JPH11335271A - 超音波による薬物の経皮吸収促進方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ［発明が解決しようとする課題］本発明は、パッチ型製
剤を用い超音波による薬物の経皮吸収促進の方法に関す
るものであり、現在公知の種々の超音波利用経皮吸収促
進法に関する欠点を全て解消し、長時間有効に作用する
経皮吸収法を提供することにある。 ［課題を解決するための手段］本発明は、薬物と角質中
脂質に作用する吸収促進剤とを含有するマトリックス型
経皮吸収製剤を皮膚に貼付した後、製剤の上から皮膚に
対して５−１５分間、周波数０．５−５メガヘルツの超
音波を照射することを特徴とする薬物の経皮吸収促進法
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の属する技術分野］本発明は経皮吸
収型製剤において超音波による薬物の経皮吸収改良に関
するものである。

【０００２】［従来の技術］薬物投与ルートとしての皮
膚は、薬物を肝臓での代謝を受けずに全身循環に送れる
こと、長時間安定した薬物血中濃度を保てること、等の
利点を有するが故に多くの研究開発がなされ、経皮吸収
製剤に関する特許、製品も数多い。しかしながら、元来
皮膚は外界からの異物バリアーの機能を有し多くの薬物
がそれらの治療効果を発揮するに必要な量を皮膚透過し
得ないのが現状である。

【０００３】薬物の皮膚透過能改善に関する研究開発は
大別すると化学的透過促進法と物理的透過促進法とがあ
る。前者においては吸収促進剤の併用、及び薬物のｐｒ
ｏｄｒｕｇ化修飾に関する発明は多い。しかしながら吸
収促進剤の併用は適切に配合すると薬物の吸収を効果的
に促進する反面、配合量が多すぎると皮膚刺激の増大と
をもたらすことが多くその使用が極めて制限される。ま
たｐｒｏｄｒｕｇ化され経皮吸収が改善されてもその化
合物は通常新規化合物であり、その開発、上市には多大
のコストと時間を要し産業上有効な手段とは言い得な
い。

【０００４】物理的透過促進法にはＩｏｎｔｏｐｈｏｒ
ｅｓｉｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｎ
ｏｐｈｏｒｅｓｉｓ等がある。前２者は欠点として通電
に伴う皮膚の痛み、或いは火傷等の危険性が指摘されて
いる。それに対しＰｈｏｎｏｐｈｒｅｓｉｓはその促進
作用の起動力が治療、診断分野で既に多くの実績を有す
る超音波であり、安全性に関する問題は少ない。超音波
を利用した薬物の経皮吸収促進に関しては米国における
研究開発が最も多く、本邦への特許出願も米国での発明
に基づくものが多い。ＵＳＰ４７６７４０２には物質の
経皮吸収を促進するため２０ＫＨｚ−１０ＭＨｚの周波
数の超音波を強度０−３Ｗ／ｃｍ^２で照射することが記
載されている。ＵＳＰ４７６７４０２には薬物の溶解補
助剤（リドカイン等）の存在下でステロイド含有ゲルか
らの経皮的ステロイド吸収の促進に超音波を用いてい
る。ＵＳＰ５１１５８０５には１０ＭＨｚの周波数の超
音波を用いる薬物の経皮吸収促進法が記載され、また化
学的吸収促進剤、及びＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓとの
併用に関しても述べらられている。ＵＳＰ５４４５６１
１には超音波の周波数、強度、位相、等を照射中に変化
させることによる薬物の経皮吸収促進に関して、また化
学的吸収促進剤との併用に関しても述べられている。

【０００５】現在までの超音波による薬物の経皮吸収促
進に関する研究開発を概観してみると、皮膚への薬物の
投与形態は、軟膏、ゲル、溶液によるものが多い。しか
るに血液を通じて薬物の全身循環を目的とする場合に実
用的価値が高いと思われるパッチ型投与形態をもって開
発を進めている例は少ない。

【０００６】超音波による薬物の経皮吸収促進の実用化
は米国においてなされている。それは薬物入り軟膏を皮
膚によく刷り込んだ後、超音波を刷り込んだ皮膚に照射
し薬物の経皮吸収を促進せしめるものであり、薬物とし
てはハイドロコーチゾン、リドカイン、等局所製剤に限
定されている。超音波による全身循環型薬物の経皮吸収
促進を実用に供するためにはパッチ型製剤における薬物
の吸収技術の完成が必要である。

【０００７】超音波による薬物の経皮吸収促進に関し現
在公知の技術の欠点を列挙すると以下のようになる。 １． 超音波の連続的或いはパルス的長時間照射によ
る薬物の吸収促進を計っており、本法は実用的応用の観
点からは生活の質の低下をもたらし困難が多い。 ２． 超音波の短時間照射（１０−２０分）において
は照射後短時間（１−３時間）で薬物の透過促進効果が
消失する。 ３． キロヘルツ領域の超音波を照射する技術も公知
であるが、本領域の装置はトランスデューサーが大型化
し実際の治療には大きな不便が生じる。 上記の状況において、未だパッチ型製剤に有効なクオリ
ティオブライフを損なうことの少ない実用的な超音波に
よる薬物の経皮吸収促進法は見いだされていない。

【０００８】［発明が解決しようとする課題］本発明
は、パッチ型製剤を用い超音波による薬物の経皮吸収促
進の方法に関するものであり、現在公知の種々の超音波
利用経皮吸収促進法に関する欠点を全て解消し、長時間
有効に作用する経皮吸収法を提供することにある。

【０００９】［課題を解決するための手段］本発明者ら
は、化学的吸収促進、物理的吸収促進に関する上記した
ような欠点を克服し、安全かつ長時間有効な治療が可能
となる優れた超音波利用経皮吸収促進法に関して鋭意研
究を重ね本発明を完成するに至った。

【００１０】本発明は、薬物と角質中脂質に作用する吸
収促進剤とを含有するマトリックス型経皮吸収製剤を皮
膚に貼付した後、製剤の上から皮膚に対して５−１５分
間、周波数０．５−５メガヘルツの超音波を照射するこ
とを特徴とする薬物の経皮吸収促進法である。

【００１１】［発明の実施の形態］本発明に用いる経皮
吸収製剤はマトリックス型に限定する。経皮吸収製剤を
大別するとマトリックス型とレザボア型となる。前者は
薄い高分子フィルム上に薬物、吸収促進剤、等を含んだ
粘着剤層を有する簡明な構造である。一方レザボア型は
支持体、薬物や吸収促進剤を含んだマトリックス層、メ
ンブレン層、粘着剤層、等の構成からなりマトリックス
型に比べて非常に複雑な構成になっている。超音波があ
る媒体を通過中密度の異なる媒体があるとその表面で反
射し有効に内部に浸透しない。４種の異なった層を通過
させる必要があるレザボア型はマトリックス型に比べ超
音波の有効な皮膚中浸透の観点から明らかに不利であ
る。

【００１２】マトリクス型経皮吸収製剤においても、支
持体はその密度が皮膚のそれと類似した物が好ましく、
アルミ箔、不織布、等はそれぞれ高密度及び低密度の理
由で好ましくない。本発明における支持体は比重０．９
から１．１の範囲にある材料が好ましい。例えば、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレー
ト、エチレン酢ビ共重合体、等の単独或いはラミネート
フィルムでありその厚さが１０から２００ミクロンが望
ましい。

【００１３】本発明における薬物は特に限定されるもの
ではない。例えば非ステロイド系消炎鎮痛剤として、ケ
トプロフェン、インドメタシン、等。コルチコステロイ
ド類として、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、等。 鎮痛剤として、モルヒネ、ブプレノルフィン、等 抗真菌薬として、クロトリマゾール、等 局所麻酔剤として、リドカイン、テトラカイン、等 皮膚潰瘍治療剤として、塩化リゾチーム、等 抗アレルギー剤として、トラニラスト、アゼラスチン、
等 抗ヒスタミン剤として、クロルフェニラミン、ジフェン
ヒトラミン、等 冠血管拡張剤として、硝酸イソソルビド、ニトログリセ
リン、等 中枢性抗高血圧剤として、クロニジン、グアナベンズ、
等 β遮断剤として、プロプラノロール、チモール、等 高圧利尿剤として、ヒドロクロロチアジド、シクロベン
チアジド、等 Ｃａ拮抗剤として、ニフェジピン、ジルチアゼム、等 α遮断薬として、プラゾシン、ブナゾシン、等 ＡＣＥ阻害剤としてカプトプリル、エナラプリル、等 キサンチン誘導体として、テオフィリン、ジブロフィリ
ン、等 β２刺激剤として、エフェドリン、メチルエフェドリ
ン、等 偏頭痛治療薬として、酒石酸エルゴタミン、メシル酸ジ
メトチアジン、等 催眠鎮静剤として、フェノバルビタール、アモバルビタ
ール、等 精神安定剤として、イミプラミン、クロミプラミン、等 抗てんかん薬として、クロナゼパム、等 骨格筋弛緩剤として、エペリゾン、等 急性循環不全改善剤として、ドーパミン、等 呼吸促進剤として、ジメジュリン、等 男性ホルモンとして、テストステロン等 卵胞ホルモンとして、エストラジオール、エストリオー
ル、等 黄体ホルモンとして、プロゲステロン、クロルマジノ
ン、等 禁煙補助剤として、ニコチン等、があげられる。なお、
これらの薬剤中、分解点または沸点において８０ −２
００°Ｃの物性値を有するものが特に好ましい。これら
の薬剤は全体量の０．００１ − ４０重量パーセント
の範囲内で処方される。

【００１４】本発明における超音波の周波数は０．５−
５．０ＭＨｚ（メガヘルツ）が好ましい。５．０ＭＨｚ
より大きい周波数の超音波は減衰が激しく高出力を得る
ことが困難である。０．５ＭＨｚより低くなると超音波
発振のための電気音響変換素子を含めた発振装置全体が
大型化し実用上取り扱いが非常に不便である。０．５−
５．０ＭＨｚ就中 １．０ＭＨｚ付近の周波数の超音波
は治療用超音波装置としての多くの実績が積み重ねられ
ており安全性の面からも最適である。超音波の皮膚への
照射強度は３ｗａｔ／ｃｍ^２以下であるべきで、望まし
くは２ｗａｔ／ｃｍ^２以下である。照射強度４ｗａｔ／
ｃｍ^２以上になると皮膚への痛み、不快感が生じ好まし
くない。照射時間は１０分以上でその効果が飽和する傾
向にあり、１０分を標準的照射時間とした。

【００１５】本発明においては角質中脂質に直接作用す
る吸収促進剤をマトリックス層に含有させることが必須
である。その含量は０．５−２０％が望ましい。０．５
％より少ないと、一般に促進剤の効果が発現しにくく、
２０％より多いと皮膚に対する刺激が生じやすい。角質
中脂質に直接作用する吸収促進剤は単独で用いるが２
種、或いはそれ以上の異なった吸収促進剤を混合して使
用しても好い。

【００１６】吸収促進剤をその作用メカニズムによって
分類すると以下となる。 １． 皮膚角質層の水和による薬物の吸収促進．具体
例としては、ピロリドン類、ヒアルロン酸、尿素。 ２． 基剤相（粘着剤相）に作用し薬剤の皮膚への分
配を増大。具体例としてはポリエチレングリコール、 ３． 皮膚角質層に溶解し、薬剤の皮膚への分配を増
大。具体例としてはイソプロピルミリステート、アルコ
ール類、多価アルコール類。 ４． 角質層脂質に直接作用して脂質高次構造を乱す
ことによる薬剤の吸収促進。具体例としてはポリエチレ
ングリコールノニルエーテル、等の非イオン系界面活性
剤、グリセリンモノラウレート等のグリセリン中鎖脂肪
酸エステル、エイゾン、等のアミド化合物。吸収促進剤
によっては、上記単独の促進機構でなく、複数の機構に
よって促進をしている化合物もある。

【００１７】本発明者等は上記４種の吸収促進剤の共存
下での薬物の経皮吸収促進に関し種々検討を重ね、上記
の第４番目の機構に基づく促進作用を示す化合物のみが
特に有効な促進効果を示すことを見出し、本発明を完成
するに至った。本発明の吸収促進剤は上記の第４番目の
機構に基ずく促進作用を示す化合物のみが必須であるこ
とに特徴を有する。第１番目から第３番目の吸収促進機
構を有する吸収促進剤存在下で超音波を作用させても持
続的な吸収促進は得られない。

【００１８】本発明におけるマトリックス型製剤を作る
ための粘着剤に特に制約はないが、ゴム系粘着剤、アク
リル系粘着剤が特に好適に用いられる。

【００１９】［発明の効果］本発明によって低刺激かつ
持続性のある超音波の経皮吸収促進効果を得ることが可
能となった。装置も小型で経済性も好い。超音波照射時
間は５−１５分と短時間で十分である。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明する。

【００２１】実施例１ ゴム系粘着剤の配合 ２０ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重
合体（商品名クレイトンＤ３１２０Ｘ）、４０ｇの流動
パラフィン、４０ｇの粘着付与剤（脂環族飽和炭化水
素）、４００ｇのクロロフォルムをよく混合し均一な溶
液とした。

【００２２】実施例２ アクリル系粘着剤の合成 ５００ｇのアクリル酸２エチルヘキシル、３ｇのアクリ
ル酸、１Ｋｇの酢酸エチルとを、２リットルのガラス製
重合容器に入れて攪拌しつつ窒素ガスを流入させて脱酸
素する。０．１５ｇのアゾビスイソブチロニトリルを重
合開始剤として加え８０°Ｃに加温した。８０°Ｃにお
いて２４時間重合させた後内容物を取り出しアクリル粘
着剤溶液とした。

【００２３】実施例３ 実施例１で配合したゴム系粘着剤溶液 ５０ｇ、ケトプ
ロフェン ０．１５ｇ、グリセリンモノラウレート
０．５ｇ、とをよく混合しポリエチレンテレフタレート
フィルム上に流延して溶媒を加熱蒸発させ、厚さ１００
ミクロンの薬物含有粘着シートを得、直径２．２ｃｍの
円形に打ち抜いた（吸収促進剤入りパッチ）。別途グリ
セリンモノラウレートを含まずその他は上記の条件で作
成した薬物含有粘着シートを得た、直径２．２ｃｍの円
形に打ち抜いた（吸収促進剤無しパッチ）。

【００２４】これらの２種のパッチを用いてラット皮膚
薬物透過性を評価した。用いた装置はフランツ型拡散セ
ルであり実施の概要図を図１に示す。同図において、パ
ッチは除毛したラット皮膚に張り付けた。ラット皮
膚はナイロンメッシュを用いて補強して試験に供し
た。レセプターセル内にはｐＨ７．０の燐酸緩衝液を
満たし試験中はスターラーにより攪拌した。超音波発
生器は伊藤超短波（株）のＵＳ−７Ｐを用いた。トラ
ンスデューサーとパッチの距離は１ｍｍとしその間
には超音波診断器用水性ゲルを満たして超音波を照射
した。超音波照射条件は、周波数＝１ＭＨｚ、強度＝
２．０ｗ／ｃｍ^２，照射時間＝１０分間、照射開始時期
は皮膚透過試験開始後１２０分の時点、であった。レセ
プターセルは水浴槽により３６°Ｃに加温した。一定
時間ごとに採液口より少量のレセプター液を採取しＨ
ＰＬＣにより薬剤濃度を定量し、薬剤の皮膚透過量を算
定した。

【００２５】得られた結果を図２に示す。吸収促進剤入
りパッチからの超音波照射時薬剤累積透過量曲線［Ａ］
は、吸収促進剤入りパッチからの超音波照射なしの薬剤
累積透過量曲線［Ｂ］に比べて著しく高い薬物透過量を
示した。２４０分から４２０分における平均的薬物フラ
ックスのＡとＢの比（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ）は５．
１であった。［Ｃ］は吸収促進剤を含まない薬物のみの
パッチから超音波照射無しの薬剤累積透過量曲線であ
る。

【００２６】以後の実施例においても超音波の経皮吸収
促進の持続性の尺度として２４０分から４２０分におけ
る平均的薬物フラックスのＡ（超音波照射時）とＢ（超
音波照射なし）の比（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ）を用い
る。

【００２７】比較例 １ 実施例３における吸収促進剤無しパッチに関し、実施例
３と同条件で超音波処理を行った。結果を図３に示す。
２４０分から４２０分における平均的薬物フラックスの
ＡとＢの比（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ）は２．１であっ
た。超音波による薬物の吸収促進効果は小さい。

【００２８】比較例 ２ 実施例３におけるグリセリンモノラウレートをイソプロ
ピルミリステートに置き換えた以外は全て同条件で超音
波による薬物の吸収促進効果を試験した。結果を図４に
示す。２４０分から４２０分における平均的薬物フラッ
クスのＡとＢの比（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ）は１．８
であった。超音波による薬物の吸収促進効果は超音波照
射直後の１時間は大きい（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ＝
５．９）もののその効果が数時間経過すると著しく減少
した。

【００２９】実施例 ４ 数種薬物の超音波による吸収促進効果を実施例２におい
て合成した粘着剤を用い、吸収促進剤の種類、超音波出
力、処理時間、等の条件を変化させ、２４０分から４２
０分における平均的薬物フラックスの吸収促進剤入りと
無しの場合の比（Ｆｌｕｘ_Ａ／Ｆｌｕｘ_Ｂ）を求めた。
全例において、超音波周波数は１メガヘルツ、薬物濃度
は５％、吸収促進剤の濃度は１０％で行った。ただし吸
収促進剤を２種併用した場合、各２．５％とした。得ら
れた結果を別表１に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 超音波による経皮吸収促進法のラット皮膚に
よる評価装置の概要

【符号の説明】

実施例３の中で説明。

【図２】 ケトプロフェンパッチ製剤ラット皮膚累積透
過量曲線（吸収促進剤としてグリセリンモノラウレート
を使用）

【符号の説明】

【Ａ】 吸収促進剤入りパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射）

【Ｂ】 吸収促進剤入りパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射無し）

【Ｃ】 吸収促進剤無しパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射無し）

【図３】 ケトプロフェンパッチ製剤ラット皮膚累積透
過量曲線（吸収促進剤無し）

【符号の説明】

【Ａ】 吸収促進剤無しパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射）

【Ｂ】 吸収促進剤無しパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射無し）

【図４】 ケトプロフェンパッチ製剤ラット皮膚累積透
過量曲線（吸収促進剤としてイソプロピルミリステート
を使用）

【符号の説明】

【Ａ】 吸収促進剤入りパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射）

【Ｂ】 吸収促進剤入りパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射無し）

【Ｃ】 吸収促進剤無しパッチからの薬剤累積透過量曲
線（超音波照射無し）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 昌 京都市上京区今出川堀川東入ル飛鳥井町 252 フォルム堀川今出川205号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 角質脂質に直接作用する吸収促進剤及び
   薬物の存在するマトリックス型経皮吸収製剤において、
   該製剤を皮膚に貼付後、周波数０．５−５メガヘルツの
   超音波を５−２０分照射することを特徴とする薬物の経
   皮吸収促進法。
2. 【請求項２】 角質脂質に直接作用する吸収促進剤が、
   非イオン系界面活性剤、グリセリン短中鎖脂肪酸エステ
   ル、アミド化合物より選ばれた物であり、その含量が
   ０．５−２０％であることを特徴とする請求項１の薬物
   の経皮吸収促進法。
3. 【請求項３】 超音波の周波数が１メガヘルツであるこ
   とを特徴とする請求項２の薬物の経皮吸収促進法。