CH672987A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mittel für die Therapie, insbesondere die immunosuppressive Therapie zur Behandlung der autoimmunen Krankheit. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung neue Mittel enthaltend Bromocriptin für die vorstehend angeführte Therapie.

Bromocriptin, auch bekannt als 2-Bromo-12'-hydroxy-2/-(methyl-äthyl)-5'-(2-methylpropyl)-ergotaman-3',6',18-trion und 2-Bromo-a-ergocriptin (vgl. MERCK INDEX, 10. Ausgabe (1983), Pt. 1386) ist eine bekannte Verbindung mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften, insbesondere prolactinsekretionshemmender Wirkung. Es ist im Handel in pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalzform, d.h. als Methansulfonat unter den regristierten Handelsmarken PARLODEL® und PRAVIDEL®, zur Anwendung bei der Behandlung von z. B. der Hyperprolactinaemie, der Parkinson sehen Krankheit und der Akromegalie, erhältlich.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass unter den zahlreichen verschiedenen in der Literatur bekannten auto-immu-nen Krankheiten eine wirksame und vorteilhafte Behandlung der folgenden spezifischen Krankheiten:

a) Myasthenia gravis;

b) Endocrine Ophthalmopathie;

c) Morbus Graves;

d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);

e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);

f) Systemischer Lupus erythematosus;

g) Autoimmune hämatologische Störung;

h) Multiple Sklerose; und i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung; durchgeführt werden kann bei Verwendung von Bromocriptin als Monotherapie. Bei den oben aufgeführten Krankheiten ermöglicht die alleinige Verabreichung von Bromocriptin in geeigneten Dosisraten / in Übereinstimmung mit einer geeigneten Dosierungstechnik oder Vorschrift eine angemessene und unerwartet nützliche Medikation.

Dieser Befund kann von ausserordentlichem Nutzen sein im Zusammenhang mit der Langzeitbehandlung von Patienten, die eine der oben unter a) bis i) angeführten Krankheiten aufweisen, oder bei der Behandlung der genannten Krankheiten bei Patienten, die gegenüber der Cyclosporin-therapie «resistent» sind oder als «Risiko» für einen möglichen durch Cyclosporin hervorgerufenen Organschaden gelten, z.B. für die Behandlung der genannten Krankheiten bei Säuglingen und Kindern oder bei Patienten, die bereits einen Organ (z.B. Niere oder Leber)-schaden oder Missfunktion aufweisen.

Bromocriptinmonotherapie kann von besonderem Vorteil bei Patienten, z.B. der oben erwähnten «resistent»- oder «Risiko»-Kategorien, sein nach einer vorgehenden Cyclo-sporinmonotherapie oder einer Cyclosporin-/Bromocriptin-mischtherapie, z.B. zur Anwendung in der Remissionsphase der Krankheit oder als Erhaltungstherapie, um so die Notwendigkeit einer fortgesetzten Langzeit-Cyclosporintherapie zu erleichtern.

In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Bromocriptin für die Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung einer Krankheit aus der nachstehenden Gruppe vor:

a) Myasthenia gravis;

b) Endocrine Ophthalmopathie;

c) Morbus Graves;

d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);

e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);

f) Systemischer Lupus erythematosus;

g) Autoimmune hämatologische Störung;

h) Multiple Sklerose; und i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.

Spezifische Untergruppen der Krankheit, für welche die

Verwendung der Erfindung in Frage kommt, schliessen folgende ein:

e1) Idiopathisches nephrotisches Syndrom oder minimale

Wechselnephropathie;

g1) Hämolytische Anämie;

g2) Aplastische Anämie;

g3) «Pure red cell anaemia»;

g4) Idiopathische Thrombocytopänie;

11) Morbus Chron; und

12) Ulcerative Colitis.

Wie vorstehend angegeben, liegt Bromocriptin sowohl in freier Form als auch in Säureadditionssalzform vor. Im allgemeinen wurde gefunden, dass die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Bromocriptin, z.B. das im Handel erhältliche Bromocriptinmesylat, den gleichen Spiegel oder Tolerabilitätsgrad und Wirksamkeit wie die freie Verbindung aufweisen. Bezugnahmen auf Bromocriptin in der vorliegenden Beschreibung sind so zu verstehen, dass sie sowohl die freie Verbindung als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einschliessen, sofern nicht anders festgelegt.

Für die Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird Bromocriptin vorzugsweise als phar2

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mazeutisch akzeptable Säureadditionssalzform, am meisten bevorzugt als Bromcriptin-mesylat verwendet.

Die vorliegende Erfindung ist besonders anwendbar bei Patienten, die einer Erhaltungstherapie unterliegen oder bei Patienten in der Remissionsphase der spezifierten Krankheiten a) bis i). Die Wirksamkeit von Bromocriptin kann gezeigt werden anhand von Standard-Tier-Testmodellen als auch bei klinischen Versuchen, die z.B. wie folgt ausgeführt werden:

[Bei sämtlichen folgenden Tests und klinischen Versuchen wird Bromocriptin in Form seines Mesylatsalzes verabreicht (Methansulfonat)]

1. JUVENILER DIABETES TYPUS I

BB/Worcester Ratten-Modell Der Versuch basiert auf der allgemeinen Methodologie, wie sie durch Like et al. in Am. J. Pathol. 117, 92—97 (1984) beschrieben wurde. Für den Test werden Gruppen von BB/ W (Ç und J1) Ratten im Alter von 60 Tagen verwendet (ein Stamm der spontan auto-immunen Diabetes entwickelt, vergleichbar mit juveniler Diabetes Typus I).

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 3 bis 10 mg/kg/Tag, wobei die Verabreichung während 10 Tagen kontinuierlich während des Tages i.m. erfolgt.

Kontrollgruppen erhalten Olivenölplacebo anstelle der Testsubstanz. Alle Testtiere werden regelmässig auf das Auftreten von Glucosurie geprüft.

In Gruppen, die Bromcriptin erhalten, konnte im Vergleich mit den Resultaten von Kontrollgruppen, die Placebo erhalten, eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die Diabetes zeigten, z.B. indem sie abnormal erhöhte Blut-glucosespiegel/Glucosurie aufweisen, beobachtet werden.

2. MYASTHENIA GRAVIS Experimentelle allergische Myasthenia Gravis (EAMG) Die Prüfung wird in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sie durch V.A. Lennon et al. in J. Exp. Med. 141,1365-1375 (1975) ausgeführt. EAMG wird induziert in Gruppen von 8 bis 12 ca. 150—200 g wiegenden Lewisratten (Ç) durch intracutane Injection einer Mischung, enthaltend 1 Teil Freund's complete adjuvant (Difco, 0638-60) und 1 Teil einer Lösung, enthaltend 10 jxg gereinigten Acetylcholinrezeptor (erhalten aus kalifornischen Torpedoratten). Zusätzlich wird Adjuvant (Pertussis, 1 x 1010 Einheiten) in die Hinterpfote s.c. verabreicht. In wöchentlichen Intervallen werden unter Anwendung der ELISA-Technik die Autoantikörper bestimmt.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptindosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c., während 5 Tagen einer Woche.

Die Therapie beginnt entweder am Tag der Immunisation, um die prophylaktische Wirksamkeit zu bestimmen, oder, um die therapeutische Wirksamkeit zu bestimmen, nachdem Autoantikörper bereits gebildet worden sind (im allgemeinen ca. 14 Tage nach der Immunisation).

In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte bei Anwendung der prophylaktischen Bedingungen eine wesentliche Hemmung der Antikörperbildung, bei Anwendung der therapeutischen Bedingungen eine Reduktion der Autoanti-körpertiter, im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden.

3. MULTIPLE SKLEROSE Aktivität bei etablierter experimenteller allergischer Ence-

phalomyelitis (EAE)

Die Versuche werden ausgeführt in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sich durch Borei et al. in Agents and Action, 6,468 (1976) beschrieben worden ist. EAE wird in Gruppen von 8 bis 12 Wistar (Q) oder Lewis (Ç) Ratten, von denen jede 150 bis 200 g wiegt, durch intradermale Injektion in jede Hinterpfote von 0,1 ml einer Emulsion, enthaltend 2,5 g Rinderrückenmarkstrang (lyophyli-siert und wieder hergestellt mit 12 ml H^O), 1,5 ml Arlacell A, 8,0 ml Nujol und 0,2 ml Kochsalzlösung, enthaltend 20 ml getötetes, getrocknetes Mycobacterium phlei.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. täglich oder jeden zweiten Tag verabreicht und während ca. 14 Tagen fortgesetzt.

Während der Behandlungsperiode werden die Testtiere täglich auf Krankheitssymptome (Lähmung der Hinterbeine und des Schwanzes) geprüft. Das Auftreten der Krankheit wird als positiv bewertet, wenn beobachtet werden kann,

dass beide Hinterbeine und der Schwanz vollständig gelähmt sind. Die Testtiere werden während einer Totalzeit von 25 Tagen unter Beobachtung gehalten.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, wurde eine wesentliche Herabsetzung des Auftretens von EAE während der Testperiode beobachtet im Vergleich mit Resultaten der Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.

4. SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATOSUS (NZB/NZW) Fl Mausmodell:

Die Versuche basieren auf dem (NZB/NZW) Fl Mäusestamm wie von Steinberg et al. in Bulletin on the Reumatic Diseases 28, Nos. 4 — 5,940—946 (1977—1987), veröffentlicht durch die Arthritis-Stiftung, Atlanta, Georgia, beschrieben und diskutiert. Weibliche Mäuse dieses Stammes entwickeln spontan Charakteristika des SLE-Syndroms einschliesslich Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten-Autoanti-körper wie auch Proteinurie im Alter von ca. 5 bis 7,5 Monaten. Der Zustand führt schliesslich zum Tode.

Für die Versuche werden Gruppen von 6 bis 8 9 Mäusen verwendet.

Die Testtherapie besteht in der Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. 5 x wöchentlich.

Die Therapie wird angewendet entweder vor der spontanen Bildung von Autoantikörpern (z.B. im Alter von ca. 5 Monaten) zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksamkeit oder im Anschluss an die spontane Bildung von Autoantikörpern (z.B. im Alter von ca. 8 bis 9 Monaten) zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 8 bis 10 Wochen fortgesetzt. Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten-Antikörpertiter werden in regelmässigen Abständen während der Versuchsperiode unter Anwendung der ELISA-Technik gemessen. Hierbei wird ca. 1 Woche vor dem Start der Therapie begonnen. Weitere Parameter, die einer Kontrolle unterworfen sind, sind die Entwicklung von Proteinurie (1 x wöchentlich gemessen) und die Lebensspanne.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung von Proteinurie als auch eine Steigerung der durchschnittlichen Lebensspanne sowohl bei prophylaktischen als auch bei therapeutischen Behandlungen verglichen mit Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden.

5. AUTOIMMUNE HÄMATOLOGISCHE STÖRUNG (HÄMOLYTISCHE ANÄMIE) Ratten-Erythorcyten induziertes

Anti-Mäuse-Erythrocyten-Autoantikörper-Modell

Die Versuche wurden ausgeführt in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, beschrieben von Nay-smith et al. in Immunological Rev. 55, 54—86 (1981). Vier

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Injektionen, von denen jede 108 gut gewaschene Ratten-Erythrocyten enthalten, wurden Gruppen von jungen, normalen/gesunden Mäusen an den Tagen 0,7,14 und 21 des Tests verabreicht. Die Injektionen erfolgten i.p. Vom 21. Tag an lässt man die Tiere bluten in fixierten 5- bis 7-tägigen Intervallen in eine Citrat-Salzlösung und führt einen direkten Coomb s Test durch. Es wird hierbei ein Breitspektrum Schaf-Anti-Maus-Immunglobulin-Antiserum verwendet. Eine positive Reaktion im Coomb s Test wird im allgemeinen bei Kontrolltieren beobachtet, die keine Medikation von ca. der 3. bis 4. Woche vom Versuch an erhielten. Der Versuch wird ca. 10 bis 12 Wochen fortgesetzt.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p. o. oder s.c. 5 x wöchentlich.

Die Therapie wird angewendet, entweder beginnend am Tage 0 des Versuches zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksamkeit oder beginnend nachdem Autoantikörper gebildet worden sind (positive Reaktion im Coomb s Test, im allgemeinen ca. 21 bis 28 Tage nach dem Tag 0) zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 4 bis 6 Wochen fortgesetzt.

In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die positiv auf den Coomb s Test reagierten, folgend der prophylaktischen Behandlung, und eine wesentliche Herabsetzung der Reaktion im Coomb s Test, folgend der therapeutischen Behandlung, beobachtet werden, im Vergleich mit Resultaten der Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.

6. GLOMERULONEPHRITIS/NEPHROTISCHES SYNDROM Hintergrund

Weibliche NZB/W Hybridmäuse entwickeln spontan eine Nierenkrankheit, die charakterisiert ist durch Immunoglobulin (Ig) und Komplement (C ) Niederschlag, im Alter von 3 bis 6 Monaten, mit histologischer Glomerulonephritis und Proteinurie von ca. 6 Monaten an. Sie stellen somit ein geeignetes Tiermodell für die Krankheit Glomerulonephritis, wie sie beim Menschen vorkommt, dar.

Methode

Weibliche NZB/W Mäuse werden zufällig in Kontroll-und Behandlungsgruppen von je 10 Mäusen sortiert. Jede Maus trägt eine Ohrmarkierung, damit sie identifiziert werden kann. Die Versuche beginnen, wenn die Mäuse 12,24 oder 36 Wochen alt sind. Die Testtherapie wird während 12 Wochen fortgeführt.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin! in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p.o., 5 x wöchentlich.

Der Grad an Proteinurie wird abgeschätzt durch Verfärbung von 10 |il Urinflecken auf Filterpapier mit Bromphenol blau. Ein Dünnschichtchromatographie-Auswertungsgerät (Scanner), der mit einem «integrierenden» Computer verbunden ist, wird verwendet, um die Intensität der verfärbten Urinflecken zu quantifizieren, verglichen mit einer Reihenverdünnung von Rinderserumalbumin. Proteinspiegel von über 100 mg% werden als abnormal und positiv angesehen.

Am Ende jedes Versuches werden die Mäuse getötet und die Nieren routinemässig für eine histologische Prüfung vorbereitet. Direkte Immunofluorescenz-Untersuchungen werden ausgeführt, wobei gegen Mäuse Ig und C3 (Nordic) gerichtete Antisera verwendet werden. Glomerulonephritis wird klassifiziert in (i) leichte Endothelialmesangial-Verlet-zungen, (ii) schwerer, segmental proliferativer, und (iii) schwerster membrano-proliferativer Typus. Die Wertung geht von keiner Verletzung fortschreitend bis zur schweren Verletzung. Die Immunofluorescenz-Wertung geht von null bis stark. Die Resultate werden mit einer Kontrollgruppe, die nur Placebo erhält, verglichen. Wenn ein Tier stirbt, weil es Proteinurie während dem Versuch hatte, so wird es als positiv betrachtet.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Abnahme der Ablagerung an Immunoreaktan-zien und der histologische Nachweis von Glomerulonephritis beobachtet werden im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.

Die Wirksamkeit von Bromocriptin in Übereinstimmung mit der Verwendung laut vorliegender Erfindung kann auch in klinischen Untersuchungen, z.B. wie nachstehend ausgeführt, gezeigt werden:

KLINISCHER VERSUCH:

JUVENILER DIABETES TYP I

Der Versuch wird ausgeführt unter Einsatz von Freiwilligen, Insulin-abhängigen Diabetikern, bei denen die Diagnose Juvenile Diabetes Typ I gestellt wurde. Die Diagnose wurde auf Basis von klinischen Gründen bei nicht-fettleibigen Patienten mit bestätigter Hyperklämie [National Diabetes Data Group, Diabetes 28,1039 (1979)] gestellt.

Kreatinin-Normalwerte, Urinstatus, Serumkreatinin, Blutharnstoff, SGOT und alkalische Phosphatasespiegel wurden gemessen, um sich zu vergewissern, dass diese Werte im Normbereich liegen.

Die Versuchsmedikation wird jedem Patienten in Übereinstimmung mit der unten angegebenen Medikationsvorschrift verabreicht.

Nach der Entlassung werden die Patienten während 2 Wochen wöchentlich einmal und hierauf monatlich gesehen. Bei jedem Klinikbesuch wird Blut entnommen zur Bestimmung der Testsubstanzspiegel, der Kreatinin und Elektolyt-Konzentrationen und für hämatologische und Leberfunktionsteste. Grund- und Glucagon-stimulierte-Plasma C-Peptidkonzetrationen werden nach einem Monat und danach nach 3 Monaten Intervallen gemessen.

Während des Versuchverlaufs werden alle Patienten mit Insulin behandelt und werden aufgefordert, die Verabreichung 2 x täglich vorzunehmen und die Blutzuckerkonzen-trationen durch optischen Vergleich oder Referenzmessmethoden mit Reagenspapierstreifen zu überwachen. Sie werden über eine Diabetesdiät instruiert, die geeignet ist für die Erhaltung eines normalen Körpergewichtes und Aktivität. Die Insulindosierung wird soweit als möglich eingestellt, um einen Durchschnittsblutzuckerspiegel von 7,8 m Mol/Liter vor den Hauptmahlzeiten und dem Abendimbiss zu erreichen.

Die Insulindosierung wird herabgesetzt, wenn die Kontrolle der Hyperglykämie vereinbar mit diesen Zielen ist oder zur Vermeidung von Hypoglykämie. Patienten, bei denen Insulin während wenigstens einer Woche vollständig weggelassen wird, ohne dass der Patient in einen Diabetes-Zustand zurückfallt und ohne Entwicklung von Kentonurie und die es nicht nötig haben, die Insulinbehandlung im Verlaufe des Versuches wieder aufzunehmen, werden als «nicht länger Insulin benötigend» (NIR) klassiert und werden als «in Remission» befindlich angesehen. Wenn NIR-Patienten in der Folge Hyperglykämie entwickeln und die gesetzten Behand-lungsziele überschreiten, wird die Verabreichung von Insulin oder des oralen Hyperglykämiemittels Glybenzamit vorgenommen.

VERSUCHSMEDIKATION

Bromocriptin allein verabreicht:

i) Anfänglich in einer Dose von ca. 1,25 mg p. o. beim

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Schlafengehen während 3—4 Tagen; steigernd bis zu —

ii) 1,25 mg/Tag p.o. am Morgen plus 1,25 mgp.o. beim Schlafengehen während ca. 3—4 Tagen (= 2,5 mg/ Tag in toto); steigernd bis zu —

iii) 1,25 mg p.o. am Morgen und 2,5 mg p.o. beim Schlafengehen während ca. 3—4 Tagen (= 3,75 mg/Tag in toto); mit —

iv) weiterer möglichen Steigerung der täglichen Dosierung von ca. 1,25—2,5 mg/Tag alle 3—4 Tage bis zu einer maximalen täglichen Dosierung von 10 mg/Tag in toto.

RESULTATE

Die Resultate zeigen eine markante und signifikante Steigerung der NIR-Remission bei Patienten, die obige Medikation erhielten, im Vergleich mit einer Remission (d.h. spontane NIR-Remission) aufgezeichnet für Gruppen junger Diabetiker, für die keine Therapie angewendet wurde, oder im Vergleich mit NIR-Remissionen, die eine alternative Interventionstherapie erhielten. Die Resultate zeigen die Wirksamkeit der Bromocriptin-Monotherapie in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung.

Die Resultate weisen ferner daraufhin, dass die Medikation gut verträglich ist, wie es z.B. durch Messen weiterer physiologischer Parameter im Laufe des Versuches gezeigt werden kann.

Äquivalente Resultate zu den obigen können erhalten werden, in analog entworfenen klinischen Versuchen für Patienten, die Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom), Myasthenia gravis, autoimmune hämatologische Störung (einschliesslich aplastische Anämie, «Pure red cell anaemia», idiopathische Thrombocytopänie und insbesondere hämolytische Anämie), systemischer Lupus erythematosus, autoimmune entzündliche Erkrankung (einschliesslich ulcerative Colitis und insbesondere Morbus Chron), endocrine Ophthalmophatie, Morbus Graves oder multiple Sklerose aufweisen, indem man Bromocriptin-Monotherapie anwendet.

Die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindimg zu verabreichende Dosis Bromocriptin, z. B. in Form ihres Mesylates, wird natürlich von der Verabreichungsart und dem besonders zu behandelnden Zustand abhängen.

Bromocriptin wird vorzugsweise in Dosierungsspiegel verabreicht und/oder in Übereinstimmung mit einer täglichen Verabreichungsweise und/oder in einer Form, die rund um die Uhr, d.h. kontinuierlich eine Herabsetzung der normalen Serumprolactinspiegel erlaubt. Bei normalen Personen zeigen Serumprolactinspiegel, wie sie z.B. durch Ra-dioimmunoassay (RIA) bestimmt wurden, cyclische Variationen während irgendeiner 24 Stunden Periode mit Durchschnittsspiegel in der Grösse von ca. 3—5 ng/ml (RIA) während des Tages, der sich steigert auf ca. 15—20 ng/ml gegen Abend und in der Nacht. Vorzugsweise wird bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung die Dosierung von Bromocriptin in solcher Weise ausgeführt, dass sichergestellt ist, dass die Serumprolactinspiegel nicht höher als ca. 5 steigen, vorzugsweise ca. 3, und mehr bevorzugt ca. 2 ng/ml (RIA) zu irgend einer 24 Stunden Periode. Eine geeignete Verabreichung wird in solcher Weise ausgeführt, dass sichergestellt ist, dass die durchschnittlichen Serumprolactinspiegel während irgend einer 24 Stunden Periode 3 nicht überschreiten, vorzugsweise 2 oder selbst 1 ng/ml (RIA) nicht überschreiten.

Um eine kontinuierliche Herabsetzung der normalen Se-rumprolaktinspiegel wie oben beschrieben, zu erreichen, kann die Verabreichung entweder enterai (z.B. oral) oder penteral (z.B. i.m.) in geteilten Dosen, z.B. 2 x oder mehr, vorzugsweise 3 x oder mehr/Tag oder durch Anwendung einer geeigneten anhaltenden Abgabeform erfolgen.

Eine geeignete tägliche orale Bromocriptindosierung wird allgemein in einer Grössenordnung von ca. 2,5 (vorzugsweise ca. 3,75) bis ca. 15 mg (vorzugsweise 10 mg) liegen, verabreicht in geteilten Dosen, z.B. 2 bis 4 x /Tag, vorzugsweise 2 x /Tag, z.B. mit 1/3 Dosis am Vormittag und 2/3 Dosis am Abend.

Bromocriptintherapie wird in geeigneter Weise stufenweise eingeführt durch stufenweise Steigerung der täglichen Dosierungsrate, z.B. 3 bis 5 oder mehr Wochen, bis dass die gewünschte Enddosierungsrate erreicht ist, zum Beispiel in bezug auf die klinische Versuchsmethode.

Sowohl die orale als auch die parenterale Dosierungsformen für Bromocriptin, die geeignet sind bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung, sind bekannt und im Handel erhältlich. So ist Bromocriptinmesylat im Handel erhältlich unter den regristierten Handelsmarken Parlodel® und Pravidel® in Tablettenform von 2,5 mg (teilbar z.B. um eine 1,25 mg Dosierung zu ermöglichen) sowie in 5 mg und 10 mg Kapselform.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bromocriptin als aktiven Wirkstoff zur Anwendung bei einer Krankheit aus der oben genannten Gruppe enthält.

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bromocriptin als aktiven Wirkstoff enthält zur Anwendung bei der Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

   a) Myasthenia gravis;

   b) Endocrine Ophthalmopathie;

   c) Morbus Graves;

   d) Juveniler Diabetes, Diabetes mellitus Typus I;

   e) Glomerulonephritis, mit oder ohne nephrotisches Syndrom;

   f) Systemischer Lupus erythematosus;

   g) Autoimmune hämatologische Störung;

   h) Multiple Sklerose; und i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung
2. 2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Bromocriptin sich in Form seines Mesy-lates befindet.
3. 3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend 2,5 bis 10 Milligramm Bromocriptin per Doseneinheit.
4. 4. Die Verwendung von Bromocriptin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

   a) Myasthenia gravis;

   b) Endocrine Ophthalmopathie;

   c) Morbus Graves;

   d) Juveniler Diabetes, Diabetes mellitus Typus I;

   e) Glomerulonephritis, mit oder ohne nephrotisches Syndrom;

   f) Systemischer Lupus erythematosus;

   g) Autoimmune hämatologische Störung;

   h) Multiple Sklerose; und i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.