DE69925488T2 - Verwendung von fk506 und verwandten makroliden zur herstellung eines medikaments für die behandlung und vorbeugung von schmerzen - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung der Substanz FK 506 oder von deren Hydrat zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz.
• STAND DER TECHNIK
• Die Macrolid-Verbindung und ihr pharmazeutisch verträgliches Salz für die erfindungsgemäße Verwendung ist dafür bekannt, dass sie eine hervorragende immunsupressive Aktivität aufweist, und als solche von Wert für die Behandlung oder Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben, Wirt-Gast-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen usw. ist [EP-A-0184162, EP-A-0323042 usw.).
• US 4,859,782 offenbart organische Misakinolid-Zusammensetzungen, die als Anti-Tumor-, antivirale und antimykotische Zusammensetzungen nützlich sind.
• WO 96/13249 offenbart eine topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion, welche FK 506 umfasst, zur Behandlung von entzündlichen oder hyperproliferativen Hauterkrankungen wie cutanen Erscheinungsformen von immunologisch vermittelten Erkrankungen.
• EP-A-0753 297 beschreibt eine Lotion, welche FK 506 umfassst, und welche nützlich ist zur Behandlung und Vorbeugung von entzündlichen und proliferativen Dermatosen und immunologisch vermittelten Hauterkrankungen.
• EP-A-O 664 130 beschreibt ein externes Präparat zur Behandlung von Hämmorrhoiden-Erkrankungen, welches ein Polyen-Macrolid-Fungizid wie Pimaricin, Nystatin oder Amphotericin B enthält.
• OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfinder dieser Erfindung haben überraschenderweise gefunden, dass die im Folgenden erwähnte Macrolid-Verbindung einen analgetischen Effekt aufweist, insbesondere einen topischen analgetischen Effekt, und daher als Analgetikum nützlich ist.
• Entsprechend stellt die Erfindung eine neue Verwendung der Macrolid-Verbindung zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz bereit.
• Der Begriff „Macrolid-Verbindung" im Zusammenhang mit der Erfindung ist der generische Name von Verbindungen mit zwölf Gliedern oder mehr, welche zu den macrocyclischen Lactonen gehören.
• Die unten genannte tricylische Verbindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze für die erfindungsgemäße Verwendung sind gut dafür bekannt, eine hervorragende immunsupressive Aktivität, antimikrobielle Aktivität und weitere pharmakologische Aktivitäten aufzuweisen und als solche von Wert für die Behandlung oder Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen durch Transplantation von Organen oder Geweben, Wirt-Gast-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und infektiösen Erkrankungen zu sein [EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31 514, EO91/1 3889, WO91/1 9495, WO93/5059, etc.], deren Offenbarung hier durch Bezugnahme einbezogen ist.
• Insbesondere sind die Verbindungen, die als FR900506 (=FK506), FR900520 (Ascomycin), FR900523 und FR900525 bezeichnet werden, Produkte, die von Mikroorganismen der Art Streptomyces gebildet werden, wie Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science und Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 5. Oktober 1984, Zugangsnr. FERM BP-927] oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis Nr. 7238 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (früher Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 12, Januar 1985, Zugangsnr. FERM BP-928] [EP-A- 0184162]. FK506 (generischer Name: Tacrolimus) der folgenden chemischen Formel ist insbesondere die erfindungsgemäß verwendete Verbindung.
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• Chemischer Name:
• 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0^4,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon
• Die Substanz FK506 kann in Form ihres Salzes vorliegen, welches übliche nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Salze einschließt, wie ein Salz mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere ein Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie Calciumsalz oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz, wie Triethylaminsalz und N-Benzyl-N-methylaminsalz.
• Was die erfindungsgemäß verwendete Macrolid-Verbindung betrifft, so versteht sich, dass Konformere und ein oder mehr Stereoisomere, wie optische und geometrische Isomere, aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatom(en) oder Doppelbindungen) vorliegen können, und solche Konformere und Isomere sind ebenfalls im Umfang der Macrolid-Verbindung in der vorliegenden Erfindung enthalten. Weiter kann die Macrolid-Verbindung in Form eines Hydrats vorliegen, welches im Umfang der Erfindung enthalten ist.
• Die erfindungsgemäß verwendbare Macrolid-Verbindung kann als reine Verbindung oder als Gemisch von Verbindungen oder bevorzugt in einem pharmazeutischen Vehikel oder Träger gegeben werden.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen können in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, welches die erfindungsgemäß verwendete tricyclische Verbindung als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten enthält, der geeignet ist für die externe (topische), enterale, intravenöse, intramuskuläre oder parenterale Anwendung. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Augentropfen, Suppositorien, Lösungen (beispielsweise Kochsalzlösung), Emulsionen, Suspensionen (beispielsweise Olivenöl), Salben, Aerosol-Sprays, Creme, Hautpflaster, Patches und jede andere für die Verwendung geeignete Form eingesetzt werden. Die verwendbaren Träger sind Wasser, Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumoxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und weitere Träger, die für die Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und zusätzlich können Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Verdickungsmittel und Färbemittel und Parfums verwendet werden. Die aktive Zielverbindung ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer wirksamen Menge enthalten, die dazu ausreicht, den gewünschten Effekt auf den Verlauf oder Zustand der Erkrankung zu nehmen.
• Säugetiere, die behandelt werden können, schließen Nutzvieh wie Kühe, Pferde usw., Haustiere wie Hunde, Katzen, Ratten usw, und Menschen ein.
• Für die Anwendung der Zusammensetzung bei einem Menschen ist es bevorzugt, sie durch topische, insbesondere durch externe Gabe, zu verabreichen, insbesondere in Form von Salbe, Gel, Lotion, Aerosol-Spray, Creme, Hautpflaster oder Patch.
• Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Macrolid-Verbindung in Abhängig vom Alter und Zustand jedes einzelnen zu behandelnden Patienten variiert und davon abhängt, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 0,0001-1000 mg, bevorzugt 0,001-500 mg und noch bevorzugter 0,01-100 mg des aktiven Bestandteils für die Behandlung von Erkrankungen gegeben, und eine mittlere Einzeldosis von etwa 0,001-0,01 mg, 0,2-0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg wird allgemein gegeben. Tägliche Dosen für die chronische Gabe beim Menschen werden im Bereich von etwa 0,1-0,3 mg/kg/Tag liegen.
• Insbesondere bei der externen Anwendung ist der empfohlene Anteil der Macrolid-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung 0,001~20 % (m/m), bevorzugt 0,01~10 % (m/m) der Gesamtzusammensetzung. Weiter kann die Macrolid-Verbindung gleichzeitig, getrennt von oder im Anschluss an weitere Mittel mit analgetischer Aktivität oder immunsupressiver Aktivität gegeben werden; so wie Malonitrilamide (HMR 1279, HMR 1715 usw.), Mycophenolat-Mofetil (CellCept), Steroide, Azathiopurin usw.
• Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung im weiteren Detail. Beispiel 1

  FK506-Substanz	0,1 g
  Propylencarbonat	5,00 g
  Flüssiges Paraffin	11,0 g
  Festes Paraffin	3,0 g
  Weißes Bienenwachs	3,5 g
  Weißes Petrolatum	q.s. (auf 100.0 g)

• Die aus den obigen Bestandteilen zusammengesetzte Salbe wurde auf dieselbe Weise wie im in EP-A-0474126 beschriebenen Beispiel 1 hergestellt. Beispiel 2

  FK506-Substanz

  1 g

  Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R)	1 g
  Lactose	2 g
  Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol)	1 g

• Die Substanz FK506 (1 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, und dazu wurde Hydroxypropylmethylcellulose 291 0 (TC-5R) (1 g) zur Herstellung einer Suspension gegeben. Zu dieser Suspension wurde Dichlormethan (5 ml) zur Herstellung einer homogenen Lösung gegeben. Lactose (2 g) und Croscarmellose-Natrium (Handelsmarke: Ac-Di-Sol, Hersteller: Asahi Chemical Industry) wurde homogen in dieser Lösung suspendiert, und dann wurde das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Restprodukt wurde unter vermindertem Druck während 10 Stunden in einem Vakuumtrocker getrocknet, während 2 Minuten mit einer Kaffeemühle gemahlen und dann durch ein Sieb (32 Mesh) gegeben, um die feste Dispersionszusammensetzung der FK506-Substanz (5 g) herzustellen. Diese Zusammensetzung wurde auf übliche Weise eingekapselt, um Kapseln herzustellen, welche 1 mg oder 5 mg Substanz FK506 pro Kapsel enthalten. Diese Zusammensetzung kann auf dieselbe Weise wie in EP-A-0240773 hergestellt werden.
• Beispiel 3
• Experiment
• Junge erwachsene männliche Lister-Hooded-Ratten (Charles Rivers, UK) wurden unter Standard-Käfigbedingungen, Maximum 3 Tiere pro Käfig, mit freiem Zugang zu Futter und Wasser, gehalten.
• Unilaterale Arthritis wurde unter Verwendung des von Donaldson et al., J. Neurosci. Methods 31 ; 681-691 (1993) beschriebenen Verfahrens induziert. Kurz gesagt wurden die Ratten mit Halothan (5 % in Sauerstoff) betäubt und 0,1 5 ml Freunds vollständiges Adjuvans (Sigma; 1 mg/ml Wärme-abgetötetes Mycobacterium tubercolosis) subdermal um das linke Knöchelgelenk herum (tibio-tarsal) injiziert.
• Die Messung des durch Druck bewirkten Reflexes zum Wegziehen des Glieds, wenn das Gelenk gedrückt wurde, wurde unter Verwendung eines Drucküberleiters (im Hause entworfen) durchgeführt, der mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden war, und der Mittelwert von drei aufeinander folgenden Druckmessungen bei jedem Glied gebildet, wobei das rechte (Kontrolle)Gelenk zunächst gemessen wurde. Eine Bandmessung wurde zur Bestimmung des Knöchelumfangs verwendet, und ein gegen das Gelenk gehaltenes Infrarotthermometer zur Durchführung einer Messung der Temperatur verwendet. Die Ratten wurden gewogen, um einen Hinweis auf den allgemeinen Gesundheitszustand zu erhalten.
• Die Wirkstoffbehandlung beinhaltete zweimal tägliches Einreiben von 75 mg (zuvor gewogen) von Salbe A, die dieselbe Salbe ist wie die oben in Beispiel 1 angegeben, oder B (Vehikel) in das linke Knöchelglied (um 9:00, 14:00 Uhr) während fünf Tagen. Für die akute Studie startete die Behandlung 24 Stunden vor der Induktion von Arthritis (5 Ratten erhielten FR900506, 5 erhielten Vehikel). Für die chronische Studie startete die Behandlung 21 Tage nach Adjuvans, erneut mit 5 Ratten pro Gruppe. Messungen wurden ungefähr 10 Minuten nach der Nachmittags-Anwendung der Salbe durchgeführt und brauchten ungefähr 30 Minuten bis zum Ende.
• Ergebnisse
• Der analgetische Effekt von FR900506 ist in 1 gezeigt. FR900506 hat analgetische Eigenschaften, wenn es topisch bei chronisch hyperalgesischen arthritischen Gelenken bei Ratten angewendet wird.
• Fig. 1 Einfluss von FR900506 auf Gelenk-Hyperalgesie

  
• Es wurde gezeigt, dass die Macrolid-Verbindung oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz einen analgetischen Effekt haben, insbesondere einen topischen analgetischen Effekt, und daher bei systemischer oder topischer Gabe nützlich für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Schmerz (z. B. durch Arthritis (rheumatoide Arthritis, akute rheumatische Arthritis, Gichtarthritis, Psoriasis-Arthritis usw.) verursachtem Schmerz); Arthralgie (intermittierende Arthralgie, periodische Arthralgie usw.); Hyperalgesie; Allodynie (seniler Pruritus etc.); cutanen Erscheiningsformen von durch verschiedene Erkrankungen verursachter Algesthäsie usw. ist.

Claims (3)

1. Verwendung der FK506-Substanz oder ihres Hydrats zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Prävention von Schmerz.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei das Mittel zur Behandlung oder Prävention von durch Arthritis verursachtem Schmerz vorgesehen ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei das Mittel zur topischen Verabreichung vorgesehen ist.