NL8701631A - METHODS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND FOR TREATING CERTAIN DISEASES THEREOF - Google Patents
METHODS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND FOR TREATING CERTAIN DISEASES THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701631A NL8701631A NL8701631A NL8701631A NL8701631A NL 8701631 A NL8701631 A NL 8701631A NL 8701631 A NL8701631 A NL 8701631A NL 8701631 A NL8701631 A NL 8701631A NL 8701631 A NL8701631 A NL 8701631A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bromocriptine
- disease
- autoimmune
- treatment
- glomerulonephritis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
* * - Λ* * - Λ
Werkwijzen voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en voor het behandelen van bepaalde ziekten daarmede.Methods for preparing a pharmaceutical preparation and for treating certain diseases therewith.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe therapieën, in het bijzonder de immunosuppressieve therapie, voor het behandelen van auto-immuunziekten. De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op nieuwe therapieën, zoals hiervoor vermeld 5 en houdt het toedienen van Bromocriptine voor het behandelen van spe cifieke auto-immuunziekten in.The present invention relates to new therapies, in particular immunosuppressive therapy, for the treatment of autoimmune diseases. More particularly, the invention relates to new therapies, as noted above, and involves the administration of Bromocriptine for the treatment of specific autoimmune diseases.
Bromocriptine, eveneens bekend als 2-broom-l2*-hydroxy-2'-(methylethyl)-51-(2-methylpropyl)-ergotaman-3',6',18-trion en 2-broom-ot-ergokryptine (zie MERCK INDEX, 10e druk (1983), item 1386)^ is een 10 bekende verbinding met waardevolle farmaceutische eigenschappen, in het bijzonder een prolactine-secretie remmende werking. Deze verbinding is in de handel verkrijgbaar in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, dat wil zeggen als methaansulfonaat, onder de in- © ® geschreven merken PARLODEL en PRAVIDEL , voor toepassing bij de behan-15 deling van bijvoorbeeld hyperprolactinemie, de ziekte van Parkinson en acromegalie.Bromocriptine, also known as 2-bromo-12 * -hydroxy-2 '- (methyl-ethyl) -51- (2-methylpropyl) -ergotaman-3', 6 ', 18-trion and 2-bromo-ot-ergo-cryptin (see MERCK INDEX, 10th Edition (1983), item 1386) is a known compound with valuable pharmaceutical properties, in particular a prolactin secretion inhibiting activity. This compound is commercially available in a pharmaceutically acceptable acid addition salt form, ie, as methanesulfonate, under the registered trademarks PARLODEL and PRAVIDEL, for use in the treatment of, for example, hyperprolactinemia, Parkinson's disease and acromegaly.
Volgens de onderhavige uitvinding werd nu verrassenderwijze gevonden dat, van de vele verschillende auto-immuunziekten die uit de literatuur bekend zijn, de specifieke ziekten: 20 a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie, c) ziekte van Graves, d) Juventiele diabetes (diabetes mellitus type I), e) Glomerulonephritis (met of zonder nefrotisch syndroom), 25 f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose en S7D1631 - 2 - i) Autoimmune inflammatorysche ziekte van de ingewanden, geschikt en doeltreffend behandeld kan worden onder toepassing van bromocriptine als monotherapie. Voor deze specifieke ziekten geeft bromocriptine alleen, toegediend, in geschikte doseringen / in overeen-5 stemming met een geschikt doseringsregime of techniek, een geschikte en onverwachte gunstige medicatie.According to the present invention, it has now surprisingly been found that, among the many different autoimmune diseases known from the literature, the specific diseases are: a) Myasthenia gravis, b) Endocrine ophthalmopathy, c) Graves' disease, d) Juventile diabetes ( diabetes mellitus type I), e) Glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome), 25 f) Systemic lupus erythematosus, g) Autoimmune haematological disorders, h) Multiple sclerosis and S7D1631 - 2 - i) Autoimmune inflammatory bowel disease, suitable and can be effectively treated using bromocriptine as monotherapy. For these specific diseases, bromocriptine alone, administered in appropriate dosages / according to an appropriate dosing regimen or technique, gives a suitable and unexpected beneficial medication.
Deze vondst kan worden opgevat als buitengewoon gunstig in verband met de langdurige behandeling van patiënten die aan de hiervoor genoemde speciale ziekten a)-i) lijden of met de behandeling van deze 1.0 ziekten bij patiënten die resistent zijn tegen de cyclosporinetherapie of een risico vormen voor de potentiële,, door cyclosporine geïnduceerde schade aan een orgaan, bijvoorbeeld voor de behandeling van deze ziekten bij zuigelingen en kinderen of bij patiënten die reeds schade of een slecht funktionerendorgaan, bijvoorbeeld de nieren of lever, 15 hebben opgelopen.This finding can be viewed as extremely beneficial in connection with the long-term treatment of patients suffering from the aforementioned special diseases a) -i) or with the treatment of these 1.0 diseases in patients resistant to cyclosporin therapy or posing a risk of the potential cyclosporin-induced damage to an organ, for example for the treatment of these diseases in infants and children or in patients who have already suffered damage or a malfunctioning organ, for example the kidneys or liver.
Voor de specifieke, genoemde autoimmuunziekten a)-i) kan men dus verwachten dat het toepassen van de bromocriptine-monotherapie bijzonder gunstig voor patiënten zal zijn, bijvoorbeeld van de hiervoor genoemde "resistente" of "risico" groepen, na de voorafgaande cyclo-20 sporine-monotherapie of cyclosporine-bromocriptine gemengde therapie, bijvoorbeeld voor toepassing bij de remissiefase van de ziekte of als onderhoudstherapie, waardoor de noodzaak van een voortgezette, langdurige cyclosporinetherapie wordt verminderd.Thus, for the specific autoimmune diseases a) -i) mentioned, the use of the bromocriptine monotherapy can be expected to be particularly beneficial for patients, for example of the aforementioned "resistant" or "risk" groups, after the previous cyclo-20. sporine monotherapy or cyclosporine-bromocriptine mixed therapy, for example, for use in the remission phase of the disease or as maintenance therapy, thereby reducing the need for continued, long-term cyclosporine therapy.
Volgens het voorgaande geeft de onderhavige uitvinding een 25 methode voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep: a) Myasthenia gravis, b) Endocriene opthalmopatie> c) Ziekte van Graves, d) Juveniele diabetes (diabetes mellitus type I), 30 e) Glomerulonephritis (met of zonder nefrotisch syndroom), f) Systemische lupus erythematose , g) Autoimmune hematologische aandoeningen, h) Multiple sclerose , en i) Autoimmune inflammatorische ziekte van de ingewanden, 35 bij een patiënt die een dergelijke behandeling nodig heeft, welke methode het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid bromocriptine aan een dergelijke patiënt inhoudt.According to the foregoing, the present invention provides a method of treating a disease selected from the group: a) Myasthenia gravis, b) Endocrine ophthalmopathy> c) Graves' disease, d) Juvenile diabetes (diabetes mellitus type I), 30 e ) Glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome), f) Systemic lupus erythematosis, g) Autoimmune haematological disorders, h) Multiple sclerosis, and i) Autoimmune inflammatory bowel disease, 35 in a patient in need of such treatment, which method administering an effective amount of bromocriptine to such a patient.
Onder specifieke ondergroepen van de ziekten waarop de methode 8701631 - 3 - volgens de uitvinding kan worden toegepast vallen: e*) Idiopatisch nefrotisch syndroom of nephropatie met een minimale verandering, g*j Hemolytische anemie, 2 5 g ) Aplastische anemie, g^) Zuivere rode cellen anemie, 4 g ) Idiopatische thrombocytopenie, i ) Ziekte van Chron en 2 i ) Ulceratieve colitis.Specific subgroups of the diseases to which the method 8701631-3 can be applied according to the invention include: e *) Idiopathic nephrotic syndrome or nephropia with minimal change, g * j Hemolytic anemia, 2.5 g) Aplastic anemia, g ^) Pure red cell anemia, 4 g) Idiopatic thrombocytopenia, i) Chron's disease and 2 i) Ulcerative colitis.
10 Zoals hiervoor reeds werd vermeld komt bromocripitine zowel in vrije als in een zuuradditiezoutvorm voor. In het algemeen blijken de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van Bromocriptine, bijvoorbeeld het in de handel verkrijgbare Bromocriptine, mesylaat, dezelfde mate of orde van verdraagbaarheid en doeltreffendheid als de 15 vrije verbinding te hebben. Verwijzingen naar bromocriptine in deze beschrijving en conclusies omvatten derhalve zowel de vrije verbinding als de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, tenzij anders is aangegeven.As mentioned above, bromocripitine is available in both free and in an acid addition salt form. In general, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of Bromocriptine, for example, the commercially available Bromocriptine, mesylate, have been found to have the same degree or order of tolerability and effectiveness as the free compound. References to bromocriptine in this specification and claims, therefore, include both the free compound and its pharmaceutically acceptable acid addition salts unless otherwise indicated.
Voor toepassing bij de onderhavige uitvinding wordt bromocrip-20 tine bij voorkeur toegepast in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, vooral als bromocryptine mesylaat.For use in the present invention, bromocrip-20 tine is preferably used in a pharmaceutically acceptable acid addition salt form, especially as bromocryptine mesylate.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan in het bijzonder worden toegepast bij patiënten die een onderhoudstherapie ondergaan of in de remissiefase van de genoemde ziekten a)-i).The method of the present invention can be used in particular in patients undergoing maintenance therapy or in the remission phase of said diseases a) -i).
25 De doeltreffendheid van bromocriptine volgens de werkwijze van de uitvinding kan worden aangetoond volgens standaard dierproef-modellen, evenals volgens klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt werden uitgevoerd: , /Bij alle hierna volgende proeven en klinische onderzoekingen 30 werd bromocriptine in de vorm van het mesylaat ervan (methaansulfonaat) toegediend/.The efficacy of bromocriptine by the method of the invention can be demonstrated by standard animal test models, as well as by clinical trials, which were conducted, for example, as follows:, In all of the following trials and clinical studies, bromocriptine was administered in the form of the its mesylate (methanesulfonate) administered /.
1. Juveniele diabetes type I BB/Worcester rattenmodel1. Juvenile type I BB / Worcester diabetes rat model
Het onderzoek is gebaseerd op de algemene methodologie be-35 schreven door Like en med. in Am. J. Pathol. 117, 92 - 97 (1984).The study is based on the general methodology described by Like and Med. in Am. J. Pathol. 117, 92-97 (1984).
Voor de proef werden groepen van BB/W (<j) en </*) ratten (een stam die spontaan auto immuun diabetes vergelijkbaar met juveniele diabetes 8 7 0 1 S3 1 - 4 - type I ontwikkelt) met een leeftijd van 60 dagen toegepast.For the trial, groups of BB / W (<j) and </ *) rats (a strain that spontaneously develops autoimmune diabetes similar to juvenile diabetes 8 7 0 1 S3 1 - 4 - type I) were aged 60 days applied.
De te onderzoeken therapie bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een doses van 3 tot lOmg/kg/dag, continu gedurende de dag i.m., gedurende 10 dagen, toegediend.The therapy to be studied consisted of administering bromocriptine alone at doses of 3 to 10 mg / kg / day administered continuously during the day i.m., for 10 days.
5 De controlegroepen ontvingen een olijfolieplacebo in plaats van de te onderzoeken verbinding. Alle proefdieren werden regelmatig onderzocht op het voorkomen van glycosurie.The control groups received an olive oil placebo instead of the compound to be tested. All test animals were regularly examined for the occurrence of glycosuria.
In de groepen die bromocriptine ontvingen werd een aanzienlijke vermindering van het aantal dieren dat aan diabetes leed, bij-10 voorbeeld met abnormaal verhoogde bloedglucosespiegels-glucosurie, waargenomen, vergeleken met de resultaten van de controlegroepen die placebo ontvingen.In the groups receiving bromocriptine, a significant reduction in the number of animals suffering from diabetes, for example with abnormally elevated blood glucose glucosuria, was observed, compared to the results of the control groups receiving placebo.
2. Myasthenia Gravis2. Myasthenia Gravis
Experimentele allergische Myasthenia Gravis (EAMG).Experimental allergic Myasthenia Gravis (EAMG).
15 Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de algemene methodolo gie beschreven door V.A. Lennon et med. in J. Exp. Med. 141, 1365 -1375 (1975). EAMG werd geïnduceerd in groepen van 8-12 Lewis ratten (<J>) met een gewicht van ongeveer 150-200 g door intracutané injectie van een mengsel dat 1 deel Freund's complete adjuvans (Difco, 0638-20 60) en 1 deel van een oplossing bevattende 10 ^ig gezuiverde acetyl- cholinereceptor (verkregen van Torpedo Califomische ratten) bevatte.The study was conducted according to the general methodology described by V.A. Lennon et med. in J. Exp. Med. 141, 1365-1375 (1975). EAMG was induced in groups of 8-12 Lewis rats (<J>) weighing approximately 150-200 g by intracutane injection of a mixture containing 1 part Freund's complete adjuvant (Difco, 0638-20 60) and 1 part of a solution containing 10 µl purified acetylcholine receptor (obtained from Torpedo Caliphomic rats).
1010
Extra adjuvans (pertussis, 1. x 10 eenheden) werd', subcutaan in het achterpooteeltkussen toegediend,. Onder toepassing van de Elisa techniek werden met tussenpozen van een week de auto-antilichaam-titers 25 bepaald.Additional adjuvant (pertussis, 1. x 10 units) was administered subcutaneously in the hind leg cultivation pad. Auto-antibody titers were determined at weekly intervals using the Elisa technique.
De te onderzoeken therapie bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een dosis van 1 tot 10 mg/kg/dag s.c., 5 dagen per week.The therapy to be studied consisted of administering bromocriptine alone at a dose of 1 to 10 mg / kg / day s.c., 5 days a week.
Met de therapie werd begonnen: op de dag van de immunisatie, 30 ter bepaling van de profylactische werking, of nadat auto-antilichamen reeds waren gevormd (in het algemeen ongeveer 14 dagen na de immunisatie) , ter bepaling van de therapeutische werking.Therapy was started: on the day of immunization, to determine the prophylactic activity, or after autoantibodies had already been formed (generally about 14 days after the immunization), to determine the therapeutic activity.
Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een aanzienlijke remming van de antilichaamvor-35 ming bij toepassing van een profylactisch regime/verlaging van de auto-antilichaam-titers bij toepassing van een therapeutisch regime, ten opzichte van de resultaten ,van de controlegroepen die placebo ontvingen, waargenomen.In groups undergoing the aforementioned therapeutic treatment, a significant inhibition of antibody formation using a prophylactic regimen / reduction of the autoantibody titers using a therapeutic regimen compared to the results of the control groups was observed. who received placebo were observed.
870 1 S3 f * >ί - 5 - 3* Multiple Sclerose 3.1 Activiteit bij gevestigde experimentele allergische encefalo-myelitis (EAE).870 1 S3 f *> ί - 5 - 3 * Multiple Sclerosis 3.1 Activity in established experimental allergic encephalo myelitis (EAE).
Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de algemene methodolo-5 gie beschreven door Borel en med. in Agents and Action, 6, 468 (1976) .The study was conducted according to the general methodology described by Borel and Med. in Agents and Action, 6, 468 (1976).
EAE werd geïnduceerd in groepen van 8 tot 12 Wistar (<j>) of Lewis (^) ratten, elk met een gewicht tussen 150 en 200 g, door intradermale injectie in elk achterpooteeltkussen van 0,1 ml van een emulsie die 2,5 g runderruggemerg (gelyofyliseerd en weer in de oorspronkelijke 10 toestand gebracht met 12 ml water), 1,5 ml Arlacel A, 8,0 ml Nu jol en 0,2 ml van een zoutoplossing die 20 mg gedode, gedroogde Mycobacterium phlei bevatte.EAE was induced in groups of 8 to 12 Wistar (<j>) or Lewis (^) rats, each weighing between 150 and 200 g, by intradermal injection into each hind leg cultivation pad of 0.1 ml of an emulsion containing 2.5 g bovine spinal cord (lyophilized and returned to the original state with 12 ml water), 1.5 ml Arlacel A, 8.0 ml Nu Jol and 0.2 ml saline containing 20 mg killed dried Mycobacterium phlei.
Het therapeutische onderzoek bestond uit het alleen toedienen van bromocriptine in een doses van 1-10 mg/kg/dag s.c., dagelijks of 15 elke tweede dag, gedurende ongeveer 14 dagen, toegediend.The therapeutic study consisted of administering bromocriptine alone at doses of 1-10 mg / kg / day s.c., daily or every second day, for approximately 14 days.
Gedurende de behandelingsperiode werden de proefdieren dagelijks op de symptomen van de ziekte (verlamming van de achterste ledematen en staart) onderzocht en het optreden van de ziekte werd als positief aangemerkt indien een volledige betrokkenheid van beide achterpo-20 ten en de staart werd geconstateerd. De proefdieren werden gedurende in totaal 25 dagen geobserveerd.During the treatment period, the animals were examined daily for the symptoms of the disease (paralysis of the hind limbs and tail) and the occurrence of the disease was considered positive if full involvement of both hind legs and tail was noted. The test animals were observed for a total of 25 days.
Bij de dieren die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een opmerkelijke vermindering van het voorkomen van EAE symptomen vergeleken met de resultaten bij controle-groepen die 25 placebo ontvingen, waargenomen.In the animals undergoing the aforementioned therapeutic treatment, a marked reduction in the occurrence of EAE symptoms compared to the results in control groups receiving placebo was observed.
4. Systemische lupus erythematose (NZB/NZW)Fl muis model:4. Systemic lupus erythematosus (NZB / NZW) Fl mouse model:
De proeven zijn gebaseerd op de (NZB/NZW)Pl muizenstam, zoals beschreven en besproken door Steinberg en med. in Bulletin on the 30 Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940 - 946 (1977 - 1978) gepubliceerd door The Arthritis Foundation, Atlanta, Georgia. Vrouwtjes van deze stam ontwikkelen spontaan kenmerken van het SLE syndroom, waaronder vorming ven anti-DNA en anti-erythrocyt auto-antilïchamen, evenals proteinurie op een leeftijd van ongeveer 5 tot 7,5 maanden. De aandoe-35 ning leidt uiteindelijk tot de dood.The tests are based on the (NZB / NZW) P1 mouse strain, as described and discussed by Steinberg and med. in Bulletin on the 30 Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940-946 (1977-1978) published by The Arthritis Foundation, Atlanta, Georgia. Females of this strain spontaneously develop features of SLE syndrome, including anti-DNA and anti-erythrocyte autoantibody formation, as well as proteinuria at about 5 to 7.5 months of age. The condition ultimately leads to death.
Voor de proef werden groepen van 6 tot 8 <j> muizen toegepast.Groups of 6 to 8 <j> mice were used for the test.
De onderzochte therapie bestond uit het toedienen van bromocriptine, toegediend in doses van 1-10 mg/kg/dag s.c., 5 maal per week.The investigated therapy consisted of the administration of bromocriptine, administered at doses of 1-10 mg / kg / day s.c., 5 times a week.
87015318701531
.· VV
- 6 -- 6 -
De therapeutische behandeling geschiedde hetzij voor de spontane ontwikkeling van auto-antilichamen (bijvoorbeeld op een leeftijd van ongeveer 5 maanden) ter bepaling van de profylactische werking, hetzij na de spontane ontwikkeling van auto-antilichamen (bijvoorbeeld op een 5 leeftijd van ongeveer 8-9 maanden), ter bepaling van de therapeutische werking. In beide gevallen werd de therapeutische behandeling gedurende in totaal ongeveer 8 tot 10 weken voortgezet. Anti-DNA en anti-erythro-cyfcen antilichaam titers werden gemeten met regelmatige tussenpozen gedurende de proefperiode, onder toepassing van de Elisa-methode aan te 10 vang si vanaf ongeveer 1 week voor het begin van de therapeutische behandeling. Extra parameters die in de gaten werden gehouden zijn de ontwikkeling van proteinurie (lx per week gemeten) en de levensduur.Therapeutic treatment was done either before the spontaneous development of autoantibodies (for example at about 5 months of age) to determine the prophylactic activity or after the spontaneous development of autoantibodies (for example at about 8-9 years of age). months), to determine the therapeutic effect. In both cases, therapeutic treatment was continued for a total of about 8 to 10 weeks. Anti-DNA and anti-erythrocyphic antibody titers were measured at regular intervals during the trial period, using the Elisa method starting from about 1 week before the start of therapeutic treatment. Additional parameters that were monitored were the development of proteinuria (measured once a week) and the lifespan.
Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ontvingen, werd een aanzienlijke vermindering van proteinurie, 15 evenals een toename van de gemiddelde levensduur, zowel bij de profylactische als therapeutische behandeling, ten opzichte van de resultaten verkregen bij de controlegroepen die placebo ontvingen, waargenomen.In groups receiving the above-described therapeutic treatment, a significant reduction in proteinuria, as well as an increase in mean lifespan, in both prophylactic and therapeutic treatment, compared to the results obtained in the control groups receiving placebo was observed.
5. Autoimmune hematolbgische aandoening (hemolytische anemie)5. Autoimmune haemolytic disease (haemolytic anemia)
Door rattenerythrocyten geïnduceerde anti-muis erythrocyten 20 auto-antilichaammodel♦Rat erythrocyte-induced anti-mouse erythrocytes 20 autoantibody model ♦
Het onderzoek geschiedde volgens de algemene methodologie beschreven door Naysmith en med. in Immunological Rev. 55, 54 - 86 (1981).The research was conducted according to the general methodology described by Naysmith and med. in Immunological Rev. 55, 54-86 (1981).
88
Vier injecties, elk bevattende ongeveer 10 goed gewassen raterythrocy-ten, werden toegediend aan groepen jonge, normale/gezonde muizen op de 25 dagen 0, 7, 14 en 21 van de proef, welke injectie intraperitoneaal Θ werd uitgevoerd. Vanaf de 21 dag werd bloed van de dieren op vaste perioden van 5-7 dagen in een citraat-zoutoplossing gebracht en werd een direkte Coomb's proef uitgevoerd onder toepassing van een breed spectrum schaap anti-muis immunoglobuline antiserum. Er werd in het algemeen een 30 positieve reactie op de Coomb's proef waargenomen bij controledieren die geen medicatie vanaf ongeveer de derde tot de vierde week van de proef ontvingen. Het onderzoek werd ongeveer 10 tot 12 weken voortgezet.Four injections, each containing about 10 well-washed raterythrocytes, were administered to groups of young, normal / healthy mice on the 25 days 0, 7, 14 and 21 of the trial, which injection was performed intraperitoneally. From day 21, blood of the animals was placed in citrate saline at fixed 5-7 day periods and a direct Coomb's test was performed using a broad spectrum sheep anti-mouse immunoglobulin antiserum. A positive response to the Coomb's test was generally observed in control animals not receiving medication from about the third to the fourth week of the test. The study was continued for about 10 to 12 weeks.
Het therapeutische onderzoek bestond uit het toedienen van alleen bromocriptine in doseringen van 1 tot 10 mg/kg/dag s.c.pf p.o-.5maal 35 in de week.The therapeutic study consisted of administering bromocriptine alone at doses of 1 to 10 mg / kg / day s.c.pf p.o-.5 times 35 a week.
Het onderzoek werd uitgevoerd door hetzij op dag 0 van de proef ter bepaling van de profylactische werking, hetzij nadat auto-antilichamen waren gevormd (positieve reactie bij de Coomb's proef, in het alge- §701631 - 7 - meen ongeveer 21 tot 28 dagen na dag 0) ter bepaling van de therapeutische werking^te beginnen. In beide gevallen werd de therapie gedurende in totaal ongeveer 4 tot 6 weken voortgezet.The study was conducted either on day 0 of the test to determine prophylactic activity or after autoantibodies were formed (positive reaction in Coomb's test, generally about 70 to 1631-7 approximately 21 to 28 days after day 0) to determine the therapeutic effect. In both cases, therapy was continued for a total of about 4 to 6 weeks.
Bij groepen die de hiervoor beschreven therapeutische behande-5 ling ontvingen werd een aanzienlijke vermindering van het aantal dieren die positief reageerden op de Coomb's proef na profylactische behandeling - een aanzienlijke vermindering van de respons op de Coomb's proef na therapeutische behandeling, vergeleken met de resultaten voor contro-ledieren die placebo ontvingen, gevonden.In groups receiving the above-described therapeutic treatment, a significant reduction in the number of animals responding positively to the Coomb's trial after prophylactic treatment - a significant reduction in response to the Coomb's trial after therapeutic treatment was compared with results for control animals receiving placebo were found.
10 6. Glomerulonephritis/Nefrotisch syndroom .10 6. Glomerulonephritis / Nephrotic syndrome.
Achtergrond.Background.
Vrouwelijke NZB/W hybride muizen ontwikkelen spontaan een nierziekte die gekenmerkt is door een immunoglobuline (Ig) en complement (C) afzetting op een leeftijd van 3-6 maanden, met een histologische 15 glomerulonephritis en proteinuria vanaf ongeveer 6 maanden. Ze vormen dus een geschikt diermodel voor de glomerulonephritis ziekte zoals deze bij mensen voorkomt.Female NZB / W hybrid mice spontaneously develop renal disease characterized by immunoglobulin (Ig) and complement (C) deposition at 3-6 months of age, with histological glomerulonephritis and proteinuria from approximately 6 months. They are therefore a suitable animal model for the glomerulonephritis disease as it occurs in humans.
Methode NZB/W vrouwtjesmuizen worden op willekeurige wijze verdeeld 20 en. controle- en behandelgroepen van elk 10 muizen. Van elke muis werd een oor gemerkt teneinde een individuele identificatie mogelijk te maken. De proeven werden begonnen zodra de muizen 12, 24 of 36 weken oud waren en het therapeutische onderzoek werd 12 weken voortgezet.Method NZB / W female mice are randomly distributed 20 and. control and treatment groups of 10 mice each. An ear of each mouse was labeled to allow individual identification. The trials were started as soon as the mice were 12, 24 or 36 weeks old and the therapeutic study continued for 12 weeks.
Het therapeutische onderzoek bestond uit het alleen toedienen 25 van bromocripitine, in een dosering van 1-10 mg/kg/dag p.o., 5 malen in de week.The therapeutic study consisted of administering bromocripitine alone, at a dose of 1-10 mg / kg / day p.o. 5 times a week.
De mate van proteinurie werd bepaald door 10 jil urinevlekken op filtreerpapier te kleuren met broomfenolblauw. Een dunnelaagchromato-grafie-af taster verbonden met een integrerende computer werd toegepast 30 ter kwantificering van de intensiteit van de gekleurde urinevlekken ten opzichte van een reeks verdunningen van runderserumalbumine. Proteine-spiegels boven 100 mg % werden als abnormaal en positief beschouwd.The degree of proteinuria was determined by staining 10 µl of urine stains on filter paper with bromophenol blue. A thin layer chromatography scanner connected to an integrating computer was used to quantify the intensity of the stained urine spots against a series of dilutions of bovine serum albumin. Protein levels above 100 mg% were considered abnormal and positive.
De muizen werden aan het einde van elke proef opgeofferd en de nieren werden routinematig geprepareerd voor histologisch onderzoek.The mice were sacrificed at the end of each run and the kidneys were routinely prepared for histological examination.
35 Er werden direkte imraunofluorescentie-onderzoekingen uitgevoerd onder toepassing van antisera tegen muis Ig en C3 (Nordic) . Glomenulonefritis werd geclassificeerd in (i) milde endothejLe mesengele lesies^ (ii) ernsti- 8701631 - 8 - ger segmentale proliferatieve en— (-ii-i). het ernstigste membrano-proliferatieve type. De beoordeling loopt van geen lesie oplopende tot een ernstige lesie. De immunofluorescentie beoordelingstrajecten lopen van niets tot sterk. De resultaten werden vergeleken met die van een 5 controlegroep die slechts placebo ontvingen. Indien een dier stierf terwijl het proteinureum tijdens de proef had, werd dit als positief beschouwd.Direct immunofluorescence studies were performed using antisera against mouse Ig and C3 (Nordic). Glomenulonephritis was classified into (i) mild endothelial knife yellow lesions (ii) more severe segmental proliferative and (-ii-i). the most severe membrane proliferative type. The assessment ranges from no lesion ascending to a serious lesion. The immunofluorescence assessment paths range from nothing to strong. The results were compared to those of a 5 control group who received only placebo. If an animal died while having protein urea during the experiment, this was considered positive.
Bij de groepen’ die de hiervoor beschreven therapeutische behandeling ondergingen werd een aanzienlijke vermindering van de afzetting 10 van immunoreagentia en histologisch bewijs van glomerulonefritis waargenomen vergeleken met de resultaten van controlegroepen die placebo ontvingen .In the groups undergoing the aforementioned therapeutic treatment, a significant reduction in the deposition of immunoreagents and histological evidence of glomerulonephritis was observed compared to the results of control groups receiving placebo.
De werking van bromocriptine volgens de werkwijze van de uitvinding kan eveneens met klinische proeven worden aangetoond, bijvoor-15 beeld op de volgende wijze uitgevoerd:The activity of bromocriptine according to the method of the invention can also be demonstrated by clinical trials, for example carried out in the following manner:
Klinisch onderzoek: Juveniele diabetes type I .Clinical trial: Juvenile type I diabetes.
Deze proef werd uitgevoerd op vrijwillige, van insuline afhankelijke, diabetici, gediagnostiseerd als Juveniele diabetes type I.This trial was performed on voluntary insulin-dependent diabetics diagnosed as Juvenile Type I Diabetes.
De diagnose werd gesteld op klinische overwegingen bij niet-zwaarlijvige 20 patiënten met een vastgestelde hyperlycemie /National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)7.Diagnosis was made on clinical considerations in non-obese 20 patients with established hyperlycemia / National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979) 7.
Creatinine-hoogtebasis, urinalyse, serumcreatinine, bloed -ureumstikstof, serumglutamine-oxaloazijnzuurtransaminase (SGOT) en alkalische fosfatasespiegels werden bepaald teneinde vast te stellen of 25 deze normaal waren.Creatinine elevation base, urinalysis, serum creatinine, blood urea nitrogen, serum glutamine oxaloacetic acid transaminase (SGOT) and alkaline phosphatase levels were determined to determine if they were normal.
tt
De te onderzoeken medicatie werd aan elke patiënt volgens het hierna vermelde medicatieregime toegediend.The medication to be investigated was administered to each patient according to the medication regimen listed below.
Na ontslag kwamen de patiënten wekelijks gedurende 2 weken en maandelijks daarna op visite. Bij elke visite in de kliniek werd bloed 30 onttrokken ter bepaling van de spiegels van de te onderzoeken verbinding, creatinine- en elektrolytconcentraties en voor hematologische en lever-funktieproeven; de basale en door glucagon gestimuleerde plasma C-pep-tideconcentraties werden daarna met tussenpozen van 1 maand en van 3 maanden gemeten.After discharge, patients visited weekly for 2 weeks and monthly thereafter. Blood was drawn at each visit to the clinic to determine the levels of the test compound, creatinine and electrolyte concentrations, and for haematological and liver function tests; basal and glucagon-stimulated plasma C-peptide concentrations were then measured at 1-month and 3-month intervals.
35 Tijdens het verloop van het onderzoek werden alle patiënten be handeld met insuline en werden aangemoedigd 2 maal daags in te nemen en de bloedglucoseconcentraties te volgen onder toepassing van een visuele vergelijkingsmethode of met referentiemethodenmet reagensstroken. Verder 870163 1 - 9 -During the course of the study, all patients were treated with insulin and encouraged to take twice daily and monitor blood glucose levels using a visual comparison method or reagent strip reference methods. Continue 870 163 1 - 9 -
*f I* f I
i werden ze geïnstrueerd met betrekking tot een diabetisch dieet dat geschikt is voor het handhaven van een normaal lichaamsgewicht en een normale aktiviteit. De insulinedosering werd zo veel mogelijk ingesteld teneinde een gemiddelde bloedglucosespiegel van 7,8 m.mol/1 voor de hoofd-5 maaltijden en de avondmaaltijd te verkrijgen. De insulinedosis werd verlaagd indien het tegengaan van glycemie consistent is met deze oogmerken of teneinde hypoglycemie te vermijden. Patiënten waaraan gedurende tenminste een week geheel insuline werd onthouden zonder dat vermindering van de beoogde bestrijding of ontwikkeling van ketonurie 10 optrad en die niet tijdens het verloop van het onderzoek weer hun insul-inebehandeling behoefden te hervatten werden geclassificeerd als patiënten die niet langer 'insuline nodig hebben (NIR) en werden geacht "in remissie" te zijn. Indien patiënten die NIR geworden zijn daarna hyperglycemie ontwikkelen die de doelstellingen overschrijden, werd 15 weer insuline of het orale hypoglycemische middel glybenclamide toegediend.They have been instructed on a diabetic diet suitable for maintaining normal body weight and activity. The insulin dose was adjusted as much as possible to obtain an average blood glucose level of 7.8 mMol / L for the main 5 meals and the evening meal. The insulin dose was reduced if the control of glycemia is consistent with these objectives or in order to avoid hypoglycemia. Patients who were withheld whole insulin for at least a week without any reduction in their intended control or development of ketonuria and who did not have to resume insulin treatment during the course of the study were classified as patients who no longer need insulin (NIR) and were considered to be "in remission". If patients who have become NIR subsequently develop hyperglycemia exceeding the targets, insulin or the oral hypoglycemic agent glybenclamide was administered again.
Het onderzochte medicatieregimeThe investigated medication regimen
Het bromocriptine alleen werd toegediend: .....i)aanvankelijk in een dosis van ongeveer 1,25 mg p.p. bij 20 het inslapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen, oplopende tot- ii)l,25 mg/dag p.o. -'s-morgens plus 1,25 mg p.o. bij het slapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen {=2,5 mg/dag in totaal); oplopende tot- 25 iii)l,25 mg p.o.,'s-morgens en 2,25 mg p.o. bij het slapen gaan gedurende ongeveer 3-4 dagen (=3,75 mg/dag in totaal); met- iv)een verdere mogelijke aanvulling in een dagelijkse dosis van ongeveer 1,25-2,5 mg/dag elke 3-4 dagen tot een maxi-30 male dagelijkse dosis van 10 mg/dag in totaal.The bromocriptine alone was administered: ..... i) initially in a dose of about 1.25 mg pp on falling asleep for about 3-4 days, increasing to ii) 1.25 mg / day po- ' in the morning plus 1.25 mg po at bedtime for about 3-4 days (= 2.5 mg / day in total); increasing to iii) 1.25 mg p.o., in the morning and 2.25 mg p.o. at bedtime for approximately 3-4 days (= 3.75 mg / day in total); iv) a further possible supplement in a daily dose of about 1.25-2.5 mg / day every 3-4 days to a maximum daily dose of 10 mg / day in total.
ResultatenResults
De resultaten laten een duidelijke en belangrijke toename van de NIR remissie bij patiënten die de hiervoor beschreven medicatie ontvingen vergeleken met de remissie (dat wil zeggen spontane NIR remissies) 35 geregistreerd voor groepen juveniele diabetici die geen therapie hadden ontvangen of vergeleken met NIR remissies geregistreerd voor groepen juveniele diabetici die alternatieve interventie-therapieën hadden ontvangen zien. De resultaten wijzen op de effektiviteit van de bromocriptine monotherapie volgens de onderhavige uitvinding.The results show a marked and significant increase in NIR remission in patients receiving the above-described medications compared to remission (ie spontaneous NIR remissions) registered for groups of juvenile diabetics who had not received therapy or compared with NIR remissions registered for groups of juvenile diabetics who had received alternative intervention therapies. The results indicate the effectiveness of the bromocriptine monotherapy of the present invention.
Uit de resultaten blijkt verder dat de medicatie goed wordt 8701631 - 10 - verdragen, zoals bijvoorbeeld blijkt uit meting van andere fysiologische parameters tijdens het verloop van het onderzoek.The results further show that the medication is well tolerated, as shown, for example, by the measurement of other physiological parameters during the course of the study.
Overeenkomstige resultaten met dehiervoor vermelde kunnen volgens analoge klinische onderzoekingen worden verkregen bij patiënten die leiden aan glomerulonefritis (met of zonder nefrotisch syndroom), myasthe-5 nia gravis, autoimmune hematologische aandoeningen (waaronder aplasti- sche anemie, zuivere rode cellen anemie, idiopatische thrombocytopaenie en in het bijzonder hemolytische anemie), systemische lupus erythemato-se , autoimmune inflammatore ziekten (waaronder ulcerative colitis en in het bijzonder de ziekte van Chron), endocrine opthalmopatie, ziekte 10 van Grave of multiple slecrose, onder toepassing van de monotherapeu-tische bromocriptine-behandeling,Corresponding results with the above mentioned can be obtained according to analogous clinical studies in patients suffering from glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome), myasthe-5 nia gravis, autoimmune haematological disorders (including aplastic anemia, pure red cell anemia, idiopathic thrombocytopaenia and in particular hemolytic anemia), systemic lupus erythematosus, autoimmune inflammatory diseases (including ulcerative colitis and in particular Chron's disease), endocrine ophthalmopathy, Grave's disease or multiple slecrosis, using the monotherapeutic bromocriptine therapy,
De doses van bromocriptine, bijvoorbeeld in de vorm van het mesylaat ervan, die volgens de onderhavige uitvinding zullen worden toegediend, hangen natuurlijk af van bijvoorbeeld de wijze van toediening 15 en de speciale, te behandelen aandoening.The doses of bromocriptine, for example in the form of its mesylate, which will be administered according to the present invention, of course depend on, for example, the mode of administration and the special condition to be treated.
Het bromocriptine zal bij voorkeur worden toegediend in doseringen en/of volgens een dagelijks toedieningsregime en/of in een vorm die een over het gehele etmaal, dat wil zeggen continu , verlaging van regulaire serunuprolactinespiegels mogelijk maakt. Bij normale personen 20 vertonen serunuprolactinespiegels, zoals bijvoorbeeld bepaald volgens radio-immunoassay (RIA), gedurende elke 24 uren een cyclische variatie, met gemiddelde spiegels van de orde van ongeveer 3-5 ng/ml (RIA) tijdens de dag oplopende tot ongeveer 15-20 ng/ml (RIA) tegen de avond en s’nachts. Bij voorkeur zal tijdens het uitvoeren van de werkwijze 25 volgens de onderhavige uitvinding het doseren van het bromocriptine op dusdanige wijze worden uitgevoerd dat verzekerd is dat de serum-prolac-tinespiegels niet oplopen boven ongeveer 5, bij voorkeur ongeveer 3, vooral ongeveer 2 ng/ml (RIAj^op elk tijdstip tijdens elke periode van 24 uren. Geschikt zal het toedienen zodanig geschieden dat verzekerd 30 is dat de gemiddelde serunuprolactinespiegels gedurende elke periode vein 24 uren niet hoger worden dan 3, bij voorkeur niet hoger dan 2 of zelfs hoger dan 1 ng/ml (RIA).The bromocriptine will preferably be administered in dosages and / or according to a daily administration regimen and / or in a form that allows for a 24-hour, i.e. continuous, reduction in regular serum prolactin levels. In normal subjects, serunu prolactin levels, as determined, for example, by radioimmunoassay (RIA), exhibit cyclic variation every 24 hours, with mean levels on the order of about 3-5 ng / ml (RIA) increasing to about 15 during the day. -20 ng / ml (RIA) in the evening and at night. Preferably, while carrying out the method of the present invention, the dosing of the bromocriptine will be carried out in such a way that it is ensured that the serum prolactin levels do not exceed about 5, preferably about 3, especially about 2 ng / ml (RIA] at any time during any 24-hour period. Appropriately, administration will be carried out so as to ensure that the mean serum prolactin levels do not exceed 3, preferably not more than 2 or even higher than, 24 hours during any period. 1 ng / ml (RIA).
Teneinde een continue verlaging van de regulaire serum-prolac-tinespiegels, zoals hiervoor beschreven, tot stand te brengen, kan het 35 toedienen zowel enteraal (bijvoorbeeld oraal) als parenteraal (bijvoorbeeld i.m.), in gescheiden doses bijvoorbeeld 2 malen of meer, bij voorkeur 3 malen of meer per dag^of onder toepassing van een geschikte vorm met vertraagde afgifte geschieden.In order to effect a continuous reduction of the regular serum prolactin levels, as described above, the administration can be administered both enterally (eg oral) and parenterally (eg im), in separated doses eg 2 times or more, preferably 3 times or more per day or using a suitable sustained release form.
8701631 «w _ - 11 -8701631 «w _ - 11 -
Een geschikte orale dagelijkse bromocriptine-dosis zal in het algemeen van de orde van ongeveer 2,5 (bij voorkeur ongeveer 3,75) tot ongeveer 15 mg (bij voorkeur ongeveer 10 mg), in gescheiden doses toegediend, bijvoorbeeld van 2 tot 4 malen per dag, bij voorkeur 2 malen per 5 dag, bijvoorbeeld met een l/3®dosis s'morgens en een 2/3®dosis s'avonds, geschieden.A suitable oral daily bromocriptine dose will generally be of the order of about 2.5 (preferably about 3.75) to about 15 mg (preferably about 10 mg) administered in divided doses, e.g. from 2 to 4 times per day, preferably 2 times per 5 day, for example with a 1/3 dose in the morning and a 2/3 dose in the evening.
De bromocriptine-therapie wordt geschikt stapsgewijze ingevoerd met periodieke verhoging van de dagelijkse dosis gedurende een periode van bijvoorbeeld 3 tot 5 of meer weken, totdat de gewenste einddosis 10 wordt bereikt, zoals bijvoorbeeld hiervoor in verband met de klinische onderzoekmethode is beschreven.The bromocriptine therapy is suitably introduced stepwise with periodic increase in the daily dose over a period of, for example, 3 to 5 or more weeks, until the desired final dose of 10 is achieved, as described, for example, above in connection with the clinical study method.
Zowel de orale als parenterale doseringsvormen van bromocriptine die geschikt zijn om bij de werkwijze volgens de uitvinding te worden toegepast zijn bekend uit de stand der techniek en in de handel ver-15 krijgbaar. Zo is bromocriptine.mesylaat in de handel verkrijgbaar onder de ingeschreven merknamen Parlode en Pravidel in een tabletvorm van 2,5 mg (deelbaar ter verkrijging van een dosis van 1,25 mg), evenals in capsulevormen van 5 mg en 10 mg.Both the oral and parenteral dosage forms of bromocriptine suitable for use in the method of the invention are known in the art and commercially available. For example, bromocriptine mesylate is commercially available under the registered trade names Parlode and Pravidel in a 2.5 mg tablet form (divisible to provide a dose of 1.25 mg), as well as in 5 mg and 10 mg capsule forms.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op het ge-20 bruik van bromocriptine voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep van de hiervoor genoemde ziekten a)-i), evenals op het toepassen van bromocriptine voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat ter behandeling van een ziekte gekozen uit de hiervoor genoemde groep.The present invention also relates to the use of bromocriptine for the treatment of a disease selected from the group of the aforementioned diseases a) -i), as well as the use of bromocriptine for the preparation or manufacture of a pharmaceutical preparation to treat a disease selected from the aforementioned group.
25 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een far maceutisch preparaat dat bromocriptine als aktief bestanddeel, voor toepassing bij de behandeling van een ziekte gekozen uit de hiervoor genoemde groep, bevat.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing bromocriptine as an active ingredient, for use in the treatment of a disease selected from the aforementioned group.
87016318701631
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88511086A | 1986-07-14 | 1986-07-14 | |
| US88511086 | 1986-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701631A true NL8701631A (en) | 1988-02-01 |
Family
ID=25386156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701631A NL8701631A (en) | 1986-07-14 | 1987-07-10 | METHODS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND FOR TREATING CERTAIN DISEASES THEREOF |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6323817A (en) |
| KR (1) | KR880001292A (en) |
| AU (1) | AU602154B2 (en) |
| CH (1) | CH672987A5 (en) |
| DE (1) | DE3722383A1 (en) |
| DK (1) | DK363887A (en) |
| FR (1) | FR2601245A1 (en) |
| GB (1) | GB2192541B (en) |
| IT (1) | IT1224222B (en) |
| NL (1) | NL8701631A (en) |
| PH (1) | PH24525A (en) |
| SE (1) | SE8702843L (en) |
| ZA (1) | ZA875145B (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3814521A1 (en) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Sandoz Ag | NEW APPLICATION OF DOPAMINE RECEPTOR AGONISTS |
| EP0327040A3 (en) * | 1988-02-05 | 1990-11-28 | Predrag Dr.Sc. Sikiric | Use of dopamine and/or dopamine agonists to prepare a medicine for the treatment of the digestive tract |
| US5716933A (en) * | 1988-05-10 | 1998-02-10 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, and hyperinsulinemia in vertebrates |
| US6004972A (en) * | 1988-05-10 | 1999-12-21 | The Board Of Supervisiors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of type II diabetes |
| US5468755A (en) * | 1988-05-10 | 1995-11-21 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes |
| US5744477A (en) * | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5668155A (en) * | 1988-05-10 | 1997-09-16 | The General Hospital Corporation | Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders |
| US5700800A (en) * | 1988-05-10 | 1997-12-23 | Ergo Science Incorporated | Methods for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates with a prolactin stimulatory compound |
| US5344832A (en) * | 1990-01-10 | 1994-09-06 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates |
| US5585347A (en) * | 1988-05-10 | 1996-12-17 | Ergo Science Incorporated | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
| US5830895A (en) * | 1988-05-10 | 1998-11-03 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
| CA2030174C (en) * | 1990-01-10 | 1996-12-24 | Anthony H. Cincotta | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates |
| WO1993012793A1 (en) * | 1991-12-23 | 1993-07-08 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | A therapeutic process for the treatment of the pathologies of type ii diabetes |
| US5696128A (en) * | 1994-07-07 | 1997-12-09 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method of regulating immune function |
| IL112106A0 (en) * | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Ergo Science Inc | Accelerated release composition containing bromocriptine |
| US5626860A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-06 | The Board Of Supervisors Of Louisana State And Agricultural And Mechanical College | Method for regulating metabolism with dopamine beta hydroxylase inhibitors |
| US5714519A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Ergo Science Incorporated | Method for regulating glucose metabolism |
| US20010016582A1 (en) | 1997-04-28 | 2001-08-23 | Anthony H. Cincotta | Method and composition for the treatment of lipid and glucose metabolism disorders |
| PT2091537E (en) | 2006-11-23 | 2013-08-29 | Sinoxa Pharma Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of capillary arteriopathy |
| DK3445362T3 (en) * | 2016-04-20 | 2021-10-11 | Veroscience Llc | Composition and method of treatment of metabolic diseases |
| EP4233913A3 (en) | 2017-10-18 | 2023-10-18 | VeroScience LLC | Improved bromocriptine formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (en) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of 2-bromo-a-ergocryptine |
| CH666406A5 (en) * | 1984-02-29 | 1988-07-29 | Sandoz Ag | METHOD FOR PRODUCING microcapsules BROMOKRIPTINMESYLAT AS PHARMACOLOGICAL ACTIVE INCLUDED. |
| GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
-
1987
- 1987-07-07 DE DE19873722383 patent/DE3722383A1/en not_active Withdrawn
- 1987-07-09 CH CH2611/87A patent/CH672987A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 NL NL8701631A patent/NL8701631A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 IT IT48160/87A patent/IT1224222B/en active
- 1987-07-10 FR FR8709849A patent/FR2601245A1/en not_active Withdrawn
- 1987-07-10 GB GB8716323A patent/GB2192541B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-13 SE SE8702843A patent/SE8702843L/en not_active Application Discontinuation
- 1987-07-13 DK DK363887A patent/DK363887A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-07-13 KR KR1019870007490A patent/KR880001292A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-07-13 AU AU75587/87A patent/AU602154B2/en not_active Ceased
- 1987-07-13 JP JP62174576A patent/JPS6323817A/en active Pending
- 1987-07-14 PH PH35534A patent/PH24525A/en unknown
- 1987-07-14 ZA ZA875145A patent/ZA875145B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH672987A5 (en) | 1990-01-31 |
| ZA875145B (en) | 1989-02-22 |
| SE8702843L (en) | 1988-01-15 |
| KR880001292A (en) | 1988-04-22 |
| IT8748160A0 (en) | 1987-07-10 |
| SE8702843D0 (en) | 1987-07-13 |
| DK363887D0 (en) | 1987-07-13 |
| IT1224222B (en) | 1990-09-26 |
| FR2601245A1 (en) | 1988-01-15 |
| DE3722383A1 (en) | 1988-01-28 |
| GB8716323D0 (en) | 1987-08-19 |
| GB2192541B (en) | 1990-05-02 |
| JPS6323817A (en) | 1988-02-01 |
| AU7558787A (en) | 1988-01-21 |
| GB2192541A (en) | 1988-01-20 |
| DK363887A (en) | 1988-01-15 |
| PH24525A (en) | 1990-07-18 |
| AU602154B2 (en) | 1990-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8701631A (en) | METHODS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND FOR TREATING CERTAIN DISEASES THEREOF | |
| Unger | Diabetic hyperglycemia: link to impaired glucose transport in pancreatic β cells | |
| Walter et al. | The effect of adrenergic blockade on the glucagon responses to starvation and hypoglycemia in man | |
| Beck et al. | Correlative studies of growth hormone and insulin plasma concentrations with metabolic abnormalities in acromegaly | |
| US5422352A (en) | Slimming pharmaceutical composition | |
| DeFronzo et al. | Fasting hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake | |
| PATEL et al. | Changes in somatostatin concentration in pancreas and other tissues of streptozotocin diabetic rats | |
| DE69426304T2 (en) | METHODS FOR THE REGULATION OF STOMACH AND BOWEL MOTILITY | |
| BOYD III et al. | Endocrine function and glucose metabolism in patients with Parkinson's disease and their alteration by L-dopa | |
| HAYMOND et al. | Ketotic hypoglycemia: an amino acid substrate limited disorder | |
| Cavagnini et al. | Effects of a gamma aminobutyric acid (GABA) derivative, baclofen, on growth hormone and prolactin secretion in man | |
| CHRISTOPHE et al. | Effects of hormones on glucose utilization in fasted rats | |
| Elliott et al. | An abnormal insulin in juvenile diabetes mellitus | |
| EP0170623A2 (en) | Novel pharmaceutical use of (NVA)2-cyclosporine | |
| Benson et al. | Insulin autoimmunity as a cause of hypoglycemia | |
| Laube et al. | The effect of acarbose on insulin sensitivity and proinsulin in overweight subjects with impaired glucose tolerance | |
| Ohguni et al. | Correlation of plasma free thyroxine levels with insulin sensitivity and metabolic clearance rate of insulin in patients with hyperthyroid Graves' disease | |
| Giugliano et al. | Impaired insulin secretion in human diabetes mellitus: the effect of naloxone-induced opiate receptor blockade | |
| Ridolfo et al. | Clinical Experiences with Carbutamide, an Orally Given Hypoglycemic Agent: Preliminary Report | |
| Gessler et al. | Effect of estrogenic substance on the blood sugar of female diabetics after the menopause | |
| US5340806A (en) | Composition containing organogermanium compound and immunity adjusting agent comprising the composition | |
| JPH07506568A (en) | Use of existing drugs to treat diabetes | |
| Alergant | Treatment of gonorrhoea with amoxycillin. | |
| Koup et al. | A single and multiple dose pharmacokinetic and metabolism study of meclofenamate sodium | |
| Karashima et al. | Superactive somatostatin analog decreases plasma glucose and glucagon levels in diabetic rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |