CN105496809A - 肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药、化妆品技术领域，具体公开了一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，该制剂由以下重量份原料组成：肉苁蓉苯乙醇总苷0.2份至25份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质材料0.1份至10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，余量以去离子水补足。该微乳凝胶剂通过皮肤给药，不仅增加了经皮渗透速率，促进肉苁蓉苯乙醇总苷的透皮吸收，又解决了微乳皮肤滞留时间短的问题，能够起到缓释长效的目的，同时产品稳定性好，制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药、化妆品技术领域，具体涉及一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法。

背景技术

化妆品的活性成份决定其功效，但是，任何化妆品都要通过适宜的载体才能发挥应有的功效。也就是说，该化妆品基质的组成和性质，直接影响其有效成份的释放、穿透、吸收。

微乳(microemulsion，ME)是一种由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂所组成的外观澄清透明的、液滴粒径小于100nm的、且热力学和动力学均十分稳定的液态体系。微乳以极小微粒著称，它的乳滴可自由分散在另一种液体之中而形成胶体分散系统，其乳滴形状多为球形，且大小基本均匀一致，流动性良好，即使经过一定温度下的长时间放置、加热、高压灭菌、离心分离也不会使之分层。微乳作为功效成分载体和促进透皮吸收渗透剂，与普通乳剂相比，微乳粒径微小至纳米级、且分布非常均匀，因此，更加有利于与生物活性物质和功效成分相融合和均匀分布，使其透皮作用更佳，生物利用度更高；而且，微乳性质更加稳定，且制备更易工业化或产业化。

凝胶剂能在较长时间里与作用部位紧密黏附，从而增加功效物质的皮肤角质层透过量。吸湿性强，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，有利于分泌物的排除，而且涂展后易干燥，收敛干燥性较好。稳定性及透气性较好，化学性质稳定安全，无刺激性及过敏反应。同时无油腻性，使用方便，不污染衣物、易于涂展、易清洗。

微乳凝胶作为透皮给药载体，它集中了微乳对药物的彻底分散性、凝胶对皮肤的粘合性、在外力作用下的变形流动性，使药物能理想的均匀涂于患处。在辅料的作用下与皮肤接触，使药物高剂量长时间释放、增大药物透皮速率、具备更好的透皮效果、皮肤刺激性小，从而达到提高药效和安全性的目的，具有独特的优势。中药微乳凝胶剂作为一种新剂型，兼备微乳剂和凝胶剂的双重优点，能显著提高药物溶解度，增加制剂黏附性，提高生物利用度和药物靶向性。微乳凝胶剂作为近年来在制剂及化妆品领域新兴起的一种剂型，正在逐渐获得广大消费者的青睐。

肉苁蓉为传统名贵中药，药用部位为其干燥带鳞叶的肉质茎，具补肾阳、益精血、润肠通便、抗衰老等功效。新疆肉苁蓉资源丰富，南北疆均有分布，为肉苁蓉药材的主要基源产地。肉苁蓉苯乙醇苷是从肉苁蓉中提取分离得到的一类化合物，是肉苁蓉属植物的主要有效部位。课题组前期研究表明肉苁蓉提取物苯乙醇总苷具有抗色素沉着、美白、防晒、抗衰老功效主要与以下因素有关：（1）发明专利申请201510576749.5中阐述了肉苁蓉属提取物苯乙醇总苷柔性纳米微乳冻干粉及其制备方法，制备的冻干粉包封率较好、粒径较小、稳定性高，适宜后期制备微乳凝胶剂等其他制剂。（2）发明专利200510126563.6中考察了肉苁蓉苯乙醇总苷提取物对皮肤黑素合成的主要限速酶—酪氨酸酶的活性调控作用，发现其具有明显的下调酪氨酸酶活性作用，可降低皮肤中黑色素颗粒含量（杨建华,等.华西药学杂志,2010,25(05):533-535)；（3）研究了肉苁蓉中主要的5种苯乙醇苷单体及纯化后的肉苁蓉苯乙醇总苷对原代培养的人皮黑色素细胞中黑素颗粒含量的影响，发现它们对皮肤黑素的合成均具有明显的抑制作用；（4）扫描了肉苁蓉苯乙醇苷紫外光谱图，发现其能有效吸收UVA区和UVB区的紫外辐照（杨建华,等.华西药学杂志,2011,26(3):271-273）；（5）考察了肉苁蓉苯乙醇苷抗氧化活性，结果显示它们均具有较强的清除自由基活性（杨建华,等.中药材,2009,7(32):1067-1069）。

基于此，我们选择肉苁蓉苯乙醇总苷作为主要功效成分，将具有皮肤亲和性好、粒径小、易透皮吸收、生物利用度高等特点的微乳和具有制备简单、质量稳定、附着力强、渗透性好、易涂抹、对皮肤无刺激性优点的凝胶剂有机结合，制备一种微乳凝胶制剂及化妆品，从而达到抗色素沉着、美白、防晒、抗衰老、保湿补水的功效。

发明内容

本发明的目的就是提供一种稳定性和吸收性好，安全性高、无刺激性、透皮吸收好、易涂抹的微乳凝胶制剂及化妆品的制备方法。

本发明涉及一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，该制剂由以下重量份原料组成：肉苁蓉苯乙醇总苷1份至25份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质材料0.1份至10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，余量以去离子水补足。

所述的制备方法：将肉苁蓉苯乙醇总苷、表面活性剂、助表面活性剂、油相在室温、搅拌条件下加入至去离子水中混合均匀得微乳；称取处方量的凝胶基质和防腐剂，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，调节pH为6-8后即得微乳凝胶。

所述油相为油酸、大豆油、花生油、橄榄油、蓖麻油、亚麻油、椰子油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物。

所述表面活性剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80中的一种或几种的混合物。

所述助表面活性剂为乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、聚乙二醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、丙三醇中的一种或几种的混合物。

所述凝胶基质材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆940、卡波姆980、液态聚乙二醇、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或几种的混合物。

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、月桂胺、葡甲胺、氨基丁三醇、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物，将凝胶剂的pH调节为6～8。

所述防腐剂为维生素C、维生素E、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、双咪唑烷基脲、氯甲酚、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、亚硫酸盐、半胱胺酸、二叔丁基羟基甲苯中的一种或几种的混合物。

优选地，所述油相为肉豆蔻酸异丙酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性剂为1,2-丙二醇；所述凝胶基质材料为卡波姆940；所述pH调节剂为三乙醇胺；所述防腐剂为羟苯乙酯。

本课题组前期采用酪氨酸多巴速率氧化法对肉苁蓉中的苯乙醇苷提取物进行了酪氨酸酶活性的调控研究，结果显示：肉苁蓉苯乙醇总苷提取物能够显著下调酪氨酸酶的活性。肉苁蓉中苯乙醇苷还能有效吸收日光中的紫外线辐射，苯乙醇苷分子结构中具有多个共轭体系，经紫外扫描，发现其在280nm至380nm有较强吸收，最大吸收波长为281nm和333nm，表明肉苁蓉苯乙醇苷对紫外线具有良好的吸收作用，可较好地防止和缓解紫外辐射对皮肤的伤害。文献报道已证实肉苁蓉中的苯乙醇苷还具有较强的抗氧化作用，可显著增强超氧化物岐化酶（SOD）的活性，可达到抗皮肤老化的作用（王晓雯,等.中国行为医学科学,2004,13(6):613-615）。

本发明的制备过程简单，易于操作，所选择的基质均为药学上可接受的常用辅料，所用凝胶基质材料载药量大、药效持久；所用各种材料能与主药均匀配合，不发生配伍禁忌，不在皮肤上残留，不因汗水作用而软化，易洗涤，对皮肤无毒无刺激。其中的微乳给药系统分散形成粒径在10-100nm的微乳，能够增加药物的溶解度，该给药系统可增加药物的经皮渗透速率，减轻对皮肤的刺激性。本发明中，肉苁蓉苯乙醇总苷可迅速渗入皮肤内，从而达到抗色素沉着、美白、防晒、抗衰老、保湿补水的的功效。

本发明的肉苁蓉苯乙醇苷微乳凝胶剂具有以下优点：

1.首次以肉苁蓉苯乙醇总苷作为主要功效成分制备一种微乳凝胶制剂及化妆品，提取物纯天然、安全、无副作用。

2.继承并发扬了我国悠久的中药文化，将天然药物成分肉苁蓉苯乙醇总苷与辅料组合制备微乳凝胶制剂及化妆品，使其达到抗色素沉着、美白、防晒、抗衰老、保湿补水的功效。

3.微乳热力学稳定性高：在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的分散体系，贮存时不分相、不沉淀，稳定性得到极大提高。透皮吸收效果好：乳滴粒径在10-100nm之间，其结构与人体细胞膜结构类似，因而具有极高的亲和性，可以将活性成分输送到皮肤基底层。提高生物利用度：活性成分通过微乳包裹后，可以达到缓控释的作用，延长活性物质的作用时间，从而提高产品生物利用度。

4.凝胶剂易于涂敷均匀，易清洗，无油腻不污染衣物，能够有效提高对皮肤的粘附性，经皮给药方便，并且具有一定的保水作用而促进药物透皮吸收的作用。

具体实施方式

以下所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

实施例1微乳油相的选择

油相对于微乳来说，其作用在于油相分子与界面膜分子保持适当的联系，从而提高药物在油相中的溶解度、增大微乳形成区域，而且还应对人体皮肤无毒无刺激，促进药物的透皮吸收。本实验选择3种化妆品常用的油相：肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷油分别测定药物在油相中的溶解度，不仅在微乳中作为油相，还具有促进皮肤渗透的作用。

将过量的肉苁蓉总苷分别加入盛有2mL的各种油相中，60℃水浴中涡旋搅拌以利于溶解，然后在37℃恒温水浴振荡仪中避光振摇48h，12000r·min，离心20min，取上清液，用甲醇稀释到适宜的倍数，紫外测定。结果可以看出，在肉豆蔻酸异丙酯有较大的溶解度，而在油酸、薄荷油中的溶解度较小（见表1）。因此选择肉豆蔻酸异丙酯作为油相。

表1肉苁蓉苯乙醇总苷在不同油相中的溶解度

油相名称	溶解度（mg/L）
		肉豆蔻酸异丙酯	1.5
油酸	0.7
		薄荷油	0.25

实施例2微乳表面活性剂与助表面活性剂的选择

制备O/W型微乳的表面活性剂的HLB值为8～18。采用吐温80（HLB15.0）和聚氧乙烯蓖麻油（HLB12～14）分别作为表面活性剂，以常用的助乳化剂无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇-400作为助表面活性剂，表面活性剂与助表面活性剂按照质量比为3：1混合作为混合表面活性剂，肉豆蔻酸异丙酯为油相，混合表面活性与其按照9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、9:1（w/w）混匀，于室温下滴加水，以系统在由澄清变混浊、由混浊变澄清的临界点为判断标准，筛选合适的表面活性剂（注：“+”表示可以形成透明微乳；“一”表示浑浊，不能形成微乳)。结果表明：当肉豆蔻酸异丙酯为油相，两种不同的表面活性剂与不同的助表面活性剂都能形成微乳体系，当表面活性剂为吐温80时，所形成微乳黏度比较大，且放置一段时间会变浑浊，而聚氧乙烯蓖麻油所成的微乳澄清透明，且稳定性好。因此选择聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂，四种助表面活性剂都能与肉豆蔻酸异丙酯和聚氧乙烯蓖麻油形成澄清透明的微乳（见表2）。

表2表面活性剂与助表面活性剂形成的不同微乳

实施例3凝胶基质的筛选

以药典中对凝胶外观的指标，应均匀、细腻、在常温时保持胶状不干涸或液化，筛选得到最佳基质材料。分别以卡波姆940、甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟甲基纤维素钠（CMC-Na）、壳聚糖、海藻酸钠为基质制加入空白微乳中，在（40±1）℃溶胀，制备得到凝胶（见表3）。由图中可得卡波姆940凝胶基质优于其他的凝胶基质。

表3加入不同凝胶基质的现象

基质	现象
		卡波姆940	溶胀完全，体系澄清，具有一定的黏度
甲基纤维素(MC)	在微乳中不容张，沉与瓶底。
		羟丙甲基纤维素(HPMC)	微乳液略白色浑浊
羟甲基纤维素钠(CMC-Na)	微乳液略白色浑浊
		壳聚糖	在微乳中不容张，沉与瓶底。
海藻酸钠	溶胀不完全，有白色絮状物与瓶中

实施例4微乳凝胶剂体外透皮实验

取健康雄性小白鼠20g左右，用剪刀仔细剪去腹部皮肤上的毛，断颈处死，剥离腹部皮肤。将剥离下来的皮肤平铺于玻璃板上，角质层向下，用单背刀片小心剔除皮下脂肪和粘连物，然后用生理盐水反复冲洗干净，剪成适当的大小，并检查皮肤的完整性。每次实验前，检查鼠皮的完整性，不得有任何破损。

将皮肤固定在扩散池的上、下两室之间，角质层朝上，接受液为生理盐水（接受池体积为7mL），供给池加入待测样品1g，用保鲜膜覆盖池口。将装置置于（37±0.01）℃恒温水浴中，同时搅拌转速：200r/min，计时，分别于1、2、4、6、8、10、12、24h取样3mL，同时补加相同温度等体积新鲜接受液。取出的样品检测药物的含量，根据下面公式求累积渗透量，同法得到药品水溶液及不同处方单一凝胶剂的稳态渗透率与其进行比较结合实际评价其可行性或改良处方。比较肉苁蓉苯乙醇苷水溶液、微乳、微乳凝胶和普通凝胶吸收速率、累积透过量情况（见表4）。以Qn对时间t作图，并对曲线中的直线部分线求直线斜率，即稳态渗透率(μg·cm^-2·h^-1)。

Qn：第n小时肉苁蓉苯乙醇苷的累积渗透量

V₀：接收池体积（ML），

_V：取样体积，

Cn：第n小时接收池中的浓度

：透皮面积。

表4不同剂型透皮试验结果（n=3）

实施例5

肉苁蓉苯乙醇总苷1份，肉豆蔻酸异丙酯2份，聚氧乙烯蓖麻油3份，1,2-丙二醇1份，卡波姆9400.5份，三乙醇胺0.1份，羟苯乙酯0.1份，余量以去离子水补足。

制备时，将肉苁蓉苯乙醇总苷、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇在室温下搅拌，加入至去离子水中混合均匀得载药微乳；称取处方量的卡波姆940、羟苯乙酯，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，三乙醇胺调节pH为6-8后即得微乳凝胶剂。

实施例6

肉苁蓉苯乙醇总苷5份，肉豆蔻酸异丙酯10份，聚氧乙烯蓖麻油6份，1,2-丙二醇2份，卡波姆9405份，三乙醇胺0.5份，羟苯乙酯0.2份，余量以去离子水补足。

制备时，将肉苁蓉苯乙醇总苷、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇在室温下搅拌，加入至去离子水中混合均匀得载药微乳；称取处方量的卡波姆940、羟苯乙酯，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，三乙醇胺调节pH为6-8后即得微乳凝胶剂。

实施例7

肉苁蓉苯乙醇总苷10份，肉豆蔻酸异丙酯15份，聚氧乙烯蓖麻油15份，1,2-丙二醇5份，卡波姆9406份，三乙醇胺2份，羟苯乙酯0.4份，余量以去离子水补足。

制备时，将肉苁蓉苯乙醇总苷、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇在室温下搅拌，加入至去离子水中混合均匀得载药微乳；称取处方量的卡波姆940、羟苯乙酯，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，三乙醇胺调节pH为6-8后即得微乳凝胶剂。

实施例8

肉苁蓉苯乙醇总苷20份，肉豆蔻酸异丙酯20份，聚氧乙烯蓖麻油12份，1,2-丙二醇4份，卡波姆9408份，三乙醇胺4份，羟苯乙酯1份，余量以去离子水补足。

制备时，将肉苁蓉苯乙醇总苷、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇在室温下搅拌，加入至去离子水中混合均匀得载药微乳；称取处方量的卡波姆940、羟苯乙酯，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，三乙醇胺调节pH为6-8后即得微乳凝胶剂。

Claims (4)

1.一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，按重量份数计，本发明包含主要功效成分肉苁蓉苯乙醇总苷0.2份至25份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质材料0.1份至10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，余量以去离子水补足；制备方法为将肉苁蓉苯乙醇总苷、表面活性剂、助表面活性剂、油相在室温、搅拌条件下加入至去离子水中混合均匀得微乳；称取处方量的凝胶基质和防腐剂，加入去离子水中，隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；将制备好的微乳与空白凝胶混合研制均匀，调节pH为6-8后即得微乳凝胶。

2.根据权利要求1所述的一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，其特征在于：首次以肉苁蓉苯乙醇总苷作为主要功效成分，制备一种微乳凝胶制剂及化妆品。

3.根据权利要求1所述的一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，其特征在于：其中所述的肉苁蓉苯乙醇总苷是从肉苁蓉属植物中提取分离得到的一类化学成分，肉苁蓉属植物为荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉和盐生肉苁蓉中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的一种肉苁蓉苯乙醇总苷微乳凝胶剂及其制备方法，其特征在于，所述油相为油酸、大豆油、薄荷油、花生油、橄榄油、蓖麻油、亚麻油、椰子油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物；

所述表面活性剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80中的一种或几种的混合物；

所述助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、聚乙二醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、丙三醇中的一种或几种的混合物；

所述凝胶基质材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆940、卡波姆980、液态聚乙二醇、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或几种的混合物；

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、月桂胺、葡甲胺、氨基丁三醇、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物，将凝胶剂的pH调节为6～8；

所述防腐剂为维生素C、维生素E、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、双咪唑烷基脲、氯甲酚、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、亚硫酸盐、半胱胺酸、二叔丁基羟基甲苯中的一种或几种的混合物。