CN108697668A - 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于减少局部脂肪的医药组成物,包含表面活性剂所形成的多个含药微胞、以及被包覆在所述含药微胞中的姜黄素。所述用于减少局部脂肪的医药组成物可减少施用部位的脂肪,且具有高稳定性、高度脂肪组织生体可用率、低副作用、以及缓释等优点。
Description
用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 技术领域
本发明是关于一种用于减少局部脂肪的医药组成物,特别是关于一种包含多个含药微 胞以及被包覆在含药微胞中的姜黄素的医药组成物, 且该医药组成物为用于减少局部脂 肪。 背景技术
近年来由于越来越多人对美感的观念改变, 以及对自我健康、 身型的标准提升, 人们 关注的议题已不再是单纯地减重, 而是更加重视减少局部脂肪或雕塑曲线, 以达到更健康 且身型更美观的效果。 况且, 一般的减重方式, 无论是饮食或运动, 都无法减少特定单一 部位的脂肪。 若要减少特定部位的脂肪 (例如腰部、 腹部、 腿部、 手臂、 下巴、 以及脸部 等), 目前的技术只能用抽脂手术等方式达成。
目前, 减少局部脂肪的方法以抽脂手术为主, 然而抽脂过程会对神经、 血管、 及其他 身体组织造成严重的伤害, 且具有感染、 出血量大、 麻醉时间过长、 以及无法事先预防的 脂肪栓塞与麻醉过敏的致死风险。此外,抽脂手术后也易产生严重的瘀青红肿、剧烈疼痛、 恢复期长达 3个月至 6个月以上、 抽脂部位凹凸不平等问题。 因此, 统计显示虽然多数人 想利用抽脂减少囤积于局部部位的皮下脂肪或改善身体曲线,但实际进行抽脂手术的人数 却还不到 4成, 显示大多数要改善身体曲线或减少局部脂肪的消费者, 会受到抽脂手术副 作用、 术后疼痛、 或风险等问题的影响而放弃。
虽然, 有一些非手术的局部减脂医药组成物或仪器能降低一部份副作用, 却大多疗效 不佳, 且会产生其他副作用, 例如使周边正常细胞坏死 (necrosis;)、 使周边组织发炎、 及引 发剧烈疼痛等, 且实施部位也有一定的限制。 因此, 市场上仍极欠缺一种能有效减少局部 脂肪, 且副作用更低、 稳定性更佳、 恢复期更短的局部减脂医药组成物。
在消费者与医师皆有高度需求的情况下,开发足以突破目前技术限制的局部减脂医药 组成物将是迫切需要被探讨及解决的课题。 发明内容
鉴于习知技术的缺陷, 本发明提供一种用于减少局部脂肪的医药组成物, 包含表面活 性剂所形成的多个含药微胞、 以及被包覆在所述含药微胞中的姜黄素。所述用于减少局部 脂肪的医药组成物可减少施用部位的脂肪, 且具有高稳定性、 高度脂肪组织生体可用率、 低副作用、 以及缓释等优点。
本发明能促使施用部位的脂肪细胞进行细胞凋亡反应 (apoptosis;), 达到减少施用部位 局部脂肪的目的。 本发明能大幅改善习知技术使周边细胞坏死 (necrosis;)、 及发炎的不良反
应及副作用, 且局部减脂的效果显著优于其他非手术减少局部脂肪的医药组成物。本发明 适用于以直接注射、 皮下植入、 静脉注射、 埋植式输注、 软膏、 贴布、 或其他经皮吸收系 统方式施用于需要减少皮下脂肪的部位, 而无须任何外科手术或仪器的介入或辅助。较佳 者, 以皮下脂肪注射方式施用于局部部位的皮下脂肪层。 较佳者, 本发明的医药组成物的 注射剂型包含但不限于注射液剂或注射用粉剂 (powder for injection, or powder for solution f0r injeCti0n)。 本发明中所指的局部脂肪包含但不限于腰部、 腹部、 腿部、 手臂、 下巴以及 脸部等部位的脂肪。
本发明中,姜黄萃取物指的是以任一种溶剂及任一种萃取方式所提取出的姜黄成分混 合物、 商业上可取得的姜黄萃取物、 任一种至少包含 75 % (重量百分比;)姜黄素 (curcumin) 的混合物、 任一种至少包含 75% (重量百分比;)姜黄色素类物质 (curcuminoid)的混合物、 或 商业上可取得的姜黄素。
其中, 姜黄色素类物质(curcuminoid)为姜黄素(curcumin)、 去甲氧基姜黄素 (demethoxycurcumin)、 以及双去甲氧基姜黄素 (bisdemethoxycurcumin)的总称。
本发明中, 白藜芦醇指的是自天然植物萃取所取得或商业上可取得的白藜芦醇。较佳 者, 白藜芦醇的纯度为 90%至 100% (重量百分比;)。
本发明中,绿茶萃取物指的是以任一种溶剂及任一种萃取方式所提取出的绿茶成分混 合物、商业上可取得的绿茶萃取物、任一种至少包含 45 % (重量百分比;)表没食子儿茶素没 食子酸酯 (epigallocatechin gallate, EGCG)的混合物、 或商业上可取得的表没食子儿茶素没 食子酸酯。
本发明中, 微胞 (micelle)指的是由表面活性剂所形成的一微形结构, 该表面活性剂具 有一亲水端以及一亲脂端 (亲油端), 且该表面活性剂是以该亲水端向外、 亲脂端 (亲油端) 向内而形成该微形结构。 较佳者, 该微形结构为球形、 类球形、 或其他微形结构的结构。
本发明中, 含药微胞指的是含姜黄色素类物质 (curcuminoid)的微胞, 较佳者, 含药微 胞指的是含姜黄素 (curcumin)的微胞; 亦即, 含药微胞指的是包覆或包含姜黄色素类物质 (curcuminoid)的微胞, 较佳者, 含药微胞指的是包覆或包含姜黄素的微胞。
本发明中, 第二脂溶性药物微胞指的是含姜黄色素类物质 (curcuminoid)以外的其他脂 溶性药物的微胞。 亦即, 第二脂溶性药物微胞指的是包覆或包含第二脂溶性药物的微胞。
其中, 其他脂溶性药物 (或称为第二脂溶性药物)指的是槲皮素 (quercetin)、 辛弗林 (synephrine) 、葛木艮素 (puerarin)、白藜卢醇 (resveratrol)、及其他姜黄色素类物质 (curcuminoid) 以外的脂溶性药物中的至少一者或其组合; 亦或是, 其他脂溶性药物指的是姜黄素以外的 脂溶性药物。
本发明中, 水溶性药物指的是绿茶萃取物、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate)、表儿茶素 (Epicatechin)、表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、 表没食子儿茶素 (Epigallocatechin)、 没食子儿茶素没食子酸酯 (Gallocatechin gallate) ^ 没食 子儿茶素 (Gallocatechin;)、 儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate;)、 儿茶素 (Catechin;)、 表没食
子儿茶素没食子酸酉旨 (epigallocatechin gallate, EGCG)、 咖啡因 (Caffeine)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、左旋肉碱 (L-carnitine;)、辛内弗林 (Synephrine;)、绿原酸(Chlorogenic acid) 、 及其他水溶性药物中的至少一者或其组合。
本发明中,所用的 "无沉淀物产生的状态"一词指不含人类肉眼可看到的任何沉淀物, 亦即, 无需藉助人工装置。
本发明中, "局部皮下脂肪"一词指施用本发明医药组成物、 皮下注射针剂、 或皮下 脂肪层注射针剂的部位的皮下脂肪。
本发明中, 医药上可接受的水溶液为注射用水、 注射用水溶液、 及生理食盐水中的至 少一者或其组合。
本发明中, 局部麻醉剂为酰胺类、 对氨基苯甲胺脂类、 胺基醚类、 以及其他局部麻醉 剂中的至少一者或其组合。较佳者,该酰胺类为待布卡因 (Dibucaine;)、利多卡因 (Lidocaine;)、 甲哌卡因盐酸盐 (Mepivacaine HC1) 、 布比卡因盐酸盐 (Bupivacine HC1) 、 吡咯卡因盐 酸盐(Pyrrocaine HCl) 、 丙胺卡因盐酸盐(Prilocaine HC1) 、 Digammacaine、 及奥昔卡因 ( Oxethazaine ) 中的至少一者或其组合。 较佳者, 该对氨基苯甲胺脂类为布他卡因 (Butacaine;)、 二甲卡因 (Dimethocaine;)、 及图托卡因 (Tutocaine)的至少一者或其组合。 较佳 者, 该胺基醚类为奎尼卡因 (Quinisocaine;)、 及普莫卡因 (Pramocaine)的至少一者或其组合。
本发明中,抗氧化剂为 β-胡萝卜素 (beta-carotene;)、叶黄素 (lutein;)、番茄红素 (lycopene;)、 胆红素 (bilirubin;)、维生素 A(vitamin K)、维生素 C (vitamin C;又称为抗坏血酸,即 ascorbic acid)、维生素 E (vitamin E)、尿酸 (uric acid)、一氧化氮 (nitric oxide)、硝基氧 (nitroxide)、 丙酮酸盐 (pyruvate) 、 过氧化氢酶 (catalase)、 超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase)、 谷 胱甘肽过氧化物酶 (; glutathione peroxidases;)、 N-乙酰半胱氨酸 (N-acetyl cysteine;)、 柚皮素 (naringenin), 以及其他抗氧化剂中的至少一者或其组合。
本发明中, 该医药组成物在温度 25°C ±2°C、 相对湿度 RH60%±5%、 避免光线直射的 条件下进行加速稳定性试验时, 该医药组成物仍维持于无沉淀物产生的状态至少达 24小 时。
抑或是, 该医药组成物在温度 25°C ±2°C、 相对湿度 RH60%±5%、 避免光线直射的条 件下进行加速稳定性试验时, 该医药组成物仍维持于无沉淀物产生的状态至少达 6个月。
本发明提供一种施用于个体局部部位的医药组成物, 包含:
多个含药微胞 (micelle); 以及
被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);
其中, 该含药微胞为医药上可接受的一聚氧乙烯蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives)所形成的一微形结构, 且该聚氧乙烯蓖麻油衍生物的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 该医药组成物中更包含医药上可接受的水溶液, 且该多个含药微胞均匀分布 在该医药上可接受的水溶液中。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该聚氧乙烯蓖麻油衍生物的重量比为 1 : 8 - 1: 500。 较佳者, 该姜黄色素类物质与该聚氧乙烯蓖麻油衍生物的重量比为 1 : 20 - 1: 150。 较佳者, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为 0.3 〜 120 mg/g。
较佳者, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为 2 ~ 91 mg/g。
较佳者, 该些含药微胞的粒径为 3~50 nm。
较佳者, 该些含药微胞的粒径为 5 ~ 20 nm。
较佳者, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (curcUmin)。
较佳者, 该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞, 该第二脂溶性药物微胞均匀 分布在该医药上可接受的水溶液中;该第二脂溶性药物微胞为第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物 所形成的第二微形结构, 且一第二脂溶性药物被包覆在该第二脂溶性药物微胞中。
较佳者, 该第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 该第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Cremophor ELP^ 聚氧 乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其 组合。
较佳者,该第二脂溶性药物为槲皮素 (quercetin)、辛弗林 (synephrine)、葛根素 (puerarin)、 白藜芦醇、 以及姜黄色素类物质以外的其他脂溶性药物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重量比为 20: 1 - 1: 8。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中更包含一水溶性药物。
较佳者, 该水溶性药物为绿茶萃取物、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate) ^ 表儿茶素 (Epicatechin;)、 表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate) ^ 表没食子儿茶 素 (Epigallocatechin;)、 没食子儿茶素没食子酸酉旨(Gallocatechin gallate) ^ 没食子儿茶素 (Gallocatechin)^ 儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate;)、 儿茶素 (Catechin;)、 表没食子儿茶素 没食子酸酉旨 (epigallocatechin gallate, EGCG;)、 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡 尼丁或卡尼汀)、左旋肉碱 (L-carnitine)、辛内弗林 (Synephrine)、绿原酸( Chi orogenic acid)、 及其他水溶性药物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该水溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。
较佳者, 表没食子儿茶素没食子酸酯在该医药组成物中的浓度为 0.1 〜 15 mg/mL。 较佳者, 该医药组成物中更包含助溶剂 (Cosolvent ), 用以增加药物溶解度。
较佳者, 该助溶剂为聚乙二醇 (polyethylene glycol)、 丙二醇 (propylene glycol)、 乙醇 (ethanol), 以及其他助溶剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚乙二醇为聚乙二醇 200 (PEG 200)、 聚乙二醇 400 (PEG 400)、 聚乙二醇
600 (PEG 600)、 及其他聚乙二醇中的至少一者或其组合。
较佳者, 该医药组成物中更包含助悬剂 (又称为悬浮剂; suspending agent), 用以降低 药物或微胞的沉降速度。
较佳者, 该助悬剂为海藻酸钠 (Sodium alginate)、 甘油 (glycerol)、 羟甲基纤维素钠 (carboxymethylcellulose sodium;)、 甘露醇 (mannitol)、 以及其他助悬剂中的至少一者或其组 合。
较佳者, 该医药组成物中更包含油相赋形剂 (oil phase excipients ), 用以增加医药组成 物的稳定性及药物的溶解度。
较佳者, 油相赋形剂为不饱和脂肪酸、 甘油 (glycerol)、 三酸甘油脂 (triglyceride;)、 及其 他油相赋形剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该不饱和脂肪酸为油酸 (oleic acid;)、 蓖麻油 (castor oil)、 芝麻油 (sesame oil)、 棉子油 (cottonseed oil)、 大豆油 (soybean oil)、 红花子油 (safflower oil)、 玉米油 (corn oil)、 以 及其他不饱和脂肪酸中的至少一者或其组合。
较佳者, 该三酸甘油脂为中链三酸甘油酯 (medium chain triglycerides) ^ 及其他三酸甘 油脂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中包含局部麻醉剂。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中包含抗氧化剂。
本发明再提供一种医药组成物的用途, 用于制备一皮下注射针剂、 一皮下脂肪层注射 针剂、 一皮下植入装置、 一皮下植入物、 一静脉注射针剂、 一埋植式输注液、 一软膏、 一 贴布、 或其他经皮吸收系统。
较佳者, 该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞, 该第二脂溶性药物微胞均匀 分布在该医药上可接受的水溶液中; 其中, 该第二脂溶性药物微胞为第二非离子性表面活 性剂所形成的第二微形结构, 且一第二脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中。
较佳者, 该第二非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中更包含一水溶性药物。
本发明又提供一种医药组成物在制备用于减少局部皮下脂肪的药物或皮下注射剂
(subcutaneous injection formulation)的用途; 该医药组成物包含:
多个含药微胞 (micelle); 以及
被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);
其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionicurfactant)所形成 的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic
balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 该医药组成物中包更含医药上可接受的水溶液, 且该多个含药微胞均匀分布 在该医药上可接受的水溶液中。
较佳者, 该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该非离子性表面活性剂的重量比为 1 : 8 - 1: 500。 较佳者, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为 0.3 ~ 120 mg/g。
较佳者, 该些含药微胞的粒径为 3~50 nm。
较佳者, 该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞, 该第二脂溶性药物微胞均匀 分布在该医药上可接受的水溶液中; 其中, 该第二脂溶性药物微胞为第二非离子性表面活 性剂所形成的第二微形结构, 且一第二脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中。
较佳者, 该第二非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 该第二非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl
12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该第二非离子性表面活性剂为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙 烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组 合。
较佳者,该第二脂溶性药物为槲皮素 (quercetin)、辛弗林 (synephrine)、葛根素 (puerarin)、 白藜芦醇、 以及姜黄色素类物质以外的其他脂溶性药物的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重量比为 20: 1 - 1: 8。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中更包含一水溶性药物。
较佳者, 该水溶性药物为绿茶萃取物、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate) ^ 表儿茶素 (Epicatechin;)、 表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate) ^ 表没食子儿茶 素 (Epigallocatechin;)、 没食子儿茶素没食子酸酯(Gallocatechin gallate;)、 没食子儿茶素 (Gallocatechin)^ 儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate;)、 儿茶素 (Catechin;)、 表没食子儿茶素 没食子酸酉旨 (epigallocatechin gallate, EGCG;)、 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡 尼丁或卡尼汀)、左旋肉碱 (L-carnitine)、辛内弗林 (Synephrine)、绿原酸( Chi orogenic acid)、 及其他水溶性药物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该水溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。
较佳者, 该姜黄色素类物质与该水溶性药物的重量比为 20: 1 - 1: 8。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂、 皮下脂肪层注射针剂、 埋植式输注液、 软膏 剂型、 贴布剂型、 或其他经皮吸收系统剂型。
较佳者, 该药物被施用于一施用部位, 以减少该施用部位的皮下脂肪。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂或皮下脂肪层注射针剂, 且该药物的施用剂量 为每平方公分注射 0.02 ~ 20毫克。
该药物的剂型为皮下注射针剂或皮下脂肪层注射针剂,且该药物的施用剂量为每平方 公分注射 0.04 ~ 16毫克。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂或皮下脂肪层注射针剂, 且该药物的施用剂量 为每公斤注射 0.01 ~ 40毫克。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂或皮下脂肪层注射针剂, 且该药物的施用剂量 为每公斤注射 0.1 20毫克。
较佳者, 该药物的施用频率为每间隔 1~30天施用于该施用部位 1~12次。
较佳者, 该药物的施用频率为每间隔 1~30天施用于该施用部位 1~6次。
较佳者, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (CUrCUmin)。
较佳者, 该医药组成物中更包含一助溶剂 (cosolvent;)、 一助悬剂 (suspending agent ), 以及一油相赋形剂 Coil phase excipients;)的至少一者或其组合。
较佳者,该油相赋形剂以及该助溶剂中的至少一者与该非离子性表面活性剂共同形成 该微形结构。
本发明更提供一种医药组成物在制备用于减少体重的药物或皮下注射剂的用途;该医 药组成物包含:
多个含药微胞 (micelle); 以及
被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);
其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionic surfactant)所形 成的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 该医药组成物中更包含医药上可接受的水溶液, 且该多个含药微胞均匀分布 在该医药上可接受的水溶液中。
较佳者, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (cUrCUmin)。
较佳者, 该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞, 该第二脂溶性药物微胞为均 匀分布在该医药上可接受的水溶液中; 其中, 该第二脂溶性药物微胞为第二非离子性表面 活性剂所形成的第二微形结构, 一第二脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中, 且该第二脂溶性药物为槲皮素 (quercetin)、 辛弗林 (synephrine)、 葛根素 (puerarin)、 白藜芦 醇 (resVeratrol)、 及姜黄色素类物质 (curcuminoid)以外的其他脂溶性药物的至少一者或其组 合。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中更包含一水溶性药物, 且该水溶性药物为绿茶萃 取物、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate) ^ 表儿茶素 (Epicatechin)、 表儿 茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、 表没食子儿茶素 (Epigallocatechin)、 没食子儿茶素没 食子酸酯 (Gallocatechin gallate;)、没食子儿茶素 (Gallocatechin;)、儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate;)、 儿茶素 (Catechin;)、 表没食子儿茶素没食子酸酉旨 (epigallocatechin gallate, EGCG;)、 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、 左旋肉碱 (L-camitine;)、 辛内 弗林 (Synephrine;)、绿原酸( Chi orogenic acid)、及其他水溶性药物中的至少一者或其组合。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪层注射针剂, 且 该药物的施用剂量为每平方公分注射 0.2 16毫克。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪层注射针剂, 且 该药物的施用剂量为每平方公分注射 0.4~8毫克。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪层注射针剂, 且 该药物的施用剂量为每公斤注射 0.4 40毫克。
较佳者, 该药物的剂型为皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪层注射针剂, 且 该药物的施用剂量为每公斤注射 0.8 20毫克。
较佳者, 该药物的施用频率为每间隔 1~20天施用于该施用部位 3~60次。
较佳者, 该药物的施用频率为每间隔 1~14天施用于该施用部位 6~42次。
较佳者, 该医药组成物中更包含一助溶剂 (cosolvent;)、 一助悬剂 (suspending agent ), 以及一油相赋形剂 Coil phase excipients;)的至少一者或其组合。
较佳者,该油相赋形剂及该助溶剂中的至少一者与该非离子性表面活性剂共同形成该 微形结构。
本发明提供一种减少个体局部部位的皮下脂肪量的方法,包括在该个体的该局部部位 施用一医药组成物, 其中, 该医药组成物包含:
多个含药微胞 (micelle); 以及
被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);
其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionicurfactant)所形成 的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 为利用皮下注射针剂、 皮下脂肪层注射针剂、 埋植式输注液、 软膏剂型、 贴 布剂型、 或其他经皮吸收系统在该个体的该局部部位施用该医药组成物。
较佳者,在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为每平方公分注射 0.02 〜 20 毫克。
较佳者, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为每公斤注射 0.01 ~ 40毫 克。
较佳者, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的频率为每间隔 1~30天施用 1~12
次。
本发明提供一种减少个体体重的方法, 包括在该个体施用一医药组成物, 其中, 该医 药组成物包含:
多个含药微胞 (micelle); 以及
被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);
其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionic surfactant)所形 成的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。
较佳者, 为利用皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪层注射针剂在该个体的一 局部部位施用该医药组成物。
较佳者, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为每平方公分注射 0.2 16 毫克。
较佳者, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为每公斤注射 0.4 40毫克。 较佳者, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的频率为每间隔 1~20天施用 3~60 次。
较佳者, 为利用皮下注射针剂、皮下脂肪层注射针剂、静脉注射针剂、埋植式输注液、 软膏、 贴布、 或其他经皮吸收系统在该个体的一局部部位施用该医药组成物。 附图说明
图 1A: 以口服方式给予姜黄萃取物对大鼠皮下脂肪量影响的长条图。
图 1B: 以口服方式给予姜黄萃取物对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 2A: 利用不同赋形剂制备出的姜黄素皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量影响的 长条图。
图 2B: 利用不同赋形剂制备出的姜黄素皮下注射针剂对大鼠体重总增重影响的长条 图。
图 3 : 微胞对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。
图 4: 微胞对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 5: 不含赋形剂的白藜芦醇皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。 图 6:利用不同赋形剂制备出的姜黄素 -白藜芦醇复方皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂 肪量影响的长条图。
图 7: 含有微胞的姜黄素单方、 白藜芦醇单方、 以及姜黄素 -白藜芦醇复方皮下注射针 剂对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。
图 8A: 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物的给药频率对大鼠局部皮下脂肪量影响的长 条图。
图 8B:姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物的给药频率对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 9:姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物的给药剂量对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条 图。
图 10:姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物对成熟脂肪细胞进行细胞凋亡的影响。 图 11 : 不含赋形剂的绿茶萃取物皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。 图 12A: 姜黄素 -绿茶萃取物复方医药组成物的给药频率对大鼠局部皮下脂肪量影响 的长条图。
图 12B :姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物的给药频率对大鼠体重总增重影响的长条 图。
图 13 : 姜黄素 -其他水溶性药物复方医药组成物对成熟脂肪细胞进行凋亡的影响。 具体实施方式
实验一: 以口服方式给予姜黄萃取物对大鼠皮下脂肪量及体重的影响
以下列方式配制姜黄萃取物口服液: 将适量的姜黄萃取物加入适量的无菌注射水混 合, 搅拌均匀, 即为姜黄萃取物口服液。
使用 7周龄 SD品系雄性大鼠 (male Sprague-Dawley rat)进行实验。 首先, 以高脂饲料 (high-fat diet, 厂牌为 Research Diets, Inc.; 型号为 #D12492)喂食 12只大鼠, 进而诱导皮下 脂肪增加。 连续喂食至大鼠体重达 330±10 g后, 将大鼠随机分成 2组, 分别为高脂对照 组、 以及姜黄萃取物口服组, 每组 6只大鼠, 使各组大鼠的体重无统计差异。 记录每只大 鼠的体重, 定义为每只大鼠的 "试验前体重" 。 然后, 以下列方式给予药物。
姜黄萃取物口服组: 每日给予高脂饲料, 并以管喂方式给予大鼠姜黄萃取物口服液, 使施予的姜黄萃取物剂量为 lOO mg/kg/day, 连续喂食 20天。 喂食的姜黄萃取物中, 姜黄 素的重量百分比为 95%。
高脂对照组: 每日给予高脂饲料, 但不喂食姜黄萃取物。
试验期间每日纪录体重变化, 每周记录饮水摄食一次, 于试验第 20天禁食, 第 21天 牺牲。
记录每只大鼠的体重, 定义为每只大鼠的 "试验后体重"。 将每只大鼠的 "试验后体 重"扣除 "试验前体重" , 得到 "体重总增重" 。 最后, 取大鼠左右两侧下腹股沟的皮下 脂肪秤重, 并计算各组大鼠下腹股沟的皮下脂肪量。 以平均 ±SD方式呈现数据, 并进行 统计。统计结果以符号或英文字母表示,不同符号或字母表示组间具有统计差异 (p< 0.05), 相同符号或字母则表示组间不具有统计差异 (p> 0.05)。
请参阅图 1A以及图 1B。 图 1A是以口服方式给予姜黄萃取物对大鼠皮下脂肪量影响 的长条图。 其中, 所述下腹股沟皮下脂肪量为左右两侧下腹股沟脂肪量的总和。 图 1B则 是以口服方式给予姜黄萃取物对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 1A结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪量为 6.4±1.5 g, 姜黄萃取物口 服组大鼠的下腹股沟皮下脂肪量为 6.1±0.8 g, 两者之间无显著差异 (p> 0.05), 显示以口服
方式给予姜黄萃取物, 无法减少局部脂肪。
图 1B结果显示, 高脂对照组大鼠的体重总增重为 135±12 g, 姜黄萃取物口服组大鼠 的体重总增重为 142±10 g, 两者之间无显著差异 (p> 0.05), 显示以口服方式给予姜黄萃取 物, 无法减少体重。
由上述实验可知, 以口服方式给予姜黄萃取物无法减少局部脂肪, 也无法减少体重。 发明人为了克服此问题,进一步研究开发本发明包含姜黄素的医药组成物及其皮下注射针 剂。
实验二: 姜黄素皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪量及体重的影响
以下列方式配制姜黄素生理食盐水溶液、 姜黄素 PEG溶液、 以及姜黄素 ELP溶液。 姜黄素生理食盐水溶液的配制方法:
将 450mg姜黄素与适量的注射用生理食盐水混合, 使最终体积达 90mL。 搅拌均匀, 使姜黄素完全溶解, 即可得到姜黄素生理食盐水溶液, 且所述姜黄素生理食盐水溶液中的 姜黄素浓度为 5mg/mL。
姜黄素 PEG溶液的配制方法:
将 15 g 聚乙二醇 400 (polyethylene glycol 400, 简称为 PEG400)、 15 g甘油 (glycerol)、 以及适量的注射用生理食盐水混合, 使最终体积达 100 mL。 搅拌均匀, 使聚乙二醇 400 及甘油完全溶解, 得到聚乙二醇暨甘油混合液。 将 450 mg姜黄素与适量的聚乙二醇暨甘 油混合液混合,使最终体积达 90 ml。搅拌均匀,使姜黄素完全溶解, 即可得到姜黄素 PEG 溶液。 所述姜黄素 PEG溶液中的姜黄素浓度为 5mg/mL。
姜黄素 ELP溶液的配制方法:
将 450 mg 姜黄素与 80~140 mL 二氯甲垸 (Dichloromethane)混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解。 加入 18 g聚氧乙烯 35蓖麻油 (Kolliphor ELP, 简称 为 ELP), 在转速 100 300 rpm条件下搅拌均匀, 使二氯甲垸挥发。 待二氯甲垸完全挥发 后, 缓慢加入注射用生理食盐水, 使最终体积达 90 mL, 搅拌均匀, 即可得到姜黄素 ELP 溶液。 所述姜黄素 ELP溶液中的姜黄素浓度为 5mg/mL、 聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)的浓度 约为 20% (重量百分比;)、 且姜黄素与聚氧乙烯 35蓖麻油的重量比为 1 : 40。
使用 6周龄 SD品系雄性大鼠 (male Sprague-Dawley rat)进行实验。 首先, 以高脂饲料 (high-fat diet, 厂牌为 Research Diets, Inc.; 型号为 #D 12492)喂食 20只大鼠诱导皮下脂肪增 力口, 连续喂食至大鼠体重达 330±10 g后, 将大鼠随机分成 4组, 分别为控制组、 生理食 盐水组、 PEG组及 ELP组, 每组 5只大鼠, 使各组大鼠的体重无统计差异。 记录每只大 鼠的体重, 定义为每只大鼠的 "试验前体重" 。 然后, 以下列方式给予药物。
将姜黄素生理食盐水、 姜黄素 PEG溶液、 以及姜黄素 ELP溶液, 分别注射至生理食 盐水组、 PEG组及 ELP组大鼠的下腹股沟的皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 4 mL(4mL/kg), 使得每次注射剂量都是每公斤体重施予 20 mg姜黄素 (20 mg/kg; 计算方式 为 4mL/kg X 5 mg/mL = 20 mg/kg), 控制组则以上述同样注射方式给予同体积注射用生理
食盐水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、 右两侧, 于试验第 1、 2、 3、 4 日各注射 1次。 试验期间持续给予高脂饲料, 并每日记录体重变化, 每周记录饮水摄食一 次, 试验共进行 14天, 于第 15天以二氧化碳牺牲大鼠。
记录每只大鼠的体重, 定义为每只大鼠的 "试验后体重"。 将每只大鼠的 "试验后体 重"扣除 "试验前体重", 得到 "总增重" 。 将各组大鼠的总增重除以控制组大鼠的总增 重, 得到 "相对总增重" 。
取大鼠左右两侧下腹股沟的皮下脂肪进行秤重,并将左右两侧下腹股沟皮下脂肪量加 总, 以计算出下腹股沟皮下脂肪量。将各组大鼠的下腹股沟皮下脂肪量除以控制组大鼠的 下腹股沟皮下脂肪量, 得到 "下腹股沟皮下脂肪相对重量" 。
以平均值±80方式呈现数据, 并以单因子变异数分析 (one-way ANOVA)进行统计。 统计结果以符号或英文字母表示, 不同符号或字母表示组间具有统计差异 (p< 0.05), 相同 符号或字母则表示组间不具有统计差异 (p> 0.05)。
请参阅图 2A及图 2B。 图 2A是利用不同赋形剂制备出的姜黄素皮下注射针剂, 对大 鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。图 2B是利用不同赋形剂制备出的姜黄素皮下注射针剂, 对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 2A结果显示, 控制组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100±27.6%, 生理食盐 水组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 99.8±8.0%, PEG组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相 对重量为 93.6±5.8%, ELP组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 62.8±20.5%。 生理食盐 水组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量与控制组大鼠之间无显著差异,显示直接将姜黄素 注射至施用部位的皮下脂肪层, 无法减少施用部位的脂肪 (局部脂肪;)。 PEG组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪相对重量与控制组大鼠之间无显著差异; ELP组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相 对重量与控制组大鼠之间则有显著差异 (p<0.05), 且 ELP组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对 重量减少 37.2%。
图 2B结果显示, 控制组大鼠的相对总增重为 100.0±30.8 %, 生理食盐水组大鼠的相 对总增重为 110.0±18.7%, PEG组大鼠的相对总增重为 112.5±20.7%, ELP组大鼠的相对 总增重为 87.1±33.1%, 四组之间无显著差异 (p> 0.05), 但 ELP组大鼠的体重比控制组大鼠 的体重少了 12.9%, 显示 ELP组大鼠的体重有减少的趋势。
由上述实验可知, 直接将姜黄素注射至施用部位的皮下脂肪层, 无法减少施用部位的 脂肪 (局部脂肪;), 也无法减少体重。 将添加赋形剂 PEG (—般常见的助溶剂;)的姜黄素组合 物注射至施用部位的皮下脂肪层,无法减少施用部位的脂肪 (局部脂肪;), 也无法减少体重; 然而, 将添加非离子性表面活性剂 ELP 的姜黄素组合物注射至施用部位的皮下脂肪层, 不但可以显著减少施用部位的脂肪 (局部脂肪;), 也有减少体重的趋势。 因此, 需要进一步 探讨姜黄素组合物是否必须含有非离子性表面活性剂, 才能减少施用部位的皮下脂肪 (局 部脂肪;)、 减少体重。
进一步分析发现上述施用的姜黄素 PEG溶液中没有微胞, 姜黄素 ELP溶液中则具有 微胞, 且姜黄素是被包覆在 ELP 形成的微胞中。 因此, 也需要进一步探讨微胞对减少局 部脂肪及减少体重的影响。
实验三:包含非离子性表面活性剂的姜黄素单方组成物皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪 量及体重的影响
以下列方式配制姜黄素 ELP部分微胞剂型、姜黄素 HS-15部分微胞剂型、姜黄素 ELP 微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15微胞剂型。
姜黄素 ELP部分微胞剂型的配制方法: 将 20 g聚氧乙烯 35蓖麻油 (即 ELP)与适量的 注射用生理食盐水混合, 使最终重量达 100 g。 搅拌均匀, 使聚氧乙烯 35蓖麻油 (即 ELP) 完全溶解, 获得 20% ELP溶液。将 400 mg姜黄素与适量的 20% ELP溶液混合, 使最终重 量达 80 g。搅拌均匀, 使姜黄素完全溶解, 即可得到姜黄素 ELP部分微胞剂型。所述姜黄 素 ELP部分微胞剂型中的姜黄素浓度约为 5mg/mL、 聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)的浓度约为 20% (重量百分比;)、 且姜黄素与聚氧乙烯 35蓖麻油的重量比约为 1 : 40。
姜黄素 HS-15部分微胞剂型的配制方法: 将 20 g聚乙二醇硬脂酸酯 15 (Kolliphor HS 15, 简称为 HS-15)与适量的注射用生理食盐水混合, 使最终重量达 100 g。 搅拌均匀, 使 聚乙二醇硬脂酸酯 15 (BP HS-15;)完全溶解, 获得 20% HS-15溶液。 将 400 mg姜黄素与适 量的 20% HS-15溶液混合, 使最终重量达 80 g。搅拌均匀, 使姜黄素完全溶解, 即可得到 姜黄素 HS-15 部分微胞剂型。 所述姜黄素 HS-15 部分微胞剂型中的姜黄素浓度约为 5mg/mL、聚乙二醇硬脂酸酯 15 (即 HS-15)的浓度约为 20% (重量百分比)、且姜黄素与聚乙 二醇硬脂酸酯 15 (即 HS-15)的重量比约为 1 : 40。
姜黄素 ELP微胞剂型的配制方法: 与实验二中的姜黄素 ELP溶液的配制方法相同。 姜黄素 HS-15微胞剂型的配制方法: 将 500 mg姜黄素与 80 140 mL二氯甲垸混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解。加入 20 g聚乙二醇硬脂酸酯 15 (Kolliphor HS 15 , 简称为 HS-15;>, 在转速 100 300 rpm条件下搅拌均匀, 使二氯甲垸挥发。 待二氯 甲垸完全挥发后, 缓慢加入注射用生理食盐水, 使最终体积达 100 g, 搅拌均匀, 以形成 多个含药微胞, 即可得到姜黄素 HS-15微胞剂型。所述姜黄素 HS-15微胞剂型中的姜黄素 浓度约为 5mg/g、 聚乙二醇硬脂酸酯 15 (HS-15)的浓度为 20% (重量百分比;)、 且姜黄素与 聚乙二醇硬脂酸酯 15 (HS-15)的重量比为 1 : 40。
利用粒径分析仪 (particle size analyzer)测定姜黄素 ELP部分微胞剂型、 姜黄素 HS-15 部分微胞剂型、 姜黄素 ELP 微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15 微胞剂型中是否含有微胞 (micelle), 并测量微胞的粒径大小。
结果显示, 姜黄素 ELP部分微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15部分微胞剂型中都含有药 物沉淀 (姜黄素沉淀), 且含药微胞的数量较少。 姜黄素 ELP微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15 微胞剂型则为澄清无分层, 且含药微胞的数量较多。
此外, 姜黄素 ELP部分微胞剂型、 姜黄素 HS-15部分微胞剂型、 姜黄素 ELP微胞剂
型、 以及姜黄素 HS-15微胞剂型的粒径依序为 13.16 ±0.18nm、 13.18 ± 1.45 nm、 12.43士 0.40 nm、 11.46±0.41nm, PDI值依序为 0.22 ±0.03、 0.18 ±0.05、 0.28 ±0.05、 0.18 ±0.04。
由此可知, 虽然姜黄素 ELP部分微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15部分微胞剂型中都含 有药物沉淀 (姜黄素沉淀), 但上清液中仍含有微胞 (粒径小于 250nm、 且 PDI值小于 0.4), 因此, 姜黄素 ELP部分微胞剂型、 姜黄素 HS-15部分微胞剂型、 姜黄素 ELP微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15微胞剂型都是本发明的医药组成物。
使用 6周龄 SD品系雄性大鼠 (male Sprague-Dawley rat)进行实验。 首先, 以高脂饲料 (high-fat diet, 厂牌为 Research Diets, Inc.; 型号为 #D 12492)喂食 20只大鼠诱导皮下脂肪增 力口, 连续喂食至大鼠体重达 330±10 g后, 将大鼠随机分成 5组, 分别为控制组、 ELP部 分微胞组、 HS-15部分微胞组、 ELP微胞组、 以及 HS-15微胞组, 每组 4只大鼠, 使各组 大鼠的体重无统计差异。记录每只大鼠的体重, 定义为每只大鼠的"试验前体重"。然后, 以下列方式给予药物。
将姜黄素 ELP部分微胞剂型、 姜黄素 HS-15部分微胞剂型、 姜黄素 ELP微胞剂型、 以及姜黄素 HS-15微胞剂型分别配制混合均匀后 (使部分微胞剂型中的沉淀物均匀悬浮;), 分别注射至 ELP部分微胞组、 HS-15部分微胞组、 ELP微胞组、 以及 HS-15微胞组大鼠的 下腹股沟的皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 4 mL(4mL/kg),使得每次注射剂量 都是每公斤体重施予 20 mg姜黄素 C20 mg/kg;计算方式为 4mL/kg 5 mg/mL = 20 mg/kg), 控制组则以上述同样注射方式给予同体积注射用生理食盐水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、右两侧, 于试验第 1、 2、 3、 4、 5、 6日各注射 1次。试验期间持续给予高脂饲料, 并每日记录体重变化, 每周记录饮水摄 食一次, 试验共进行 14天, 于第 15天以二氧化碳牺牲大鼠。
记录每只大鼠的体重, 定义为每只大鼠的 "试验后体重"。 将每只大鼠的 "试验后体 重"扣除 "试验前体重", 得到 "总增重" 。 将各组大鼠的总增重除以控制组大鼠的总增 重, 得到 "相对总增重" 。
取大鼠左右两侧下腹股沟的皮下脂肪进行秤重,并将左右两侧下腹股沟皮下脂肪量加 总, 以计算出下腹股沟皮下脂肪量。将各组大鼠的下腹股沟皮下脂肪量除以控制组大鼠的 下腹股沟皮下脂肪量, 得到 "下腹股沟皮下脂肪相对重量" 。
以平均值±80方式呈现数据, 并以单因子变异数分析 ( one-way ANOVA) 进行统计。 统计结果以符号或英文字母表示, 不同符号或字母表示组间具有统计差异 (p< 0.05), 相同 符号或字母则表示组间不具有统计差异 (p> 0.05)。
由上述的剂型配制方法以及粒径分析结果可知, 姜黄素 ELP 部分微胞剂型及姜黄素 ELP微胞剂型中的 ELP浓度、 姜黄素浓度都一致, 仅含药微胞的数量具有差异。 因此, 与控制组相比, 若是姜黄素 ELP 部分微胞剂型无法使得施用部位局部脂肪显著减少, 但 姜黄素 ELP微胞剂型却能够使得施用部位局部脂肪显著减少, 代表形成含药微胞是姜黄 素组成物能显著减少施用部位局部脂肪的关键因子。
同样地, 姜黄素 HS-15部分微胞剂型及姜黄素 HS-15微胞剂型中的 HS-15浓度、 姜 黄素浓度都一致, 仅含药微胞的数量具有差异。 因此, 与控制组相比, 若是姜黄素 HS-15 部分微胞剂型无法使得施用部位局部脂肪显著减少,但姜黄素 HS-15微胞剂型却能够使得 施用部位局部脂肪显著减少,代表形成含药微胞是姜黄素组成物能显著减少施用部位局部 脂肪的关键因子。
另一方面, 由于姜黄素 ELP部分微胞剂型及姜黄素 ELP微胞剂型中的 ELP浓度、 姜 黄素浓度都一致, 仅含药微胞的数量具有差异。 因此, 与控制组相比, 若是姜黄素 ELP 部分微胞剂型无法使得体重显著减少, 但姜黄素 ELP微胞剂型却能够使得体重显著减少, 代表形成含药微胞是姜黄素组成物能显著减少体重的关键因子。
请参阅图 3, 图 3是微胞对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。 图 3中, 纵坐标为下 腹股沟皮下脂肪相对重量 (%), 横坐标由左至右依序为控制组、 HS-15部分微胞组、 HS-15 微胞组、 ELP部分微胞组、 以及 ELP微胞组。
图 3显示, 控制组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.0±26.4%, HS-15部分微 胞组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 74.7±10.1, HS-15微胞组大鼠的下腹股沟皮下脂 肪相对重量为 67.6±8.6%, ELP 部分微胞组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 71.8±22.9%, ELP微胞组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 65.0±7.2%。
与控制组大鼠相比, HS-15部分微胞组及 ELP部分微胞组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相 对重量有减少的趋势, 但未达统计差异 (p>0.05), HS-15微胞组及 ELP微胞组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪相对重量则显著下降 (p<0.05), 分别下降 32.4%及 35%。
上述数据显示,虽然部分微胞剂型中的非离子性表面活性剂浓度以及姜黄素浓度都与 微胞剂型一致, 且含有一部分微胞, 但部分微胞剂型仅能使局部脂肪呈现减少的趋势, 无 法显著减少局部脂肪; 反观含有大量含药微胞的微胞剂型则能够显著减少局部脂肪。
由此可知, 形成含药微胞是姜黄素组成物能显著减少施用部位局部脂肪的关键因子。 亦即, 含有少量含药微胞的姜黄素组成物能使得局部脂肪有减少的趋势, 含有大量含药微 胞的姜黄素组成物则能使得局部脂肪显著减少。
请参阅图 4, 图 4是微胞对大鼠体重总增重影响的长条图。 图 4中, 纵坐标为相对总 增重 (%), 横坐标由左至右依序为控制组、 HS-15部分微胞组、 HS-15微胞组、 ELP部分微 胞组、 以及 ELP微胞组。
图 4显示, 控制组大鼠的相对总增重为 100.0±20.6%, HS-15部分微胞组大鼠的相对 总增重为 100.0±17.3%, HS-15微胞组大鼠的相对总增重为 96.4±18.5%, ELP部分微胞组 大鼠的相对总增重为 73.8±11.2%, ELP微胞组大鼠的相对总增重为 54.8±14.3%。
与控制组大鼠相比, ELP部分微胞组大鼠的相对总增重有减少的趋势, 但未达统计差 异 (p>0.05)。 ELP微胞组大鼠的相对总增重则下降 45.2%, 且与控制组之间具有显著差异 (p<0.05)。
上述数据显示, 虽然 ELP 部分微胞剂型中的非离子性表面活性剂浓度以及姜黄素浓
度都与 ELP微胞剂型一致, 且含有一部分的微胞, 但 ELP部分微胞剂型仅能使体重呈现 减少的趋势, 无法显著减少体重; 反观含有大量含药微胞的 ELP 微胞剂型则能够显著减 少体重。
由此可知, 形成含药微胞是姜黄素组成物能显著减少体重的关键因子。 亦即, 含有少 量含药微胞的姜黄素组成物能使得体重有减少的趋势,含有大量含药微胞的姜黄素组成物 则能使得体重显著减少。
虽然, 本实验中含有大量微胞的 HS-15微胞剂型未使体重显著减少, 但依发明人的经 验, 若增加施用频率或施用剂量, 含有大量微胞的 HS-15微胞剂型也能使体重显著减少, 因此, HS-15这种非离子性表面活性剂也应包含在本发明的申请专利范围内。
实验四: 制备本发明的医药组成物
由上述的实验可知,利用非离子性表面活性剂形成微胞是姜黄素组成物能显著减少局 部脂肪的关键因素。 据此, 本发明提供一种能减少局部脂肪的姜黄素单方医药组成物, 其 特征在于, 该姜黄素单方医药组成物包含多个含药微胞 (micelle)。
制备姜黄素单方医药组成物的步骤如下:
(a)将第一重量的姜黄素与溶媒混合, 于室温下以 150~500rpm 搅拌至姜黄素完全溶 解;
(b) 加入第二重量的医药上可接受的一表面活性剂, 在转速 100 300 rpm条件下搅拌 均匀,使溶媒挥发, 其中, 该表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10; 以及
(c) 待溶媒完全挥发后, 缓慢加入第三重量的医药上可接受的水溶液, 获得多个含药 微胞; 以及
(d) 以 0.2 μιη滤膜过滤后, 将含有含药微胞的滤液避光冷藏保存;
其中, 步骤 (c)中, 该含药微胞为表面活性剂所形成的一微形结构, 且姜黄素被包覆在 所述含药微胞中; 第三重量为大于或等于 0g。
较佳者, 步骤 (c)的操作步骤为: 待溶媒完全挥发后, 缓慢加入第三重量的医药上可接 受的水溶液, 搅拌均匀, 以形成多个含药微胞。
较佳者, 步骤 (a)中, 溶媒的沸点小于纯水的沸点。
较佳者, 步骤 (a)中, 溶媒为亲水性溶媒。
较佳者,该亲水性溶媒为甲醇、乙醇、丙酮及其他亲水性溶媒中的至少一者或其组合。 较佳者, 步骤 (a)中的溶媒为亲脂性溶媒。
较佳者, 该亲脂性溶媒为乙醚、 苯、 氯仿、 乙酸乙酯、 二氯甲垸、 己垸及其他亲脂性 溶媒中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (b)中, 该表面活性剂为非离子性表面活性剂。
较佳者, 该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil
derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (a)及 (b)中, 该第一重量的姜黄素与该第二重量的表面活性剂的重量比 为 1 : 5至 1 : 500。
较佳者, 步骤 (a)及 (b)中, 该第一重量的姜黄素与该第二重量的表面活性剂的重量比 为 1 :20至 1 : 150。
较佳者,步骤 (a)及 (c)中,该第一重量的姜黄素与该第三重量的医药上可接受的水溶液 的重量比为 1 : 400至 3 : 50。
较佳者, 步骤 (c)中, 该该医药上可接受的水溶液为注射用水、 注射用水溶液、 或生理 食盐水。
较佳者, 步骤 (c)中, 该医药上可接受的水溶液中包含局部麻醉剂。
较佳者, 步骤 (C)中, 该医药上可接受的水溶液中包含抗氧化剂。
实验五: 测定医药组成物的品质
实验 5-1 组成份分析
将医药组成物静置至少 20分钟, 若未发生分层现象, 则进一步利用粒径分析仪测试。 利用粒径分析仪 (particle size analyzer)测定医药组成物中是否含有微胞 (micelle)。 若医 药组成物经粒径分析仪分析后, 测得的粒径小于 250nm、 PDI值小于 0.4、 以肉眼观察发 现医药组成物中的溶液为澄清透明、 且使用激光照射医药组成物中的溶液后能观察到光 径, 则代表医药组成物中具有微胞。
若医药组成物具有微胞,则所制备出的医药组成物即为本发明的可用于减少局部脂肪 的医药组成物。
较佳者, 若医药组成物静置后未分层且不含沉淀物, 则所制备出的医药组成物即为本 发明较佳的医药组成物。
实验 5-2 利用粒径分布状况分析医药组成物的稳定性
利用粒径分析仪 (particle size analyzer) (购自 Malvern)测定粒径的分布状况及多分散性 指数 (polydispersity index; PDI), 若多分散性指数小于 0.4, 代表医药组成物的稳定性佳, 也就是医药组成物中的微胞能稳定地存在。
实验 5-3 利用加速稳定性试验测定医药组成物的稳定性
本发明的医药组成物的储存条件为摄氏 2~8°C。 为了测试医药组成物的稳定性, 发明 人将医药组成物放置在相对高温度且高湿度的环境 (温度 25°C ±2°C、相对湿度 RH60%±5%) 进行加速稳定性试验, 观察医药组成物中的微胞在相对高温的状态下, 能稳定存在多久, 以依据加速稳定性公式推算医药组成物在摄氏 2~8°C的状态下能保存多久, 说明如下。
若医药组成物在 25°C条件下可以储存 n个月,则该医药组成物在 5°C条件下可以储存 的时间长度为 n个月的 2((25—5)/1Q)倍。 亦即, 该医药组成物在 5°C条件下可以储存的时间长
度为 n个月的 22倍, 也就是 4倍。
举例而言, 若医药组成物在 25°C条件下可以储存 6个月, 则该医药组成物在 5°C条件 下可以储存的时间长度为 24个月 (6个月 X 4倍 =24个月)。
在较佳者, 在温度 25°C ±2°C、 相对湿度 RH60%±5%、 避免光线直射的条件下进行加 速稳定性试验时, 该医药组成物仍维持于无沉淀物产生的状态至少达 24小时。
较佳者, 在温度 25°C ±2°C、 相对湿度 RH60%±5%、 避免光线直射的条件下进行加速 稳定性试验时, 该医药组成物仍维持于无沉淀物产生的状态至少达 6个月。
较佳者, 在温度 2~8°C条件下, 该医药组成物仍维持于无沉淀物产生的状态至少达 24 个月。
实验六: 各种非离子性表面活性剂形成的含药微胞的最大载药量
由于含药微胞的最大载药量直接影响注射体积, 对局部皮下脂肪层 (例如脸部的皮下 脂肪层)单次须容纳的药物体积、 副作用、 及负担影响甚巨。 因此, 本实验将探讨各种非 离子性表面活性剂形成的含药微胞的最大载药量, 以评估哪一种非离子性表面活性剂为制 备本发明医药组成物的最佳赋形剂。
选用 4种非离子性表面活性剂进行本实验。所述 4种非离子性表面活性剂为聚氧乙烯
35蓖麻油 (即 ELP)、聚乙二醇硬脂酸酯 15 (即 HS-15)、聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40, 简称为 RH 40)以及聚山梨醇酯 80(即 Tween 80)。
实验分为 4组, 分别为 ELP组、 HS-15组、 RH40组、 以及 Tween 80组。
实验步骤:
(a') 将 2.0 g (第一重量的示例)姜黄素与 300 500 mL 二氯甲垸混合, 于室温下以
150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解;
(b') 加入 18.0 g (第二重量的示例)单一种上述的非离子性表面活性剂,在转速 100 -300 rpm条件下搅拌均匀, 使二氯甲垸挥发; 以及
(C) 待溶媒完全挥发后, 获得一组成物, 共 20 g; 取 2 g该组成物, 缓慢加入 8 g (第 三重量的示例;)注射用生理食盐水, 搅拌均匀, 获得待检测组成物。 该待检测组成物中的 姜黄素浓度为 20 mg/g, 且非离子性表面活性剂的浓度为 18%。
将 ELP组、 HS-15组、 RH40组、 以及 Tween 80组的待检测组成物静置至少 20分钟, 观察是否发生分层现象。若发生分层现象, 代表姜黄素浓度太高而使待检测组成物中的微 胞破裂, 亦即, 利用该非离子性表面活性剂无法制备出姜黄素浓度为 20 mg/g的本发明医 药组成物。
实验结果显示, HS-15组、 以及 RH40组的待检测组成物都发生分层现象, 仅 ELP组 以及 Tween 80组的待检测组成物未发生分层现象。 由此可知, HS-15、 以及 RH40形成的 含药微胞的最大载药量均小于 20 mg/go ELP以及 Tween 80形成的含药微胞都能够制备出 姜黄素浓度为 20 mg/g的医药组成物。
然而, 由于 Tween 80具有毒性, 各国药典 Cpharmacopoeia)都限制 Tween 80的注射浓
度应小于 0.4%, 以免造成不良反应或毒性, 故 Tween 80形成的含药微胞的载药量上限应 为 0.44 mg/ g (计算方式: 20mg/ g (0.4%/ 18%)= 0.44 mg/g。
为了得知 ELP的最大载药限制, 发明人进行后续实验六, 得知 ELP的最大载药量为 大于或等于 111 mg/g (姜黄素与 ELP的比例为 1 :8时,制备出的医药组成物中含有 111 mg/g 姜黄素)。
由上述结果可知, ELP是制备本发明医药组成物的最佳赋形剂。 利用 ELP制备出的 医药组成物中, 姜黄素浓度可达 l l l mg/g, 利用其他非离子性表面活性剂所制备出的医药 组成物中, 姜黄素的浓度均小于 20 mg/g (请参见表一;)。
为了得知 HS-15以及 RH40中, 哪一种非离子性表面活性剂的载药上限最低, 发明人 进一步利用该些非离子性表面活性剂制备姜黄素浓度为 10 mg/g的本发明医药组成物。 结 果显示, ELP、 HS-15 , RH40、 以及 Tween 80都能制备出姜黄素浓度为 10 mg/g的本发明 医药组成物, 且所述姜黄素浓度为 10 mg/g的本发明医药组成物均为澄清无分层, 粒径依 序为 15.95 ±0.24 nm、 88.23 ± 116.06 nm、 21.63 ±9.34 nm、 11.37±0.13 nm, PDI值依序为 0.32±0.02、 0.48 ±0.27、 0.26±0.09、 0.33 ±0.04。
其中, 利用 HS-15制备本发明姜黄素浓度为 10 mg/g的医药组成物时, 所制备出的医 药组成物的 PDI大于 0.4, 不符合本发明对医药组成物中具有微胞的定义 (测得的粒径小于 250nm、 PDI值小于 0.4、 以肉眼观察发现医药组成物中的溶液为澄清透明、 且使用激光照 射医药组成物中的溶液后能观察到光径)。 由此可知, 在本实验选用的非离子性表面活性 剂中, HS-15的载药上限最低。 表一 各种非离子性表面活性剂形成的含药微胞的最大载药量
/ n D , 微胞的最大载药量 身体可容许的微胞剂量 组别
(mg/g) 的载药上限 (mg/g)
ELP组 ^ 1 11 ≥ 11 1
HS-15组 < 10 < 10
RH40组 <20; ≥ 10 <20; ≥ 10
Tween 80组 ≥20 0.44
实验六: 利用聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)制备医药组成物
本实验利用姜黄素及聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)的比例变化, 制备出一系列的本发明医
药组成物, 并进行稳定性分析, 以得知姜黄素及聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)的适当比例以及 利用 ELP制备本发明医药组成物时的最大载药量。
实验共分为 9组, 即第 1~9组, 各组医药组成物的配制方法与实验五的实验步骤大致 相同, 仅姜黄素的重量 (步骤 (a')中的第一重量;)、 ELP的重量 (步骤 (b')中的第二重量;)、注射 用生理食盐水的重量 (步骤 (c')中的第三重量;)不同。 本实验中, 姜黄素的重量 (第一重量;)、 ELP的重量 (第二重量;)、 注射用生理食盐水的重量 (第三重量)的添加原则如表二所示。
本实验中, 第 1~9组的姜黄素与 ELP比例 (重量比)依序为一比四 (1 : 4)、 一比五 (1 : 5)、 一比八 (1 : 8)、 一比十 (1 : 10)、 一比二十 (1 : 20)、 一比四十 (1 : 40)、 一比一百 (1 : 100)、 以及一比一百五 (1 : 150)、 一比五百 (1 : 500), 且第 1~9组配制出的医药组成物中, 姜黄 素终浓度依序为 200 mg/g、 167 mg/g. 1 1 1 mg/g, 91 mg/g、 47.62 mg/g、 7.5 mg/g, 3 mg/g、 2 mg/g, 0.5 mg/g。 亦即, 第 1~9组医药组成物的配制方法中, 步骤 (a')中的姜黄素与步骤 (b')中的 ELP的重量比 (第一重量与第二重量的比例)依序为一比四、 一比五、 一比八、 一 比十、 一比二十、 一比四十、 一比一百、 一比一百五、 以及一比五百, 且在步骤 (c')加入 第三重量注射用生理食盐水后, 将依序配制出姜黄素终浓度为 200 mg/g、 167 mg/g, 1 1 1 mg/g, 91 mg/g, 47.62 mg/g, 7.5 mg/g、 3 mg/g、 2 mg/g、 以及 0.5 mg/g的医药组成物。 其 中, 药物终浓度以 mg/g表示时, 代表每克医药组成物中含有的姜黄素毫克数。
利用粒径分析仪 (particle size analyzer)测定医药组成物中是否含有微胞 (micelle), 并测 量微胞的粒径大小。
利用粒径分析仪 (particle size analyzer)测定粒径的分布状况及多分散性指数 (polydispersity index; PDI), 以评估医药组成物的稳定性。 利用高效能液相色谱仪 (high performance liquid chromatography, HPLC ; 例如 HPLC-UV)分析微胞中的姜黄素含量, 定 义为 "起始药物含量" 。 表二 利用 ELP配制医药组成物的样品配制表
姜黄素与 ELP比例 医药组成物中的姜黄
素终浓度 (mg/g)
1 :4 200
167
1 : 8 1 1 1
1 : 10 91
1 :20 47.62
1 :40
1 : 100
1 : 150
1 :500
利用加速稳定性试验观察医药组成物在高温储存条件 (25 ±2°C)下 3 个月是否发生分 层现象, 并利用高效能液相色谱仪 (; high performance liquid chromatography, HPLC; 例如
HPLC-UV)分析微胞中的药物含量, 定义为 "加速实验后的药物含量" 。 将 "加速实验后 的药物含量"除以 "起始药物含量", 得到 "药物含量百分比" 。 若药物含量百分比大于 或等于 95%, 代表医药组成物的稳定性极佳。
请参见表三, 表三为医药组成物的稳定性分析结果。 表三显示, 第 2~9组医药组成物 中都具有微胞, 因此, 姜黄素与 ELP比例为 1 : 5至 1 : 500所制备出的医药组成物, 都 是本发明可用于减少局部脂肪的医药组成物。
在稳定性方面, 姜黄素与 ELP的比例为 1 : 4及 1 : 5时, PDI均大于 0.4; 姜黄素与
ELP的比例为 1 : 8至 1 : 500时, PDI均小于 0.4。 因此, 若要制备稳定性较佳的本发明 可用于减少局部脂肪的医药组成物, 姜黄素与 ELP的比值应小于五分之一 (1/5)。亦即, 若 要制备稳定性较佳的本发明可用于减少局部脂肪的医药组成物, 以姜黄素的重量为 1个重 量单位计之, ELP的重量应大于 5个重量单位。 较佳者, 以姜黄素的重量为 1个重量单位 计之, ELP的重量为 8~500个重量单位。 较佳者, 以姜黄素的重量为 1个重量单位计之, ELP的重量为 20~150个重量单位。
由表三的数据可知, 将第 5~8组医药组成物储存在 25°C的环境下 3个月, 各样品的 姜黄素药物含量百分比皆大于 95%, 且与起始药物含量相比无明显下降趋势。 由该结果可 知, 所述医药组成物具有良好的稳定性, 且依据加速实验的公式计算, 该些医药组成物在 2~8°C冷藏的状态下, 至少可储存 24个月。
表三 医药组成物的稳定性分析
加速实验后的 姜黄素与 ELP 微胞 加速实验后
PDI 药物含量百分 比例 (重量比) 粒径 (nm) 的外观
比 (%)
1 :4 772.5 ± 198.92 0.79 ± 0.36
1 : 5 153.97 ± 40.17 0.41 ± 0.13
1 : 8 13.17 ± 0.21 0.2 ± 0.02
1 : 10 12.47 ± 0.23 0.17 ± 0.01
1 :20 12.57 ± 0.12 0.137 ± 0.03 澄清无分层 103.82 ± 2.07
1 :40 1 1.59 ± 0.27 0.174 ± 0.0 澄清无分层 100.78 ± 0.51
1 : 100 12.26 ± 0.12 0.096 ± 0.07 澄清无分层 100.62 ± 0.21
1 : 150 12.93 ± 0.29 0.197 ± 0.02 澄清无分层 102.45 ± 0.05
1 : 500 12.66 ± 0.14 0.16 ± 0.01 上表中, 空白的栏位代表未进行分析。
实验七: 姜黄素 -白藜芦醇复方皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪量的影响
实验 7-1 白藜芦醇单方皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪量的影响
白藜芦醇皮下注射针剂的配制方法:
将白藜芦醇与适量的注射用生理食盐水混合, 即可得到白藜芦醇皮下注射针剂。
将大鼠分为高脂对照组及白藜芦醇组,每组 6只大鼠。喂食大鼠的方式与实验二相同。 将白藜芦醇皮下注射针剂注射至白藜芦醇组的下腹股沟的皮下脂肪层,每次注射量为每公 斤体重注射 8mg的白藜芦醇 (8mg/kg), 高脂对照组则以上述同样注射方式给予同体积注射 用水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、 右两侧, 于试验第 1、 3、 5日 各注射 1次。试验期间持续给予高脂饲料,并每日记录体重变化,每周记录饮水摄食一次,
试验共进行 20天, 于第 21天以二氧化碳牺牲大鼠。
请参阅图 5。 图 5是不含赋形剂的白藜芦醇皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量影响 的长条图。
图 5结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.00±21.51%, 白 藜芦醇组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 111.59±11.288%。白藜芦醇组大鼠的下腹股 沟皮下脂肪相对重量与高脂对照组大鼠之间无显著差异,显示不含赋形剂的脂溶性植物萃 取物-白藜芦醇无法减少施用部位的脂肪 (局部脂肪;)。 因此, 发明人认为直接将白藜芦醇以 及姜黄素混合并注射至皮下脂肪, 应该也无法减少局部脂肪, 将进一步探讨赋形剂是否有 助于复方药物 (白藜芦醇 +姜黄素)的局部溶脂效果。
实验 7-2 含有赋形剂的姜黄素 -白藜芦醇复方对大鼠皮下脂肪量的影响
以下列方式配制含有剂型 A的姜黄素-白藜芦醇复方溶液、 以及含有 ELP的姜黄素- 白藜芦醇复方溶液。
含有剂型 A的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液的配制方法:
将 0.05 g白藜芦醇、 0.2 g姜黄素、及 2 g甘露醇 (mannitol)研磨后混合均匀, 以获得一 粉剂。将 0.05 g羧甲基纤维素 (carboxymethylcellulose, CMC)与 40 mL的无菌水混合, 加热 至 60°C~70°C使其溶解后, 加入 0.055 g聚山梨醇酯 80 (polysorbate 80, Tween 80), 搅拌至 完全溶解, 最后补水至 50 mL, 获得一液剂。 将液剂倒入粉剂中, 混合均匀后即获得含有 剂型 A的姜黄素-白藜芦醇复方溶液。所述剂型 A指的是 Tween 80加甘露醇。所述含有剂 型 A的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液中不含微胞、 姜黄素浓度为 4 mg/mL、 且白藜芦醇浓度 为 1 mg/mL。
含有 ELP的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液的配制方法:
将 0.2 g 白藜芦醇、 0.8 g 姜黄素、 以及 150 200 mL 二氯甲垸混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解。 加入 40 g聚氧乙烯 35蓖麻油 (Kolliphor ELP, 简称 为 ELP), 在转速 100 300 rpm条件下搅拌均匀, 使二氯甲垸挥发。 待二氯甲垸完全挥发 后, 缓慢加入注射用生理食盐水, 使最终体积达 200 mL, 搅拌均匀, 即可得到含有 ELP 的姜黄素-白藜芦醇复方溶液。 所述含有 ELP的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液中含有微胞、 姜 黄素浓度为 4 mg/mL、 白藜芦醇浓度为 1 mg/mL、 聚氧乙烯 35蓖麻油 (ELP)的浓度约为 20% (重量百分比;)、 且姜黄素、 白藜芦醇、 与聚氧乙烯 35蓖麻油的重量比为 4: 1: 200。
将大鼠随机分成 4组, 分别为高脂对照组、 剂型 A的复方低剂量组、 剂型 A的复方 高剂量组、 以及 ELP的复方低剂量组, 喂食大鼠的方式与实验二相同。
将含有剂型 A的姜黄素-白藜芦醇复方溶液注射至剂型 A的复方低剂量组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 0.2 mL含有剂型 A的姜黄素 -白藜芦醇复 方溶液 (0.2 mL/kg), 使得每次注射量都是每公斤体重施予 lmg姜黄素 -白藜芦醇复方药物 (lmg/kg); 将含有剂型 A的姜黄素-白藜芦醇复方溶液注射至剂型 A的复方高剂量组大鼠 的下腹股沟皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 1 mL含有剂型 A的姜黄素-白藜芦
醇复方溶液 (1 mL/kg), 使得每次注射量都是每公斤体重施予 5mg姜黄素-白藜芦醇复方药 物 (5mg/kg);将含有 ELP的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液注射至 ELP的复方低剂量组大鼠的 下腹股沟皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 0.2 mL含有 ELP的姜黄素-白藜芦醇 复方溶液( 0.2 mL/kg), 使得每次注射量都是每公斤体重施予 lmg姜黄素-白藜芦醇复方药 物 (lmg/kg)。 高脂饲料组则以上述同样注射方式给予同体积注射用生理食盐水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、 右两侧, 于试验第 1、 3、 5日 各注射 1次。 试验期间持续给予高脂饲料, 试验共进行 20天, 于第 21天以二氧化碳牺牲 大鼠。
请参阅图 6。图 6是利用不同赋形剂制备出的姜黄素 -白藜芦醇复方皮下注射针剂对大 鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。
图 6结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.0±13%, 剂型 A 的复方低剂量组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 134.9±39%,剂型 A的复方高剂量组 大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 134.9±14%, ELP的复方低剂量组大鼠的下腹股沟皮 下脂肪相对重量为 71.1±14%。 与高脂对照组相比, 剂型 A的复方低剂量组或剂型 A的复 方高剂量组都无法显著减少施用部位的脂肪 (局部脂肪; p>0.05)。
ELP 的复方低剂量组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量与控制组大鼠之间则有显著 差异 (p<0.05), 且 ELP的复方低剂量组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量减少 28.9%。 由 上述的配制方法可知, 施用于该组的含有 ELP的姜黄素 -白藜芦醇复方溶液中具有含药微 胞 (内含姜黄素)以及第二脂溶性药物微胞 (内含白藜芦醇), 由此可知, 与姜黄素单方医药 组成物类似, 形成微胞也是姜黄素-白藜芦醇复方能显著减少局部脂肪的关键因子。
实验 7-3 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物与单方医药组成物的比较
以下列方式配制本发明姜黄素单方医药组成物、 白藜芦醇单方医药组成物、 以及姜黄 素-白藜芦醇复方医药组成物。
姜黄素单方医药组成物的配制方法: 与实验二中的姜黄素 ELP溶液的配制方法相同。 其中, 姜黄素的浓度为 5mg/mL。
白藜芦醇单方医药组成物的配制方法: 与实验二中的姜黄素 ELP 溶液的配制方法大 致相同, 仅是将姜黄素置换为白藜芦醇。 所配制出的白藜芦醇单方医药组成物中, 白藜芦 醇的浓度为 5mg/mL。
姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物的配制方法: 与实验 7-2中的含有 ELP的姜黄素-白 藜芦醇复方溶液的配制方法相同。 其中, 姜黄素与白藜芦醇的总浓度为 5mg/mL, 且姜黄 素与白藜芦醇的比例为 4: 1。
将大鼠分为高脂对照组、 姜黄素组、 白藜芦醇组、 以及姜黄素 -白藜芦醇复方组, 每 组 5只大鼠。 喂食大鼠的方式与实验二相同。
将姜黄素单方医药组成物、 白藜芦醇单方医药组成物、 以及姜黄素-白藜芦醇复方医 药组成物分别注射至姜黄素组、 白藜芦醇组、 以及姜黄素-白藜芦醇复方组大鼠的下腹股
沟的皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 2 mL(2mL/kg),使得每次注射剂量都是每 公斤体重施予 10 mg药物 (10 mg/kg)。 亦即, 施予姜黄素组大鼠每公斤体重 10 mg姜黄素; 施予白藜芦醇组大鼠每公斤体重 10 mg白藜芦醇; 施予姜黄素 -白藜芦醇复方组大鼠每公 斤体重 8 mg姜黄素以及 2 mg白藜芦醇。高脂对照组则以上述同样注射方式给予同体积注 射用生理食盐水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、 右两侧, 于试验第 1、 2、 3、 4 日各注射 1次。 试验期间持续给予高脂饲料, 试验共进行 14天, 于第 15天以二氧化碳牺 牲大鼠。
由于每组每一次都是施予 10 mg/kg的药物, 姜黄素 -白藜芦醇复方组大鼠的局部溶脂 效果应介于姜黄素组以及白藜芦醇组之间。 若姜黄素-白藜芦醇复方组大鼠的局部溶脂效 果比姜黄素组以及白藜芦醇组佳, 代表姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物在局部溶脂的功 效上具有协同效应 (synergy)。
请参阅图 7。 图 7是含有微胞的姜黄素单方、 白藜芦醇单方、 以及姜黄素 -白藜芦醇复 方皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量影响的长条图。
图 7结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.0±14.6%, 姜黄 素组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 93.5±6.5%, 白藜芦醇组大鼠的下腹股沟皮下脂 肪相对重量为 91.6±27.8%, 姜黄素 -白藜芦醇复方组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 80.0±5.8%。 与高脂对照组相比, 姜黄素组或白藜芦醇组无法显著减少施用部位的脂肪 (局 部脂肪) Cp>0.05)。
姜黄素-白藜芦醇复方组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量与高脂对照组大鼠之间则 有显著差异 (ρ<0.05), 且姜黄素-白藜芦醇复方组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量减少 20%。
比较姜黄素组、 白藜芦醇组、 以及姜黄素-白藜芦醇复方组大鼠的局部溶脂效果可知, 姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物在局部溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。
实验 7-4 给药频率对大鼠皮下脂肪量及体重的影响
本实验施予各组大鼠姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物时, 施予的总剂量相同但给药 频率不同, 藉以评估给药频率对大鼠皮下脂肪量及体重的影响。本实验另外施予大鼠已上 市的局部溶脂针剂的主要成分, 藉以同时比较本发明姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物与 已上市的局部溶脂针剂对大鼠皮下脂肪量及体重的影响。
以下列方式配制脱氧胆酸钠溶液以及姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物。
脱氧胆酸钠溶液的配制方法: 将适量的脱氧胆酸钠与无菌注射用水混合, 使脱氧胆酸 钠的浓度为 2.575 mg/mL, 搅拌均匀, 即为脱氧胆酸钠溶液。 其中, 脱氧胆酸钠 (sodium deoxycholate , 购自 Sigma-Aldrich, 产品编号为 D6750)为已上市的局部溶脂针剂 ATX-101(商品名为 Kybella)的主要成分。
姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物的配制方法: 与实验 7-2中的含有 ELP的姜黄素-白
藜芦醇复方溶液的配制方法相同。 其中, 姜黄素与白藜芦醇的总浓度为 5mg/mL, 且姜黄 素与白藜芦醇的比例为 4: 1。
将大鼠随机分成 4组, 分别为高脂对照组、 脱氧胆酸钠组、 姜黄素-白藜芦醇高给药 频率组 (在本实验中简称高给药频率组)、 以及姜黄素-白藜芦醇低给药频率组 (在本实验中 简称低给药频率组, 喂食大鼠的方式与实验二相同。
以下说明施用药物的方式:
脱氧胆酸钠组: 将脱氧胆酸钠溶液注射至脱氧胆酸钠组大鼠的下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 4mL (4mL/kg), 使每次给药剂量为 10.3 mg(10.3 mg/kg; 计 算方式为 2.575 mg/mL χ 4 mL/kg = 10.3 mg/kg;)。 于试验第 1、 3、 5日各注射 1次, 共注射 3次, 使总剂量为 30.9 mg/kg (10.3 mg/kg χ 3次 = 30.9 mg/kg)。
高给药频率组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至高给药频率组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 4mL (4mL/kg), 使每次给药剂量为 20 mg(20 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL χ 4 mL/kg = 20 mg/kg;)。 于试验第 1、 3、 5、 7、 9、 11 日各注射 1次, 共注射 6次, 使总剂量为 120 mg/kg (20 mg/kg χ 6次 = 120 mg/kg;)。
低给药频率组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至低给药频率组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 8mL (8mL/kg), 使每次给药剂量为 40 mg(40 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL 8 mL/kg = 40 mg/kg) 0 于试验第 1、 3、 5日各注射 1 次, 共注射 3次, 使总剂量为 120 mg/kg (40 mg/kg χ 3次 = 120 mg/kg;)。
高脂对照组: 以上述同样注射方式给予同体积注射用水。
试验期间持续给予高脂饲料, 试验共进行 20天, 于第 21天以二氧化碳牺牲大鼠。 请参阅图 8A及 8B。图 8A是姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物的给药频率对大鼠局部 皮下脂肪量影响的长条图, 图 8B是姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物的给药频率对大鼠体 重总增重影响的长条图。
图 8A结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.0±22.6%, 脱 氧胆酸钠组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 88.8±16.7%,高给药频率组大鼠的下腹股 沟皮下脂肪相对重量为 62.3±5.1%, 低给药频率组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 65.4±11.3%。
与高脂对照组相比, 高给药频率组以及低给药频率组皆能显著减少施用部位的脂肪 (局部脂肪) (p<0.05)。 由此可知, 若是姜黄素 -白藜芦醇复方药物的浓度足量, 低给药频率 就能达到局部溶脂效果。
与低给药频率组相比, 高给药频率组的局部溶脂效果更好。 由此可知, 虽然高给药频 率与低给药频率之间无显著差异, 但高给药频率的局部溶脂效果有更好的趋势。
图 8B结果显示, 高脂对照组大鼠的体重相对总增重为 100.0±11.6%, 脱氧胆酸钠组 大鼠的体重相对总增重为 100.2±12.6%, 高给药频率组大鼠的体重相对总增重为 63.5±5.5%, 低给药频率组大鼠的体重相对总增重为 78.7±11.5%。 与高脂对照组大鼠的相
对总增重相比, 低给药频率组与高给药频率组大鼠的相对总增重都显著下降 (p<0.05), 且 相对总增重分别减少 21.3%以及 36.5%, 减重效果相当显著。
由此可知, 本发明姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物能显著减少体重, 且高给药频率 的减重效果显著优于低给药频率 (p<0.05)。
依发明人的经验, 适用于大鼠的给药频率为 3~6 次时, 适用于人类的给药频率即为
1-12次。 较佳者, 施用于人类的给药频率为 1~6次。
较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~30天施用 1~12次。 较佳者, 施用于人类的频 率为每间隔 1~30天施用 1~6次。抑或是, 较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~20天施 用 3~60次; 较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~14天施用 6~42次。
实验 7-5 给药剂量对大鼠皮下脂肪量的影响
本实验施予各组大鼠姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物时, 施予的剂量不同, 藉以评 估给药剂量对大鼠皮下脂肪量的影响。本实验另外施予大鼠另一种已在进行临床试验的局 部溶脂针剂的主要成分, 藉以同时比较本发明姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物与另一种 已在进行临床试验的局部溶脂针剂对大鼠皮下脂肪量的影响。
以下列方式配制 ELP溶液、 LIPO-202溶液、 以及姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物。
ELP溶液: 将 18 g聚氧乙烯 35蓖麻油 (Kolliphor ELP, 简称为 ELP)与适量的注射用 生理食盐水混合, 使最终体积达 90 mL, 搅拌均匀, 即可得到 ELP溶液。 其中, ELP的浓 度约为 20%。
LIPO-202溶液的配制方法:
LIPO-202 为已在进行临床试验的局部溶脂针剂, 其主要成分为沙美特罗 (salmeterol xinafonate)。
(i) 将 1 mg沙美特罗 (购自 Sigma- Aldrich)与适量的甲醇混合, 使总体积为 1 mL, 以获得 1 mg/mL的 stock solution。
(ii)利用无菌水将 stock solution进行连续 10倍稀释,以配制成最终浓度为 0.01 g/mL 的沙美特罗, 即为本实验所使用的 LIPO-202溶液。
姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物的配制方法: 与实验 7-2中的含有 ELP的姜黄素-白 藜芦醇复方溶液的配制方法相同。 其中, 姜黄素与白藜芦醇的总浓度为 5mg/mL, 姜黄素 与白藜芦醇的比例为 4: 1, 且 ELP的浓度为 20%。
将大鼠随机分成 7组, 分别为高脂对照组、 控制组、 LIPO-202组、 复方 1 mg/mL组、 复方 5 mg/mL组、 复方 10 mg/mL组、 以及复方 20 mg/mL组, 喂食大鼠的方式与实验二 相同。
以下说明施用药物的方式:
控制组: 将 ELP 溶液注射至控制组大鼠的下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公 斤体重注射 4mL (4mL/kg)。
LIPO-202组: 将 LIPO-202溶液注射至 LIPO-202组大鼠的下腹股沟皮下脂肪层, 每
次注射量为每公斤体重注射 4mL (4mL/kg), 使每次给药剂量为 0.04 μ§(0.04 g/kg; 计算方 式为 0.01 g/mL 4 mL/kg = 0.04 g/kg)。
复方 1 mg/mL组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至复方 1 mg/mL组大鼠的 下腹股沟皮下脂肪层,每次注射量为每公斤体重注射 0.2 mL (0.2 mL/kg),使每次给药剂量 为 1 mg(l mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL χ 0.2 mL/kg = 1 mg/kg)。
复方 5 mg/mL组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至复方 5 mg/mL组大鼠的 下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 1 mL (1 mL/kg), 使每次给药剂量为 5 mg(5 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL χ 1 mL/kg = 5 mg/kg)。
复方 10 mg/mL组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至复方 10 mg/mL组大鼠 的下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 2 mL (2 mL/kg), 使每次给药剂量 为 10 mg(10 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL 2 mL/kg = 10 mg/kg) 0
复方 20 mg/mL组: 将姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物注射至复方 20 mg/mL组大鼠 的下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 4 mL (4 mL/kg), 使每次给药剂量 为 20 mg(20 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL 4 mL/kg = 20 mg/kg)。
高脂对照组: 以上述同样注射方式给予同体积注射用水。
于试验第 1、 2、 3、 4日各注射 1次, 试验期间持续给予高脂饲料, 试验共进行 14天, 于第 15天以二氧化碳牺牲大鼠。
请参阅图 9。图 9是姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物的给药剂量对大鼠局部皮下脂肪 量影响的长条图。
图 9结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100±15.2%, 控制组 大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 99.2±22.0%, LIPO-202组大鼠的下腹股沟皮下脂肪 相对重量为 97.8±12.8%, 复方 1 mg/mL 组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 90.1±12.2%, 复方 5 mg/mL组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 80.9±13.9%, 复方 10 mg/mL组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 73.9±9.5%, 复方 20 mg/mL组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪相对重量为 64.1±12.0%。
由此可知, 姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物在剂量 5mg/kg时即具有显著的局部溶脂 效果, 且剂量越高, 效果越显著。 姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物在剂量 lmg/kg时虽然 未达到显著的局部溶脂效果, 但已具有趋势。 依据发明人的经验, 只要将给药频率提高, 姜黄素 -白藜芦醇复方医药组成物在剂量 lmg/kg时亦可达到显著的局部溶脂效果。
依发明人的经验,适用于大鼠的给药剂量为 lmg/kg〜 20mg/kg时, 适用于人类的给药 剂量即为 0.01 40 mg/kg。 较佳者, 施用于人类的给药剂量为 0.1~20 mg/kg。
较佳者, 施用于人类的剂量为每平方公分注射 0.02 ~ 20毫克。 较佳者, 施用于人类 的剂量为每平方公分注射 0.04 〜 16毫克。 较佳者, 施用于人类的剂量为每平方公分注射 0.2 ~ 12毫克。 较佳者, 施用于人类的剂量为每平方公分注射 0.4 ~ 8毫克。
较佳者, 施用于人类的剂量为每公斤注射 0.01 ~ 40毫克。 较佳者, 施用于人类的剂
量为每公斤注射 0.4 ~ 40毫克。 较佳者, 施用于人类的剂量为每公斤注射 0.8 ~ 20毫克。 实验八: 姜黄素复方医药组成物对溶脂的影响
本实验利用姜黄素与白藜芦醇以外的其它脂溶性药物配制成复方医药组成物, 以评估 各种脂溶性复方医药组成物对成熟脂肪细胞的溶脂效果。
本实验选用葛根素 (puerarin)、 槲皮素 (quercetin)、 以及辛弗林 (synephrine)制备各种脂 溶性复方医药组成物。
实验 8-1 细胞毒性测试
利用细胞存活率实验 (MTT assay)评估 50 ppm 的姜黄素、 葛根素 (puerarin)、 槲皮素 (quercetin), 或辛弗林 (synephrine)是否对脂肪细胞以外的其他细胞具有毒性, 若不具毒性, 才进行溶脂测试。
实验结果显示, 50 ppm 的姜黄素、 葛根素 (puerarin)、 槲皮素 (quercetin)、 及辛弗林 (synephrine)对大鼠脂肪细胞以外的一般体细胞 (somatic cells)不具细胞毒性, 因此此剂量不 会对一般体细胞造成影响。
实验 8-2 成熟脂肪细胞溶脂效果
以下列方式配制 DMSO控制组细胞培养液、 姜黄素细胞培养液、 葛根素细胞培养液、 槲皮素细胞培养液、 辛弗林细胞培养液、 姜黄素 -葛根素复方细胞培养液、 姜黄素-槲皮素 复方细胞培养液、 以及姜黄素 -辛弗林复方细胞培养液。
DMSO控制组细胞培养液: 将 DMSO与适量的无菌水混合, 以配制出 0.5% DMSO 溶液。 将 0.5% DMSO溶液与细胞培养液 (;产品名称为 Dulbecco's Modified Eagle Medium, 购自 Gibco)混合, 以配制出 DMSO控制组细胞培养液, 其中, 0.5% DMSO溶液与细胞培 养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素细胞培养液:将姜黄素与适量的 0.5% DMSO溶液混合, 以配制出姜黄素溶液。 将姜黄素溶液与细胞培养液 (;产品名称为 Dulbecco's Modified Eagle Medium, 购自 Gibco) 混合, 以配制出含有 50 ppm姜黄素的姜黄素细胞培养液, 其中, 姜黄素溶液与细胞培养 液的体积比为 1 : 1000。
葛根素细胞培养液: 将葛根素 (购自 Sigma-Aldrich)与适量的 0.5% DMSO溶液混合, 以配制出葛根素溶液。 将葛根素溶液与细胞培养液混合, 以配制出含有 50 ppm葛根素的 葛根素细胞培养液, 其中, 葛根素溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
槲皮素细胞培养液: 将槲皮素 (购自 Sigma-Aldrich )与适量的 0.5% DMSO溶液混合, 以配制出槲皮素溶液。 将槲皮素溶液与细胞培养液混合, 以配制出含有 50 ppm槲皮素的 槲皮素细胞培养液, 其中, 槲皮素溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
辛弗林细胞培养液: 将辛弗林 (购自 Sigma-Aldrich )与适量的 0.5% DMSO溶液混合, 以配制出辛弗林溶液。 将辛弗林溶液与细胞培养液混合, 以配制出含有 50 ppm辛弗林的 辛弗林细胞培养液, 其中, 辛弗林溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素 -葛根素复方细胞培养液: 将姜黄素、 葛根素、 以及适量的 0.5% DMSO溶液混
合, 以配制出姜黄素 -葛根素复方溶液。 其中, 姜黄素与葛根素的重量比为 2: 3。 将姜黄 素-葛根素复方溶液与细胞培养液混合,以配制出含有 50 ppm姜黄素-葛根素复方药物的姜 黄素 -葛根素复方细胞培养液, 其中, 姜黄素的浓度为 20 ppm, 葛根素的浓度为 30 ppm, 且姜黄素-葛根素复方溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素 -槲皮素复方细胞培养液: 将姜黄素、 槲皮素、 以及适量的 0.5% DMSO溶液混 合, 以配制出姜黄素 -槲皮素复方溶液。 其中, 姜黄素与槲皮素的重量比为 2: 3。 将姜黄 素-槲皮素复方溶液与细胞培养液混合,以配制出含有 50 ppm姜黄素-槲皮素复方药物的姜 黄素 -槲皮素复方细胞培养液, 其中, 姜黄素的浓度为 20 ppm, 槲皮素的浓度为 30 ppm, 且姜黄素-槲皮素复方溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素 -辛弗林复方细胞培养液: 将姜黄素、 辛弗林、 以及适量的 0.5% DMSO溶液混 合, 以配制出姜黄素 -辛弗林复方溶液。 其中, 姜黄素与辛弗林的重量比为 2: 3。 将姜黄 素-辛弗林复方溶液与细胞培养液混合,以配制出含有 50 ppm姜黄素-辛弗林复方药物的姜 黄素 -辛弗林复方细胞培养液, 其中, 姜黄素的浓度为 20 ppm, 辛弗林的浓度为 30 ppm, 且姜黄素-辛弗林复方溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
成熟脂肪细胞溶脂效果的实验步骤:
将 3T3-L1前驱脂肪细胞 (购自台湾食品工业发展研究所,简称为 BCRC)接种在 12 well plate中, 使每 well中含有 1 X 105 个细胞。 培养 2天后, 利用细胞诱导分化培养液 (DMI medium; 其中含有 0.5 μΜ ΙΒΜΧ (购自 Sigma-Aldrich) , 0.1 μΜ Dexamethasone (购自 Sigma-Aldrich), 以及 5 μ^ιηΐ Insulin (购自 Humunlin R.》培养 2天。 然后, 利用含 5 μ^ιηΐ 胰岛素 (Insulin)的细胞培养液培养 6天, 待细胞型态由纺锤状变为球形且细胞内堆积许多 脂肪油滴时, 表示已分化为成熟脂肪细胞 (Mature adipocytes;)。
将成熟脂肪细胞分成 8组, 分别为 DMSO控制组、 姜黄素组、 葛根素组、 槲皮素组、 辛弗林组、 姜黄素-葛根素复方组、 姜黄素-槲皮素复方组、 以及姜黄素-辛弗林复方组。
以 DMSO控制组细胞培养液、 姜黄素细胞培养液、 葛根素细胞培养液、 槲皮素细胞 培养液、 辛弗林细胞培养液、 姜黄素 -葛根素复方细胞培养液、 姜黄素 -槲皮素复方细胞培 养液、 以及姜黄素 -辛弗林复方细胞培养液, 分别培养 DMSO控制组、 姜黄素组、 葛根素 组、 槲皮素组、 辛弗林组、 姜黄素-葛根素复方组、 姜黄素-槲皮素复方组、 以及姜黄素- 辛弗林复方组中的成熟脂肪细胞 24小时。
将 Annexin V 蛋白 (;购自 eBioscience)以及 Propidium iodide 染剂 (;简称为 PI; 购自 eBioscience)与各组细胞混合一段时间后, 利用流式细胞仪 (flow cytometry)分析各组细胞被 Annexin V 蛋白以及 PI 染剂标定 (label)的比例, 藉以评估成熟脂肪细胞进行细胞凋亡 (apoptosis)的比例。 其中, 同时被 Annexin V蛋白以及 PI染剂标定的成熟脂肪细胞, 代表 已进入细胞凋亡程序; 越多成熟脂肪细胞进行细胞凋亡, 代表所施予的药物的溶脂效果越 好, 且代表溶脂是透过细胞凋亡程序而非使细胞坏死 (necrosis;)。
以平均 ±SD方式呈现数据, 并以单因子变异数分析 (one-way ANOVA) 进行统计。
统计结果以符号或英文字母表示, 不同符号或字母表示组间具有统计差异 (p< 0.05), 相同 符号或字母则表示组间不具有统计差异 (p> 0.05)。
由于每组施予药物的总剂量都是 50 ppm, 姜黄素-葛根素复方组的细胞凋亡效果应介 于姜黄素组以及葛根素组之间。 若姜黄素 -葛根素复方组的细胞凋亡效果比姜黄素组以及 葛根素组佳, 代表姜黄素 -葛根素复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。 同样地, 姜黄素 -槲皮素复方组的细胞凋亡效果应介于姜黄素组以及槲皮素组之间。 若姜 黄素 -槲皮素复方组的细胞凋亡效果比姜黄素组以及槲皮素组佳, 代表姜黄素 -槲皮素复方 医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。姜黄素-辛弗林复方组的细胞凋亡效果 应介于姜黄素组以及辛弗林组之间。 若姜黄素-辛弗林复方组的细胞凋亡效果比姜黄素组 以及辛弗林组佳, 代表姜黄素 -辛弗林复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)
请参阅图 10。图 10是姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物对成熟脂肪细胞进行细 胞凋亡的影响。
图 10结果显示, DMSO控制组细胞凋亡百分比为 0.8±0.2%, 姜黄素组细胞凋亡百分 比为 78.4±5.4%, 葛根素组细胞凋亡百分比为 2.0±1.6%, 槲皮素组细胞凋亡百分比为 1.8±0.6%, 辛弗林组细胞凋亡百分比为 0.9±0.2%, 姜黄素-葛根素复方组细胞凋亡百分比 为 80.0±5.9%, 姜黄素 -槲皮素复方组细胞凋亡百分比为 80.4±7.0%, 姜黄素-辛弗林复方组 细胞凋亡百分比为 80.8±4.8%。
比较姜黄素组、 葛根素组、 以及姜黄素-葛根素复方组的细胞凋亡效果可知, 姜黄素- 葛根素复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (Synergy)。
比较姜黄素组、 槲皮素组、 以及姜黄素-槲皮素复方组的细胞凋亡效果可知, 姜黄素- 槲皮素复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。
比较姜黄素组、 辛弗林组、 以及姜黄素-辛弗林复方组的细胞凋亡效果可知, 姜黄素- 辛弗林复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。
由此可知, 姜黄素与各种脂溶性药物形成的复方医药组成物都能够达到溶脂效果, 且 姜黄素与各种脂溶性药物在溶脂的功效上都具有协同效应 (synergy)。 因此, 本发明利用姜 黄素与各种脂溶性药物制备出含药微胞及第二脂溶性药物微胞, 进而制备出姜黄素 -其他 脂溶性药物复方医药组成物, 可作为局部溶脂及减重的医药组成物。
本发明提供第一种制备姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的方法, 该姜黄素-其 他脂溶性药物复方医药组成物包含多个含药微胞 (micelle)以及第二脂溶性药物微胞; 第一 种制备姜黄素 -其他脂溶性药物复方医药组成物的步骤如下:
(A) 制备含药微胞次组合物的步骤, 用以制备一含药微胞次组合物;
(B ) 制备第二脂溶性药物微胞次组合物的步骤, 用以制备一第二脂溶性药物微胞次 组合物: 以及
( C) 将该含药微胞次组合物与该第二脂溶性药物微胞次组合物混合, 以制备出该姜
黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物;
其中, 该制备含药微胞次组合物的步骤 (A)包含下列步骤 (a2)~(d2):
(a2) 将姜黄素与第一溶媒混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解;
(b2) 加入医药上可接受的第一表面活性剂, 在转速 100 -300 rpm条件下搅拌均匀, 使第一溶媒挥发, 其中, 该第一表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10;
(c2)待第一溶媒完全挥发后, 获得多个含药微胞; 以及
(d2) 以 0.2 μιη滤膜过滤后, 滤液即为含有含药微胞的该含药微胞次组合物; 而且, 该制备第二脂溶性药物微胞次组合物的步骤 (Β)包含下列步骤 (a3)~(d3):
(a3) 将一第二脂溶性药物与第二溶媒混合, 于室温下以 200~500rpm搅拌至使该第二 脂溶性药物完全溶解;
(b3) 加入医药上可接受的第二表面活性剂, 在转速 100 -300 rpm条件下搅拌均匀, 使第二溶媒挥发, 其中, 该第二表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10;
(c3) 待第二溶媒完全挥发后, 获得多个第二脂溶性药物微胞; 以及
(d3) 以 0.2 μιη滤膜过滤后, 滤液即为含有第二脂溶性药物微胞的该第二脂溶性药物 微胞次组合物。
其中, 步骤 (c2)中, 该含药微胞为第一表面活性剂所形成的一微形结构, 且姜黄素被 包覆在所述含药微胞中。 步骤 (c3)中, 该第二脂溶性药物微胞为第二表面活性剂所形成的 一微形结构, 且该第二脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中。
较佳者, 步骤 (c2)的操作步骤为: 待第一溶媒完全挥发后, 缓慢加入医药上可接受的 水溶液, 搅拌均匀, 以形成多个含药微胞。
较佳者, 步骤 (c3)的操作步骤为: 待第二溶媒完全挥发后, 缓慢加入医药上可接受的 水溶液, 搅拌均匀, 以形成多个第二脂溶性药物微胞。
较佳者,该第二脂溶性药物为槲皮素 (quercetin)、辛弗林 (synephrine)、葛根素 (puerarin)、 白藜芦醇 (reSveratr0l)、 及姜黄素以外的其他脂溶性药物至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (a2)或 /及步骤 (a3)中, 第一溶媒或 /及第二溶媒的沸点小于纯水的沸点。 较佳者, 步骤 (a2)或 /及步骤 (a3)中, 第一溶媒或 /及第二溶媒为亲水性溶媒。
较佳者,该亲水性溶媒为甲醇、乙醇、丙酮及其他亲水性溶媒中的至少一者或其组合。 较佳者, 步骤 (a2)或 /及 (a3)中的第一溶媒或 /及第二溶媒为亲脂性溶媒。
较佳者, 该亲脂性溶媒为乙醚、 苯、 氯仿、 乙酸乙酯、 二氯甲垸、 己垸及其他亲脂性 溶媒中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (b2)或 /及 (b3)中, 该第一表面活性剂或 /及第二表面活性剂为非离子性表 面活性剂。
较佳者, 该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl
12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯
40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 姜黄素与该第二脂溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。
较佳者, 步骤 (a2)及 (b2)中, 该姜黄素与该第一表面活性剂的重量比为 1 : 4至 1 : 500。 较佳者, 步骤 (a3)及 (b3)中, 该第二脂溶性药物与该第二表面活性剂的重量比为 1 : 4 至 1 : 500。
较佳者, 步骤 (c2)或 /及 (c3)中, 该医药上可接受的水溶液为注射用水、 注射用水溶液、 或生理食盐水。
较佳者, 步骤 (c2)或 /及 (c3)中, 该医药上可接受的水溶液中包含局部麻醉剂。
较佳者, 该局部麻醉剂为酰胺类、 对氨基苯甲胺脂类、 及胺基醚类中的至少一者或其 组合。
较佳者, 该酰胺类为待布卡因 (Dibucaine;)、 利多卡因 (Lidocaine;)、 甲哌卡因盐酸盐 (Mepivacaine HC1) 、 布比卡因盐酸盐 ( Bupivacine HC1 ) 、 吡咯卡因盐酸盐 (Pyrrocaine HC1 ) 、 丙胺卡因盐酸盐 (Prilocaine HC1) 、 Digammacaine、 及奥昔卡因 (Oxethazaine) 中的至少一者或其组合。
较佳者, 该对氨基苯甲胺脂类为布他卡因 (Butacaine;)、 二甲卡因 (Dimethocaine;)、 及图 托卡因 (Tutocaine)的至少一者或其组合。
较佳者, 该胺基醚类为奎尼卡因 (Quinisocaine;)、 及普莫卡因 (Pramocaine)的至少一者 或其组合。
较佳者, 步骤 (c2)或 /及 (c3)中, 该医药上可接受的水溶液中包含抗氧化剂。
较佳者,该抗氧化剂为 β-胡萝卜素 (beta-carotene)、叶黄素 (lutein)、番茄红素 (lycopene)、 胆红素 (bilirubin;)、维生素 A(vitamin A;)、维生素 C (vitamin C;又称为抗坏血酸,即 ascorbic acid)、维生素 E (vitamin E)、尿酸 (uric acid)、一氧化氮 (nitric oxide)、硝基氧 (nitroxide)、 丙酮酸盐 (pyruvate) 、 过氧化氢酶 (catalase)、 超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase)、 谷 胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidases;)、 N-乙酰半胱氨酸 (N-acetyl cysteine;)、 及柚皮素
(naringenin)中的至少一者或其组合。
本发明提供第二种制备姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的方法, 且该第二种 姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的制备方法较第一种姜黄素-其他脂溶性药物复方 医药组成物的制备方法更精简; 该第二种制备姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的 步骤如下:
(a4)将姜黄素、 第二脂溶性药物、 以及溶媒混合, 于室温下以 200~500rpm搅拌至姜 黄素完全溶解;
(b4) 加入医药上可接受的一表面活性剂, 在转速 100 -300 rpm条件下搅拌均匀, 使
溶媒挥发, 其中, 该表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值;)大于 10;
(c4)待溶媒完全挥发后, 缓慢加入医药上可接受的水溶液, 搅拌均匀, 以形成多个含 药微胞以及多个第二脂溶性药物微胞; 以及
(d4) 以 0.2 μιη滤膜过滤后, 将含有多个含药微胞以及多个第二脂溶性药物微胞的滤 液避光冷藏保存。
该第二种姜黄素 -其他脂溶性药物复方医药组成物的制备方法中使用的溶媒、 表面活 性剂、 医药上可接受的水溶液、 以及第二脂溶性药物的种类范围与第一种姜黄素-其他脂 溶性药物复方医药组成物的制备方法中使用的均相同。 而且, 该第二种姜黄素-其他脂溶 性药物复方医药组成物的制备方法中的各成分间的比例关系范围, 也与第一种姜黄素-其 他脂溶性药物复方医药组成物的制备方法相同。
较佳者, 该医药上可接受的水溶液中包含局部麻醉剂或 /及抗氧化剂。
较佳者, 该第二种姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的制备方法中使用的的局 部麻醉剂或 /及抗氧化剂的种类范围与该第一种姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物的 制备方法中使用的均相同。
实验九: 姜黄素-绿茶萃取物复方皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪量的影响
实验 9-1 绿茶萃取物单方皮下注射针剂对大鼠皮下脂肪量的影响
绿茶萃取物皮下注射针剂的配制方法:
将绿茶萃取物与适量的注射用生理食盐水混合, 即可得到绿茶萃取物皮下注射针剂。 将大鼠分为高脂对照组及绿茶萃取物组, 每组 6只大鼠。 喂食大鼠的方式与实验二相 同。将绿茶萃取物皮下注射针剂注射至绿茶萃取物组大鼠的下腹股沟的皮下脂肪层, 每次 注射量为每公斤体重注射 8mg的绿茶萃取物 (8mg/kg), 高脂对照组则以上述同样注射方式 给予同体积注射用水。
上述注射部位为大鼠下腹股沟脂肪处, 平均注射于左、 右两侧, 于试验第 1、 3、 5日 各注射 1次。试验期间持续给予高脂饲料,并每日记录体重变化,每周记录饮水摄食一次, 试验共进行 20天, 于第 21天以二氧化碳牺牲大鼠。
请参阅图 11。 图 11是不含赋形剂的绿茶萃取物皮下注射针剂对大鼠局部皮下脂肪量 影响的长条图。
图 11结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.00±21.51%, 绿 茶萃取物组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 99.50±13.14%。绿茶萃取物组大鼠的下腹 股沟皮下脂肪相对重量与高脂对照组大鼠之间无显著差异,显示不含赋形剂的水溶性植物 萃取物-绿茶萃取物无法减少施用部位的脂肪 (局部脂肪;)。
实验 9-2 给药频率对大鼠皮下脂肪量及体重的影响
本实验施予各组大鼠姜黄素 -绿茶萃取物复方医药组成物时, 施予的总剂量相同但给 药频率不同, 藉以评估给药频率对大鼠皮下脂肪量及体重的影响。本实验另外施予大鼠已
上市的局部溶脂针剂的主要成分, 藉以同时比较本发明姜黄素 -绿茶萃取物复方医药组成 物与已上市的局部溶脂针剂对大鼠皮下脂肪量及体重的影响。
以下列方式配制脱氧胆酸钠溶液以及姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物。
脱氧胆酸钠溶液的配制方法: 与实验 7-4中的脱氧胆酸钠溶液的配制方法相同。
姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物的配制方法: 将 0.8 g姜黄素、 以及 150 200 mL 二氯甲垸混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解。 加入 40 g聚氧乙烯 35 蓖麻油 (Kolliphor ELP, 简称为 ELP), 在转速 100 ~300 rpm条件下搅拌均匀, 使二氯甲垸 挥发。 待二氯甲垸完全挥发后, 缓慢加入注射用生理食盐水, 使最终体积达 200 mL, 其 中, 注射用生理食盐水中含有 0.2 g绿茶萃取物。搅拌均匀, 即可得到含有 ELP的姜黄素- 绿茶萃取物复方溶液。 所述含有 ELP的姜黄素 -绿茶萃取物复方溶液中含有含药微胞, 姜 黄素与绿茶萃取物的总浓度为 5mg/mL, 且姜黄素与绿茶萃取物的重量比为 4: 1。
将大鼠随机分成 4组, 分别为高脂对照组、 脱氧胆酸钠组、 姜黄素-绿茶萃取物高给 药频率组 (在本实验简称高给药频率组)、 以及姜黄素 -绿茶萃取物低给药频率组 (在本实验 简称低给药频率组;), 喂食大鼠的方式与实验二相同。
以下说明施用药物的方式:
脱氧胆酸钠组: 将脱氧胆酸钠溶液注射至脱氧胆酸钠组大鼠的下腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 4mL (4mL/kg), 使每次给药剂量为 10.3 mg(10.3 mg/kg; 计 算方式为 2.575 mg/mL χ 4 mL/kg = 10.3 mg/kg;)。 于试验第 1、 3、 5日各注射 1次, 共注射 3次, 使总剂量为 30.9 mg/kg (10.3 mg/kg χ 3次 = 30.9 mg/kg;)。
高给药频率组: 将姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物注射至高给药频率组大鼠的下 腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 4mL (4mL/kg), 使每次给药剂量为 20 mg(20 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL χ 4 mL/kg = 20 mg/kg;)。 于试验第 1、 3、 5、 7、 9、 1 1 日各注射 1次, 共注射 6次, 使总剂量为 120 mg/kg (20 mg/kg χ 6次 = 120 mg/kg;)。
低给药频率组: 将姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物注射至低给药频率组大鼠的下 腹股沟皮下脂肪层, 每次注射量为每公斤体重注射 8mL (8mL/kg), 使每次给药剂量为 40 mg(40 mg/kg; 计算方式为 5 mg/mL 8 mL/kg = 40 mg/kg) 0 于试验第 1、 3、 5日各注射 1 次, 共注射 3次, 使总剂量为 120 mg/kg (40 mg/kg χ 3次 = 120 mg/kg;)。
高脂对照组: 以上述同样注射方式给予同体积注射用水。
试验期间持续给予高脂饲料, 试验共进行 20天, 于第 21天以二氧化碳牺牲大鼠。 请参阅图 12A及 12B。 图 12A是姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物的给药频率对大 鼠局部皮下脂肪量影响的长条图, 图 12B是姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物的给药频 率对大鼠体重总增重影响的长条图。
图 12A结果显示, 高脂对照组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 100.0±22.6%, 脱 氧胆酸钠组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为 88.8±16.7%,高给药频率组大鼠的下腹股 沟皮下脂肪相对重量为 57.6±7.4%, 低给药频率组大鼠的下腹股沟皮下脂肪相对重量为
60.7±4.0%。
与高脂对照组相比, 高给药频率组以及低给药频率组皆能显著减少施用部位的脂肪 (局部脂肪; p<0.05)。 由此可知, 若是姜黄素-绿茶萃取物复方药物的浓度足量, 低给药频 率就能达到局部溶脂效果。
与低给药频率组相比, 高给药频率组的局部溶脂效果更好。 由此可知, 虽然高给药频 率与低给药频率之间无显著差异, 但高给药频率的局部溶脂效果有更好的趋势。
图 12B结果显示, 高脂对照组大鼠的体重相对总增重为 100.0±11.6%, 脱氧胆酸钠组 大鼠的体重相对总增重为 100.2±12.6%, 高给药频率组大鼠的体重相对总增重为 58.7±9.0%, 低给药频率组大鼠的体重相对总增重为 74.9±9.0%。与高脂对照组大鼠的相对 总增重相比, 低给药频率组与高给药频率组大鼠的相对总增重都显著下降 (p<0.05), 且相 对总增重分别减少 25.1%以及 41.3%, 减重效果相当显著。
由此可知, 本发明姜黄素 -绿茶萃取物复方医药组成物能显著减少体重, 且高给药频 率的减重效果显著优于低给药频率 (p<0.05)。
依发明人的经验, 适用于大鼠的给药频率为 3~6 次时, 适用于人类的给药频率即为 1~12次。 较佳者, 施用于人类的给药频率为 1~6次。
较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~30天施用 1~12次。 较佳者, 施用于人类的频 率为每间隔 1~30天施用 1~6次。抑或是, 较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~20天施 用 3~60次; 较佳者, 施用于人类的频率为每间隔 1~14天施用 6~42次。
实验十: 姜黄素复方医药组成物对溶脂的影响
本实验利用绿茶萃取物以外的其它水溶性药物配制成复方医药组成物, 以评估各种水 溶性复方医药组成物对成熟脂肪细胞的溶脂效果。
本实验选用咖啡因 (caffeine;)、 以及左旋肉碱 (L-camitine)配制各种水溶性复方医药组成 物。
实验 10-1 细胞毒性测试
利用细胞存活率实验 (MTT assay)评估 50 ppm 的咖啡因 (caffeine;)、 以及左旋肉碱
(L-camitine)是否对脂肪细胞以外的其他细胞具有毒性, 若不具毒性, 才进行溶脂测试。
实验结果显示, 50 ppm的咖啡因 (caffeine;)、 以及左旋肉碱 (L-carnitine)对大鼠脂肪细胞 以外的一般体细胞不具细胞毒性, 因此此剂量不会对一般体细胞造成影响。
实验 10-2 成熟脂肪细胞溶脂效果
以下列方式配制无菌水控制组细胞培养液、 姜黄素细胞培养液、 咖啡因细胞培养液、 左旋肉碱细胞培养液、 姜黄素 -咖啡因复方细胞培养液、 以及姜黄素-左旋肉碱复方细胞培 养液。
无菌水控制组细胞培养液: 将无菌水 (sterile water)与细胞培养液混合, 以配制出无菌 水控制组细胞培养液。 其中, 无菌水与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素细胞培养液: 与实验 8-2中的姜黄素细胞培养液的配制方法相同。
咖啡因细胞培养液: 将咖啡因 (购自 Sigma-Aldrich )与适量的无菌水混合, 以配制出咖 啡因溶液。 将咖啡因溶液与细胞培养液混合, 以配制出含有 50 ppm咖啡因的咖啡因细胞 培养液, 其中, 咖啡因溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
左旋肉碱细胞培养液: 将左旋肉碱 (购自 Sigma-Aldrich )与适量的无菌水混合, 以配制 出左旋肉碱溶液。 将左旋肉碱溶液与细胞培养液混合, 以配制出含有 50 ppm左旋肉碱的 左旋肉碱细胞培养液, 其中, 左旋肉碱溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素 -咖啡因复方细胞培养液: 将姜黄素、 咖啡因、 以及适量的无菌水混合, 以配 制出姜黄素 -咖啡因复方溶液。 其中, 姜黄素与咖啡因的重量比为 2: 3。 将姜黄素-咖啡因 复方溶液与细胞培养液混合,以配制出含有 50 ppm姜黄素 -咖啡因复方药物的姜黄素 -咖啡 因复方细胞培养液, 其中, 姜黄素的浓度为 20 ppm, 咖啡因的浓度为 30 ppm, 且姜黄素- 咖啡因复方溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
姜黄素-左旋肉碱复方细胞培养液: 将姜黄素、 左旋肉碱、 以及适量的无菌水溶液混 合, 以配制出姜黄素-左旋肉碱复方溶液。 其中, 姜黄素与左旋肉碱的重量比为 2: 3。 将 姜黄素 -左旋肉碱复方溶液与细胞培养液混合,以配制出含有 50 ppm姜黄素-左旋肉碱复方 药物的姜黄素-左旋肉碱复方细胞培养液, 其中, 姜黄素的浓度为 20 ppm, 左旋肉碱的浓 度为 30 ppm, 且姜黄素-左旋肉碱复方溶液与细胞培养液的体积比为 1 : 1000。
制备成熟脂肪细胞的方法与实验 8-2相同。
将成熟脂肪细胞分成 6组, 分别为无菌水控制组、姜黄素组、咖啡因组、左旋肉碱组、 姜黄素-咖啡因复方组、 以及姜黄素 -左旋肉碱复方组。
以无菌水控制组细胞培养液、 姜黄素细胞培养液、 咖啡因细胞培养液、 左旋肉碱细胞 培养液、 姜黄素 -咖啡因复方细胞培养液、 以及姜黄素-左旋肉碱复方细胞培养液, 分别培 养无菌水控制组、 姜黄素组、 咖啡因组、 左旋肉碱组、 姜黄素-咖啡因复方组、 以及姜黄 素-左旋肉碱复方组中的成熟脂肪细胞 24小时。
将 Annexin V 蛋白(购自 eBioscience)以及 Propidium iodide 染剂(简称 PI; 购自 eBioscience)与各组细胞混合一段时间后, 利用流式细胞仪 (flow cytometry)分析各组细胞被 Annexin V 蛋白以及 PI 染剂标定 (label)的比例, 藉以评估成熟脂肪细胞进行细胞凋亡 (apoptosis)的比例。 其中, 同时被 Annexin V蛋白以及 PI染剂标定的成熟脂肪细胞, 代表 已进入细胞凋亡程序; 越多成熟脂肪细胞进行细胞凋亡, 代表所施予的药物的溶脂效果越 好, 且代表溶脂是透过细胞凋亡程序而非使细胞坏死 (necrosis;)。
由于每组施予药物的总剂量都是 50 ppm, 且姜黄素的比例占 40%而咖啡因占 60%, 因此, 姜黄素 -咖啡因复方组的细胞凋亡效果应趋近于姜黄素组以及咖啡因组的平均值。 若姜黄素 -咖啡因复方组的细胞凋亡效果显著优于姜黄素组以及咖啡因组的平均值, 代表 姜黄素 -咖啡因复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy;)。 同样地, 由于每组 施予药物的总剂量都是 50 ppm, 且姜黄素的比例占 40%而左旋肉碱占 60%, 因此, 姜黄 素-左旋肉碱复方组的细胞凋亡效果应趋近于姜黄素组以及左旋肉碱组的平均值。 若姜黄 素-左旋肉碱复方组的细胞凋亡效果显著优于姜黄素组以及左旋肉碱组的平均值, 代表姜
黄素-左旋肉碱复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy;)。
请参阅图 13。图 13是姜黄素-其他水溶性药物复方医药组成物对成熟脂肪细胞进行凋 亡的影响。
图 13结果显示, 无菌水控制组细胞凋亡百分比为 0.8±0.4%, 姜黄素组细胞凋亡百分 比为 78.4±5.4%, 咖啡因组细胞凋亡百分比为 2.0±1.7%, 左旋肉碱组细胞凋亡百分比为 1.7±0.5%, 姜黄素 -咖啡因复方组细胞凋亡百分比为 69.3±4.5%,姜黄素 -左旋肉碱复方组细 胞凋亡百分比为 74.1±10.2%。
比较姜黄素组、 咖啡因组、 以及姜黄素-咖啡因复方组的细胞凋亡效果可知, 姜黄素- 咖啡因复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。
比较姜黄素组、 左旋肉碱组、 以及姜黄素 -左旋肉碱复方组的细胞凋亡效果可知, 姜 黄素-左旋肉碱复方医药组成物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy;)。
由此可知, 姜黄素与各种水溶性药物形成的复方医药组成物都能够达到溶脂效果, 且 姜黄素与各种水溶性药物在溶脂的功效上具有协同效应 (synergy)。 因此, 本发明利用姜黄 素与各种水溶性药物制备出包含含药微胞的姜黄素-水溶性药物复方医药组成物, 可作为 局部溶脂及减重的医药组成物。
本发明提供一种制备姜黄素-水溶性药物复方医药组成物的方法, 该姜黄素-水溶性药 物复方医药组成物包含多个含药微胞 (micelle)以及水溶性药物; 制备姜黄素-水溶性药物复 方医药组成物的步骤如下:
(a5)将姜黄素与溶媒混合, 于室温下以 150~500rpm搅拌至姜黄素完全溶解;
(b5) 加入医药上可接受的一表面活性剂, 在转速 100 -300 rpm条件下搅拌均匀, 使 溶媒挥发, 其中, 该表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值;)大于 10;
(c5)待溶媒完全挥发后, 缓慢加入第一医药上可接受的水溶液, 在转速 100 300 rpm 条件下搅拌均匀, 以形成多个含药微胞; 以及
(d5) 以 0.2 μιη滤膜过滤后, 将含有含药微胞的滤液避光冷藏保存;
其中, 该第一医药上可接受的水溶液中包含水溶性药物。
较佳者, 该第一医药上可接受的水溶液中包含局部麻醉剂。
较佳者, 该局部麻醉剂为酰胺类、 对氨基苯甲胺脂类、 及胺基醚类中的至少一者或其 组合。
较佳者, 该酰胺类为待布卡因 (Dibucaine;)、 利多卡因 (Lidocaine;)、 甲哌卡因盐酸盐
(Mepivacaine HC1) 、 布比卡因盐酸盐 ( Bupivacine HC1 ) 、 吡咯卡因盐酸盐 (Pyrrocaine HC1 ) 、 丙胺卡因盐酸盐 (Prilocaine HC1) 、 Digammacaine、 及奥昔卡因 (Oxethazaine) 中的至少一者或其组合。
较佳者, 该对氨基苯甲胺脂类为布他卡因 (Butacaine;)、 二甲卡因 (Dimethocaine;)、 及图 托卡因 (Tutocaine)的至少一者或其组合。
较佳者, 该胺基醚类为奎尼卡因 (Quinisocaine;)、 及普莫卡因 (Pramocaine)的至少一者
或其组合。
较佳者, 该第一医药上可接受的水溶液中包含抗氧化剂。
较佳者,该抗氧化剂为 β-胡萝卜素 (beta-carotene)、叶黄素 (lutein)、番茄红素 (lycopene)、 胆红素 (bilirubin;)、维生素 A(vitamin K)、维生素 C (vitamin C;又称为抗坏血酸,即 ascorbic acid)、维生素 E (vitamin E)、尿酸 (uric acid)、一氧化氮 (nitric oxide)、硝基氧 (nitroxide)、 丙酮酸盐 (pyruvate) 、 过氧化氢酶 (catalase)、 超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase)、 谷 胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidases;)、 N-乙酰半胱氨酸 (N-acetyl cysteine;)、 及柚皮素 (naringenin)中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (a5)中, 溶媒的沸点小于纯水的沸点。
较佳者, 步骤 (a5)中, 溶媒为亲水性溶媒。
较佳者,该亲水性溶媒为甲醇、乙醇、丙酮及其他亲水性溶媒中的至少一者或其组合。 较佳者, 步骤 (a5)中的溶媒为亲脂性溶媒。
较佳者, 该亲脂性溶媒为乙醚、 苯、 氯仿、 乙酸乙酯、 二氯甲垸、 己垸及其他亲脂性 溶媒中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (b5)中, 该表面活性剂为非离子性表面活性剂。
较佳者, 该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙炼蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives) ^ 及其他非离子性表面活性剂中的至少一者或其组合。
较佳者, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Crem0ph0r ELP)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (CremOphOr RH 40)、 及其他聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一者或其组合。
较佳者, 在步骤 (c5)与步骤 (d5)之间, 更包含步骤:
(c51) 加入第二医药上可接受的水溶液, 搅拌均匀, 使第二医药上可接受的水溶液完 全溶解。
较佳者, 该水溶性药物为溶解在该第一医药上可接受的水溶液中, 该含药微胞为表面 活性剂所形成的一微形结构, 且姜黄素被包覆在所述含药微胞中。
较佳者, 该第一医药上可接受的水溶液中的水溶性药物, 为绿茶萃取物、 表没食子儿 茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate)、 表儿茶素 (Epicatechin)、 表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、 表没食子儿茶素 (Epigallocatechin)、 没食子儿茶素没食子酸酯 (Gallocatechin gallate)、 没食子儿茶素 (Gallocatechin)、 儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate)、 儿茶素 (Catechin;)、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate, EGCG)^ 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、 左旋肉碱 (L-carnitine;)、 辛内弗林 (Synephrine)^ 绿原酸 ( Chi orogenic acid) 、 及其他水溶性药物中的至少一者或其组合。
较佳者, 步骤 (a5)及 (c5)中, 该姜黄素与该水溶性药物的重量比为 30: 1至 1 : 10。 较佳者,步骤 (a5)~(c5)中, 以该姜黄素与该水溶性药物的总重量为一个重量单位计之, 该表面活性剂的重量为 0.24 70个重量单位; 抑或是, 该姜黄素与该水溶性药物的总重量 与该表面活性剂的重量比为 4: 1至 1 : 70。
较佳者, 步骤 (a5)、 (c5), 及 (c51)中, 以该姜黄素与该水溶性药物的总重量为一个重 量单位计之, 该第一医药上可接受的水溶液与该第二医药上可接受的水溶液的总重量为 16-400个重量单位。
较佳者, 步骤 (c5)及 (c51)中, 该第一医药上可接受的水溶液及该第二医药上可接受的 水溶液为注射用水、 注射用水溶液、 或生理食盐水。
由本发明的实施例可知, 本发明提供的姜黄素单方医药组成物、 姜黄素 -白藜芦醇复 方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组 成物、 以及姜黄素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明提供的其他医药组成物, 均 可使得局部脂肪量减少,而且可以减少体重。因此,本发明提供的姜黄素单方医药组成物、 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素-其他脂溶 性药物复方医药组成物、 以及姜黄素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明提供的其 他医药组成物, 可用于制备皮下植入装置、 皮下植入物、 埋植式输注液、 软膏、 或贴布, 而能透过皮下植入、 埋植式输注、 软膏或贴布等方式施用于需要减少皮下脂肪的部位。 抑 或是, 可用于制备皮下植入装置、 皮下植入物、 埋植式输注液、 软膏、 或贴布, 而能透过 皮下植入、 静脉注射、 埋植式输注、 软膏或贴布等方式施用于个体, 以减少个体的体重。
较佳者, 本发明提供的姜黄素单方医药组成物、 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物、 以及姜黄 素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明提供的其他医药组成物, 可透过皮下脂肪注 射方式, 使施用部位的脂肪减少, 或使体重减少。 因此, 本发明提供的姜黄素单方医药组 成物、 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素- 其他脂溶性药物复方医药组成物、 以及姜黄素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明 提供的其他医药组成物,可用于制备用于减少局部皮下脂肪的皮下脂肪层注射针剂或皮下 注射针剂。
较佳者, 本发明提供的姜黄素单方医药组成物、 姜黄素-白藜芦醇复方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素-其他脂溶性药物复方医药组成物、 以及姜黄 素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明提供的其他医药组成物, 可透过皮下脂肪注 射或静脉注射方式, 减少体重。 因此, 本发明提供的姜黄素单方医药组成物、 姜黄素-白 藜芦醇复方医药组成物、 姜黄素-绿茶萃取物复方医药组成物、 姜黄素 -其他脂溶性药物复 方医药组成物、 以及姜黄素-水溶性药物复方医药组成物、 以及本发明提供的其他医药组 成物,可用于制备用于减少体重的皮下脂肪层注射针剂、静脉注射针剂、或皮下注射针剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例, 并非用以限定本发明的权利要求, 因此凡其它未 脱离本发明所揭示的精神下所完成的各种更动或润饰等, 均应包含于本发明的权利要求 内。
Claims (1)
- 权利要求1、 一种施用于个体局部部位的医药组成物, 包含:多个含药微胞 (micelle); 以及被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);其中, 该含药微胞为医药上可接受的一聚氧乙烯蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives)所形成的一微形结构, 且该聚氧乙烯蓖麻油衍生物的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。2、如权利要求 1所述的医药组成物,该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35蓖麻油 (Cremophor ELP)^ 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、及其他聚氧乙烯蓖麻油衍 生物中的至少一种或其组合。3、 如权利要求 1所述的医药组成物, 其中, 该姜黄色素类物质与该聚氧乙烯蓖麻油 衍生物的重量比为 1 : 5 - 1: 500。4、 如权利要求 3所述的医药组成物, 其中, 该姜黄色素类物质与该聚氧乙烯蓖麻油 衍生物的重量比为 1 : 20 - 1: 150。5、 如权利要求 1所述的医药组成物, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为0.3 - 120 mg/g。6、 如权利要求 5所述的医药组成物, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为 2〜 91 mg/g。7、 如权利要求 1所述的医药组成物, 该些含药微胞的粒径为 3~50 nm。8、 如权利要求 7所述的医药组成物, 该些含药微胞的粒径为 5 ~ 20 nm。9、 如权利要求 1所述的医药组成物, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (curcUmin)。10、如权利要求 1所述的医药组成物,该医药组成物中更包含一医药上可接受的水溶 液。11、 如权利要求 1或 10所述的医药组成物, 该医药组成物中更包含一第二脂溶性药 物微胞;该第二脂溶性药物微胞为第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物所形成的第二微形结构,且 一第二脂溶性药物被包覆在该第二脂溶性药物微胞中。12、 如权利要求 11所述的医药组成物, 该第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物的亲水亲油性 平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。13、 如权利要求 11所述的医药组成物, 该第二聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35 蓖麻油 (Cremophor ELP;)、 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、及其他聚氧乙烯蓖 麻油衍生物中的至少一种或其组合。 14、 如权利要求 11所述的医药组成物, 该第二脂溶性药物为槲皮素 (qUercetin)、 辛弗 林 (synephrine)、葛根素 (pUerarin)、 白藜芦醇、 以及姜黄色素类物质以外的其他脂溶性药物 中的至少一种或其组合。15、 如权利要求 11所述的医药组成物, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重 量比为 30: 1 - 1: 10。16、 如权利要求 1或 10所述的医药组成物, 该医药组成物更包含一水溶性药物。17、 如权利要求 16所述的医药组成物, 该水溶性药物为绿茶萃取物、 表没食子儿茶 素没食子酸酯 CEpigallocatechin gallate)、 表儿茶素 (Epicatechin)、 表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、 表没食子儿茶素 (Epigallocatechin)、 没食子儿茶素没食子酸酯 (Gallocatechin gallate)、没食子儿茶素 (Gallocatechin)、儿茶素没食子酸酯 (Catechin gallate)、 儿茶素 CCatechin)、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate, EGCG)、 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、 左旋肉碱 (L-carnitine;)、 辛内弗林 (Synephrine;)、 绿原酸 ( Chi orogenic acid) 、 及其他水溶性药物中的至少一种或其组合。18、 如权利要求 16所述的医药组成物, 该姜黄色素类物质与该水溶性药物的重量比 为 30: 1 ~ 1: 10。19、一种减少个体局部部位的皮下脂肪量的方法,包括在该个体的该局部部位施用一 医药组成物, 其中, 该医药组成物包含:多个含药微胞 (micelle); 以及被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionicurfactant)所形成 的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。20、如权利要求 19所述的方法, 该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives;)、 及其他非离子性表面活性剂中的至少一种或其组 合。21、 如权利要求 20 所述的方法, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35 蓖麻油 (Cremophor ELP)^ 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、及其他聚氧乙烯蓖麻油衍 生物中的至少一种或其组合。22、 如权利要求 19所述的方法, 其中, 该姜黄色素类物质与该非离子性表面活性剂 的重量比为 1 : 5 - 1: 500。23、 如权利要求 19所述的方法, 该姜黄色素类物质在该医药组成物中的浓度为 0.3 ~ 120 mg/g。24、 如权利要求 19所述的方法, 该些含药微胞的粒径为 3~50 nm。25、 如权利要求 19所述的方法, 该医药组成物中更包含一医药上可接受的水溶液。26、如权利要求 19或 25所述的方法,该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞; 其中,该第二脂溶性药物微胞为第二非离子性表面活性剂所形成的第二微形结构,且一第 二脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中。27、 如权利要求 26 所述的方法, 该第二非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。28、 如权利要求 26所述的方法, 该第二非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯 80(Tween 80)、 2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate (solutol HS 15)、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives;)、 及其他非离子性表面活性剂中的至少一种或其组 合。29、 如权利要求 28 所述的方法, 该聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯 35 蓖麻油 (Cremophor ELP)^ 聚氧乙烯 40氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)、及其他聚氧乙烯蓖麻油衍 生物中的至少一种或其组合。30、 如权利要求 26 所述的方法, 该第二脂溶性药物为槲皮素 (qUercetin)、 辛弗林 (synephrine)、 葛根素 (puerarin)、 白藜卢醇 (resveratrol)、 以及姜黄色素类物质 (curcuminoid) 以外的其他脂溶性药物中的至少一种或其组合。31、 如权利要求 26所述的方法, 该姜黄色素类物质与该第二脂溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。32、 如权利要求 19或 25所述的方法, 该医药组成物中更包含一水溶性药物。33、 如权利要求 32所述的方法, 该水溶性药物为绿茶萃取物、 表没食子儿茶素没食 子酸酯 (Epigallocatechin gallate;)、 表儿茶素 (Epicatechin;)、 表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、 表没食子儿茶素 (Epigallocatechin)、 没食子儿茶素没食子酸酯(Gallocatechin gallate;)、 没食子儿茶素(Gallocatechin;)、 儿茶素没食子酸酯(Catechin gallate;)、 儿茶素 (Catechin)^表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate, EGCG;)、咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、 左旋肉碱 (L-camitine;)、 辛内弗林 (Synephrine;)、 绿原酸 ( Chi orogenic acid) 、 及其他水溶性药物中的至少一种或其组合。34、 如权利要求 19所述的方法, 该姜黄色素类物质与该水溶性药物的重量比为 30: 1 - 1: 10。35、 如权利要求 19所述的方法, 为利用皮下注射针剂、 皮下脂肪层注射针剂、 埋植 式输注液、软膏剂型、贴布剂型、或其他经皮吸收系统在该个体的该局部部位施用该医药 组成物。36、 如权利要求 19所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为 每平方公分注射 0.02 ~ 20毫克。37、 如权利要求 19所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为 每公斤注射 0.01 ~ 40毫克。38、 如权利要求 19所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的频率为 每间隔 1~30天施用 1~12次。39、 如权利要求 19所述的方法, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (CUrCUmin)。40、如权利要求 19所述的方法, 该医药组成物中更包含一助溶剂 (cosolvent;)、一助悬 剂 (suspending agent )、 以及一油相赋形剂 (oil phase excipients)中的至少一种或其组合。41、 如权利要求 40所述的方法, 该油相赋形剂以及该助溶剂中的至少一种与该非离 子性表面活性剂共同形成该微形结构。42、 一种减少个体体重的方法, 包括在该个体施用一医药组成物, 其中, 该医药组成 物包含:多个含药微胞 (micelle); 以及被包覆在所述含药微胞中的姜黄色素类物质 (curcuminoid);其中, 该含药微胞为医药上可接受的一非离子性表面活性剂 (nonionic surfactant)所形 成的一微形结构, 且该非离子性表面活性剂的亲水亲油性平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance value, HLB值)大于 10。43、 如权利要求 42所述的方法, 该姜黄色素类物质为姜黄素 (CUrCUmin)。44、 如权利要求 42所述的方法, 该医药组成物中更包含一医药上可接受的水溶液。45、如权利要求 42或 44所述的方法,该医药组成物中更包含一第二脂溶性药物微胞; 其中,该第二脂溶性药物微胞为第二非离子性表面活性剂所形成的第二微形结构,一第二 脂溶性药物被包覆在所述第二脂溶性药物微胞中, 且该第二脂溶性药物为槲皮素 (quercetin)、 辛弗林 (synephrine)、 葛根素 (puerarin)、 白藜卢醇 (resveratrol)、 及姜黄色素类 物质 (curcuminoid)以外的其他脂溶性药物中的至少一种或其组合。46、如权利要求 42或 44所述的方法, 该医药组成物中更包含一水溶性药物, 且该水 溶性药物为绿茶萃取物、 表没食子儿茶素没食子酸酯 (Epigallocatechin gallate), 表儿茶素 (Epicatechin)、表儿茶素没食子酸酯 (Epicatechin gallate)、表没食子儿茶素 (Epigallocatechin;)、 没食子儿茶素没食子酸酯 (Gallocatechin gallate)、 没食子儿茶素 (Gallocatechin)、 儿茶素没 食子酸酯 (Catechin gallate)^儿茶素 (Catechin;)、表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate, EGCG;)、 咖啡因 (Caffeine;)、 肉碱 (Carnitine; 又称为卡尼丁或卡尼汀)、 左旋肉碱 (L-carnitine)、 辛内弗林 (Synephrine)、 绿原酸 (Chlorogenic acid) 、 及其他水溶性药物中 的至少一种或其组合。47、 如权利要求 42所述的方法, 为利用皮下注射针剂、 静脉注射针剂、 或皮下脂肪 层注射针剂在该个体的一局部部位施用该医药组成物。48、 如权利要求 47所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为 每平方公分注射 0.2 16毫克。49、 如权利要求 47所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的剂量为 每公斤注射 0.4~40毫克。50、 如权利要求 47所述的方法, 在该个体的该局部部位施用该医药组成物的频率为 每间隔 1~20天施用 3~60次。51、如权利要求 42所述的方法, 该医药组成物中更包含一助溶剂 (cosolvent;)、一助悬 剂 (suspending agent;)、 以及一油相赋形剂 (oil phase excipients)的至少一种或其组合。52、 如权利要求 51所述的方法, 该油相赋形剂以及该助溶剂中的至少一种与该非离 子性表面活性剂共同形成该微形结构。53、 如权利要求 42所述的方法, 为利用皮下注射针剂、 皮下脂肪层注射针剂、 静脉 注射针剂、埋植式输注液、 软膏、 贴布、 或其他经皮吸收系统在该个体的一局部部位施用 该医药组成物。
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