ES2239446T3 - Uso de kf506 y macrolidos relacionados en la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir el dolor. - Google Patents

Abstract

Uso de la sustancia FK 506 o su hidrato en la preparación de un agente para tratar o prevenir el dolor.

Description

Uso de KF506 y macrólidos relacionados en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor.

Esta invención se refiere a un nuevo uso del compuesto FK 506 o su hidrato para producir un agente para tratar o prevenir el dolor.

Antecedentes de la técnica

Se conoce que el compuesto macrólido y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso según esta invención tienen excelente actividad inmunosupresora, y, como tal, son de valor en el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo debidas al trasplante de órganos o tejidos, enfermedades del injerto contra el hospedante o rechazo inverso, enfermedades autoinmunes, y otras [documentos de patente europea EP-A-0184162, EP-A-0323042, etc].

El documento de patente de los Estados Unidos US 4.859.782 describe composiciones orgánicas de misaquinólido que son útiles como composiciones antitumorales, antivirales y antifúngicas.

El documento de patente internacional WO 96/13249 describe una composición tópica en forma de una emulsión que comprende FK 506 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente.

El documento de patente europea EP-A-0 753 297 describe una loción que comprende FK 506 que es útil para el tratamiento y prevención de las dermatosis inflamatorias y proliferativas y enfermedades de la piel mediadas inmunológicamente.

El documento de patente europea EP-A-0 664 130 describe una preparación externa para tratar enfermedades hemorroidales que contiene un fungicida macrólido poliénico tal como la pimaricina, nistatina o anfotericina B.

Descripción de la invención

Los autores de esta invención sorprendentemente han encontrado que el compuesto macrólido mencionado más adelante tiene un efecto analgésico, especialmente efecto analgésico tópico, y por lo tanto es útil como un analgésico.

Por tanto, esta invención proporciona un nuevo uso del compuesto macrólido para la producción de un medicamento para tratar o prevenir el dolor.

El término "compuesto macrólido" para uso según la invención es un nombre genérico de los compuestos de 12 miembros o más, que pertenecen al grupo de las lactonas macrocíclicas.

Es bien conocido que el compuesto tricíclico mencionado más tarde y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso según esta invención tienen excelente actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y, como tal, son de valor en el tratamiento o prevención de las reacciones de rechazo debidas al trasplante de órganos o tejidos, reacciones de rechazo inverso, enfermedades autoinmunes, y enfermedades infecciosas [documentos de patente europea EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, documentos de patente internacional WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.], las descripciones de las mismas se incorporan aquí como referencia.

Particularmente, los compuestos que se designan como FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomicina), FR900523, y FR900525 son compuestos producidos por microorganismos del género Estreptomices, tales como Estreptomices tsukubaensis Nº.9993 [depositado en el National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (anteriormente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha del depósito Octubre 5, 1984, número de acceso FERM BP-927] o Estreptomices higroscopicus subespecie yakushimaensis Nº 7238 [depositado en el National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (anteriormente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha del depósito Enero 12, 1985, número de acceso FERM BP-928] [documento de patente europea EP-A-0184162]. El FK506 (nombre común: tacrolimus) de la fórmula química que se indica a continuación, es el compuesto, en particular, que se usa según la invención

1

Nombre químico: 17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23, 25-dimetoxi-13,
19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.

El compuesto FK 506 puede estar en forma de sus sales, que incluye sales no tóxicas convencionales y farmacéuticamente aceptables tales como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino tal como la sal de sodio y la sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como la sal de calcio y la sal de magnesio, una sal amónica y una sal de amina tal como la sal de trietilamina y la sal de N-bencil-N-metilamina.

Con respecto al compuesto macrólido usado en la presente invención, se entiende que puede haber confórmeros y uno o más esteroisómeros tales como isómeros ópticos y geométricos debido al átomo(s) de carbono asimétrico o doble enlace(s), y que tales confórmeros e isómeros están también incluidos dentro del alcance de compuesto macrólido de la presente invención. Y, además, el compuesto macrólido puede estar en la forma de un hidrato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto macrólido que se utiliza en la presente invención puede administrarse como compuesto puro o mezcla de compuestos o preferiblemente, en un vehículo o medio farmacéutico.

Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, una forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el compuesto tricíclico usado según la presente invención, como un ingrediente activo, mezclado con un medio orgánico o inorgánico o excipiente adecuado para las aplicaciones externa (tópica), entérica, intravenosa, intramuscular, o parenteral. El ingrediente activo puede componerse, por ejemplo, con los medios usuales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, para comprimidos, pellets, cápsulas, gotas oculares, supositorios, soluciones (salinas, por ejemplo), emulsiones, suspensiones (aceite de oliva, por ejemplo), ungüentos, nebulizadores en aerosoles, cremas, esparadrapos, parches y cualquier otra forma adecuada para el uso. Los medios que pueden usarse son agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros medios adecuados para el uso en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida, o líquida y además pueden usarse agentes, auxiliares estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. El compuesto activo objeto se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad eficaz suficiente para producir el efecto deseado en los procesos o trastornos de la enfermedad.

Los mamíferos que pueden tratarse incluyen mamíferos que son animales de ganadería tales como vacas, caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos, ratas etc y seres humanos. Para aplicar esta composición a un ser humano, es preferible aplicarla por administración tópica, especialmente por administración externa, particularmente en forma de ungüento, gel, loción, nebulizadores en aerosol, cremas, esparadrapos o parches.

Aunque la dosis de la cantidad terapéuticamente eficaz del macrólido varía en cada paciente individual y depende también de la edad y condición de cada paciente individual que se trate, se administra generalmente para el tratamiento de enfermedades una dosis diaria de alrededor de 0,0001-1.000 mg, preferiblemente 0,001-500 mg y más preferiblemente 0,01-100 mg del ingrediente activo, y una dosis única media de alrededor de 0,001-0,01 mg, 0,2-0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg. Las dosis diarias para administración crónica a seres humanos estarán en el intervalo de alrededor de 0,1-0,3 mg/kg/día.

La proporción recomendada de compuesto macrólido en la composición farmacéutica es 0,001\sim20% (p/p), especialmente cuando se aplica externamente, preferiblemente 0,01\sim10% (p/p), de la composición total. Y además, el compuesto macrólido puede aplicarse, simultáneamente, separadamente o secuencialmente, con otros agentes que tienen actividad analgésica o actividad inmunosupresora; tales como las malononitrilamidas (HM 1279, HMR 1715, etc), mofetil micofenolato (CellCept), esteroides, azatiopurina, y otros.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención en más detalle.

Ejemplo 1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 sustancia FK506 \+  \hskip7cm \+ 0,1 g\cr  carbonato de
propileno \+ \+ 5,00 g\cr  parafina líquida \+ \+ 11,0 g\cr 
parafina sólida \+ \+ 3,0 g\cr  cera blanca de abejas \+ \+ 3,5 g\cr
 petrolatum blanco \+ \+ c.s. (hasta 100,0
g)\cr}

\vskip1.000000\baselineskip

El ungüento compuesto de los ingredientes anteriores se preparó de forma similar a la del Ejemplo 1 descrito en el documento de patente europea EP-A-0474126.

Ejemplo 2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 sustancia FK506 \+  \hskip6.5cm  \+ 1 g\cr 
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TC  -  5R) \+ \+ 1 g\cr
 lactosa \+ \+ 2 g\cr  croscarmelosa sódica
(Ac  -  Di  -  Sol) \+ \+ 1
g\cr}

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió la sustancia FK 506 (1 g) en etanol (10 ml), y se añadió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (TC-5R) (1 g) para preparar una suspensión. Se añadió diclorometano (5 ml) a esta suspensión para preparar una solución homogénea. Se suspendieron homogéneamente en esta solución la lactosa (2 g) y croscarmelosa sódica (marca registrada Ac-Di-Sol, fabricante: Asahi Chemical Industry), y a continuación se eliminó el disolvente orgánico por evaporación. Se secó el producto residual a presión reducida durante 10 horas con secado a vacío, se molió durante 2 minutos con un molinillo de café y se pasó a través de una criba (malla 32) para dar la composición en dispersión sólida del compuesto FK 506 (5 g). Se encapsuló esta composición de forma convencional para dar cápsulas que contienen 1 mg ó 5 mg del compuesto FK 506 en cada cápsula. Esta composición puede prepararse de forma similar a la descrita en el documento de patente europea EP-A-0240773.

Ejemplo 3 Experimento

Se mantuvieron ratas adultas machos jóvenes Lister Hooded (Charles Rivers, UK) en condiciones habituales de estabulario, máximo de 3 animales por jaula, con acceso a la comida y al agua ad lib.

Se indujo artritis unilateral usando el método descrito por Donaldson et al, J. Neurosci. Methods 31: 681-691 (1993). Brevemente, se anestesió la rata con halotano (5% en oxígeno) y se inyectó intradermicamente 0,15 ml de adyuvante completo de Freund (Sigma; 1 mg/ml con el micobacterium tuberculosis matado por el calor) alrededor de la articulación del tobillo izquierdo (tibio-tarsal).

Se midió el reflejo de retirada de la pata inducido por presión cuando se aprieta la articulación utilizando un transductor de presión (diseñado en nuestro laboratorio) unido a un aparato registrador gráfico y se calculó la media de tres medidas de presión consecutivas hechas en cada tobillo, midiendo la articulación derecha (control) primero. Se usó una cinta métrica para determinar la circunferencia del tobillo, y se usó un termómetro de infrarrojo colocado junto a la articulación para proporcionar una medida de la temperatura. Se pesaron las ratas para obtener una indicación de su salud general.

El tratamiento con el fármaco implica frotar 75 mg (pesados con anterioridad) del ungüento A, que es el mismo que se ha preparado en el Ejemplo 1 anteriormente descrito, o B (vehículo) en la articulación izquierda del tobillo dos veces al día (a las 09:00 y 14:00) durante cinco días. En el estudio de fase aguda, se inició el tratamiento 24 horas antes de inducir la artritis (5 ratas recibieron FR900506, 5 recibieron vehículo). En el estudio de fase crónica, se inició el tratamiento 21 días después del adyuvante, también con 5 ratas por grupo. Se tomaron las medidas aproximadamente 10 minutos después de la aplicación vespertina del ungüento y se tardó 30 minutos en completarlas.

Resultados

El efecto analgésico de FR900506 se muestra en la Fig. 1. El compuesto FR900506 tiene propiedades analgésicas cuando se aplica tópicamente a articulaciones artríticas crónicamente hiperalgésicas de la rata.

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Fig. 1 Efecto de FR900506 en la hiperalgesia de las articulaciones

2

Se demostró que el compuesto macrólido o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen efecto analgésico, especialmente efecto analgésico en la administración tópica, y son, por lo tanto, útiles cuando se administran sistémica o tópicamente para tratar y/o prevenir el dolor (por ejemplo, el dolor causado por la artritis, (artritis reumatoide, artritis reumatoide aguda, artritis de gota, artritis de psoriasis etc)); artralgia (artralgia intermitente, artralgia periódica etc); hiperalgesia; alodinia (pruritus senil, etc); la manifestación cutánea de algestesia causada por varias enfermedades; y otros.

Claims (3)

1. Uso de la sustancia FK 506 o su hidrato en la preparación de un agente para tratar o prevenir el dolor.

2. El uso de la reivindicación 1, en la que el agente es para tratar o prevenir el dolor causado por la artritis.

3. El uso de la reivindicación 1, en la que el medicamento es para admistración tópica.