CN105381116B - 纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备工艺。纳米微乳化中药脐贴制剂由水溶性高分子、生物安全性乳化稳定剂、中药组方、营养滋润成分组成。水溶性高分子、生物安全性乳化稳定剂、高剪切乳化机的配合使用是制备纳米微乳化中药脐贴制剂的关键。本发明所制备的纳米微乳化中药脐贴制剂，产物细腻均匀，微观颗粒直径在纳米尺度范围，有利于肚脐周围的透皮吸收，中药组方的活性成分可以有效地进入人体，起到调和内脏、促进代谢、活化细胞、激活生物酶的生物功效，最终达到调理亚健康、增强免疫力、排毒、养颜、减脂的效果。

Description

纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药制剂领域，具体涉及一种纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法。
背景技术
肚脐是人体的一个重要部位，中医上称之为神阙穴。人在出生前，胎儿通过脐带与母体发生物质交换，人出生后，脐带脱落后的肚脐部位仍然是身体的重要部位。人的内脏可以通过肚脐获得部分的氧气，肚脐是人体对外界抵抗力最薄弱的地方，而且脐周是肠胃所在部位，如果人的抵抗力减弱，很容易引起胃肠功能的紊乱，会使病菌侵入体内。
透皮给药制剂是指在皮肤表面用药，使药物以恒定速率通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏的首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应等。但是透皮吸收需要克服人体皮肤对药物透过的障碍以及提高药物经皮吸收的生物利用度问题，这也是透皮给药制剂的技术关键部分。
本发明提供一种先进的纳米微乳化技术工艺制备透皮吸收中药脐贴制剂。现有公开的脐贴专利主要集中于药物的配伍方面，本发明重点阐述利用现代乳化技术制备纳米级颗粒度的脐贴制剂的配方体系及制备工艺。纳米微乳同时具有亲水、亲脂的化学结构，可以渗透进入角质层，其亲脂单元与角质层相互作用，溶解于其中的药物可直接分配进入角质层的脂质中；另一方面，微乳的亲水单元可提高角质层的水合作用，微乳的水相流入极性区，一些脂链同角质层蛋白共价键疏散，导致界面结构的破坏，因此这些相互作用能导致药物渗透的增加，从而促进药物的透皮吸收。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种纳米微乳化技术工艺制备透皮吸收的中药脐贴制剂。
本发明的技术方案如下：
一种纳米微乳化中药脐贴制剂，包括以下组分：
(1)水溶性高分子；
(2)生物安全性乳化稳定剂；
(3)中药组方；
(4)营养滋润成分。
所述水溶性高分子，选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚马来酸酐、马来酸酐共聚物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氨基酸、聚谷氨酸中的一种或一种以上的组合。
所述水溶性高分子的含量为0.5％-5％。
所述生物安全性乳化稳定剂，选自聚山梨醇酯、脂肪醇聚醚磷酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、糊精中的一种或一种以上的组合。
所述生物安全性表面活性剂的含量为0.1％-10％。
所述中药组方，选自高丽参、当归、黄芪、丹参、三七、珍珠粉、大黄、仙人掌、芦荟、银杏、三白草、积雪草、玫瑰花、藏红花中的一种或一种以上的组合。
所述中药组方的含量为0.5％-20％。
所述营养滋润成分，选自甘油、透明质酸、氨基酸保湿剂、维生素E、维生素C、维生素原B5、氨基酸肽、海藻多糖、胶原蛋白、明胶、β-葡聚糖、壳聚糖、氢化蓖麻油、椰子油、乳木果油、氢化卵磷脂中的一种或一种以上的组合。
所述营养滋润成分的含量为0-5％。
去离子水作为上述各组分的分散介质，去离子水及各组分的百分含量之和为100％。
一种纳米微乳化中药脐贴制剂的制备方法，包括如下步骤：用去离子将水溶性高分子充分溶解，温度60℃-90℃，搅拌速率300rpm-500rpm，水溶性高分子的浓度为0.5％-5％，优选1％-3％；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂，搅拌溶解，生物安全性乳化稳定剂的含量为0.1％-10％，优选0.5％-2％；然后降温冷却至40℃-50℃，将中药组方加入上述混合溶液，高速搅拌，搅拌速率600rpm-1000rpm，搅拌时间30min-120min，中药组方的浓度为0.5％-20％，优选2％-10％；最后加入营养滋润成分，搅拌分散，再用FLUCO FA25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率10000rpm-28000rpm，均质时间10min-30min，营养滋润成分的含量为0-5％，优选0.5％-2％。
将灭菌处理的多层无纺布在上述微乳化中药制剂中浸渍，便可以制得脐贴。本发明的重点在于阐述纳米微乳化中药制剂的组成及制备方法，不在于脐贴的制备方法。
本发明所制备的纳米微乳化中药脐贴制剂的微观颗粒用扫描电子显微镜进行形貌观察，用激光粒度分析仪进行粒径统计分析，详见“具体实施方式”部分。
本发明所制备的纳米微乳化中药脐贴制剂，产物细腻均匀，微观颗粒直径在纳米尺度范围，通过乳化稳定剂的“微反应器”包裹机制，中药组方中的活性成分进入微乳化纳米粒子的内部，并在后期的使用过程中缓慢地从纳米粒子内部释放出来，达到“缓释”的效果。
所以，本发明的纳米微乳化中药脐贴制剂与现有的药膏、乳膏、化妆品膏霜、面膜等在技术工艺上及产品特点上都有独特创新。水溶性高分子、生物安全性乳化稳定剂、FLUCO FA25高剪切乳化机的配合使用是制备纳米微乳化中药脐贴制剂的关键。
纳米微乳化中药脐贴制剂非常有利于肚脐周围的透皮吸收，中药组方的活性成分可以有效地进入人体，起到调和内脏、促进代谢、活化细胞、激活生物酶的生物功效，最终达到调理亚健康、增强免疫力、排毒、养颜、减脂的效果。
附图说明
图1为实施例1纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图2为实施例2纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图3为实施例3纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图4为实施例4纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图5为实施例5纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图6为实施例6纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图7为对比例1纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图8为对比例2纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
图9为对比例3纳米微乳化中药脐贴制剂的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步详细说明，以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
纳米微乳化中药脐贴制剂，由以下成分组成：水溶性高分子；生物安全性乳化稳定剂；中药组方；营养滋润成分。
其中，水溶性高分子包括：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚马来酸酐、马来酸酐共聚物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氨基酸、聚谷氨酸等。水溶性高分子的含量为0.5％-5％。
其中，生物安全性乳化稳定剂包括：聚山梨醇酯、脂肪醇聚醚磷酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、糊精中等。生物安全性表面活性剂的含量为0.1％-10％。
其中，中药组方包括：高丽参、当归、黄芪、丹参、三七、珍珠粉、大黄、仙人掌、芦荟、银杏、三白草、积雪草、玫瑰花、藏红花等。中药组方的含量为0.5％-20％。
其中，营养滋润成分包括：甘油、透明质酸、氨基酸保湿剂、维生素E、维生素C、维生素原B5、氨基酸肽、海藻多糖、胶原蛋白、明胶、β-葡聚糖、壳聚糖、氢化蓖麻油、椰子油、乳木果油、氢化卵磷脂等。营养滋润成分的含量为0-5％。
去离子水作为上述各组分的分散介质，去离子水及各组分的百分含量之和为100％。
纳米微乳化中药脐贴制剂的制备工艺步骤为：(1)用去离子将水溶性高分子充分溶解，温度60℃-90℃，搅拌速率300rpm-500rpm，水溶性高分子的浓度为0.5％-5％，优选1％-3％；(2)在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂，搅拌溶解，生物安全性乳化稳定剂的含量为0.1％-10％，优选0.5％-2％；(3)然后降温冷却至40℃-50℃，将中药组方加入上述混合溶液，高速搅拌，搅拌速率600rpm-1000rpm，搅拌时间30min-120min，中药组方的浓度为0.5％-20％，优选2％-10％；(4)最后加入营养滋润成分，搅拌分散，再用FLUCO FA25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率10000rpm-28000rpm，均质时间10min-30min，营养滋润成分的含量为0-5％，优选0.5％-2％。
用扫描电镜(JEOL JSM-6360LV)观察纳米微乳化中药脐贴制剂的乳液颗粒。将反应后的乳状液用去离子水稀释50～100倍，超声震荡15分钟，然后用滴管吸取少量样品滴于1cm×1cm的载玻片上，置于培养皿中使水分缓慢挥发。待样品干燥后，用离子溅射法对样品的表面进行喷金处理，然后进行电镜观察。
用Malvern Mastersize 2000激光粒度分析仪测定纳米微乳化中药脐贴制剂的乳液粒径和粒径分布。将纳米微乳化中药脐贴制剂用去离子水稀释，在超声波中充分震荡，使粒子散开，然后进行仪器分析。数据统计分析方法如下：
Figure BSA0000123822600000042
PDI＝dw/dn
式中di-单个微球粒径；dn-微球数均粒径；dw-微球重均粒径；n-样本容量；PDI-粒径分布指数。
实施例1
用去离子将水溶性高分子聚乙烯吡咯烷酮充分溶解，浓度1％，溶解温度80℃，搅拌速率500rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂泊洛沙姆，搅拌溶解，浓度为0.5％；然后降温冷却至50℃，将中药组方高丽参1.5％(整个体系中百分比，下同)、当归1％、黄芪1％、大黄1.5％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为5％，高速搅拌，搅拌速率800rpm，搅拌时间90min；最后加入营养滋润成分甘油0.5％(整个体系中百分比，下同)、透明质酸0.1％、维生素E 0.2％、维生素C 0.2％、椰子油0.5％、乳木果油0.5％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为2％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率15000rpm，均质时间15min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图1，乳液颗粒的平均粒径为96nm，粒径分布指数为1.05，表明乳液颗粒均匀。
实施例2
用去离子将水溶性高分子聚氨基酸1％、羟丙基纤维素2％、羧甲基纤维素钠2％，充分溶解，总浓度5％，溶解温度60℃，搅拌速率350rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂脂肪醇聚醚磷酸酯，搅拌溶解，浓度为0.1％；然后降温冷却至40℃，将中药组方丹参2.5％(整个体系中百分比，下同)、三七1％、珍珠粉1％、大黄3.5％、积雪草2％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为10％，高速搅拌，搅拌速率1000rpm，搅拌时间60min；最后加入营养滋润成分甘油0.2％(整个体系中百分比，下同)、氨基酸保湿剂0.1％、维生素原B50.1％、β-葡聚糖0.1％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为0.5％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率20000rpm，均质时间20min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图2，乳液颗粒的平均粒径为103nm，粒径分布指数为1.1，表明乳液颗粒均匀。
实施例3
用去离子将水溶性高分子聚丙烯酸1％、聚甲基丙烯酸1％，充分溶解，总浓度2％，溶解温度75℃，搅拌速率450rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂聚山梨醇酯，搅拌溶解，浓度为1.5％；然后降温冷却至50℃，将中药组方高丽参5％(整个体系中百分比，下同)、黄芪3％、珍珠粉3％、大黄5％、芦荟4％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为20％，高速搅拌，搅拌速率1000rpm，搅拌时间90min；最后加入营养滋润成分甘油1.5％(整个体系中百分比，下同)、氨基酸保湿剂0.4％、胶原蛋白0.5％、明胶0.6％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为3％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率28000rpm，均质时间30min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图3，乳液颗粒的平均粒径为106nm，粒径分布指数为1.07，表明乳液颗粒均匀。
实施例4
用去离子将水溶性高分子聚丙烯酰胺0.2％、丙烯酸酯共聚物0.3％充分溶解，总浓度0.5％，溶解温度90℃，搅拌速率500rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂聚乙二醇脂肪酸酯，搅拌溶解，浓度为10％；然后降温冷却至45℃，将中药组方高丽参0.5％(整个体系中百分比，下同)、当归0.3％、大黄0.5％、仙人掌0.4％、三白草0.3％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为2％，高速搅拌，搅拌速率850rpm，搅拌时间40min；最后加入营养滋润成分甘油2％(整个体系中百分比，下同)、维生素E 0.6％、氨基酸肽0.8％、海藻多糖1.6％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为5％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率12000rpm，均质时间10min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图4，乳液颗粒的平均粒径为97nm，粒径分布指数为1.09，表明乳液颗粒均匀。
实施例5
用去离子将水溶性高分子聚羟基乙酸1％、聚乙二醇1％、聚氧乙烯1％，充分溶解，总浓度3％，溶解温度80℃，搅拌速率450rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂聚氧乙烯脂肪酸酯，搅拌溶解，浓度为1.5％；然后降温冷却至50℃，将中药组方丹参1.5％(整个体系中百分比，下同)、当归1％、黄芪1％、大黄1.5％、积雪草1％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为6％，高速搅拌，搅拌速率900rpm，搅拌时间50min；最后加入营养滋润成分甘油0.5％(整个体系中百分比，下同)、透明质酸0.1％、维生素C 0.1％、椰子油0.3％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为1％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率20000rpm，均质时间20min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图5，乳液颗粒的平均粒径为104nm，粒径分布指数为1.08，表明乳液颗粒均匀。
实施例6
用去离子将水溶性高分子聚马来酸酐1％、马来酸酐共聚物0.5％，充分溶解，总浓度1.5％，溶解温度85℃，搅拌速率500rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂糊精，搅拌溶解，浓度为2.5％；然后降温冷却至45℃，将中药组方高丽参3％(整个体系中百分比，下同)、黄芪2％、银杏0.5％、大黄1.5％、藏红花1％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为8％，高速搅拌，搅拌速率1000rpm，搅拌时间60min；最后加入营养滋润成分甘油2％(整个体系中百分比，下同)、氨基酸保湿剂0.5％、维生素E 0.3％、氢化卵磷脂1.2％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为4％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率18000rpm，均质时间25min。
结果：得到纳米微乳中药脐贴制剂，产物细腻均匀，乳液的扫描电子显微镜照片见图6，乳液颗粒的平均粒径为93nm，粒径分布指数为1.12，表明乳液颗粒均匀。
对比例1
在去离子水中加入生物安全性乳化稳定剂脂肪醇聚醚磷酸酯，搅拌溶解，浓度为0.5％；然后降温冷却至40℃，将中药组方丹参2.5％(整个体系中百分比，下同)、三七1％、珍珠粉1％、大黄3.5％、积雪草2％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为10％，高速搅拌，搅拌速率1000rpm，搅拌时间60min；最后加入营养滋润成分甘油0.2％(整个体系中百分比，下同)、氨基酸保湿剂0.1％、维生素原B50.1％、β-葡聚糖0.1％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为0.5％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率15000rpm，均质时间15min。
结果：可以得到中药制剂的乳液，但产物不够均匀，乳液颗粒度大，乳液粒子的扫描电子显微镜照片见图7，乳液颗粒的平均粒径为1080nm(大于1μm)，粒径分布指数为1.85，表明乳液颗粒不均匀。这说明配方体系中在没有水溶性高分子的情况下不能得到纳米微乳化的中药脐贴制剂。
对比例2
用去离子将水溶性高分子聚羟基乙酸1％、聚乙二醇1％、聚氧乙烯1％，充分溶解，总浓度3％，溶解温度80℃，搅拌速率450rpm；然后降温冷却至50℃，将中药组方丹参1.5％(整个体系中百分比，下同)、当归1％、黄芪1％、大黄1.5％、积雪草1％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为6％，高速搅拌，搅拌速率900rpm，搅拌时间50min；最后加入营养滋润成分甘油0.5％(整个体系中百分比，下同)、透明质酸0.1％、维生素C 0.1％、椰子油0.3％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为1％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率20000rpm，均质时间20min。
结果：可以得到中药制剂的乳液，但产物不够均匀，乳液颗粒度大，乳液粒子的扫描电子显微镜照片见图8，乳液颗粒的平均粒径为1100nm(大于1μm)，粒径分布指数为1.75，表明乳液颗粒不均匀。这说明配方体系中在没有生物安全性乳化稳定剂的情况下不能得到纳米微乳化的中药脐贴制剂。
对比例3
用去离子将水溶性高分子聚氨基酸1％、羟丙基纤维素2％、羧甲基纤维素钠2％，充分溶解，总浓度5％，溶解温度60℃，搅拌速率350rpm；在上述溶液中加入生物安全性乳化稳定剂脂肪醇聚醚磷酸酯，搅拌溶解，浓度为0.1％；然后降温冷却至40℃，将中药组方丹参2.5％(整个体系中百分比，下同)、三七1％、珍珠粉1％、大黄3.5％、积雪草2％，加入上述混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为10％，高速搅拌，搅拌速率1000rpm，搅拌时间60min；最后加入营养滋润成分甘油0.2％(整个体系中百分比，下同)、氨基酸保湿剂0.1％、维生素原B50.1％、β-葡聚糖0.1％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为0.5％，搅拌分散均匀。
结果：可以得到中药制剂的乳液，但产物不够均匀，乳液颗粒度大，乳液粒子的扫描电子显微镜照片见图9，乳液颗粒的平均粒径为1150nm(大于1μm)，粒径分布指数为1.9，表明乳液颗粒不均匀。这说明配方体系中在没有FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化的情况下不能得到纳米微乳化的中药脐贴制剂。
应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解本创新发明，但不以任何方式限制本创新发明。因此，尽管本说明书通过实施例对本创新发明已进行了详细的说明，但是，本领域技术人员应当理解，一切不脱离本创新发明的精神实质和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本创新发明专利的保护范围当中。

Claims (1)

1.一种纳米微乳化中药脐贴制剂的制备方法，包括如下步骤：
用去离子将水溶性高分子聚乙烯吡咯烷酮充分溶解，得聚乙烯吡咯烷酮浓度1％的溶液，溶解温度80℃，搅拌速率500rpm；在前述步骤得到的溶液中加入生物安全性乳化稳定剂泊洛沙姆，搅拌溶解，得泊洛沙姆浓度为0.5％的混合溶液；然后降温冷却至50℃，将中药组方高丽参1.5％、当归1％、黄芪1％、大黄1.5％，加入前一步骤得到的混合溶液，中药组方在整个体系中的总含量为5％，高速搅拌，搅拌速率800rpm，搅拌时间90min；最后加入营养滋润成分甘油0.5％、透明质酸0.1％、维生素E 0.2％、维生素C 0.2％、椰子油0.5％、乳木果油0.5％，营养滋润成分在整个体系中的总含量为2％，搅拌分散均匀；用FLUCO F25高剪切乳化机进行均质乳化，剪切速率15000rpm，均质时间15min，其中，中药组分和营养滋润成分中的所有组分含量都是基于整个体系计算得到的百分比。
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