的、超出原损伤部位的持续性生长的肿块，扪之较硬，弹性差，局部痒或痛，有时奇痒，触痛，早期表面呈粉红色或紫红色，质如橡皮，抓挠后可迅速增大。晚期多呈苍白色，质地坚硬。有时有过度色素沉着，与周围正常皮肤有较明显的界限。④萎缩性瘢痕一般损伤较重，累及皮肤全层及皮下脂肪组织，临床表现局部组织变薄，瘢痕坚硬、平坦或略高于皮肤表面，与深部组织如肌肉、肌腱、神经等紧密粘连。

瘢痕局部血液循环极差，呈淡红色或白色，表面有色素沉着或呈花斑状，表皮极薄无弹性，不能耐受外力摩擦和负重，容易破溃而形成经久不愈的慢性溃疡。如长期时愈时溃，晚期有发生恶变的可能，病理上多属鳞状上皮癌。萎缩性瘢痕具有很大的收缩性，可牵拉邻近的组织、器官，而造成严重的功能障碍。

但是，在一些更优选的实施方式中，所述瘢痕以至少具有如下症状之一为发病特征：(1)累及表皮或真皮浅层，皮肤表面粗糙或有色素变化，局部平坦、柔软；(2)累及真皮深层，坚硬、平坦或略高于皮肤表面，与深部组织紧密粘连；(3)累及皮肤全层及皮下脂肪组织；(4)高出周围正常皮肤，表面突出，外形不规则，高低不平；(5)潮红充血，持续性生长的肿块，扪之较硬，质实韧，弹性差；(6)局部痒或痛，有时奇痒，触痛。

在一些更优选的实施方式中，所述厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物通过如下至少一种方式来发挥其治疗瘢痕的作用：

在一些更优选的实施方式中，所述厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物以0.10％～5.00％的剂量使用。

本发明在第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含厚朴酚与和厚朴酚和/或其衍生物以及药学可接受的载体。

本发明对药物组合物的剂型没有特别的限制，例如可以是溶液剂、乳剂、膏剂、贴剂等。

本发明所述的药学可接受的载体没有特别的限制，其可以作为溶剂、增溶剂、保湿剂、增稠剂、皮肤调理剂、乳化剂、增稠剂、香味剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂。合适的药学可接受的载体可以为：①水、甘油、丙二醇、丁二醇、羟乙基脲等溶剂或小分子保湿剂；②透明质酸钠、纤维素及其衍生物、胶原蛋白、黄原胶、多糖等大分子保湿剂或增稠剂；③聚甘油酸脂类、聚乙二醇酸脂类等非离子表面活性剂；④乳木果油、角鲨烷、辛酸癸酸甘油酯、霍巴巴油、聚硅烷类等天然或合成油脂等。

在一些更优选的实施方式中，所述瘢痕为表浅性瘢痕，增生性瘢痕，瘢痕疙瘩和萎缩性瘢痕。

在一些更优选的实施方式中，所述瘢痕以至少具有如下症状之一为发病特征：(1)累及表皮或真皮浅层，皮肤表面粗糙或有色素变化，局部平坦、柔软；(2)累及真皮深层，坚硬、平坦或略高于皮肤表面，与深部组织紧密粘连；(3)累及皮肤全层及皮下脂肪组织；(4)高出周围正常皮肤，表面突出，外形不规则，高低不平；(5)潮红充血，持续性生长的肿块，扪之较硬，质实韧，弹性差；(6)局部痒或痛，有时奇痒，触痛。

在一些更优选的实施方式中，所述厚朴酚与和厚朴酚或其衍生物以0.10％～5.00％的剂量外涂瘢痕组织使用。

人体的皮肤损伤是瘢痕形成的原因，包括皮肤的外伤、切割伤、烧伤、皮肤感染、外科手术等。瘢痕的形成与组织损伤的修复过程密不可分，瘢痕是受种族、年龄、体质、遗传、代谢等内在因素以及外在伤情和治疗等多因素影响的慢性皮肤病，一直都是皮肤科疾病中的难点问题。本发明人发现，厚朴酚与和厚朴酚或其衍生物可以明显改善瘢痕组织形态和病理学变化，证实厚朴酚与和厚朴酚或其衍生物具有治疗瘢痕的用途。

下面通过实施例对本发明进行进一步的说明。

实施例

1.材料

1.1实验动物

清洁级健康新西兰大白兔18只，雌雄各半，体重为2.5kg-3kg，由空军军医大学实验动物中心提供，动物生产许可证编号为：SCXK(军)2012-0007，饲养于SPF级动物室。动物实验遵循动物伦理学要求。

1.2主要试剂与药品

厚朴酚对照品(中国药品检定研究院，批号：110729-201513)；和厚朴酚对照品(中国药品检定研究院，批号：110730-201614)；中药厚朴提取物(经高效液相色谱法测定含量厚朴酚375.3mg/g、和厚朴酚588.6mg/g)。戊巴比妥钠(上海隆盛化工有限公司)；庆大霉素(华中药业股份有限公司)；Tefose63(上海三齐医药科技有限公司)；单甘脂(西安裕华生物科技有限公司)；BCA蛋白定量试剂盒(Biosharp)。

1.3主要仪器

DIAPATH Donatello组织脱水机，武汉俊杰JB-P5包埋机，上海徕卡RM2016病理切片机，浙江科迪KD-P组织摊片机，DIAPATH Giotto染色机，Nikon Eclipse E100正置光学显微镜，NIKON DS-U3成像系统。BIO-RAD mini protean 3cell电泳仪；Thermo MK3酶标仪。

2.方法

2.1药物制剂

中药厚朴提取物(经高效液相色谱法测定含量厚朴酚375.3mg/g、和厚朴酚588.6mg/g)制备成含量分别为0.25％、0.50％、1.00％的O/W型乳膏剂，并制备相同成分处方工艺的空白基质。

2.1动物分组和模型建立

新西兰大白兔随机分为正常组、模型组、空白基质组、低浓度组、中浓度组、高浓度组。除正常组外，其他组用戊巴比妥钠(1.0％)麻醉(0.4mL/kg)，兔耳内侧剃毛，医用酒精消毒，上、中、下位置分别切2个直径为1.1cm的圆形切口，距离大于1.0cm，手术切除皮肤表皮及软骨膜，压迫止血，每个创面滴0.2mL庆大霉素用于防止感染，分笼饲养。观察兔子状态，记录创面变化。

2.3给药方式

造模第1-3天，创面红肿，呈鲜红样；创伤7天后，创面上皮化，表层较薄，易出血，未观察到瘢痕；创伤15天之后，创伤部位皮肤颜色变深，瘢痕加重；创伤30天后，可见瘢痕表面凸起、质地坚硬。创伤30天后开始给药，每天给药3次，正常组和模型组不做处理，空白基质组、低浓度组、中浓度组、高浓度组每个瘢痕组织涂抹乳膏空白基质或含厚朴酚与和厚朴酚低、中、高乳膏0.1g，连续给药30天。

2.4皮肤组织采集

耳缘静脉注射空气处死兔子，沿瘢痕外侧垂直切取瘢痕部位。各组瘢痕组织样品分为2份，一份用多聚甲醛固定，用于Masson染色、Mallory染色，另一份超低温冰箱保存，用于WB测定蛋白。

2.5瘢痕增生计算

瘢痕增生指数(Scar Elevation Index，SEI)是衡量增生程度较为客观的指标来，SEI计算为测量在100倍视野下瘢痕皮肤最高点到软骨膜的像素点与皮肤最低点到软骨膜的像素点的比值，如果比值大于1，则表明该处皮肤有瘢痕，比值与SEI呈正相关，SEI测量使用ImageJ软件。

3.结果

3.1外观

造模第1-3天，创面红肿，呈鲜红样；创伤7天后，创面上皮化，表层较薄，易出血，未观察到瘢痕；创伤15天之后，创伤部位皮肤颜色变深，瘢痕加重；创伤30天后，可见瘢痕表面凸起、质地坚硬。C组、D组、E组、F组给药30天后，B组瘢痕明显变大变硬，C组较B组的瘢痕稍大，D组、E组与F组没有明显差异，但F组增生范围缩小，部分瘢痕组织萎缩。结果见图1、图2。

3.3 SEI结果

使用ImageJ软件测量瘢痕相关的像素点之后，根据公式计算各组的SEI结果。低浓度、中浓度、高浓度组与空白基质组相比较，SEI都减小，统计学分析P<0.01。结果见表1、图3。

表1 SEI结果(n＝6)

(**P<0.01，vs空白基质组)

3.4 Masson染色结果

Masson染色图可见细胞核、胶原纤维染成蓝色，细胞浆、肌纤维染成红色。正常皮肤胶原纤维排列较为整齐，皮肤表面没有凸起；而其余各组皮肤都呈现出表面凹凸不平纤维排列较为紧密。结果见图4中的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)、图5中的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)和图6中的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。

3.5相关蛋白测定结果

3.5.1瘢痕组织中TGF-β₁蛋白的表达

模型组较正常组TGF-β₁蛋白表达增高，空白基质组较模型组TGF-β₁蛋白表达增高，低浓度、中浓度组较空白基质组表达降低(P>0.05)，高浓度组较空白基质组表达降低(P＜0.01)。结果见图7、图8。

3.5.2瘢痕组织中TIMP-1蛋白的表达

模型组较正常组TIMP-1蛋白表达增高，空白基质组较模型组TIMP-1蛋白表达增高，低浓度、中浓度组、高浓度组较空白基质组TIMP-1蛋白表达降低(P＜0.01)。结果见图7、图9。

3.5.3瘢痕组织中TNF-α蛋白的表达

模型组较正常组TNF-α蛋白表达降低，空白基质组较模型组TNF-α蛋白表达降低，低浓度组、中浓度组、高浓度组较空白基质组TNF-α蛋白表达增高(p＜0.01)，结果见图7、图10。

3.5.4瘢痕组织中Caspase-9蛋白的表达

模型组较正常组Caspase-9蛋白表达增高，空白基质组较模型组Caspase-9蛋白表达增高，低浓度组、中浓度组较空白基质组Caspase-9蛋白表达增高(p＜0.01)，高浓度组较空白基质组Caspase-9蛋白表达增高(p＜0.05)。结果见图7、图11。

3.5.5瘢痕组织中MMP-1蛋白的表达

模型组较正常组MMP-1蛋白表达增高，空白基质组较模型组MMP-1蛋白表达增高，低浓度组较空白基质组MMP-1蛋白表达降低(p＜0.01)。结果见图7、图12。

4.结论

瘢痕对于人类是一种较为常见的皮肤病理状态，几乎在所有的年龄阶段发生，不分性别，但是其在动物皮肤表面却很少发生，这对于我们更深层次研究增生性瘢痕发生的机制具有一定的影响。国内外科研工作者为了找到最为合适的瘢痕模型，尝试了很多方法。研究发现兔耳朵瘢痕的生长状态和人类的瘢痕增长状态类似，这也是现在国内外普遍采取的增生性瘢痕实验动物模型。从20世纪末期开始，国外学者发现，与人类增生性瘢痕真皮表象相比，兔耳朵增生性瘢痕具有类似的生理表现，随后的几年中，也有国内学者研究发现兔耳朵增生性瘢痕可以作为基础研究中增生性瘢痕的实验动物模型，使用该瘢痕模型应用于研究其形成机制、药物经皮吸收、乳膏研究以及瘢痕防治方法。有学者证明兔耳朵腹侧较背侧更容易形成增生性瘢痕。文献报道制作兔耳增生性瘢痕模型时保留软骨，去除皮肤表面和软骨膜从而形成增生性瘢痕的效率较高。本发明采用的瘢痕模型建立方法为在每只兔耳朵腹侧制作直径为约为1.1cm的圆形创面6个，保留皮肤软骨层，去除皮肤和软骨膜。在做完手术之后3天，创伤面开始结痂，15天创面愈合，30天出现中间明显凸出来的瘢痕。Masson组织染色病理学检查发现，和正常兔耳朵皮肤相比较，瘢痕组织的细胞、胶原含量多而且排列较乱，说明实验所建的增生性瘢痕模型成功，可以作为研究模型使用。

Masson染色结果发现，瘢痕组织给药30天后，空白基质组和模型组增生较为明显，实验组(低、中、高浓度)胶原纤维排列较空白基质组整齐。与模型组相比，空白基质组的SEI最大，而给药组(低、中、高浓度)的SEI指数明显低于空白基质组(P<0.01)，表明厚朴酚与和厚朴酚可以抑制瘢痕的增生。

增生性瘢痕的发病机制是一个非常复杂的生物学过程，在临床活动中较为常见，由于瘢痕形成的过程是一个具有多种内因、外因共同参与，而且各因素之间又相互影响交叉作用，其具体的产生机制目前尚未完全清楚。随着细胞生物学在瘢痕形成机制方面研究的深入，发现多种细胞因子以及细胞凋亡的变化在瘢痕中起着一定的作用。之前研究表明，瘢痕在增生期内其细胞的凋亡明显低于正常皮肤，而当瘢痕进入成熟期之后，其表现出的凋亡率却会显著升高，细胞凋亡明显参与调控了瘢痕的全过程。据文献报道，增生性瘢痕主要是Collagen-I、Collagen-III胶原，以Col-I为主；TNF-α对增生性瘢痕具有明显的抑制作用；Caspase-9蛋白可以促进成纤维细胞的凋亡而影响增生性瘢痕；TGF-β₁蛋白可以促进成纤维细胞的增殖，而TGF-β₃蛋白可以促进成纤维细胞的凋亡；MMP-1蛋白和TIMP-1蛋白可以促进增生性瘢痕的增殖。为了探讨厚朴酚与和厚朴酚治疗增生性瘢痕的可能机制，研究测定了与增生性瘢痕相关的TNF-α、Caspase-9、MMP-1、TGF-β₁、TIMP-1蛋白。结果显示厚朴酚与和厚朴酚显著影响成纤维细胞分泌蛋白的功能，TGF-β₁、TIMP-1蛋白和MMP-1蛋白分泌减少，TNF-α蛋白和Caspase-9蛋白分泌增多，最终胶原合成减少，瘢痕增生受到明显抑制，蛋白测定结果和组织学观察结论一致，表明厚朴提取物(厚朴酚与和厚朴酚)通过促进TNF-α蛋白和Caspase-9蛋白表达、抑制TGF-β₁蛋白、TIMP-1蛋白和MMP-1蛋白表达从而有效抑制瘢痕增生。

Claims (10)

1.厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物中的一种或几种在制备用于治疗瘢痕的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，厚朴酚衍生物的结构式如下：

其中，R₁,R₂,R₃,R₄＝CH₃(CH₂)nCO-,CH₃CO-,HCO-，H-，n为1或2。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，和厚朴酚衍生物的结构式如下：

其中，R₁,R₂,R₃,R₄＝CH₃(CH₂)nCO-,CH₃CO-,HCO-，H-，n为1或2。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述瘢痕为表浅性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或萎缩性瘢痕。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种在制备用于抑制瘢痕组织胶原纤维增生、软化瘢痕组织以及消除瘢痕组织的药物中的应用。

6.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种以及药学可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物中的一种或几种的质量总含量为药物组合物质量的0.10％～5.00％。

8.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，药学可接受的载体为溶剂、增溶剂、保湿剂、增稠剂、皮肤调理剂、乳化剂、增稠剂、香味剂、润滑剂、悬浮剂或粘合剂。

9.根据权利要求6或8所述的一种药物组合物，其特征在于，药学可接受的载体为水、甘油、丙二醇、丁二醇、羟乙基脲、透明质酸钠、纤维素及其衍生物、胶原蛋白、黄原胶、多糖、聚甘油酸脂类、聚乙二醇酸脂类非离子表面活性剂、乳木果油、角鲨烷、辛酸癸酸甘油酯、霍巴巴油、聚硅烷类天然油脂或合成油脂。

10.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物剂型为溶液剂、乳剂、膏剂或贴剂。

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