NL8701631A - Werkwijzen voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en voor het behandelen van bepaalde ziekten daarmede. - Google Patents

Description

* * - Λ

Werkwijzen voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en voor het behandelen van bepaalde ziekten daarmede.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe therapieën, in het bijzonder de immunosuppressieve therapie, voor het behandelen van auto-immuunziekten. De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op nieuwe therapieën, zoals hiervoor vermeld 5 en houdt het toedienen van Bromocriptine voor het behandelen van spe cifieke auto-immuunziekten in.

Bromocriptine, eveneens bekend als 2-broom-l2*-hydroxy-2'-(methylethyl)-51-(2-methylpropyl)-ergotaman-3',6',18-trion en 2-broom-ot-ergokryptine (zie MERCK INDEX, 10e druk (1983), item 1386)^ is een 10 bekende verbinding met waardevolle farmaceutische eigenschappen, in het bijzonder een prolactine-secretie remmende werking. Deze verbinding is in de handel verkrijgbaar in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, dat wil zeggen als methaansulfonaat, onder de in- © ® geschreven merken PARLODEL en PRAVIDEL , voor toepassing bij de behan-15 deling van bijvoorbeeld hyperprolactinemie, de ziekte van Parkinson en acromegalie.

Volgens de onderhavige uitvinding werd nu verrassenderwijze gevonden dat, van de vele verschillende auto-immuunziekten die uit de literatuur bekend zijn, de specifieke ziekten: 20 a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, c) ziekte van Graves, d) Juventiele diabetes (diabetes mellitus type I), e) Glomerulonephritis (met of zonder nefrotisch syndroom), 25 f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose en S7D1631 - 2 - i) Autoimmune inflammatorysche ziekte van de ingewanden, geschikt en doeltreffend behandeld kan worden onder toepassing van bromocriptine als monotherapie. Voor deze specifieke ziekten geeft bromocriptine alleen, toegediend, in geschikte doseringen / in overeen-5 stemming met een geschikt doseringsregime of techniek, een geschikte en onverwachte gunstige medicatie.

Deze vondst kan worden opgevat als buitengewoon gunstig in verband met de langdurige behandeling van patiënten die aan de hiervoor genoemde speciale ziekten a)-i) lijden of met de behandeling van deze 1.0 ziekten bij patiënten die resistent zijn tegen de cyclosporinetherapie of een risico vormen voor de potentiële,, door cyclosporine geïnduceerde schade aan een orgaan, bijvoorbeeld voor de behandeling van deze ziekten bij zuigelingen en kinderen of bij patiënten die reeds schade of een slecht funktionerendorgaan, bijvoorbeeld de nieren of lever, 15 hebben opgelopen.

Voor de specifieke, genoemde autoimmuunziekten a)-i) kan men dus verwachten dat het toepassen van de bromocriptine-monotherapie bijzonder gunstig voor patiënten zal zijn, bijvoorbeeld van de hiervoor genoemde "resistente" of "risico" groepen, na de voorafgaande cyclo-20 sporine-monotherapie of cyclosporine-bromocriptine gemengde therapie, bijvoorbeeld voor toepassing bij de remissiefase van de ziekte of als onderhoudstherapie, waardoor de noodzaak van een voortgezette, langdurige cyclosporinetherapie wordt verminderd.

Volgens het voorgaande geeft de onderhavige uitvinding een 25 methode voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep: a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie> c) Ziekte van Graves, d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I), 30 e) Glomerulonephritis (met of zonder nefrotisch syndroom), f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose , en i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden, 35 bij een patiënt die een dergelijke behandeling nodig heeft, welke methode het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid bromocriptine aan een dergelijke patiënt inhoudt.

Onder specifieke ondergroepen van de ziekten waarop de methode 8701631 - 3 - volgens de uitvinding kan worden toegepast vallen: e*) Idiopatisch nefrotisch syndroom of nephropatie met een minimale verandering, g*j Hemolytische anemie, 2 5 g ) Aplastische anemie, g^) Zuivere rode cellen anemie, 4 g ) Idiopatische thrombocytopenie, i ) Ziekte van Chron en 2 i ) Ulceratieve colitis.

10 Zoals hiervoor reeds werd vermeld komt bromocripitine zowel in vrije als in een zuuradditiezoutvorm voor. In het algemeen blijken de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van Bromocriptine, bijvoorbeeld het in de handel verkrijgbare Bromocriptine, mesylaat, dezelfde mate of orde van verdraagbaarheid en doeltreffendheid als de 15 vrije verbinding te hebben. Verwijzingen naar bromocriptine in deze beschrijving en conclusies omvatten derhalve zowel de vrije verbinding als de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, tenzij anders is aangegeven.

Voor toepassing bij de onderhavige uitvinding wordt bromocrip-20 tine bij voorkeur toegepast in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, vooral als bromocryptine mesylaat.

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan in het bijzonder worden toegepast bij patiënten die een onderhoudstherapie ondergaan of in de remissiefase van de genoemde ziekten a)-i).

25 De doeltreffendheid van bromocriptine volgens de werkwijze van de uitvinding kan worden aangetoond volgens standaard dierproef-modellen, evenals volgens klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt werden uitgevoerd: , /Bij alle hierna volgende proeven en klinische onderzoekingen 30 werd bromocriptine in de vorm van het mesylaat ervan (methaansulfonaat) toegediend/.

1. Juveniele diabetes type I BB/Worcester rattenmodel

Het onderzoek is gebaseerd op de algemene methodologie be-35 schreven door Like en med. in Am. J. Pathol. 117, 92 - 97 (1984).

Voor de proef werden groepen van BB/W (<j) en </*) ratten (een stam die spontaan auto immuun diabetes vergelijkbaar met juveniele diabetes 8 7 0 1 S3 1 - 4 - type I ontwikkelt) met een leeftijd van 60 dagen toegepast.

De te onderzoeken therapie bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een doses van 3 tot lOmg/kg/dag, continu gedurende de dag i.m., gedurende 10 dagen, toegediend.

5 De controlegroepen ontvingen een olijfolieplacebo in plaats van de te onderzoeken verbinding. Alle proefdieren werden regelmatig onderzocht op het voorkomen van glycosurie.

In de groepen die bromocriptine ontvingen werd een aanzienlijke vermindering van het aantal dieren dat aan diabetes leed, bij-10 voorbeeld met abnormaal verhoogde bloedglucosespiegels-glucosurie, waargenomen, vergeleken met de resultaten van de controlegroepen die placebo ontvingen.

2. Myasthenia Gravis

Experimentele allergische Myasthenia Gravis (EAMG).

15 Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de algemene methodolo gie beschreven door V.A. Lennon et med. in J. Exp. Med. 141, 1365 -1375 (1975). EAMG werd geïnduceerd in groepen van 8-12 Lewis ratten (<J>) met een gewicht van ongeveer 150-200 g door intracutané injectie van een mengsel dat 1 deel Freund's complete adjuvans (Difco, 0638-20 60) en 1 deel van een oplossing bevattende 10 ^ig gezuiverde acetyl- cholinereceptor (verkregen van Torpedo Califomische ratten) bevatte.

10

Extra adjuvans (pertussis, 1. x 10 eenheden) werd', subcutaan in het achterpooteeltkussen toegediend,. Onder toepassing van de Elisa techniek werden met tussenpozen van een week de auto-antilichaam-titers 25 bepaald.

De te onderzoeken therapie bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een dosis van 1 tot 10 mg/kg/dag s.c., 5 dagen per week.

Met de therapie werd begonnen: op de dag van de immunisatie, 30 ter bepaling van de profylactische werking, of nadat auto-antilichamen reeds waren gevormd (in het algemeen ongeveer 14 dagen na de immunisatie) , ter bepaling van de therapeutische werking.

Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een aanzienlijke remming van de antilichaamvor-35 ming bij toepassing van een profylactisch regime/verlaging van de auto-antilichaam-titers bij toepassing van een therapeutisch regime, ten opzichte van de resultaten ,van de controlegroepen die placebo ontvingen, waargenomen.

870 1 S3 f * >ί - 5 - 3* Multiple Sclerose 3.1 Activiteit bij gevestigde experimentele allergische encefalo-myelitis (EAE).

Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de algemene methodolo-5 gie beschreven door Borel en med. in Agents and Action, 6, 468 (1976) .

EAE werd geïnduceerd in groepen van 8 tot 12 Wistar (<j>) of Lewis (^) ratten, elk met een gewicht tussen 150 en 200 g, door intradermale injectie in elk achterpooteeltkussen van 0,1 ml van een emulsie die 2,5 g runderruggemerg (gelyofyliseerd en weer in de oorspronkelijke 10 toestand gebracht met 12 ml water), 1,5 ml Arlacel A, 8,0 ml Nu jol en 0,2 ml van een zoutoplossing die 20 mg gedode, gedroogde Mycobacterium phlei bevatte.

Het therapeutische onderzoek bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een doses van 1-10 mg/kg/dag s.c., dagelijks of 15 elke tweede dag, gedurende ongeveer 14 dagen, toegediend.

Gedurende de behandelingsperiode werden de proefdieren dagelijks op de symptomen van de ziekte (verlamming van de achterste ledematen en staart) onderzocht en het optreden van de ziekte werd als positief aangemerkt indien een volledige betrokkenheid van beide achterpo-20 ten en de staart werd geconstateerd. De proefdieren werden gedurende in totaal 25 dagen geobserveerd.

Bij de dieren die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een opmerkelijke vermindering van het voorkomen van EAE symptomen vergeleken met de resultaten bij controle-groepen die 25 placebo ontvingen, waargenomen.

4. Systemische lupus erythematose (NZB/NZW)Fl muis model:

De proeven zijn gebaseerd op de (NZB/NZW)Pl muizenstam, zoals beschreven en besproken door Steinberg en med. in Bulletin on the 30 Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940 - 946 (1977 - 1978) gepubliceerd door The Arthritis Foundation, Atlanta, Georgia. Vrouwtjes van deze stam ontwikkelen spontaan kenmerken van het SLE syndroom, waaronder vorming ven anti-DNA en anti-erythrocyt auto-antilïchamen, evenals proteinurie op een leeftijd van ongeveer 5 tot 7,5 maanden. De aandoe-35 ning leidt uiteindelijk tot de dood.

Voor de proef werden groepen van 6 tot 8 <j> muizen toegepast.

De onderzochte therapie bestond uit het toedienen van bromocriptine, toegediend in doses van 1-10 mg/kg/dag s.c., 5 maal per week.

8701531

.· V

- 6 -

De therapeutische behandeling geschiedde hetzij voor de spontane ontwikkeling van auto-antilichamen (bijvoorbeeld op een leeftijd van ongeveer 5 maanden) ter bepaling van de profylactische werking, hetzij na de spontane ontwikkeling van auto-antilichamen (bijvoorbeeld op een 5 leeftijd van ongeveer 8-9 maanden), ter bepaling van de therapeutische werking. In beide gevallen werd de therapeutische behandeling gedurende in totaal ongeveer 8 tot 10 weken voortgezet. Anti-DNA en anti-erythro-cyfcen antilichaam titers werden gemeten met regelmatige tussenpozen gedurende de proefperiode, onder toepassing van de Elisa-methode aan te 10 vang si vanaf ongeveer 1 week voor het begin van de therapeutische behandeling. Extra parameters die in de gaten werden gehouden zijn de ontwikkeling van proteinurie (lx per week gemeten) en de levensduur.

Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ontvingen, werd een aanzienlijke vermindering van proteinurie, 15 evenals een toename van de gemiddelde levensduur, zowel bij de profylactische als therapeutische behandeling, ten opzichte van de resultaten verkregen bij de controlegroepen die placebo ontvingen, waargenomen.

5. Autoimmune hematolbgische aandoening (hemolytische anemie)

Door rattenerythrocyten geïnduceerde anti-muis erythrocyten 20 auto-antilichaammodel♦

Het onderzoek geschiedde volgens de algemene methodologie beschreven door Naysmith en med. in Immunological Rev. 55, 54 - 86 (1981).

8

Vier injecties, elk bevattende ongeveer 10 goed gewassen raterythrocy-ten, werden toegediend aan groepen jonge, normale/gezonde muizen op de 25 dagen 0, 7, 14 en 21 van de proef, welke injectie intraperitoneaal Θ werd uitgevoerd. Vanaf de 21 dag werd bloed van de dieren op vaste perioden van 5-7 dagen in een citraat-zoutoplossing gebracht en werd een direkte Coomb's proef uitgevoerd onder toepassing van een breed spectrum schaap anti-muis immunoglobuline antiserum. Er werd in het algemeen een 30 positieve reactie op de Coomb's proef waargenomen bij controledieren die geen medicatie vanaf ongeveer de derde tot de vierde week van de proef ontvingen. Het onderzoek werd ongeveer 10 tot 12 weken voortgezet.

Het therapeutische onderzoek bestond uit het toedienen van alleen bromocriptine in doseringen van 1 tot 10 mg/kg/dag s.c.pf p.o-.5maal 35 in de week.

Het onderzoek werd uitgevoerd door hetzij op dag 0 van de proef ter bepaling van de profylactische werking, hetzij nadat auto-antilichamen waren gevormd (positieve reactie bij de Coomb's proef, in het alge- §701631 - 7 - meen ongeveer 21 tot 28 dagen na dag 0) ter bepaling van de therapeutische werking^te beginnen. In beide gevallen werd de therapie gedurende in totaal ongeveer 4 tot 6 weken voortgezet.

Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behande-5 ling ontvingen werd een aanzienlijke vermindering van het aantal dieren die positief reageerden op de Coomb's proef na profylactische behandeling - een aanzienlijke vermindering van de respons op de Coomb's proef na therapeutische behandeling, vergeleken met de resultaten voor contro-ledieren die placebo ontvingen, gevonden.

10 6. Glomerulonephritis/Nefrotisch syndroom .

Achtergrond.

Vrouwelijke NZB/W hybride muizen ontwikkelen spontaan een nierziekte die gekenmerkt is door een immunoglobuline (Ig) en complement (C) afzetting op een leeftijd van 3-6 maanden, met een histologische 15 glomerulonephritis en proteinuria vanaf ongeveer 6 maanden. Ze vormen dus een geschikt diermodel voor de glomerulonephritis ziekte zoals deze bij mensen voorkomt.

Methode NZB/W vrouwtjesmuizen worden op willekeurige wijze verdeeld 20 en. controle- en behandelgroepen van elk 10 muizen. Van elke muis werd een oor gemerkt teneinde een individuele identificatie mogelijk te maken. De proeven werden begonnen zodra de muizen 12, 24 of 36 weken oud waren en het therapeutische onderzoek werd 12 weken voortgezet.

Het therapeutische onderzoek bestond uit het alleen toedienen 25 van bromocripitine, in een dosering van 1-10 mg/kg/dag p.o., 5 malen in de week.

De mate van proteinurie werd bepaald door 10 jil urinevlekken op filtreerpapier te kleuren met broomfenolblauw. Een dunnelaagchromato-grafie-af taster verbonden met een integrerende computer werd toegepast 30 ter kwantificering van de intensiteit van de gekleurde urinevlekken ten opzichte van een reeks verdunningen van runderserumalbumine. Proteine-spiegels boven 100 mg % werden als abnormaal en positief beschouwd.

De muizen werden aan het einde van elke proef opgeofferd en de nieren werden routinematig geprepareerd voor histologisch onderzoek.

35 Er werden direkte imraunofluorescentie-onderzoekingen uitgevoerd onder toepassing van antisera tegen muis Ig en C3 (Nordic) . Glomenulonefritis werd geclassificeerd in (i) milde endothejLe mesengele lesies^ (ii) ernsti- 8701631 - 8 - ger segmentale proliferatieve en— (-ii-i). het ernstigste membrano-proliferatieve type. De beoordeling loopt van geen lesie oplopende tot een ernstige lesie. De immunofluorescentie beoordelingstrajecten lopen van niets tot sterk. De resultaten werden vergeleken met die van een 5 controlegroep die slechts placebo ontvingen. Indien een dier stierf terwijl het proteinureum tijdens de proef had, werd dit als positief beschouwd.

Bij de groepen’ die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een aanzienlijke vermindering van de afzetting 10 van immunoreagentia en histologisch bewijs van glomerulonefritis waargenomen vergeleken met de resultaten van controlegroepen die placebo ontvingen .

De werking van bromocriptine volgens de werkwijze van de uitvinding kan eveneens met klinische proeven worden aangetoond, bijvoor-15 beeld op de volgende wijze uitgevoerd:

Klinisch onderzoek: Juveniele diabetes type I .

Deze proef werd uitgevoerd op vrijwillige, van insuline afhankelijke, diabetici, gediagnostiseerd als Juveniele diabetes type I.

De diagnose werd gesteld op klinische overwegingen bij niet-zwaarlijvige 20 patiënten met een vastgestelde hyperlycemie /National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)7.

Creatinine-hoogtebasis, urinalyse, serumcreatinine, bloed -ureumstikstof, serumglutamine-oxaloazijnzuurtransaminase (SGOT) en alkalische fosfatasespiegels werden bepaald teneinde vast te stellen of 25 deze normaal waren.

t

De te onderzoeken medicatie werd aan elke patiënt volgens het hierna vermelde medicatieregime toegediend.

Na ontslag kwamen de patiënten wekelijks gedurende 2 weken en maandelijks daarna op visite. Bij elke visite in de kliniek werd bloed 30 onttrokken ter bepaling van de spiegels van de te onderzoeken verbinding, creatinine- en elektrolytconcentraties en voor hematologische en lever-funktieproeven; de basale en door glucagon gestimuleerde plasma C-pep-tideconcentraties werden daarna met tussenpozen van 1 maand en van 3 maanden gemeten.

35 Tijdens het verloop van het onderzoek werden alle patiënten be handeld met insuline en werden aangemoedigd 2 maal daags in te nemen en de bloedglucoseconcentraties te volgen onder toepassing van een visuele vergelijkingsmethode of met referentiemethodenmet reagensstroken. Verder 870163 1 - 9 -

*f I

i werden ze geïnstrueerd met betrekking tot een diabetisch dieet dat geschikt is voor het handhaven van een normaal lichaamsgewicht en een normale aktiviteit. De insulinedosering werd zo veel mogelijk ingesteld teneinde een gemiddelde bloedglucosespiegel van 7,8 m.mol/1 voor de hoofd-5 maaltijden en de avondmaaltijd te verkrijgen. De insulinedosis werd verlaagd indien het tegengaan van glycemie consistent is met deze oogmerken of teneinde hypoglycemie te vermijden. Patiënten waaraan gedurende tenminste een week geheel insuline werd onthouden zonder dat vermindering van de beoogde bestrijding of ontwikkeling van ketonurie 10 optrad en die niet tijdens het verloop van het onderzoek weer hun insul-inebehandeling behoefden te hervatten werden geclassificeerd als patiënten die niet langer 'insuline nodig hebben (NIR) en werden geacht "in remissie" te zijn. Indien patiënten die NIR geworden zijn daarna hyperglycemie ontwikkelen die de doelstellingen overschrijden, werd 15 weer insuline of het orale hypoglycemische middel glybenclamide toegediend.

Het onderzochte medicatieregime

Het bromocriptine alleen werd toegediend: .....i)aanvankelijk in een dosis van ongeveer 1,25 mg p.p. bij 20 het inslapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen, oplopende tot- ii)l,25 mg/dag p.o. -'s-morgens plus 1,25 mg p.o. bij het slapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen {=2,5 mg/dag in totaal); oplopende tot- 25 iii)l,25 mg p.o.,'s-morgens en 2,25 mg p.o. bij het slapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen (=3,75 mg/dag in totaal); met- iv)een verdere mogelijke aanvulling in een dagelijkse dosis van ongeveer 1,25-2,5 mg/dag elke 3-4 dagen tot een maxi-30 male dagelijkse dosis van 10 mg/dag in totaal.

Resultaten

De resultaten laten een duidelijke en belangrijke toename van de NIR remissie bij patiënten die de hiervoor beschreven medicatie ontvingen vergeleken met de remissie (dat wil zeggen spontane NIR remissies) 35 geregistreerd voor groepen juveniele diabetici die geen therapie hadden ontvangen of vergeleken met NIR remissies geregistreerd voor groepen juveniele diabetici die alternatieve interventie-therapieën hadden ontvangen zien. De resultaten wijzen op de effektiviteit van de bromocriptine monotherapie volgens de onderhavige uitvinding.

Uit de resultaten blijkt verder dat de medicatie goed wordt 8701631 - 10 - verdragen, zoals bijvoorbeeld blijkt uit meting van andere fysiologische parameters tijdens het verloop van het onderzoek.

Overeenkomstige resultaten met dehiervoor vermelde kunnen volgens analoge klinische onderzoekingen worden verkregen bij patiënten die leiden aan glomerulonefritis (met of zonder nefrotisch syndroom), myasthe-5 nia gravis, autoimmune hematologische aandoeningen (waaronder aplasti- sche anemie, zuivere rode cellen anemie, idiopatische thrombocytopaenie en in het bijzonder hemolytische anemie), systemische lupus erythemato-se , autoimmune inflammatore ziekten (waaronder ulcerative colitis en in het bijzonder de ziekte van Chron), endocrine opthalmopatie, ziekte 10 van Grave of multiple slecrose, onder toepassing van de monotherapeu-tische bromocriptine-behandeling,

De doses van bromocriptine, bijvoorbeeld in de vorm van het mesylaat ervan, die volgens de onderhavige uitvinding zullen worden toegediend, hangen natuurlijk af van bijvoorbeeld de wijze van toediening 15 en de speciale, te behandelen aandoening.

Het bromocriptine zal bij voorkeur worden toegediend in doseringen en/of volgens een dagelijks toedieningsregime en/of in een vorm die een over het gehele etmaal, dat wil zeggen continu , verlaging van regulaire serunuprolactinespiegels mogelijk maakt. Bij normale personen 20 vertonen serunuprolactinespiegels, zoals bijvoorbeeld bepaald volgens radio-immunoassay (RIA), gedurende elke 24 uren een cyclische variatie, met gemiddelde spiegels van de orde van ongeveer 3-5 ng/ml (RIA) tijdens de dag oplopende tot ongeveer 15-20 ng/ml (RIA) tegen de avond en s’nachts. Bij voorkeur zal tijdens het uitvoeren van de werkwijze 25 volgens de onderhavige uitvinding het doseren van het bromocriptine op dusdanige wijze worden uitgevoerd dat verzekerd is dat de serum-prolac-tinespiegels niet oplopen boven ongeveer 5, bij voorkeur ongeveer 3, vooral ongeveer 2 ng/ml (RIAj^op elk tijdstip tijdens elke periode van 24 uren. Geschikt zal het toedienen zodanig geschieden dat verzekerd 30 is dat de gemiddelde serunuprolactinespiegels gedurende elke periode vein 24 uren niet hoger worden dan 3, bij voorkeur niet hoger dan 2 of zelfs hoger dan 1 ng/ml (RIA).

Teneinde een continue verlaging van de regulaire serum-prolac-tinespiegels, zoals hiervoor beschreven, tot stand te brengen, kan het 35 toedienen zowel enteraal (bijvoorbeeld oraal) als parenteraal (bijvoorbeeld i.m.), in gescheiden doses bijvoorbeeld 2 malen of meer, bij voorkeur 3 malen of meer per dag^of onder toepassing van een geschikte vorm met vertraagde afgifte geschieden.

8701631 «w _ - 11 -

Een geschikte orale dagelijkse bromocriptine-dosis zal in het algemeen van de orde van ongeveer 2,5 (bij voorkeur ongeveer 3,75) tot ongeveer 15 mg (bij voorkeur ongeveer 10 mg), in gescheiden doses toegediend, bijvoorbeeld van 2 tot 4 malen per dag, bij voorkeur 2 malen per 5 dag, bijvoorbeeld met een l/3®dosis s'morgens en een 2/3®dosis s'avonds, geschieden.

De bromocriptine-therapie wordt geschikt stapsgewijze ingevoerd met periodieke verhoging van de dagelijkse dosis gedurende een periode van bijvoorbeeld 3 tot 5 of meer weken, totdat de gewenste einddosis 10 wordt bereikt, zoals bijvoorbeeld hiervoor in verband met de klinische onderzoekmethode is beschreven.

Zowel de orale als parenterale doseringsvormen van bromocriptine die geschikt zijn om bij de werkwijze volgens de uitvinding te worden toegepast zijn bekend uit de stand der techniek en in de handel ver-15 krijgbaar. Zo is bromocriptine.mesylaat in de handel verkrijgbaar onder de ingeschreven merknamen Parlode en Pravidel in een tabletvorm van 2,5 mg (deelbaar ter verkrijging van een dosis van 1,25 mg), evenals in capsulevormen van 5 mg en 10 mg.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op het ge-20 bruik van bromocriptine voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep van de hiervoor genoemde ziekten a)-i), evenals op het toepassen van bromocriptine voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat ter behandeling van een ziekte gekozen uit de hiervoor genoemde groep.

25 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een far maceutisch preparaat dat bromocriptine als aktief bestanddeel, voor toepassing bij de behandeling van een ziekte gekozen uit de hiervoor genoemde groep, bevat.

8701631

Claims (7)

1. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep: a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, 5 c) Ziekte van Grave, d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I), e) Glomerulonephritis (met of zonder het nefrotisch syndroom) , f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, 10 h) Multiple sclerose , en i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden^ bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een doeltreffende hoeveelheid bromocriptine toedient.

2. Het gebruik van bromocriptine voor het behandelen van een ziekte· gekozen uit de groep: a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, c) Ziekte van Grave, 20 d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I) , e) Glomerulonephritis (met of zonder het nefrotisch syndroom), f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose ·, en 25 i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden.

3. Werkwijze voor. het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat ter behandeling van een ziekte gekozen uit de groep: a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, 30 c) Ziekte van Grave, d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I) , e) Glomerulonephritis (met of zonder het nefrotisch syndroom), f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, 35 h) Multiple sclerose , en i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden, 8701331 .··· -f - 13 - met het kenmerk, dat men bromocriptine en/of een zout daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

4. Een farmaceutisch preparaat voor toepassing bij de behandeling van een ziekte gekozen uit: 5 a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, c) Ziekte van Grave, d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I), e) Glomerulonephritis (met of zonder nefrotisch syndroom), 10 f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose , en i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden, met het kenmerk, dat dit preparaat bromocriptine en/of een zout daarvan be- 15 vat.

5. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men als bromocriptinezout bromocriptine.mesylaat toepast.

6. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met het ken-merk, dat dit 2,5-10 mg bromocriptine per eenheidsdosis bevat.

7. Farmaceutische preparaten en werkwijzen ter bestrijding van bepaalde ziekten, beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o - o-o-o- ^70 1 63 1