CN101765421B - 可用于皮肤外用制剂的囊泡和含囊泡的皮肤外用制剂 - Google Patents

可用于皮肤外用制剂的囊泡和含囊泡的皮肤外用制剂 Download PDF

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Abstract

公开了一种技术，该技术允许活性成分作为改善或维持真皮环境的药物到达真皮。尤其公开了一种囊泡，所述囊泡包含以下组分1)-3)：1)α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸和/或其盐；2)神经酰胺和/或其衍生物；和3)选自以下的一个或多个成员：甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯。α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸中的酰基优选为月桂酰基。神经酰胺或其衍生物优选为2型或3型神经酰胺。所述囊泡可包封活性成分。所述囊泡可包含在皮肤外用制剂中。

Description

可用于皮肤外用制剂的囊泡和含囊泡的皮肤外用制剂
技术领域
本发明涉及可用于皮肤外用制剂的制剂技术，更尤其是，涉及利用囊泡的制剂技术。本发明也涉及利用该制剂技术的皮肤外用制剂。 
背景技术
皮肤是隔开生命体和外面世界的重要组织。因此，如果皮肤患有疾病，意味着生命体的保护屏障倒塌，疾病可能对生命体造成严重损害。在该上下文中，疾病例如皮肤上的损害需要迅速消除。然而，对于允许消除疾病的药物到达皮肤尤其是真皮来讲，皮肤的保护屏障功能变成障碍，因此存在平稳消除疾病几乎不能发生的情况。因此，需要开发一种技术，该技术将待释放药物精确释放至真皮。 
在上述背景情况下，对促进经皮吸收的方式已尝试各种开发。例如，作为例证：涉及利用由油基凝胶形成的片架结构(card-house)或网络结构的方法(专利文件1)；涉及利用超声波为驱动力用于经皮吸收的方法(专利文件2)；涉及利用溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮的方法(专利文件3)；涉及利用经皮吸收促进成分如月桂酰基肌氨酸的方法(专利文件4)；以及涉及允许脂质体或类脂质体(niosome)将药物包封在含水芯中并将所得物掺混至皮肤外用制剂的方法，所述脂质体或类脂质体为球，该球具有包括含水芯的磷脂双层结构(专利文件5)。那些技术能够提高药物到达真皮的程度，但是到达程度远远不够，在大多数情况下，用于促进经皮吸收的上述方法损害了皮肤本身的防御功能。 
另一方面，作为利用囊泡的制剂技术，已知其中不溶性成分如神经酰胺和植物甾醇稳定地掺混在皮肤外用制剂中的技术(专利 文件6和专利文件7)。此外，也已知其中与水反应的成分包封在囊泡中，以便将囊泡稳定地包含在水基制剂中的技术(专利文件8)。然而，在那些囊泡技术中，用于形成囊泡的表面活性剂为阳离子表面活性剂。因此，其洗涤材料以外的应用是困难的，而且有许多情况，其中囊泡本身的稳定性成问题。结果，难以将囊泡应用至不能被洗掉的皮肤外用制剂中。 
另一方面，含α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸和/或其盐的囊泡是完全未知的。应注意，黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))提取物、酸橙(Citrus aurantium)(芸香科(Rutaceae))提取物、红藻提取物以及鱼腥草属(Houttuynia)(三白草科(Saururaceae))提取物各自具有调节表皮的钙离子浓度梯度，以便加强皮肤屏障功能的功能(专利文件9)。已知迷迭香(Rosmarinus officinalis)提取物具有抑制弹性蛋白分解的功能(专利文件10)。已知白桦(Betula alba)提取物具有抑制Maillard反应的功能(专利文件11)。已知蓍属(Achillea)和麦冬属(Ophiopogon)提取物各自具有抑制黑素细胞中树突延伸的功能(专利文件12和专利文件13)。已知丁子香(Syzygium aromaticum)提取物和三萜如齐墩果酸、桦木酸以及桦木脑各自具有修复真皮胶原纤维束的功能(专利文件14和专利文件15)。已知天然的蛋白质水解产物具有抑制弹性蛋白酶的功能(专利文件16)。已知磺酸泛酰巯基乙胺或其衍生物和甘草次酸或其衍生物各自具有抑制炎症因子的功能。已知氢醌或其苷、七叶苷、七叶亭、光甘草定、甲氧基水杨酸、氨甲环酸或其衍生物以及抗坏血酸或其衍生物各自具有除去活性氧以防止氧化应力被施加至真皮的功能(专利文件17)。 
[专利文件1]JP 2000-103722A[专利文件2]JP H11-335271A[专利文件3]JP H10-265379A[专利文件4]JP H09-169637A [专利文件5]JP 2004-143080A[专利文件6]JP 2006-199635A[专利文件7]JP 2006-199634A[专利文件8]JP H09-40543A[专利文件9]JP 2006-331294A[专利文件10]JP 2005-132823A[专利文件11]JP 2005-35911A[专利文件12]JP 2003-113027A[专利文件13]JP 2004-250354A[专利文件14]JP 2002-29988A[专利文件15]JP H09-143050A[专利文件16]JP 2004-182687A[专利文件17]JP 2000-344653A 
发明内容
本发明考虑到上述状况而完成，本发明的目的是提供一种技术，该技术允许改善或维持真皮环境的活性成分到达真皮。 
考虑到上述状况，本发明的发明人对允许改善或维持真皮环境的活性成分到达真皮的技术进行了充分研究，结果他们发现以下囊泡具有高的真皮到达特性和优良的活性成分包封特性，此外，还有调节囊泡本身的真皮环境的功能，所述囊泡包含：1)α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸和/或其盐，2)神经酰胺和/或其衍生物，和3)选自以下的一种或多种物质：甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯。因此，完成了本发明。即，本发明如下：(1)一种囊泡，该囊泡包含：1)α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸和/或其盐；2)神经酰胺和/或其衍生物；和3)选自以下的一种或多种物质：甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯 和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯。(2)项(1)的囊泡，其中α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸中的酰基为月桂酰基。(3)项(1)或(2)的囊泡，其中所述神经酰胺或其衍生物为2型神经酰胺或3型神经酰胺。(4)项(1)至(3)中任一项的囊泡，其中所述选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种物质是选自以下的一种或多种物质：一缩二甘油单油酸酯、一缩二甘油单异硬脂酸酯、九缩十甘油(decaglycerin)单油酸酯、九缩十甘油单异硬脂酸酯、九缩十甘油五油酸酯和九缩十甘油五异硬脂酸酯。(5)项(1)至(4)中任一项的囊泡，所述囊泡还包含用于改善或维持真皮环境的一种或多种以下活性成分：黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))提取物；酸橙(Citrus aurantium)(芸香科(Rutaceae))提取物；红藻提取物；鱼腥草属(Houttuynia)(三白草科Saururaceae))提取物；迷迭香(Rosmarinus officinalis)(唇形科(Lamiaceae))提取物；白桦(Betula alba)(桦科(Betulaceae))提取物；蓍属(Achillea)(菊科(Asteraceae))提取物；丁子香(Syzygium aromaticum)(桃金娘科(Myrtaceae))提取物；金丝桃属(Hypericum)(藤黄科(Guttiferae))提取物；积雪草属(Centella)(伞形科(Umbelliferae))提取物；黄杞(Engelhardtia chrysolepis)(胡桃科(Juglandaceae))提取物；麦冬属(Ophiopogon)(百合科(Liliaceae))提取物；天然蛋白质水解产物或其酰化产物；齐墩果酸或其衍生物；桦木脑；桦木酸或其衍生物；磺酸泛酰巯基乙胺或其衍生物；甘草次酸或其衍生物；氢醌或其苷；七叶苷；七叶亭；光甘草定；甲氧基水杨酸；氨甲环酸或其衍生物；抗坏血酸或其衍生物；和L-卡尼汀。(6)一种皮肤外用制剂，所述制剂包含项(1)至(5)中任一项的囊泡。实施本发明的最佳方式 
(1)为本发明囊泡的必需成分的α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸本发明皮肤外用制剂包含α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸作为必需成分。α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸也可包含在游离体或盐的形式中。其盐可没有任何限制地使用，只要该盐为可用于皮肤外用制剂的盐。例如，其有利的实例包括：碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；有机胺盐如铵盐、三乙胺盐、三乙醇胺盐和单乙醇胺盐；以及碱性氨基酸盐如赖氨酸盐和藻酸盐。酰基的特征在于包含10-30个碳原子。酰基可为直链、支链或环状，并可为饱和脂族基团或不饱和脂族基团。酰基的具体实例包括癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛酰基、异硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。其中，尤其优选月桂酰基。此外，α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸包含两个酰基，这两个酰基可彼此相同或不同。例如，α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸可通过以下方法制备。即，该方法包括在碱如三乙胺的存在下，使谷氨酸与酰氯反应，从而获得N-酰基谷氨酸，然后在2∶1摩尔比的赖氨酸与肽合成试剂如DCC的存在下使N-酰基谷氨酸缩合。由此获得的反应产物可用硅胶柱层析等纯化。作为硅胶柱层析的洗脱溶剂，例如，可优选氯仿-甲醇混合溶液类型。α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸的结构如式1所示。 
[化学式1] 
Figure GPA00001009608900061
式1(但在式中，R1和R2各自独立表示具有10-30个碳原子的酰基。) 
α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸可依照上述方法制备和使用。然而，已经存在商业上可得到的α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸，商业上可得到的产品可购买和使用。作为上面描述的商业上可得到的产品，例如，可优选“Pellicer L-30”(由Asahi KaseiCorporation制备；α，ε-双(γ-N-月桂酰基谷氨酰基)赖氨酸)。由此获得的α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸具有易形成双层膜的特性，通过该功能，形成囊泡，该囊泡与后面描述的其他必需成分具有优异的稳定性。该囊泡具有与表皮细胞膜结构的那些接近的物理特性，因而在皮肤渗透性方面优异。另外，在脂质双层膜之间保留活性成分的功能中囊泡是优异的。这归因于脂质双层膜它们自己的两亲特性。此外，为了显示此种功能，相对于囊泡的总量，以优选1％(质量)或更优选5％(质量)作为下限，和优选50％(质量)或更优选10％(质量)作为上限的总量，囊泡含有选自α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸的一种或多种物质。这是因为存在以下的情况：其中稳定的囊泡可能不会形 成，即使上述成分的量太大或太小。 
(2)为本发明囊泡必需成分的神经酰胺及其衍生物本发明囊泡的特征在于含有神经酰胺及其衍生物(本文中有时统称为“神经酰胺”)。已知一般有包括1型至7型(由下式2-7表示)的七种神经酰胺，可使用那些神经酰胺中的任何一种。其中，尤其优选2型，且尤其优选N-硬脂酰基二羟基鞘氨醇。那些神经酰胺商业上可得到，这些商业上可得到的产品可以购买和使用。作为商业上可得到的产品，例如可优选：为1型成分的“神经酰胺I”(由Cosmo-Farm制备)，其含有N-(27-十八酰氧基-二十七碳酰基(heptacosanoyl)-)-植物鞘氨醇；为2型成分的“神经酰胺TIC-001”(由Takasago InternationalCorporation制备)，其含有N-硬脂酰基-二羟基-鞘氨醇；为3型成分的“神经酰胺III”(由Cosmo-Farm制备)，其含有N-硬脂酰基-植物鞘氨醇；为3型成分的“神经酰胺IIIA”(由Cosmo-Farm制备)，其含有N-亚油酰基-植物鞘氨醇；为3型成分的“神经酰胺IIIB”(由Cosmo-Farm制备)，其含有N-油酰基-植物鞘氨醇；和为6型成分的“神经酰胺VI”(由Cosmo-Farm制备)，其含有N-2-羟基硬脂酰基-植物鞘氨醇。那些神经酰胺可单独或以两种或多种的组合包含在内。在本发明囊泡中，那些成分各自具有加强囊泡结构的功能，该囊泡结构由α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸形成。为了显示此种作用，相对于囊泡的总量，囊泡以优选1％(质量)或更优选5％(质量)作为下限，和优选50％(质量)或更优选10％(质量)作为上限的量含有神经酰胺。如果成分的量太大，在一些情况下可能不会显示上述作用。此外，神经酰胺的总质量与α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸的总质量的比率优选为2∶1-1∶50，更优选为1∶1-1∶5。 
[化学式2] 
Figure GPA00001009608900081
式21型神经酰胺(R1表示烷基或烯基，且R2表示亚油酰氧基烷基。由R1表示的烷基或烯基的碳数通常在15-18的范围内，由R2表示的亚油酰氧基烷基的碳数通常在45-50的范围内。)2型神经酰胺(R1和R2各自独立表示烷基或烯基。由R1或R2表示的烷基或烯基的碳数通常在15-23的范围内。) 
[化学式3] 
Figure GPA00001009608900082
式33型神经酰胺(R1和R2各自独立表示烷基。由R1或R2表示的烷基的碳数通常在15-23的范围内。) 
[化学式4] 
Figure GPA00001009608900083
式4 4型神经酰胺(R1表示烷基，且R2表示亚油酰氧基烷基。由R1表示的烷基的碳数通常在15-23的范围内，由R2表示的亚油酰氧基烷基的碳数通常在45-50的范围内。) 
[化学式5] 
Figure GPA00001009608900091
式55型神经酰胺(R1和R2各自独立表示烷基。由R1或R2表示的烷基的碳数通常在15-23的范围内。) 
[化学式6] 
Figure GPA00001009608900092
式66型神经酰胺R1和R2各自独立表示烷基，且R3表示氢原子或烷基。由R1和R2表示的烷基的碳数通常在15-22的范围内。) 
[化学式7] 
Figure GPA00001009608900101
式77型神经酰胺(R1和R2各自独立表示烷基。由R1或R2表示的烷基的碳数通常在15-22的范围内。) 
作为神经酰胺衍生物，优选例举神经酰胺类似物等如鞘氨醇、鞘磷脂、鞘氨醇磷酰胆碱和在例如JP S62-228048A、JP S63-216812A、JP S63-227513A、JP S64-29347A、JP S64-31752A和JP H8-319263A中描述的那些。尤其是，在下式8的成分和下式9的成分中，可优选例举神经酰胺衍生物。 
[化学式8] 
Figure GPA00001009608900102
式8(但在式中，R1表示具有10-26个碳原子的烃基，R2表示具有9-25个碳原子的烃基，X表示由-(CH2)n-表示的基团，其中n表示2-6。) 
[化学式9] 
Figure GPA00001009608900111
式9(在式中，R1′和R2′各自独立表示具有1-40个碳原子的烃基，其可羟基化，R3表示具有1-6个碳原子或单键的直链或支链亚烷基，且R4表示氢原子、具有1-12个碳原子的直链或支链烷氧基或2，3-二羟基丙氧基。然而，当R3表示单键时，R4表示氢原子。) 
通过上述专利文件上下文中的常规方法，可制备由式8或9表示的成分。 
(3)为本发明囊泡的必需成分的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯本发明囊泡包含选自聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种成分作为必需成分。甘油脂肪酸酯的脂肪酸残基的优选实例包括月桂酸残基、肉豆蔻酸残基、棕榈酸残基、硬脂酸残基、山嵛酸残基、异硬脂酸残基、油酸残基、亚油酸(linolic acid)残基以及亚油酸(linoleic acid)残基，且油酸残基、硬脂酸残基和异硬脂酸残基特别优选。此外，聚甘油脂肪酸酯的聚甘油中甘油的聚合度优选为2-20，更优选2-10。此外，脂肪酸残基的优选实例包括月桂酸残基、肉豆蔻酸残基、棕榈酸残基、硬脂酸残基、山嵛酸残基、异硬脂酸残基、油酸残基、亚油酸残基以及亚油酸残基，且油酸残基、硬脂酸残基和异硬脂酸残基特别优选。在上述聚甘油脂肪酸酯中，优选每分子的脂肪酸残基的数目大于游离羟基的数目。举例说明的具体实例中，一缩二甘油单油酸酯、一缩二甘油单月桂酸酯、一缩二甘油单硬脂酸酯、一缩 二甘油单异硬脂酸酯、二缩三甘油二月桂酸酯、二缩三甘油二硬脂酸酯、二缩三甘油二油酸酯、二缩三甘油二异硬脂酸酯、四缩五甘油三月桂酸酯、四缩五甘油三硬脂酸酯、四缩五甘油三油酸酯、四缩五甘油三异硬脂酸酯、六缩七甘油四月桂酸酯、六缩七甘油四硬脂酸酯、六缩七甘油四油酸酯、六缩七甘油四异硬脂酸酯、九缩十甘油五月桂酸酯、九缩十甘油五硬脂酸酯、九缩十甘油五油酸酯和九缩十甘油五异硬脂酸酯尤其优选例举。当然，具有较高羟基数目的那些如九缩十甘油单月桂酸酯、九缩十甘油单硬脂酸酯、九缩十甘油单异硬脂酸酯和九缩十甘油单油酸酯显示作用，所以也可使用。 
具有与聚甘油脂肪酸酯相同作用的成分的实例包括焦谷氨酸甘油脂肪酸酯，如焦谷氨酸甘油硬脂酸酯和焦谷氨酸甘油油酸酯。那些成分可用于本发明囊泡中。 
上述神经酰胺和α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸仅在上述选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种物质的存在下可形成稳定的囊泡。为了形成稳定的囊泡，优选相对于囊泡的总量，以优选5-30％(质量)，更优选10-25％(质量)的总量包含选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种物质。此外，甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的总质量与α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸总质量的比率优选为5∶1-1∶1，更优选为4∶1-2∶1。这两个成员之间的相互作用调节脂质双层膜的排列。由此调节的双层膜可将活性成分保留在它们之间。此外，在双层膜囊泡的外壁与表皮角质层的细胞层之间具有相应性，因此，囊泡具有优异的表皮角质层渗透性。此外，神经酰胺和α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸对真皮各自显示优选的功能，因此即使不含上述活性成分的囊泡也显示优异的改善或维持真皮环境的作用。 
根据其目的，本发明囊泡可为含一种或多种用于改善或维持真皮环境的活性成分的囊泡。 短语“改善或维持真皮环境”具体包括以下作用：提高皮肤的屏障功能；抑制弹性蛋白的分解；抑制Maillard反应或提高Maillard反应的非一致性；抑制黑素细胞中的树突延伸；修复真皮胶原纤维束；抑制弹性蛋白酶；抑制炎症因子；消除活性氧；等。上述活性成分的具体实例包括例如黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))提取物，酸橙(Citrus aurantium)(芸香科(Rutaceae))提取物，红藻(Palmaria)提取物，鱼腥草属(Houttuynia)(三白草科(Saururaceae))提取物，迷迭香(Rosmarinus officinalis)(唇形科(Lamiaceae))提取物，桦属(Betula)(桦科(Betulaceae))提取物，蓍属(Achillea)(菊科(Asteraceae))如千叶蕃(Achillea millefolium)提取物，丁子香(Syzygium)(桃金娘科(Myrtaceae))提取物，金丝桃属(Hypericum)(藤黄科(Clusiaceae))如贯叶连翘(Hypericum perforatum)提取物，积雪草属(Centella)(伞形科(Apiaceae))提取物，黄杞(Engelhardtiachrysolepis)(胡桃科(Juglandaceae))提取物，麦冬属(Ophiopogon)(百合科(Liliaceae))提取物，天然蛋白质水解产物或其酰化化合物如大豆蛋白水解产物、丝蛋白水解产物和海洋胶原蛋白水解产物，齐墩果酸及其衍生物，桦木脑，桦木酸及其衍生物，磺酸泛酰巯基乙胺及其衍生物，甘草次酸及其衍生物，氢醌及其苷，七叶苷，七叶亭，光甘草定，甲氧基水杨酸，氨甲环酸及其衍生物，抗坏血酸及其衍生物，以及L-卡尼汀。黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))提取物、酸橙(Citrus aurantium)(芸香科(Rutaceae))提取物、红藻提取物和鱼腥草属(Houttuynia)(三白草科(Saururaceae))提取物各自具有调节表皮的钙离子浓度梯度以加强皮肤的屏障功能的功能。迷迭香(Rosmarinusofficinalis)提取物具有抑制弹性蛋白分解的功能。白桦(Betula alba)提取物具有抑制Maillard反应或提高Maillard反应非一致性的功能。蓍属(Achillea)和麦冬属(Ophiopogon)提取物各自具有抑制黑素细胞中树突延伸的功能。丁子香(Syzygium aromaticum)提取物、丁香酚和三萜如齐墩果酸、桦木酸和桦木脑各自具有修复真皮胶原纤维束的功能。天然蛋白质水解产物具有抑制弹性蛋白酶的功能。磺酸泛酰巯基乙胺或其衍生物和甘草次酸或其衍生物各自具有抑制炎症因子的功能。氢醌或其苷、七叶苷、七叶亭、光甘草定、甲氧基水杨酸、氨甲环酸或其衍生物和抗坏血酸或其衍生物各自具有消除活性氧以便抑制真皮上的氧化应力的功能。在本发明囊泡中那些活性成分的含量可设定为足够量，以便显示上述功能，例如，相对于囊泡的总量，各活性成分的含量可优选为0.1-30％(质量)，更优选为1-10％(质量)。
除了上述必需成分和优选成分之外，本发明囊泡可包含通常用于囊泡和皮肤外用制剂中的任选成分。此类适当的化合物可优选包括多元醇如甘油、一缩二甘油、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、异戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇和聚乙二醇；环醇如胆固醇、菜子甾醇、谷甾醇和豆甾醇；磷脂如卵磷脂、氢化卵磷脂、羟基化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油；脂肪酸如油酸、癸酸、辛酸和硬脂酸；高级醇如鲸蜡醇、硬脂醇和油醇；对羟基苯甲酸甲酯；和对羟基苯甲酸乙酯。其中，尤其优选的实例包括环醇，特别是植物甾醇(植物甾醇)如菜子甾醇、谷甾醇和豆甾醇；多元醇和对称(even)甘油。相对于α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基(glytamine))赖氨酸，植物甾醇的含量优选为2∶1-1∶2，为必需成分的多元醇的含量优选比α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸的大5-15倍。通过用常用方法处理必需成分、优选成分和任选成分，本发明囊泡可用于制备囊泡分散体组合物。 
(4)本发明的皮肤外用制剂本发明皮肤外用制剂的特征在于包含上述囊泡。因为皮肤外用制剂包含囊泡，因此活性成分被释放至真皮，且为囊泡组分的α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸进一步作用于真皮以改善真皮的特性。为了显示那些作用，相对于皮肤外用制剂的总量，囊泡的含量优选为0.1-10％(质量)，更优选为0.5-5％(质量)。如果该含量太小，足够量的α，ε-双(γ-N-(C10-30)酰基谷氨酰基)赖氨酸、神经酰胺和活性成分不可能到达真皮来显示作用，然而如果该含量太大，作用水平达到一定限度，因此损害制剂的自由度。 
本发明的皮肤外用制剂可没有任何特定限制的施用，只要总的来说其外部施用至皮肤。外用制剂的优选实例包括含类似药物(quasi-drugs)的化妆品、外用皮肤药和可外部施用的皮肤病各种产品(sundries)。其中，可尤其优选化妆品。这是因为在化妆品中，期望皮肤进入，并且具有低皮肤进入的许多活性成分包含在其中。化妆品的优选实例包括化妆品洗液、化妆品乳状洗液、精油化妆品、软膏化妆品、填充化妆品、化妆品去除剂和清洁化妆品。此外，作为其剂型，化妆品没有特别限制，只要是化妆品领域中通常已知的，并可优选应用于洗液制剂、水包油乳液制剂、油包水乳液制剂、复合乳液乳化制剂等。 
本发明的皮肤外用制剂可包含皮肤外用制剂中通常使用的任选成分以及那些必需成分。此类任选成分的优选实例包括：油/蜡如澳洲坚果油、鳄梨油、玉米油、橄榄油、菜子油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉子油、西蒙得木油、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、固化椰子油、固化油、日本蜡、固化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、蜡木(ibota)蜡、羊毛脂、还原羊毛脂、硬羊毛脂和西蒙得木蜡；烃如液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡、石蜡、地蜡、凡士林和微晶蜡；高级脂肪酸如油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸和十一碳烯酸；高级醇如鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、山嵛醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇和十六醇十八醇混合物；合成酯油如异辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸己基癸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸双-2-乙基己酯、乳酸十六烷基酯、苹果酸二异硬脂醇酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、新戊二醇二癸酸酯、甘油二-2-庚基十一酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯和戊赤藓醇四-2-乙基己酸酯；链状聚硅氧烷如 二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷如八甲基环四硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷和十二甲基环己硅氧烷；改性聚硅氧烷如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷和氟改性的聚硅氧烷；油试剂如硅油；阴离子表面活性剂如脂肪酸皂(如月桂酸钠和棕榈酸钠)、月桂基硫酸钾和烷基硫酸三乙醇胺醚；阳离子表面活性剂如十八烷基三甲基氯化铵、苯扎氯铵和月桂胺氧化物；两性表面活性剂如咪唑啉基两性表面活性剂(如氢氧化2-椰油酰基-2-咪唑啉鎓-1-羧基乙氧基二钠盐)、甜菜碱基表面活性剂(如烷基甜菜碱、酰胺基甜菜碱和磺基甜菜碱)和酰基甲基牛磺酸；非离子型表面活性剂如脱水山梨醇脂肪酸酯(如脱水山梨醇单硬脂酸酯和脱水山梨醇倍半油酸酯)、甘油脂肪酸酯(如甘油单硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(如丙二醇单硬脂酸酯)、固化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE脱水山梨醇脂肪酸酯(如POE脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、POE山梨醇脂肪酸酯(如POE-山梨醇单月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(如POE-甘油单异硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(如聚乙二醇单油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(如POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(如POE壬基苯基醚)、泊洛尼克(pluronic)类型的POE/POP烷基醚(如POE/POP2-癸基十四烷基醚)、季酮酸(tetronic)类型的POE蓖麻油/固化蓖麻油衍生物(如POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基苷；多元醇如聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、一缩二丙二醇、一缩二甘油、异戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇；润湿成分如吡咯烷酮羧酸钠、乳酸盐和乳酸钠；微细颗粒如云母、滑石粉、高岭土、合成云母、碳酸钙、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、氧化铝和硫酸钡，其表面可被处理；无机颜料如氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化钴、群青蓝、铁蓝、氧化钛和氧化锌，其表面可被处理；珠光剂如云母钛、鱼鳞箔和氯氧化铋，其表面可被处理；有机染料如红色202号、红色228号、红色226号、黄色4号、 蓝色404号、黄色5号、红色505号、红色230号、红色223号、橙色201号、红色213号、黄色204号、黄色203号、蓝色1号、绿色201号、紫色201号和红色204号，它们可色淀；有机微细颗粒如聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉末和有机聚硅氧烷弹性体；对氨基苯甲酸酯基紫外线吸收剂；邻氨基苯甲酸酯基紫外线吸收剂；水杨酸酯基紫外线吸收剂；桂皮酸酯基紫外线吸收剂；二苯酮基紫外线吸收剂；糖基紫外线吸收剂；紫外线吸收剂如2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑和4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷；低级醇如乙醇和异丙醇；维生素如维生素A或其衍生物；维生素B类如维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸盐、维生素B6二辛酸盐、维生素B2或其衍生物、维生素B12和维生素B15或其衍生物；维生素E类如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和醋酸维生素E、维生素D类、维生素H、泛酸、泛硫乙胺和吡咯并喹啉醌；和抗菌剂如苯氧基乙醇。 
本发明的皮肤外用制剂可通过用常规方法处理必需成分和任选成分而制备。 
下文中，本发明通过实施例进行更详细地描述，但是不用说本发明不限于那些实施例。 
实施例1
按照以下制剂制备本发明囊泡分散液1。即成分A和成分B各自加热至70℃至均匀溶解，在搅拌的同时向成分A中逐渐加入成分B，由此得到囊泡分散液。将一部分囊泡分散液分离并称重，然后离心，除去上清液，所得物用水洗涤两次，其水分通过干燥除去，将所得物称重，由此计算囊泡分散液中囊泡的质量含量，发现为9.3％(质量)。此外，在相同方法中，以下实施例用相同方式处理：比较实施例1，其中卵磷脂代替“Pellicer L-30”；比较实施例2，其中“Pellicer L-30”代替“神经酰胺TIC-001”；以及比较实施例3，其中聚氧乙烯(2)油酸酯代替一缩二甘油单油酸酯。使用偏振显微镜观察，结果表明在比较 实施例1、比较实施例2和比较实施例3中的任一个中偏振光都不能识别，因此发现比较实施例1、比较实施例2和比较实施例3没有形成囊泡分散系统。 
[表1]表1 
Figure GPA00001009608900181
实施例2
<参考实施例1>将掌状红藻(palmaria palmate)的全植物干燥，然后从干燥产物中称取100g。向其中加入2L水，将所得物逐渐加热至高达60℃，该温度维持3小时，然后将所得物静置，冷却至室温。冷却后，不溶物通过过滤除去，将滤液冷冻干燥，从而得到红藻提取物1。 
以与实施例1中相同的方式，使用上述红藻提取物1制备囊泡分散液2。此外，在与实施例1相同的方式中，以下实施例以相同方式处理：比较实施例4，其中卵磷脂代替“Pellicer L-30”；比较实施例5，其中“Pellicer L-30”代替“神经酰胺TIC-001”；以及比较实施例6，其中聚氧乙烯(2)油酸酯代替一缩二甘油单油酸酯。使用偏振显微镜观察，结果表明在比较实施例4、比较实施例5和比较实施例6中的任何一个中偏振光都不能识别，因此发现比较实施例4、比较实 施例5和比较实施例6没有形成囊泡分散系统。此外，包含在囊泡分散液2中的囊泡质量为9.8％(质量)。 
[表2]表2 
Figure GPA00001009608900191
<测试实施例1>囊泡分散液1、囊泡分散液2、比较实施例4、比较实施例5和比较实施例6各自用作样品。皮肤预先用1％十二烷基硫酸钠水溶液涂覆并阻塞24小时，以增加经皮水分损失(TEWL)，并用样品涂覆和阻塞6小时，除去绷带之后30分钟，用水分丧失测定仪(Tewameter)(由Integral Corporation制备)测定TEWL。应注意水用作对照。表3显示结果。发现在囊泡分散系统中确认更优异的TEWL抑制作用。这是能推理的，因为为活性成分的红藻提取物1的真皮到达特性由于囊泡已经被提高。此外，认识到“Pellicer L-30”自身具有抑制TEWL的功能。 
[表3]表3 
Figure GPA00001009608900192
Figure GPA00001009608900201
实施例3
<参考实施例2>向500g属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)根茎切片中加入3L 50％乙醇水溶液，将混合物搅拌下加热并回流3小时。冷却至室温后，不溶物通过过滤除去。所得物进行真空浓缩，向残渣中加入1L水和1L乙酸乙酯以进行液液萃取。将乙酸乙酯层分离，该层用500mL水洗涤两次，之后用无水硫酸钠干燥。之后，所得物进行真空浓缩以除去溶剂，由此得到黄连(Coptisjaponica)提取物1。 
<参考实施例3>进行相同的处理，不同之处在于使用酸橙(Citrus aurantium)(芸香科(Rutaceae))的果皮代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到酸橙(Citrus aurantium)提取物1。 
<参考实施例4>进行相同的处理，不同之处在于使用鱼腥草(Houttuynia cordata)(三白草科(Saururaceae))的气生部分代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到鱼腥草(Houttuynia cordata)提取物1。 
<参考实施例5> 进行相同的处理，不同之处在于使用迷迭香(Rosmarinusofficinalis)(唇形科(Lamiaceae))的叶代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到迷迭香(Rosmarinus officinalis)提取物1。 
<参考实施例6>进行相同的处理，不同之处在于使用白桦(Betula alba)(桦科(Betulaceae))的树皮代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到白桦(Betula alba)提取物1。 
<参考实施例7>进行相同的处理，不同之处在于使用千叶蕃(Achilleamillefolium)(菊科(Compositae)的气生部分代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到千叶蕃(Achillea millefolium)提取物1。 
<参考实施例8>进行相同的处理，不同之处在于使用积雪草(Centella asiatica)(伞形科(Apiaceae)的气生部分代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到积雪草(Centella asiatica)提取物1。 
<参考实施例9>进行相同的处理，不同之处在于使用黄杞(Engelhardtiachrysolepis)(胡桃科(Juglandaceae))的叶代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，由此得到黄杞(Engelhardtia chrysolepis)提取物1。 
<参考实施例10> 进行相同的处理，不同之处在于使用麦冬(Ophiopogon japonicus)(百合科(Liliaceae))的根茎代替属于黄连属(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黄连(Coptis japonica)的根茎，和用50％乙醇水溶液代替乙醇(ethanor)，由此得到麦冬(Ophiopogon japonicus)提取物1。 
本发明囊泡分散在其中的囊泡分散液按以下制剂，以与实施例2中相同的方式得到。 
[表4]表4 
Figure GPA00001009608900221
[表5]表5 
Figure GPA00001009608900222
Figure GPA00001009608900231
实施例4
以与实施例3中相同的方式，使用各种表面活性剂，进行相同的研究。 
[表6]表6 
[表7]表7 
Figure GPA00001009608900241
实施例5
囊泡分散液29按以下制剂，以与实施例3中相同的方式制备。在部分囊泡中也观察到乳化状态。 
[表8]表8 
Figure GPA00001009608900242
实施例6
囊泡分散液30按以下制剂，以与实施例3中相同的方式制备。它为囊泡分散系统。 
[表9]表9 
Figure GPA00001009608900251
实施例7
以与实施例3中相同的方式，使用不同类型的神经酰胺，进行相同的研究。 
[表10]表10 
Figure GPA00001009608900252
[表11]表11 
实施例8
乳状液按照以下制剂制备，该乳状液为皮肤外用制剂。即将各成分(A)彼此混合，并将混合物加热至80℃。另一方面，将各成分(B)加热至80℃。将成分(B)的混合物加入成分(A)的混合物中，搅拌至乳化。还进一步将成分(C)加入其中，以中和混合物，然后，将混合物搅拌并冷却至35℃，从而制备乳状液。任何乳状液于5℃、20℃或40℃下贮藏一个月之后都维持囊泡分散系统。 
[表12]表12 
Figure GPA00001009608900262
[表13]表13 
Figure GPA00001009608900281
工业实用性
按照本发明，可提供一种技术，该技术允许用于改善或维持真皮环境的活性成分到达真皮。本发明可应用于皮肤外用制剂。 

Claims (5)

1.一种囊泡，所述囊泡包含：
1)1-50质量％的一种或多种选自以下的物质和其盐：
α，ε-双(γ-N-月桂酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-癸酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-肉豆蔻酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-棕榈酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-硬脂酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-山嵛酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-异硬脂酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-油酰基谷氨酰基)赖氨酸；
α，ε-双(γ-N-亚油酰基谷氨酰基)赖氨酸；
2)1-50质量％的一种或多种选自以下的物质：
神经酰胺、鞘氨醇、鞘磷脂、鞘氨醇磷酰胆碱和以下式8或9代表的成分：
式8
其中，R1表示具有10-26个碳原子的烃基，R2表示具有9-25个碳原子的烃基，X表示由-(CH2)n-表示的基团，其中n表示2-6，
Figure FSB00000915222100021
式9
其中，R1′和R2′各自独立表示具有1-40个碳原子的烃基，其可羟基化，R3表示具有1-6个碳原子或单键的直链或支链亚烷基，且R4表示氢原子、具有1-12个碳原子的直链或支链烷氧基或2，3-二羟基丙氧基，其中，当R3表示单键时，R4表示氢原子；和
3)5-30质量％的选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种物质，
其中聚甘油脂肪酸酯的聚甘油中甘油的聚合度为2-20。
2.权利要求1的囊泡，其中所述神经酰胺为2型神经酰胺或3型神经酰胺。
3.权利要求1的囊泡，其中所述选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦谷氨酸甘油脂肪酸酯的一种或多种物质为选自以下的一种或多种物质：一缩二甘油单油酸酯、一缩二甘油单异硬脂酸酯、九缩十甘油单油酸酯、九缩十甘油单异硬脂酸酯、九缩十甘油五油酸酯和九缩十甘油五异硬脂酸酯。
4.权利要求1-3中任一项的囊泡，所述囊泡还包含用于改善或维持真皮环境的一种或多种以下活性成分：毛茛科(Ranunculaceae)的黄连属(Coptis)的提取物；芸香科(Rutaceae)的酸橙(Citrus aurantium)的提取物；红藻提取物；三白草科(Saururaceae)的鱼腥草属(Houttuynia)的提取物；唇形科(Lamiaceae)的迷迭香(Rosmarinus officinalis)的提取物；桦科(Betulaceae)的白桦(Betula alba)的提取物；菊科(Asteraceae)的蓍属(Acchillea)的提取物；桃金娘科(Myrtaceae)的丁子香(Syzygiumaromaticum)的提取物；藤黄科(Guttiferae)的金丝桃属(Hypericum)的提取物；伞形科(Umbelliferae)的积雪草属(Centella)的提取物；胡桃科(Juglandaceae)的黄杞(Engelhardtia chrysolepis)的提取物；百合科(Liliaceae)的麦冬属(Ophiopogon)的提取物；天然蛋白质水解产物或其酰化产物；齐墩果酸；桦木脑；桦木酸；磺酸泛酰巯基乙胺；甘草次酸；氢醌；七叶苷；七叶亭；光甘草定；甲氧基水杨酸；氨甲环酸；抗坏血酸；和L-卡尼汀。
5.一种皮肤外用制剂，所述制剂包含权利要求4的囊泡。
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