JP7095903B2 - 局所脂肪減少に用いられる医薬組成物及びその用途 - Google Patents
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薬物含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)とを含有する、
局所脂肪減少に用いられる医薬組成物を提供する。
1:80である。
前記第二の脂溶性薬物含有ミセルは、第二界面活性剤によって形成されたもう一つのミクロ構造を有し、且つ他の脂溶性薬物(又は第二の脂溶性薬物)が前記第二の脂溶性薬物含有ミセルに包まれている。
好ましい態様において、前記医学薬学上認められている水溶液が、局所麻酔剤を含有する。
前記医学薬学上認められている水溶液に均一に分散している複数の薬物含有ミセル(micelle)と、
前記薬物含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)とを含有し、
前記薬物含有ミセルは、医学薬学上認められている界面活性剤によって形成されたミクロ構造を有し、且つ前記界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える、局所の皮下脂肪量の減少に用いられる皮下脂肪層注射剤又は皮下注射剤を提供する。
好ましい態様において、前記皮下脂肪層注射剤又は皮下注射剤中のレスベラトロールの濃度が0.2~166.7 mg/mLである。
前記第二の脂溶性薬物含有ミセルは、もう一つの界面活性剤によって形成されたミクロ構造を有し、且つ前記他の脂溶性薬物が前記第二の脂溶性薬物含有ミセルに包まれている。
前記医薬組成物が、
医学薬学上認められている非イオン性界面活性剤によって形成されたミクロ構造を有し、且つ前記非イオン性界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)が10を超える、複数の薬物含有ミセル(micelle)と、
前記薬物含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)と、を含有するものである、被験者の局所の皮下脂肪量を減少させるための方法を提供する。
本発明は、被験者の局所の皮下脂肪量の減少に用いられる薬物又は皮下注射剤を調製するための、医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、
医学薬学上認められている非イオン性界面活性剤によって形成されたミクロ構造を有し、且つ前記非イオン性界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)が10を超える、複数の薬物含有ミセル(micelle)と、
薬物含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)とを含有する、医薬組成物の使用。
好ましい態様において、前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート80(Tween 80)、2-ヒドロキシエチル 12-ヒドロキシステアリン酸(solutol HS 15)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(polyoxyethylene castor oil derivatives)、及び他の非イオン性界面活性剤から選ばれる1種以上である。
好ましい態様において、前記薬物又は皮下注射剤は、前記医薬組成物を、治療有効量で含有する。
緑茶抽出物の皮下注射剤の調剤:注射用水(water for injection)に緑茶抽出物を添加して調製した5mg/mLの水溶液を、0.2μmのフィルターでろ過して、本実験の5mg/mL緑茶抽出物の皮下注射剤を得た。また、前記緑茶抽出物の皮下注射剤は、4℃冷蔵庫で遮光保存する必要がある。
レスベラトロール500mgと適量の注射用生理食塩溶液とを、総容積を100mLになるように混合し、充分に撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させ、レスベラトロール生理食塩溶液を得た。また、前記レベラトロール生理食塩溶液におけるレスベラトロールの濃度は5mg/mLであった。
ポリエチレングリコール400(polyethylene glycol 400、PEG 400と略称する)15mgと、グリセロール(glycerol)15gと、適量の注射用生理食塩溶液とを、総容積を100mLになるように混合し、充分に撹拌することによりポリエチレングリコールとグリセロールを完全に溶解させ、ポリエチレングリコールとグリセロールの混合物溶液を得た。レスベラトロール450mgと適量のポリエチレングリコールとグリセロールの混合物溶液を、総容積を90mLになるように混合し、充分に撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させ、レスベラトロールPEG溶液を得た。前記レスベラトロールPEG溶液のレスベラトロールの濃度は5mg/mLであった。
レスベラトロール500mgと、ジクロロメタン100~160mLを混合し、室温、150~500rpmで撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させて、ポリオキシル35ヒマシ油(別名Kolliphor ELP、ポリオキシル35硬化ヒマシ油(polyoxyl 35 hydrogenated castor oil)、略称ELP)20gを添加し、ジクロロメタンを揮発させるために、100~300rpmで充分に撹拌した。ジクロロメタンを完全に揮発させた後に、総容積を100mLになるように、ゆっくり注射用生理食塩溶液を注入し、充分に撹拌することにより、レスベラトロールELP溶液を得た。前記レスベラトロールELP溶液のレスベラトロールの濃度は5mg/mLであり、ポリオキシル35ヒマシ油の濃度は約20%(重量百分率)であった。また、レスベラトロールとポリオキシル35ヒマシ油との重量比は1:40であった。
レスベラトロールELP部分ミセル製剤、レスベラトロールHS-15部分ミセル製剤、レスベラトロールELPミセル製剤及びレスベラトロールHS-15ミセル製剤を下記の通りに調製した。
ポリオキシル35ヒマシ油(別名Kolliphor ELP、ポリオキシル35硬化ヒマシ油(polyoxyl 35 hydrogenated castor oil)、略称ELP)20gと適量の注射用生理食塩溶液とを最終重量が100gになるように混合し、充分に撹拌することによりポリオキシル35ヒマシ油(略称ELP)を完全に溶解させ、20%ELP溶液を得た。レスベラトロール400mgと適量の20%ELP溶液を最終重量を80gになるように混合した。充分に撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させ、レスベラトロールELP部分ミセル製剤を得た。前記レスベラトロールELP部分ミセル製剤のレスベラトロールの濃度は5mg/mLであり、ポリオキシル35ヒマシ油(ELP)の濃度は約20%(重量百分率)であった。また、レスベラトロールとポリオキシル35ヒマシ油の重量比は1:40であった。
Kolliphor HS-15 20g(略称HS-15)と適量の注射用生理食塩溶液を、最終重量を100gになるように混合し、充分に撹拌することによりKolliphor HS-15(略称HS-15)を完全に溶解させ、20%HS-15溶液を得た。レスベラトロール400mgと適量の20%HS-15溶液とを、最終重量が80gになるように混合し、充分に撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させ、レスベラトロールHS-15部分ミセル製剤を得た。前記レスベラトロールHS-15部分ミセル製剤のレスベラトロールの濃度は5mg/mLであり、Kolliphor HS-15(HS-15)の濃度は約20%(重量百分率)であった。そして、レスベラトロールとKolliphor HS-15の重量比は1:40であった。
レスベラトロール500mgとジクロロメタン80~140mLとを混合し、室温、150~500rpmで撹拌することによりレスベラトロールを完全に溶解させて、Kolliphor HS-15(略称HS-15)20gを添加し、ジクロロメタンを揮発させるために、100~300rpmで充分に撹拌して、ジクロロメタンを完全に揮発させた後に、最終重量を100gになるように、ゆっくり注射用生理食塩溶液を注入し、充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを形成し、レスベラトロールHS-15ミセル製剤を得た。前記レスベラトロールHS-15ミセル製剤のレスベラトロールの濃度は5 mg/mLであり、Kolliphor HS-15の濃度は約20%(重量百分率)であった。そして、レスベラトロールとKolliphor HS-15の重量比は1:40であった。
本実験はレスベラトロールを用いて第一医薬組成物を調製し、なお、レスベラトロール及び緑茶抽出物を用いて第二医薬組成物を調製した。
第一重量のレスベラトロールと溶媒を混合し、室温、200~500rpmで撹拌することにより、レスベラトロールを完全に溶解させる工程、
第二重量の医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える界面活性剤を添加し、100~300rpmで充分に撹拌することにより溶媒を揮発させる工程、
溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり第三重量の医学薬学上認められている水溶液を注入し、充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを得る工程、及び、
0.2μmのフィルターでろ過した後に、薬物含有ミセルを含有する濾過液を冷蔵庫で遮光保存する工程、を含む。
好ましくは、工程(a)及び(b)における、第一重量のレスベラトロールと第二重量の医学薬学上認められている界面活性剤との重量比は1:4~1:500である。
(a1)第四重量のレスベラトロールと溶媒を混合し、室温、200~500rpmで撹拌することにより、レスベラトロールを完全に溶解させ、
(b1)第五重量の医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える界面活性剤を添加し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより溶媒を揮発させ、
(c1)溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり第六重量の第一医学薬学上認められている水溶液を注入し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを得、及び、
(d1)0.2μmのフィルターでろ過した後に、薬物含有ミセルを含有する濾過液を冷蔵庫で遮光保存した。
好ましくは、工程(c1)と工程(d1)との間に、下記工程(c11)を更に含み、
(c11)第八重量の第二医学薬学上認められている水溶液を添加して、充分に撹拌することにより、第二医学薬学上認められている水溶液を完全に溶解させる。
好ましくは、前記パラアミノ安息香酸エステル型が、ブタカイン(Butacaine)、ジメトカイン(Dimethocaine)、及びツトカイン(Tutocaine)から選ばれる1種以上である。
(a2)レスベラトロールと溶媒を混合し、室温、200~500rpmで撹拌することにより、レスベラトロールを完全に溶解させ、
(b2)医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える界面活性剤を添加し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより溶媒を揮発させ、
(c2)溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり第一医学薬学上認められている水溶液を注入し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを得、及び、
(d2)0.2μmのフィルターでろ過した後に、薬物含有ミセルを含有する濾過液を冷蔵庫で遮光保存した。
(c21)第二医学薬学上認められている水溶液を添加して、充分に撹拌することにより、第二医学薬学上認められている水溶液を完全に溶解させる。
(A)薬物含有ミセル副組成物を調製するための、薬物含有ミセル副組成物を調製する工程、
(B)第二の脂溶性薬物含有ミセル副組成物を調製するための、第二の脂溶性薬物含有ミセル副組成物を調製する工程、及び、
(C)薬物含有ミセル副組成物と第二の脂溶性薬物含有ミセル副組成物を混合することにより、第四医薬組成物を調製する工程、を含む。
(b3)医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える界面活性剤を添加し、100~300rpmで充分に撹拌することにより第一の溶媒を揮発させ、
(c3)第一の溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり医学薬学上認められている水溶液を注入し、充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを得、及び
(d3)0.2μmのフィルターでろ過した後に、薬物含有ミセルを含有する濾過液を冷蔵庫で遮光保存する。
(b4)医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB)は10を超える第二界面活性剤を添加し、100~300rpmで充分に撹拌することにより第二の溶媒を揮発させ、
(c4)第二の溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり医学薬学上認められている水溶液を注入し、充分に撹拌することにより、複数の第二の脂溶性薬物含有ミセルを得、及び、
(d3)0.2μmのフィルターでろ過して得た濾過液は、第二の脂溶性薬物含有ミセルを含有する第二の脂溶性薬物含有ミセル副組成物である。
(a5)レスベラトロールと他の脂溶性薬物及び溶媒を混合し、室温、200~500rpmで、完全に溶解するように撹拌し、
(b5)医学薬学上認められている、親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)は10を超える界面活性剤を添加し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより溶媒を揮発させ、
(c5)溶媒を完全に揮発させた後に、ゆっくり医学薬学上認められている水溶液を注入し、充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセル及び第二の脂溶性薬物含有ミセルを得、及び、
(d5)0.2μmのフィルターでろ過した後に、薬物含有ミセル及び複数の第二の脂溶性薬物含有ミセルを含有する濾過液を冷蔵庫で遮光保存する。
実験5-1:組成物の分析
医薬組成物を20分以上に静置し、組成物が層に分離しない場合、粒径分析器で更に分析する。
実験5-2:粒径の分布による医薬組成物の安定性分析
粒径分析器(Particle size analyzer, purchased from Malvern)を用いて、粒径の分布及び多分散インデックス(polydispersity index; PDI)を測定する。多分散インデックスが0.4未満であると、医薬組成物の安定性が良好であり、すなわち、医薬組成物中のミセルが安定に存在することができる。
本発明における医薬組成物の保存条件は2~8℃であり、医薬組成物の安定性を測定するために、発明者は比較的に高い温度及び高い湿度の環境(温度25℃±2℃、相対湿度RH60%±5%)で医薬組成物を置く。医薬組成物におけるミセルは高温度及び高湿度の環境でどの位安定に存在することを観察し、2~8℃での医薬組成の貯蔵寿命を推算する。
好ましくは、温度25℃±2℃、相対湿度RH60%±5%、遮光の条件で加速安定性試験を行うと、この医薬組成物は少なくとも24時間沈殿しない状態で保存することができる。
薬物含有ミセルの最大薬物負荷量は注射量によって直接影響を受ける。局所皮下脂肪層(例えば、顔の皮下脂肪層)が耐えられる単回投与の薬物量、副作用及び負担に重大な影響に与える。従って、この実験は各種の非イオン性界面活性剤によって形成された薬物含有ミセルの最大薬物負荷量を検討し、どの非イオン性界面活性剤が本発明の医薬組成物を調製するために最良の賦形剤であるかを評価する。
(a’)(第一重量の例示)レスベラトロール2.0gとジクロロメタン300~500mLを混合し、室温、150~500rpmでレスベラトロールが完全に溶解するように撹拌し、
(b’)(第二重量の例示)上記の非イオン性界面活性剤18.0gを添加して、100~300rpmの条件で充分に撹拌することによりジクロロメタを揮発させ、及び
(c’)溶媒を完全に揮発させた後に、20gの組成物を得る。2gの組成物にゆっくり8g(第三重量の例示として)注射用生理食塩溶液を添加して、充分に撹拌することにより、検体の組成物を得る。検体の組成物のレスベラトロールの濃度は20mg/gであり、また、非イオン性界面活性剤の濃度は18%である。
実験の結果によると、ELPは本発明の医薬組成物を調製する為に最も良い賦形剤である。ELPを用いて調製した医薬組成物のレスベラトロールの濃度は166.7mg/gに達する。
本実験はレスベラトロールとポリオキシル35ヒマシ油(ELP)の比率変化を利用して、本発明における一連の医薬組成物を調製し、安定性分析も行う。従って、レスベラトロールとポリオキシル35ヒマシ油(ELP)の適切な比率及びELPで調製する本発明の医薬組成物の最大薬物負荷量を得られる。
実例1:ポリオキシル35ヒマシ油及びレスベラトロールを用いてレスベラトロール医薬組成物を調製した。
(b’)(第二重量の例示)ポリオキシル35ヒマシ油4.0gを添加し、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより、エタノールを揮発させ、
(c’)エタノールを完全に揮発させた後に、注射用生理食塩溶液の重量が80g(第三重量の例示として)までゆっくり注入し、充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを形成し、及び、
(d’)0.2μmのフィルターでろ過して得た濾過液は薬物含有ミセル含有するレスベラトロール医薬組成物であり、それを4℃冷蔵庫に遮光保存する。
(a1’)(第四重量の例示)レスベラトロール0.36gとエタノール20~70mLを混合し、室温、200~500rpmで、レスベラトロールを完全に溶解するように撹拌し、
(b1’)(第五重量の例示)ポリオキシル35ヒマシ油4.0gを加え、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより、エタノールを揮発させ、
(c1’)エタノールを完全に揮発させた後に、ゆっくり第六重量の注射用生理食塩溶液を添加して、100~300rpmの条件で充分に撹拌することにより、複数の薬物含有ミセルを形成する。及び、第一注射用生理食塩溶液が(第七重量の例示)緑茶抽出物0.04gを含有し、また、緑茶抽出物中の組成分は没食子酸エピガロカテキンを含み、
(c11’)注射用生理食塩溶液の容積は80mL(すなわち、第六重量の第一注射用生理食塩溶液と第八重量の第一注射用生理食塩溶液第二注射用生理食塩溶液の総容積は80mL)になるように、第八重量の注射用生理食塩溶液を添加して、充分に撹拌することにより、第二注射用生理食塩溶液を完全に溶解させ、
(d1’)0.2μmのフィルターでろ過して得た薬物含有ミセル含有する濾過液はレスベラトロール複合体医薬組成物であり、それを4℃冷蔵庫に遮光保存した。
生後6週のオスSD家系のラット(male Sprague-Dawley rat)を用いて実験を行った。先ず、ラットの皮下脂肪増加を誘発するために、体重が330±10gまでに15匹のラットに高脂肪食を与え続けて、その後、ラットをランダムに三組に分けた。三組はそれぞれ、高脂肪コントロール組、低用量レスベラトロール組及び高用量レスベラトロール組である。一つ組に5匹のラットが有り、異なる組の間にラットの体重は統計的な差がない。
好ましくは、ヒトへの投薬量は0.2~20mg/cm2である
好ましくは、ヒトへの投薬量は0.4~12mg/cm2である
実施例4:レスベラトロール複合体医薬組成物の脂肪と体重減少効果
緑茶抽出組成物の調製:緑茶抽出物を注射用生理食塩溶液で溶解することにより、5 mg/mLの緑茶抽出組成物を調製した。
生後6週のオスSD家系のラット(male Sprague-Dawley rat)を用いて実験を行った。先ず、ラットの皮下脂肪増加を誘発するために、体重が330±10 gまでに20匹のラットに高脂肪食を与え続ける。その後、ラットをランダムに四組に分けた。四組はそれぞれ、高脂肪コントロール組、緑茶抽出物組、レスベラトロール組及びレスベラトロール-緑茶抽出物複合体組である。一つ組に5匹のラットが有り、異なる組の間にラットの体重は統計的な差がない。毎日ラットの体重を「実験前の体重」として記録し、そして、薬物を下記の通りに投薬した。
本実験において、レスベラトロールとその以外の他の脂溶性薬物で調製した複合体医薬組成物を用いて、各種の脂溶性複合体医薬組成物が成熟脂肪細胞対する脂肪分解効果の評価を行った。
MTT試験(MTT assay)を行って、50ppmのレスベラトロール、プエラリン(puerarin)又はケルセチン(quercetin)が脂肪細胞以外の細胞に対する毒性を有するかどうかを評価し、結果が非毒性である場合、脂肪分解試験を行った。
DMSOコントロール細胞培地、レスベラトロール細胞培地、プエラリン細胞培地、ケルセチン細胞培地、レスベラトロール-プエラリン複合細胞培地、及びレスベラトロール-ケルセチン複合細胞培地を下記の通りに調製した。
DMSOコントロール組の細胞培地:DMSOと適量の無菌水を混合して、0.5%DMSO溶液を調製した。次に、0.5%DMSO溶液と細胞培地(商品名はDulbecco’s Modified Eagle Mediumであり、Gibcoから購入する)を混合して、DMSOコントロール組の細胞培地を調製した。更に、0.5%DMSO溶液と細胞培地との容積比は1:1000である。
レスベラトロール細胞培地:レスベラトロールと適量の0.5%DMSO溶液を混合して、レスベラトロール溶液を調製した。次に、レスベラトロール溶液と細胞培地(商品名はDulbecco’s Modified Eagle Mediumであり、Gibcoから購入する)を混合して、50ppmのレスベラトロールを含有するレスベラトロール細胞培地を調製した。また、レスベラトロール溶液と細胞培地との容積比は1:1000である。
成熟脂肪対する脂肪分解効果の実験方法:
各ウェルに1×105細胞濃度で脂肪前駆細胞3T3-L1細胞(台湾食品工業発展研究所、略称BCRCから購入)を12ウェルプレートに播種した。二日間培養した後、0.5μM IBMX(Sigma-Aldrichから購入)、0.1μM デキサメタゾン(Dexamethasone、Sigma-Aldrichから購入)、5μg/ml インシュリン (Insulin、Humunlin R.から購入)を含有する細胞分化誘導培地(DMI medium)で二日間を培養し、その後、5μg/mlのインシュリン(Insulin)を含有する培地で六日間培養した。細胞形態が紡錘形から球形に変化し、多くの脂質液滴(lipo droplets)が細胞内に蓄積すると、それは細胞が成熟脂肪細胞(Mature adipocytes)に分化したことを示す。
本実験において、緑茶抽出物以外の他の水溶性薬物及びレスベラトロールを用いて複合体医薬組成物を調製して、各種のレスベラトロール-水溶性薬物複合体医薬組成物の成熟脂肪細胞に対する脂肪分解効果を評価した。
本実験において、カフェイン(Caffeine)、及びL-カルニチン(L-carnitine)を用いて、レスベラトロール-水溶性薬物複合体医薬組成物を調製した。
MTT試験(MTT assay)を行って、50ppmのカフェイン(Caffeine)、及びL-カルニチン(L-carnitine)が脂肪細胞以外の細胞に対して毒性が有するかどうかを評価し、その結果が非毒性である場合、脂肪分解試験は進行する。実験の結果によると、50ppmのカフェイン(Caffeine)、及びL-カルニチン(L-carnitine)が脂肪細胞以外のラット体細胞に対して細胞毒性を有しないことを示すので、この投薬量は一般的な体細胞に影響を与えないことが分かった。
無菌水コントロール細胞培地、レスベラトロール細胞培地、カフェイン細胞培地、L-カルニチン細胞培地、レスベラトロール-カフェイン複合細胞培地、及びレスベラトロール-L-カルニチン複合細胞培地を下記の通りに調製した。
成熟脂肪細胞を培養する方法は、実験9-2における方法と同様である。
各組に投与する各投薬量は50ppmであり、且つレスベラトロールの比率が40%であり、カフェインの比率が60%であることから、レスベラトロール-カフェイン複合体組のアポトーシス効果はほぼレスベラトロール組とカフェイン組の効果の平均値であるはずである。レスベラトロール-カフェイン複合体組のアポトーシス効果がレスベラトロール組とカフェイン組の効果の平均値より良好である場合、レスベラトロール-カフェイン複合体組のレスベラトロール及びカフェインは、アポトーシスの相乗効果(synergy) を奏することを示す。同様に、各組に投与する各投薬量は50ppmであり、レスベラトロールの比率が40%であり、L-カルニチンの比率が60%であるため、レスベラトロール-L-カルニチン複合体組のアポトーシス効果はほぼレスベラトロール組とL-カルニチン組に示される効果の平均値であるべきである。レスベラトロール-L-カルニチン複合体組のアポトーシス効果がレスベラトロール組とL-カルニチン組の平均値より良好である場合、レスベラトロール-L-カルニチン複合体組のレスベラトロール及びL-カルニチンは、アポトーシス効果の相乗作用(synergy)を奏することを示す。
Claims (39)
- 被験者の局所に投与され、皮下脂肪の減少または体重の減少のために適用される注射剤であって、
複数のレスベラトロール含有ミセル(micelle)と、
前記レスベラトロール含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)と、を含有し、
ここで、前記レスベラトロール含有ミセルが医学薬学上認められている非イオン性界面活性剤によって形成されたミクロ構造であり、前記非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル 12-ヒドロキシステアリン酸またはsolutol HS 15としても知られている)およびその組み合わせの群から選択され、前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体がポリオキシル35ヒマシ油(ポリオキシル35硬化ヒマシ油)、ポリオキシル40硬化ヒマシ油および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選択され、且つ前記非イオン性界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)が10を超え、
前記レスベラトロール含有ミセルに包まれた大豆油が存在せず、または前記レスベラトロール含有ミセルに包まれたコーンオイルが存在せず、
前記レスベラトロールと前記非イオン性界面活性剤との重量比が1:5~1:500である、注射剤。 - 前記レスベラトロール含有ミセルの粒径が3~250nmである、請求項1に記載の注射剤。
- 前記レスベラトロールと前記非イオン性界面活性剤との重量比が1:10~1:500である、請求項1または2に記載の注射剤。
- 前記注射剤中の前記レスベラトロールの濃度が0.2~166.7mg/mLである、請求項1~3のいずれか1項に記載の注射剤。
- 前記注射剤中の前記レスベラトロールの濃度が2.5~60mg/mLである、請求項4に記載の注射剤。
- 前記注射剤が、医学薬学上認められている水溶液を更に含有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の注射剤。
- 第二の非イオン性界面活性剤によって形成されたもう一つのミクロ構造を有する第二の脂溶性薬物含有ミセルを更に含有し、且つ第二の脂溶性薬物が前記第二の脂溶性薬物含有ミセルに包まれており、前記第二の非イオン性界面活性剤がポリソルベート80(Tween 80)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル 12-ヒドロキシステアリン酸またはsolutol HS 15としても知られている)、ポリオキシル35ヒマシ油(ポリオキシル35硬化ヒマシ油)、ポリオキシル40硬化ヒマシ油および他の非イオン性界面活性剤から選択される1種以上である、請求項1~6のいずれか1項に記載の注射剤。
- 前記第二の脂溶性薬物が、ケルセチン(quercetin)、プエラリン(puerarin)、クルクミノイド(curcuminoid)、及びレスベラトロール以外の他の脂溶性薬物から選ばれる1種以上である、請求項7に記載の注射剤。
- 前記レスベラトロールと前記第二の脂溶性薬物との重量比が30:1~1:20である、請求項8に記載の注射剤。
- 水溶性薬物を更に含有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の注射剤。
- 前記水溶性薬物が、緑茶抽出物、没食子酸エピガロカテキン(Epigallocatechin gallate)、エピカテキン(Epicatechin)、没食子酸エピカテキン(Epicatechin gallate)、エピガロカテキン(Epigallocatechin)、没食子酸ガロカテキン(Gallocatechin gallate)、ガロカテキン(Gallocatechin)、没食子酸カテキン(Catechin gallate)、カテキン(Catechin)、カフェイン(Caffeine)、カルニチン(Carnitine)、L-カルニチン(L-carnitine)、シネフリン(Synephrine)、およびクロロゲン酸(Chlorogenic acid)、及び他の水溶性薬物中から選ばれる1種以上である、請求項10に記載の注射剤。
- 前記レスベラトロールと前記水溶性薬物との重量比が20:1~1:30である、請求項10または11に記載の注射剤。
- 前記水溶性薬物が没食子酸エピガロカテキンであり、且つ前記注射剤中の前記没食子酸エピガロカテキンの濃度が0.25~300mg/mLである、請求項10~12のいずれか1項に記載の注射剤。
- 前記水溶性薬物が緑茶抽出物であり、且つ前記レスベラトロールと前記緑茶抽出物との重量比が30:1~1:30である、請求項11に記載の注射剤。
- 前記レスベラトロール含有ミセルの粒径が3nm以上50nm未満である、請求項1~14のいずれか1項に記載の注射剤。
- 被験者の局所に有効量の医薬組成物を注射することにより被験者の局所での局所の皮下脂肪量を減少させるまたは体重を減少させるための前記医薬組成物の製造における組成物の使用であって、
前記組成物は、
複数のレスベラトロール含有ミセル(micelle)と、
前記レスベラトロール含有ミセルに包まれているレスベラトロール(resveratrol)と、を含有し、
ここで、前記レスベラトロール含有ミセルが医学薬学上認められている非イオン性界面活性剤によって形成されたミクロ構造であり、且つ前記非イオン性界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)が10を超え、
前記レスベラトロール含有ミセルに包まれた大豆油が存在せず、または前記レスベラトロール含有ミセルに包まれたコーンオイルが存在せず、
前記レスベラトロールと前記非イオン性界面活性剤との重量比が1:5~1:500であり、
前記注射により前記局所に前記レスベラトロールを投与する投薬量が、0.2~40mg/kgである、使用。 - 前記レスベラトロール含有ミセルの粒径が3~250nmである、請求項16に記載の使用。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート80(Tween 80)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル 12-ヒドロキシステアリン酸またはsolutol HS 15としても知られている)、ポリオキシル35ヒマシ油(ポリオキシル35硬化ヒマシ油)およびポリオキシル40硬化ヒマシ油、及び他の非イオン性界面活性剤から選ばれる1種以上である、請求項16または17に記載の使用。
- 前記レスベラトロールと前記非イオン性界面活性剤との重量比が1:10~1:500である、請求項16~18のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物中の前記レスベラトロールの濃度が0.2~166.7mg/mLである、請求項16~19のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が、医学薬学上認められている水溶液を更に含有する、請求項16~20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が、第二の非イオン性界面活性剤によって形成されたもう一つのミクロ構造を有する第二の脂溶性薬物含有ミセルを更に含有し、且つ第二の脂溶性薬物が前記第二の脂溶性薬物含有ミセルに包まれている、請求項16~21のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第二の非イオン性界面活性剤の親水親油バランス値(hydrophilic-lipophilic balance value,HLB値)が10を超える、請求項22に記載の使用。
- 前記第二の非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート80(Tween 80)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル 12-ヒドロキシステアリン酸またはsolutol HS 15としても知られている)、ポリオキシル35ヒマシ油(ポリオキシル35硬化ヒマシ油)およびポリオキシル40硬化ヒマシ油、及び他の非イオン性界面活性剤から選ばれる1種以上である、請求項22または23に記載の使用。
- 前記第二の脂溶性薬物が、ケルセチン(quercetin)、プエラリン(puerarin)、クルクミノイド(curcuminoid)、及びレスベラトロール(resveratrol)以外の他の脂溶性薬物から選ばれる1種以上である、請求項22~24のいずれか1項に記載の使用。
- 前記レスベラトロールと前記第二の脂溶性薬物との重量比が30:1~1:20である、請求項25に記載の使用。
- 前記組成物が、水溶性薬物を更に含有する、請求項16~26のいずれか1項に記載の使用。
- 前記水溶性薬物が、緑茶抽出物、没食子酸エピガロカテキン(Epigallocatechin gallate)、エピカテキン(Epicatechin)、没食子酸エピカテキン(Epicatechin gallate)、エピガロカテキン(Epigallocatechin)、没食子酸ガロカテキン(Gallocatechin gallate)、ガロカテキン(Gallocatechin)、没食子酸カテキン(Catechin gallate)、カテキン(Catechin)、カフェイン(Caffeine)、カルニチン(Carnitine)、L-カルニチン(L-carnitine)、シネフリン(Synephrine)およびクロロゲン酸(Chlorogenic acid)、及び他の水溶性薬物から選ばれる1種以上である、請求項27に記載の使用。
- 前記レスベラトロールと前記水溶性薬物との重量比が20:1~1:30である、請求項27または28に記載の使用。
- 前記水溶性薬物が没食子酸エピガロカテキンであり、且つ前記組成物中の没食子酸エピガロカテキンの濃度が0.25~300mg/mLである、請求項28に記載の使用。
- 前記水溶性薬物は緑茶抽出物であり、且つ前記レスベラトロールと前記緑茶抽出物との重量比が30:1~1:30である、請求項28に記載の使用。
- 前記レスベラトロール及び前記緑茶抽出物の総重量を1重量単位とし、前記非イオン性界面活性剤の重量が0.24~70重量単位であり、又は前記レスベラトロール及び前記緑茶抽出物の総重量と前記非イオン性界面活性剤との重量比が4:1~1:70である、請求項31に記載の使用。
- 前記局所に前記医薬組成物を投与する投薬量が、0.2~20mg/cm2である、請求項16~32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬組成物の投薬頻度が、1~30日置きに前記局所に1~12回である、請求項16~33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記被験者が動物又はヒトである、請求項16~34のいずれか1項に記載の使用。
- 前記注射が、皮下注射、皮下脂肪層注射、または埋め込み式注入である、請求項16~35のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物は、共溶媒(cosolvent)、懸濁剤(suspending agent)、及び油相賦形剤(oil phase excipients)から選ばれる1種以上を更に含有する、請求項16~36のいずれか1項に記載の使用。
- 前記油相賦形剤及び共溶媒から選ばれる1種以上と、非イオン性界面活性剤とが共に、ミクロ構造を形成する、請求項37に記載の使用。
- 前記レスベラトロール含有ミセルの粒径が3nm以上50nm未満である、請求項16~38のいずれか1項に記載の使用。
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