KR101755178B1 - 유기 영양 염, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

본 출원은 3-아미노-1-프로판설폰산 (호모타우린) 및 유기 영양 염의 치료적 및/또는 영양적 가치에 기여하는 유기 양이온성 성분으로 구성되는 유기 영양 염에 관계한다. 본 출원은 또한, 유기 영양 염을 제조하는 방법, 그리고 신경보호 및 인식과 기억 기능의 향상 또는 보호를 위한 기능식품으로서 이들 유기 영양 염의 용도에 관계한다.

Description

유기 영양 염, 제조 방법 및 용도{ORGANIC NUTRIENT SALTS, METHODS OF PREPARATION AND USES}

관련된 출원

본 출원은 35 USC 119(e) 하에, 2008년 11월 14일 제출된 U.S. 가출원 no. US 61/114,822에 우선권을 주장하고, 상기 문헌은 본 발명에 참조로서 편입된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 3-아미노-1-프로판설폰산 (호모타우린, homotaurine) 및 유기 영양 염의 치료적 및/또는 영양적 가치에 기여하는 양이온성 성분으로 구성되는 유기 영양 염, 이들의 생산 방법, 그리고 기능식품으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 유기 영양 염을 포함하는 조성물, 예를 들면, 기능식품 조성물, 또는 영양적 또는 식이 보충제를 포함한다. 상기 조성물은 또한, 건강 유지, 신경보호, 인식, 기억과 뇌 기능의 향상 또는 보존, 또는 베타-아밀로이드 침착 또는 뉴런 세포 독성에 관련된 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 기능식품 (nutraceutical)으로서 유용하다.

본 발명의 배경기술

호모타우린은 다양한 식용 해초 (edible seaweed)에서 자연적으로 발생하고, 기억과 학습에 연관된 뇌 구조를 보호하고, 기억 기능을 보호하고, 뇌 세포 건강을 유지하고, 언어 구사력 (verbal skill)과 이해 능력 (comprehension ability)을 유지하고, 그리고 계획과 실행 솜씨를 뒷받침하는데 유용한 것으로 알려져 있다.

호모타우린의 무기 염, 예를 들면, 나트륨 (WO1996/028187, 본 발명에 참조로서 편입됨) 및 스트론튬 (WO 2007/116149, 본 발명에 참조로서 편입됨)이 보고되었다. 하지만, 호모타우린의 나트륨 염은 인간에서 시험될 때, 위와 위장 과민성 (intolerance) (가령, 메스꺼움, 구토)을 유발하였다.

호모타우린은 일반적으로, 해초에서 소비되고, 이는 추가의 영양소, 예를 들면, 아미노산, 섬유 등을 제공하는 이점을 갖는다. 하지만, 해초 내에서 호모타우린의 농도가 낮고 가변적이기 때문에, 호모타우린으로부터 최적 건강 혜택 (health benefit)을 획득하기 위하여 섭취되는 호모타우린의 양을 조절하기가 어렵다. 또한, 해초가 전 세계의 일부 지역에서는 보편적으로 소비되긴 하지만, 모든 사람의 식이의 반드시 일부인 것은 아니다.

투여가 더욱 용이하고, 추가의 영양소를 제공하고, 및/또는 나트륨 섭취를 증가시키지 않으면서 위장 부작용을 감소시키는 조성물을 획득하는 것이 바람직하다.

본 발명의 요약

본 발명은 유기 영양 염, 이들의 제조 방법, 그리고 기능식품으로서 이들의 용도에 관계한다. 이들 유기 영양 염 또는 이들의 기능식품학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 갖는다:

[화학식 I]

X는 최소한 하나의 염기성, 산성, 양이온성 또는 음이온성 모이어티 (moiety)를 포함하는 유기 성분이고;

Y는 유기 또는 무기 염-형성 이온 (salt-forming ion)으로 구성된 군에서 선택되는 추가의 성분이거나, 또는 부재하고;

m과 n은 각각 독립적으로, 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이고; 그리고

p는 0, 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이고, 여기서 p가 0일 때, Y는 부재한다.

한 측면에서, 본 발명은 X가 (a) 염기성 모이어티를 포함하는 유기 성분; (b) 양이온성 모이어티를 포함하는 유기 성분; (c) 염기성과 산성 모이어티를 둘 모두 포함하는 유기 성분; 또는 (d) 양이온성과 산성 모이어티를 둘 모두 포함하는 유기 성분인 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 염기성 및/또는 양이온성 모이어티를 포함하는 유기 성분이고, m과 n이 둘 모두 1이고, 그리고 p가 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1인 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, Y가 (a) 알칼리 또는 알칼리-토류 이온, 예를 들면, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 칼륨 등; (b) 암모늄 이온; (c) 할로겐 이온, 예를 들면, 염화물, 브롬화물, 그리고 요오드화물 또는 (d) 유기 산 이온, 예를 들면, 아세트산염을 포함하는 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다.

본 발명의 한 측면에서, p는 0이다.

본 발명의 한 측면에서, 유기 영양 염 또는 이들의 기능식품학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 갖는다:

화학식 I(A)

X는 양이온성 또는 양성자화된 염기성 모이어티를 포함하는 유기 성분이고; 그리고

n은 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이다.

본 발명은 n이 1 또는 2, 바람직하게는 n이 1인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 유기 염기, 바람직하게는 강한 유기 염기인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 한 측면에서, 본 발명은 X가 기능식품학적으로 허용되는 유기 염기인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 다른 측면에서, 본 발명은 X가 인간 소비에 적합한 자연 발생 성분인, 바람직하게는 X가 유익한 건강 특성을 갖는 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 염 조성물에 원하는 기능식품 특성을 더욱 제공하는 유기 영양 염에 관계한다.

본 발명은 또한, X가 4가 암모늄 화합물, 예를 들면, L-카르니틴과 L-카르니틴 알카노일 유도체 (가령, 아세틸, 프로피오닐과 부티릴-L-카르니틴), 콜린과 콜린 유도체 (가령, 아세틸콜린, 부티릴콜린, 프로피오닐콜린, 그리고 콜린의 기타 지방족 에스테르, 콜린의 지방산 에스테르 (가령, 에이코사펜타에노일 (EPA), 도코사헥사에노일 (DHA), 도코사펜타에노일 (DPA), 카프릴로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일, 리시놀레오일, 리놀레오일, 알파-리놀레노일, 그리고 아라키도노일), 포스포릴콜린, 그리고 포스파티딜콜린)인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 베타인, 예를 들면, L-카르니틴, L-카르니틴 알카노일 유도체 (가령, 아세틸, 프로피오닐과 부티릴-L-카르니틴), 그리고 트리메틸글리신인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신, 히스티딘 등인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 아민-포함 또는 폴리아민 화합물, 예를 들면, 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민, 갈란타민, 디메틸아미노에탄올 등인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 비타민, 예를 들면, 비타민 B1 (티아민), B2 (리보플라빈), B3 (니아신 또는 니코틴산), B4 (아데닌), B6 (피리독신), B12 (코발라민), 비타민 U (S-메틸메티오닌) 또는 엽산인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 알칼로이드, 예를 들면, 후페르진 A와 테트란드린인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다.

한 구체예에서, X는 콜린 또는 콜린 유도체, L-카르니틴 또는 L-카르니틴 유도체, 그리고 L-아르기닌으로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, X는 니코틴산, 감마-아미노부티르산, L-히스티딘, L-리신, 글루코사민, L-프롤린, 후페르진 A, 테트란드린, 그리고 구아닌으로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명은 또한, 카르니틴 호모타우리네이트, 아세틸카르니틴 호모타우리네이트, 프로피오닐카르니틴 호모타우리네이트와 부티릴-L-카르니틴 호모타우리네이트, 콜린 호모타우리네이트, 아세틸콜린 호모타우리네이트, 부티릴콜린 호모타우리네이트, 포스포릴콜린 호모타우리네이트, L-아르기닌 호모타우리네이트, L-리신 호모타우리네이트, 히스티딘 호모타우리네이트, 트리메틸글리신 호모타우리네이트, 푸트레신 호모타우리네이트, 스페르미딘 호모타우리네이트, 스페르민 호모타우리네이트, 갈란타민 호모타우리네이트, 디메틸아미노에탄올 호모타우리네이트, 티아민 호모타우리네이트, 리보플라빈 호모타우리네이트, 니코틴산 호모타우리네이트, 아데닌 호모타우리네이트, 피리독신 호모타우리네이트, 코발라민 호모타우리네이트, S-메틸메티오닌 호모타우리네이트, 엽산 호모타우리네이트, 후페르진 A 호모타우리네이트, 테트란드린 호모타우리네이트, 그리고 이들의 허용되는 염, 용매화합물과 다형체로 구성된 군에서 선택되는 유기 영양 염에 관계한다. 한 측면에서, 본 발명은 콜린 호모타우리네이트와 이의 기능식품학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 콜린 호모타우리네이트 염산염, 콜린 호모타우리네이트 아세트산 염 등에 관계한다.

본 발명은 또한, 유기 영양 염을 형성하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 (a) 호모타우린과 최소한 하나의 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, 그리고 (b) 상기 용액을 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 측면은 또한, 유기 영양 염을 형성하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 (a) 호모타우린 또는 이의 염 및 두 번째 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, (b) 결정 또는 분말이 나타날 때까지 상기 용액을 농축하고 및/또는 냉각하는 단계, 그리고 (c) 획득된 결정 또는 분말을 여과하고 건조시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 유기 영양 염을 형성하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 (a) 호모타우린 또는 이의 염 및 두 번째 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, (b) 결정이 나타나거나, 또는 분말이 침전될 때까지 두 번째 용매를 상기 용액에 첨가하는 단계, 그리고 (c) 획득된 결정 또는 분말을 여과하고 건조시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 콜린 호모타우리네이트, 그리고 이의 기능식품학적으로 허용되는 염을 생산하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 (a) 콜린과 이의 상대이온 및 호모타우린 (이의 짝이온 형태 포함) 또는 이들의 염 형태를 용액에서 함께 혼합하고; 그리고 (b) 진공에서 농축하여 고체를 형성하는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 상기 방법은 (c) 고체를 정제하는 단계를 더욱 포함한다. 한 측면에서, 정제 단계는 물, 유기 용매 또는 이들의 혼화성 혼합물, 바람직하게는 저급 알킬 알코올 용매, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 가장 바람직하게는 이소프로판올로부터 고체를 재결정화시키는 것을 포함한다. 한 측면에서, 콜린 상대음이온은 염화물, 수산화물, 아세트산염, 중탄산염, 타르타르산염 등, 바람직하게는 수산화물에서 선택된다.

본 발명의 임의의 유기 영양 염은 그대로 이용되거나, 또는 기능식품에서 또는 식이 보충제로서 조제될 수 있다. 제조물은 직접 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 캐플릿, 알약 등이거나, 또는 식품, 음료 등에 첨가되는 분말 형태일 수 있다. 따라서 본 발명은 유기 영양 염, 이들을 포함하는 기능식품과 식이 또는 영양적 보충제 조성물, 그리고 신경보호, 인식과 기억 기능의 향상 또는 보존 등에 이들을 이용하는 방법을 동등하게 포함한다.

한 측면에서, 본 발명의 유기 영양 염과 조성물은 기억 기능을 보호하는데 유용하다. 다른 측면에서, 본 발명의 유기 영양 염과 조성물은 기억과 학습에 연관된 뇌 구조를 보호하고, 기억 기능을 보호하고, 뇌 세포 건강을 유지하고, 언어 구사력 (verbal skill)과 이해 능력 (comprehension ability)을 유지하고, 그리고 계획과 실행 솜씨를 뒷받침하는데 유용하다.

본 발명은 또한, 개체에 신경보호를 제공하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 신경보호가 개체에 제공되도록, 본 발명의 유기 영양 염 또는 조성물의 기능식품학적 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한, Aβ 아밀로이드형성 단백질과 펩티드가 존재하는 질환 또는 질병, 바람직하게는, Aβ 침착으로 특징되는 질환 또는 질병을 앓고 있거나, 또는 상기 질환 또는 질병에 취약하거나 소인이 있는 개체에서 염증, 뉴런 세포 독성, 뉴런 세포 사멸 또는 뉴런 세포 손실의 치료 또는 예방, 그리고 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다운증후군, 경등도 인식 장애, 경등도-내지-중등도 인식 장애, 뇌의 노화, 연령-연관된 인식 장애, 연령-연관된 기억 장애와 같은 질환과 질병의 치료 또는 예방에 이용되는 본 발명의 조성물에 관계한다.

본 발명은 또한, 인간 개체에서 호모타우린의 부작용을 감소시키는 (가령, 위장 과민성을 감소시키거나 예방하는) 방법에 관계하고, 여기서 호모타우린은 유기 영양 염의 한 가지 성분으로서 투여되고, 상기 염은 인간 개체에 투여된 이후에 호모타우린을 산출하거나 발생시킨다.

본 발명의 추가의 목적, 이점과 특징은 바람직한 구체예에 관한 아래의 무제한적 설명으로부터 더욱 명백해질 것이고, 이들 구체예는 예시를 목적으로 하고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않는다.

본 발명의 상세한 설명

I. 정의

본 명세서에 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 편의를 위하여, 본 명세서에서 이용된 일정한 용어와 구(句)의 의미가 하기에 제공된다.

본 발명에 참조로서 편입되는 간행물, 특허, 그리고 특허 출원에서 용어의 정의가 본 명세서에서 설명된 정의와 상반되는 경우에, 본 명세서에서 정의가 우선한다. 본 명세서에 이용된 섹션 표제 (section heading)는 단순히 편제를 목적으로 하고, 그리고 개시된 요부 (subject matter)를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.

단수 형태는 명백하게 달리 명시되지 않으면, 복수의 지시 대상물을 포함한다. 따라서 예로써, "화합물" 또는 "염"을 포함하는 조성물에 대한 지시는 각각, 2가지 이상의 화합물과 염의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로, 명백하게 달리 명시되지 않으면 "및/또는"을 포함하는 의미로 이용된다.

본 명세서에서 화학구조는 당분야에 공지된 전통적인 표준에 따라 그려진다. 따라서 원자, 예를 들면, 탄소 원자가 불충분한 결합가 (unsatisfied valency)를 갖는 것으로 그려진 경우에, 상기 결합가는 수소 원자가 반드시 명시적으로 그려지지 않는다 하더라도, 수소 원자에 의해 충족되는 것으로 가정된다. 수소 원자는 화합물의 일부인 것으로 추론된다.

본 명세서에서, 용어 "호모타우린", "첫 번째 성분" 및 등가의 표현은 3-아미노-1-프로판설폰산, 이의 짝이온 형태, 그리고 이의 허용되는 염과 용매화합물을 지칭한다. 상기 화합물은 자연 공급원으로부터 유래 (자연 공급원, 예를 들면, 해초로부터 추출 또는 정제)되거나, 또는 합성 (상업적 공급원에 의해 제조 또는 공급)일 수 있다. 상기 용어는 건조된 추출물 내에 최소한 10%, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 또는 최소한 99%의 호모타우린을 포함하는 자연 추출물을 더욱 포함한다. 일반적으로, 상기 화합물은 수화되거나 용매화된다. 상기 화합물은 복합 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에서 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본 명세서에서, 용어 "두 번째 성분", 또는 "추가의 성분" 및 등가의 표현은 호모타우린과 접촉할 때, 염을 형성하는 분자를 지칭한다. 이들 용어는 호모타우린과 염을 형성할 수 있는 염기성 모이어티를 갖는 분자, 또는 내재성 양전하 (intrinsic positive charge)를 갖는 분자 (양이온)를 동등하게 지칭한다. 본 명세서에서, 용어 "베타인"은 수소 원자가 없는 양으로 하전된 양이온성 기능기, 예를 들면, 암모늄 이온, 그리고 음으로 하전된 기능기, 예를 들면, 카르복실레이트 기를 보유하는 중성 화합물을 지칭한다. 베타인의 실례에는 카르니틴, 카르니틴의 알카노일 유도체와 트리메틸글리신이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서, 용어 "성분"은 일반적으로, 염을 형성하는 임의의 또는 모든 분자를 지칭한다.

본 명세서에서, 용어 "유기 염", "영양 염" 및 "영양소 유기 염", 그리고 등가의 표현은 서로 이온적으로 연결된 3-아미노-1-프로판설폰산 및 양이온성 전하 또는 염기성 모이어티를 갖는 최소한 하나의 추가의 유기 성분을 포함하는, 화학식 I 또는 I(A)로 표시되는 염을 지칭한다. 상기 용어는 또한, 예로써 카르니틴 호모타우리네이트가 각 성분의 개별 질소 원자 상에서 양전하 (즉, -NH₃ ⁺과 -N(CH₃)₃ ⁺), 그리고 그들의 각 산성 대응물에서 음전하 (즉, -SO₃ ^-과 -CO₂ ^-)를 가질 때, 상기 염의 짝이온 형태를 포함한다. 상기 용어는 또한, 상기 염의 기능식품학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 콜린과 호모타우린에 의해 형성되는 상기 염의 염산염인 콜린 호모타우리네이트 염산염을 동등하게 포함한다. 상기 용어는 또한, 형성된 염의 임의의 용매화된 또는 수화된 형태, 그리고 이들의 결정성과 무정형 형태를 더욱 포함한다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에서 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

용어 "유기 성분", "유기 화합물" 또는 "유기 분자" 및 등가의 표현은 탄소의 동소체 (allotrope) (가령, 탄소와 흑연)뿐만 아니라, 구조 내에 최소한 하나의 탄소 원자를 보유하는 성분을 포함하고, 그리고 탄산염 (가령, 나트륨 중탄산염), 산화탄소 (가령, 이산화탄소), 시안화물 (가령, 칼륨 시안화물)을 제외하는 성분, 화합물 또는 분자를 지칭한다.

염 또는 영양 염을 정량할 때 용어 "유기"는 탄소의 동소체 (가령, 탄소와 흑연)뿐만 아니라, 성분 중에서 최소한 2가지의 구조에서 최소한 하나의 탄소 원자를 보유하고, 그리고 탄산염 (가령, 나트륨 중탄산염), 산화탄소 (가령, 이산화탄소), 시안화물 (가령, 칼륨 시안화물)을 제외하는 염을 지칭한다.

성분 또는 유기 영양 염의 "기능식품학적으로 허용되는 염", "허용되는 염" 또는 "적절한 염"은 인간 소비에 허용되는 성분 또는 유기 영양 염의 염을 의미한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 부모 성분의 유리 산과 염기의 생물학적 및/또는 화학적 및/또는 물리학적 특성을 유지하거나 향상시키고, 또는 분자 상에서 내재적으로 염기성, 산성 또는 하전된 기능성 (functionality)을 이용하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염이 바람직하다. 허용되는 염의 실례는 예로써, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)에서 기술된다. 이런 염에는 아래와 같은 염이 포함된다:

(1) 산 부가 염은 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 탄산염 형성 작용제 등의 부가에 의해 아민 기 또는 등가물 상에서 형성되거나; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 옥살산, 글리콜산, 피발산, t-부틸아세트산, β-히드록시부티르산, 발레르산, 헥사논산, 시클로펜탄프로피온산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 시클로헥실아미노설폰산, 벤젠설폰산, 설프아닐산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산, 3-페닐 프로피온산, 라우릴 설폰산, 라우릴 황산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 엠본 (pamoic) 산, 팔모익산, 판토텐산, 락토비온산, 알긴산, 갈락타릭산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루타민산, 나프토산, 히드록시나프토산, 살리실산, 아스코르브산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된다;

(2) 염기 부가 염은 부모 성분의 설폰산, 포스폰산, 카르복실산 등의 산성 양성자가 알칼리 금속 이온 (가령, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온 (가령, 마그네슘, 칼슘, 바륨), 또는 기타 금속 이온, 예를 들면, 알루미늄, 아연, 철 등을 비롯한 금속 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예를 들면, 암모니아, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, N,N '-디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 피페라진, 클로로프로카인, 프로카인, 콜린, 리신 등과 배위 결합할 때 형성된다.

허용되는 염은 전통적인 화학적 방법에 의해 부모 작용제로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 이들 작용제의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량 적량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염은 in situ, 작용제의 최종 분리 또는 정제 동안, 또는 유리 산 또는 염기 형태에서 본 발명의 정제된 화합물을 원하는 상응하는 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 그리고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 상기 용어는 또한, 음이온성 기에 공유 결합된 양이온성 기를 보유하는 짝이온 화합물을 포함하는데, 그 이유는 이들이 "내부 염"이기 때문이다.

모든 산, 염, 염기, 그리고 본 명세서에 기술된 화합물과 성분의 다른 이온성과 비-이온성 형태가 본 발명의 조성물, 제조물, 방법과 용도에 포함된다. 가령, 화합물 또는 성분이 산으로서 도시되면, 상기 화합물 또는 성분의 염 형태 역시 포함된다. 유사하게, 화합물 또는 성분이 염으로서 도시되면, 산성 및/또는 염기성 형태 역시 포함된다.

"Abeta", "Aβ", 또는 "β-아밀로이드"는 예로써, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 그리고 43개 아미노산의 펩티드를 포함하고, 그리고 베타-세크레타제 절단 부위에서부터 아미노산 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 또는 43까지 신장하는 베타 아밀로이드 선구물질 단백질 (APP)의 베타-세크레타제 매개된 절단에 기인하는 임의의 펩티드로서 정의된다. 이는 또한, 상기 펩티드의 N-말단 절두된 종류, 예를 들면, 피로글루타민 형태 pE3-40, pE3-42, pE3-43, pE11-42, pE11-43 등을 포함한다. 명명법의 편의를 위하여, "Aβ_{1 -42}"는 본 명세서에서 "Aβ(1-42)"로서 또는 간단하게, "AB₄₂" (그리고 본 명세서에서 논의된 임의의 다른 아밀로이드 펩티드에 대하여 유사하게)로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "Abeta", "Aβ", "β-아밀로이드", "아밀로이드-β"는 동의어이고, APP의 β-와 γ-절단 부위 사이에 서열의 절두된 펩티드 종류와 비-절두된 펩티드 종류를 집합적으로 지칭한다.

용어 "아밀로이드-β 질환 또는 질병" 또는 "아밀로이드-β 관련된 질환 또는 질병"은 경등도 인식 장애; 혈관성 치매; 초기 알츠하이머병; 산발성 (비-유전성) 알츠하이머병과 가족성 (유전성) 알츠하이머병을 비롯한 알츠하이머병; 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA"); 유전성 뇌 출혈; 노인성 치매; 다운증후군; 봉입체 근염 ("IBM"); 연령-관련된 황반 변성 ("ARMD"); 경등도-내지-중등도 인식 장애 또는 경등도 인식 장애 ("MCI"); 그리고 노화와 연관된 질환, 예를 들면, 연령 관련된 기억 장애 (AAMI)에 이용될 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "효과량"은 개체에 단일 또는 복합 투여, 또는 개체에 의한 소비 시에, 상기 개체에 원하는 효과를 제공하는 유기 영양 염, 호모타우린 또는 추가의 영양소에서 이의 내용물, 또는 조성물의 양을 지칭한다. 효과량은 공지된 기술의 이용에 의해 및/또는 유사한 환경 하에 획득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 투여되는 효과량 또는 용량을 결정할 때, 개체의 크기, 연령, 그리고 전반적인 건강; 관련된 특정 질환; 질환의 침범 정도 또는 심각도; 개별 개체의 반응; 투여 방식; 투여된 제조물의 생체이용효율 특징; 보조 약제의 이용; 그리고 기타 관련된 환경이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 인자가 고려된다. 효과량은 신경보호를 제공하고, 기억 기능을 보호하고, 기억과 학습에 연관된 뇌 구조를 보호하고, 기억 기능을 보호하고, 뇌 세포 건강을 유지하고, 언어 구사력 (verbal skill)과 이해 능력 (comprehension ability)을 유지하고 및/또는 계획과 실행 솜씨를 뒷받침함으로써 개체에게 상당한 혜택을 제공하는 유기 영양 염, 호모타우린 또는 추가의 영양소에서 이의 내용물, 또는 조성물의 양을 지칭한다.

*더욱 일반적으로, 용어 "감소시키는", "증가시키는" 등은 본 명세서에서, 예로써 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125% 등, 또는 그 이상, 예를 들면, 2배 또는 4배, 또는 그 이상의 비율 변화를 지칭한다.

"기능식품학적으로 허용되는" 및 등가의 표현은 과도한 독성, 배합 금기, 불안정성, 자극 없이, 합리적인 이익/위험 비율 (benefit/risk ratio)에서 인간과 동물의 조직과의 접촉에 적합한 염, 불활성 성분, 부형제, 첨가제를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "기능식품학적으로 허용되는"은 기능식품 산업에서 통상적으로 이용되고 안전한 것으로 전반적으로 인정되는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이는 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는, 또는 U.S. 약전 또는 다른 널리 인정된 약전 또는 식품 규격의 목록에 실리거나, 또는 동물, 더욱 구체적으로 인간에서 식이 성분으로서 널리 이용되고 있는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.

"허용되는 운반제" 또는 "기능식품학적으로 허용되는 운반제"는 본 발명의 유기 영양 염과 함께 투여되는 희석제, 어쥬번트, 부형제, 또는 담체를 지칭한다.

"조성물" 또는 "기능식품 조성물"은 최소한 하나의 기능식품학적으로 허용되는 운반제와 공동으로 본 발명의 유기 영양 염을 지칭하고, 이러한 운반제와 함께 유기 영양 염이 개체에 투여된다.

용어 "보충제", "기능식품 보충제", "식이 보충제", "식품 보충제" 및 등가의 표현은 유기 영양 염 자체 및 제형 (dosage form) (가령, 캡슐, 알약, 캐플릿 등) 또는 소비에 앞서 식용 물질에 첨가되는 식품 첨가제 (가령, 분말)의 형태로 앞서 정의된 바와 같은 조성물 둘 모두를 지칭한다.

"예방하는" 또는 "예방"은 최소한, 질환, 질병 또는 장애에 걸릴 위험 (또는 취약성)의 가능성을 감소시키는 (즉, 질환, 질병 또는 장애에 노출되거나, 또는 소인이 있지만 상기 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 환자에서 상기 질환의 임상적 증상 중에서 최소한 한 가지가 발생하지 않도록 하는) 것을 지칭하는 것으로 의도된다.

임의의 질환, 질병 또는 장애에서 "치료하는" 또는 "치료"는 일부 구체예에서, 최소한 하나의 질환, 질병 또는 장애를 개선하는 (즉, 질환, 질병 또는 장애, 또는 이들의 임상적 증상 중에서 최소한 한 가지의 발생을 중지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 일정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식되거나 인식되지 않는 최소한 하나의 신체 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 일정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로 (가령, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (가령, 신체 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두에서 질환, 질병 또는 장애를 저해하는 것을 지칭한다. 일정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 질병 또는 장애의 발생을 지연시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들면, 증상 감소; 경감; 증상의 점감 또는 손상, 병리 또는 장애가 개체에 의해 더욱 용인될 수 있도록 만듦; 악화 또는 쇠약의 속도 지연; 악화의 종점을 덜 허약하도록 만듦; 개체의 신체적 또는 정신적 복지 향상; 기억 및/또는 인식 기능의 향상 또는 보존; 각성도 및 집중 능력의 복원 및/또는 향상 또는, 일부 상황에서, 치매의 발생 예방을 비롯하여, 치료에서 성공, 또는 손상, 병리 또는 장애의 개선의 임의의 증인 (indicia)을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 정신과적 평가, 또는 인식 검사, 예를 들면, CDR, MMSE, DAD, ADAS-Cog, 또는 이의 하위척도 (가령, 기억에 관련된 검사의 하위집합), 또는 당분야에 공지된 기타 검사법의 결과를 비롯한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초될 수 있다.

유기 영양 염, 성분과 방법의 일정한 구체예가 더욱 상세하게 개시될 것이다. 이들 개시된 구체예는 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

II. 유기 영양 염

본 발명에서는 첫 번째 성분으로서 호모타우린 및 양이온성 모이어티 (내재성 양이온 또는 양성자화된 염기)를 포함하는 최소한 하나의 두 번째 유기 성분을 포함하는 유기 영양 염, 이들을 생산하는 방법, 그리고 기능식품으로서 이들의 용도를 제시한다. 본 발명의 유기 영양 염 또는 이의 기능식품학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물은 하기 화학식의 염이다:

[화학식 I]

X는 최소한 하나의 염기성, 산성, 양이온성 또는 음이온성 모이어티 (moiety)를 포함하는 유기 성분이고;

Y는 유기 또는 무기 염-형성 이온 (salt-forming ion)으로 구성된 군에서 선택되는 추가의 성분이거나, 또는 부재하고;

m과 n은 각각 독립적으로, 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이고; 그리고

p는 0, 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이고, 여기서 p가 0일 때, Y는 부재한다.

한 측면에서, 본 발명은 X가 (a) 염기성 모이어티를 포함하는 유기 성분; (b) 양이온성 모이어티를 포함하는 유기 성분; (c) 염기성과 산성 모이어티를 둘 모두 포함하는 유기 성분; 또는 (d) 양이온성과 산성 모이어티를 둘 모두 포함하는 유기 성분인 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 염기성 및/또는 양이온성 모이어티를 포함하는 유기 성분이고, m과 n이 둘 모두 1이고, 그리고 p가 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1인 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, Y가 (a) 알칼리 또는 알칼리-토류 이온, 예를 들면, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 칼륨 등; (b) 암모늄 이온; (c) 할로겐 이온, 예를 들면, 염화물, 브롬화물, 그리고 요오드화물 또는 (d) 유기 산 이온, 예를 들면, 아세트산염을 포함하는 화학식 I의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명의 한 측면에서, p는 0이고 Y는 부재한다.

본 발명의 한 측면에서, 유기 영양 염 또는 이들의 기능식품학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물은 하기 화학식을 갖는다:

화학식 I(A)

X는 양이온성 또는 양성자화된 염기성 모이어티를 포함하는 유기 성분이고; 그리고

n은 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수이다.

본 발명은 n이 1 또는 2, 바람직하게는 n이 1인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 유기 염기, 바람직하게는 강한 유기 염기인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 한 측면에서, 본 발명은 X가 기능식품학적으로 허용되는 유기 염기인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 다른 측면에서, 본 발명은 X가 인간 소비에 적합한 자연 발생 성분인, 바람직하게는 X가 공지된 유익한 건강 특성을 갖는 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 염 조성물에 원하는 기능식품 특성을 더욱 제공하는 유기 영양 염에 관계한다.

본 발명은 또한, X가 4가 암모늄 화합물, 예를 들면, L-카르니틴과 L-카르니틴 알카노일 유도체 (가령, 아세틸, 프로피오닐과 부티릴-L-카르니틴), 콜린과 콜린 유도체 (가령, 아세틸콜린, 부티릴콜린과 포스파티딜콜린)인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 베타인, 예를 들면, L-카르니틴, L-카르니틴 알카노일 유도체 (가령, 아세틸, 프로피오닐과 부티릴-L-카르니틴), 그리고 트리메틸글리신인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신, 히스티딘 등인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 아민-포함 또는 폴리아민 화합물, 예를 들면, 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민, 갈란타민, 디메틸아미노에탄올 등인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 비타민, 예를 들면, 비타민 B1 (티아민), B2 (리보플라빈), B3 (니아신 또는 니코틴산), B4 (아데닌), B6 (피리독신), 비타민 U (S-메틸메티오닌) 또는 엽산인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 본 발명은 또한, X가 알칼로이드, 예를 들면, 후페르진 A와 테트란드린인 화학식 I 또는 I(A)의 유기 영양 염에 관계한다. 한 구체예에서, X는 콜린 또는 콜린 유도체, L-카르니틴 또는 L-카르니틴 유도체, 그리고 L-아르기닌으로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, X는 니코틴산, 감마-아미노부티르산, L-히스티딘, L-리신, 글루코사민, L-프롤린, 후페르진 A, 테트란드린, 그리고 구아닌으로 구성된 군에서 선택된다.

III. 유기 영양 염의 제조 방법

본 발명은 본 발명의 유기 영양 염의 제조 방법에 관계한다. 이들 유기 영양 염은 당업자에게 널리 공지된 임의의 절차에 의해 제조된다. 일반적으로, 염은 모든 성분이 용해 상태로 서로 접촉하고 용매가 제거될 때 형성된다. 용매는 농축, 침전, 결정화, 여과, 증발, 건조, 냉동 건조, 또는 이들의 조합에 의해 제거될 수 있다. 이러한 절차는 또한, 특히 염이 침전되거나 자체적으로 결정화될 때, 또는 용액이 농축될 때 냉각 단계를 포함할 수 있다. 이들 성분은 임의의 순서로, 그리고 화학량 적량으로 또는 상이한 비율로 용액에 첨가될 수 있다. 제조 방법의 실례는 실시예 1에서 확인된다.

유기 영양 염을 형성하기 위한 방법의 실례는 (a) 호모타우린과 최소한 하나의 다른 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, 그리고 (b) 상기 용액을 농축하는 단계를 포함한다. 방법의 다른 실례는 (a) 호모타우린 또는 이의 염 및 두 번째 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, (b) 결정 또는 분말이 나타날 때까지 상기 용액을 농축하고 및/또는 냉각하는 단계, 그리고 (c) 획득된 결정 또는 분말을 여과하고 건조시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실례는 (a) 호모타우린 또는 이의 염 및 두 번째 유기, 염-형성 성분을 용매에서 함께 또는 연속적으로 용해시켜 용액을 획득하는 단계, (b) 결정이 나타나거나, 또는 분말이 침전될 때까지 두 번째 용매를 상기 용액에 첨가하는 단계, 그리고 (c) 획득된 결정 또는 분말을 여과하고 건조시키는 단계를 포함한다.

가령, 콜린 호모타우리네이트는 먼저, 용매 내에서 호모타우린을 콜린 수산화물과 반응시킴으로써 제조된다. 용매에는 제한 없이, 물과 저급 알킬 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올과 이소프로판올, 또는 이들 중에서 2가지 이상의 혼합물, 또는 이들 중에서 한 가지와 다른 적절한 혼화성 유기 용매의 혼합물이 포함되고, 바람직하게는 용매는 물, 메탄올, 또는 에탄올이다. 반응은 0℃ 내지 대략 100℃, 바람직하게는 대략 1O℃ 내지 대략 60℃, 더욱 바람직하게는 대략 15℃ 내지 대략 35℃, 또는 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

가공되지 않은 염은 이후, 정압 또는 감압 하에, 증류 또는 증발을 통해 용매를 제거함으로써 획득된다. 대안으로, 가공되지 않은 산물은 다른 용매, 또는 다른 혼화성 용매들의 혼합물, 바람직하게는 산물이 난용성이거나 불용성인 용매로 침전될 수 있다. 가공되지 않은 산물은 그대로 이용되거나, 또는 정제될 수 있다.

정제는 일정 범위의 상이한 공정, 예를 들면, 재결정화, 침전, 크로마토그래피 분리 등; 바람직하게는 재결정화 또는 침전을 이용하여 수행될 수 있다. 재결정화 또는 침전에 적합한 용매의 실례에는 제한 없이, 순수하거나 물과 혼합된 저급 알킬 알코올 유기 용매, 다른 알코올성 용매, 케톤, 에테르 등이 포함된다. 재결정화를 위한 저급 알킬 알코올의 실례에는 제한 없이, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 또는 이들 중에서 2가지 이상의 혼합물이 포함된다.

대안적 정제는 가공되지 않은 산물을 용매 (가령, 물, 에탄올, 또는 프로판올)에 용해시키고, 그 이후에 두 번째 용매 (가령, 아세톤, 부타논) 또는 다른 혼화성 용매들의 혼합물로 침전시킴으로써 수행될 수 있다. 다른 대안적 정제는 반응을 위한 용매를 제거하지 않거나, 또는 부분적으로 제거하면서 두 번째 용매 또는 용매 혼합물을 반응 혼합물에 첨가함으로써 산물의 직접적인 침전을 수반한다. 진전된 대안적 정제는 정상적인 재결정화 공정에서 수행되는 바와 같이, 두 번째 혼화성 용매 또는 혼화성 용매 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 가열함으로써 고체를 재-용해시키고, 이후 혼합물을 냉각함으로써 반응 혼합물로부터 산물을 침전시키는 것이다.

생성된 유기 영양 염은 그대로 투여되거나, 또는 영양 보충제에서 기능식품 제제로서 이용을 위하여 조제되거나, 또는 식품 첨가제로서 이용되는 분말 등의 제조에 이용될 수 있다.

III. 유기 영양 염을 포함하는 조성물

유기 영양 염을 포함하는 조성물은 제한 없이, 부형제, 담체, 희석제, 그리고 다른 건강 산물, 예를 들면, 영양소 (가령, 비타민, 미네랄, 지방산 (DHA, EPA 등), 식물 추출물 (가령, 은행잎 (ginko biloba) 추출물 등)) 등을 비롯한 다른 성분 역시 포함할 수 있다.

유기 영양 염은 기능식품 조성물과 식이 보충제의 제조에 이용될 수 있다. 1회 복용량으로 투여되는 유기 영양 염 내에서 호모타우린 내용물의 전형적인 양은 개체 또는 샘플 중량의 ㎏당 ㎎ 또는 ㎍ 양의 호모타우린 (조성물 내에서) (가령, 대략 50 ㎍/㎏ 내지 대략 500 ㎎/㎏, 대략 1 ㎎/㎏ 내지 대략 100 ㎎/㎏, 대략 1 ㎎/㎏ 내지 대략 50 ㎎/㎏, 대략 1 ㎎/㎏ 내지 대략 10 ㎎/㎏, 또는 대략 3 ㎎/㎏ 내지 대략 5 ㎎/㎏)을 포함한다. 호모타우린의 추가의 전형적인 용량 (유기 영양 염 내에서 함량)은 대략 5 내지 대략 500 ㎎, 또는 대략 25 내지 대략 300 ㎎, 또는 대략 25 내지 대략 200 ㎎, 바람직하게는 대략 25 내지 대략 150 ㎎, 바람직하게는 대략 25 내지 대략 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 대략 50, 대략 100, 대략 150 ㎎, 대략 200 ㎎ 또는 대략 250 ㎎의 용량, 그리고 바람직하게는, 일일 1회 또는 일일 2회, 또는 더욱 적은 또는 더욱 많은 양을 포함한다. 그 자체로 호모타우린에 대한 전형적인 용량 (유기 영양 염 내에서 함량)은 개체 ㎏당 대략 2-3 ㎎의 호모타우린 (일일 2회)을 포함한다. 상기 호모타우린 용량은 유기 영양 염을 투여할 때 호모타우린 내용물의 양을 지칭한다, 가령 대략 108 ㎎의 카르니틴 호모타우리네이트는 대략 50 ㎎ 용량의 호모타우린을 제공한다.

a) 기능식품 제제

본 발명의 유기 영양 염은 또한, 당분야에 널리 공지된 기술과 절차를 이용하여, 투여에 앞서 기능식품 조성물로 제조된다. 따라서 다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 유기 영양 염의 효과량 및 적절한 운반제를 포함하는 조성물, 그리고 이런 조성물을 이용하고 제조하는 방법에 관계한다. 이들 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 적절한 허용되는 운반제에는 제한 없이, 경구 투여 경로에 적합한 임의의 비-면역원성 담체 또는 희석제가 포함된다.

바람직하게는, 본 발명의 물질(들)은 경구 투여된다. 본 발명의 제제는 경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 이들 제제는 단위 제형 (unit dosage form)으로 편의하게 제공되고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 물질을 허용되는 운반제 (가령, 불활성 희석제 또는 동화가능 식용 담체) 및, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이들 제제는 본 발명의 물질을 미세하게 갈라진 고형 담체와 균일하고 친밀하게 결합시키고, 이후 필요한 경우에, 산물을 구현함으로써 제조된다. 이런 유용한 조성물 내에서 영양 염 물질의 양은 적절한 용량이 획득되도록 하는 양이다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐 (가령, 경성 또는 연성 껍질 젤라틴 캡슐), 교갑, 알약, 정제, 마름모꼴정제, 분말, 과립, 펠릿, 당의정, 예를 들면, 코팅된 (가령, 장용 코팅된) 또는 코팅되지 않은 당의정, 또는 방향제 (불활성 기부, 예를 들면, 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아를 이용)의 형태이고, 이들 각각은 미리 결정된 양의 본 발명의 유기 영양 염을 활성 성분으로서 포함한다. 본 발명의 유기 영양 염은 또한, 개체의 식이 내로 직접 통합될 수도 있다. 게다가, 일정한 구체예에서, (a) 호모타우린과 추가의 영양소(들)의 즉시 또는 신속 방출을 제공하고 (즉, 이들에 코팅이 존재하지 않음); (b) 예로써, 시간의 흐름에서 지속 방출을 제공하기 위하여 코팅되고; 또는 (c) 더욱 나은 위장 내약성을 위하여 장용 코팅으로 코팅되는 펠릿이 조제될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고형 제형에서, 활성 성분은 예로써, 한 가지 이상의 기능식품학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 이인산칼슘, 또는 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 또는 규산; 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 또는 아카시아; 희석제, 예를 들면, 글리세롤; 붕해제, 예를 들면, 한천, 칼슘 탄산염, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정한 규산염, 그리고 나트륨 탄산염; 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; 흡수 가속화제, 예를 들면, 4가 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트; 흡습제, 예를 들면, 고령토와 벤토나이트 클레이; 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 그리고 이들의 혼합물; 그리고 착색제 중에서 임의의 한 가지와 혼합된다. 캡슐, 정제와 알약의 경우에, 기능식품 조성물은 또한, 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제, 그리고 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용한 연성과 경성-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 저작가능 정제 등은 앞서 기술된 한 가지 이상의 성분, 예를 들면, 감미료, 풍미제와 착색제를 포함한다.

미생물의 작용의 예방은 다양한 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 예로써, 개체의 상피세포 조직 상에서 조성물의 직접적인 칠함 또는 바름에 의해, 또는 "패치"를 통해 경피로 개체에 국소 투여될 수 있다. 이런 조성물에는 예로써, 로션, 크림, 용액, 겔과 고체가 포함된다. 이들 국소 조성물은 효과량, 통상적으로 최소한 대략 0.1%, 또는 대략 1% 내지 대략 5%의 본 발명의 작용제를 포함한다. 국소 투여에 적합한 담체는 전형적으로, 피부 상에서 연속 필름으로서 적소에 존속하고, 그리고 발한 또는 물에 담금에 의한 제거에 저항한다. 일반적으로, 담체는 성질상으로 유기이고 그 내부에 기능식품 작용제를 분산시키거나 용해시킬 수 있다. 담체에는 기능식품학적으로 허용되는 연화제, 유화제, 농후제, 용매 등이 포함된다.

목적 작용제의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하와 협점막 제형을 포함한다. 이런 조성물은 전형적으로, 용해성 충전제 물질, 예를 들면, 수크로오스, 소르비톨과 만니톨; 그리고 결합제, 예를 들면, 아카시아, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 중에서 한 가지 이상을 포함한다. 앞서 기술된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제와 풍미제 역시 포함될 수 있다. 보관과 이용의 정규 조건 하에, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위한 보존제를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 또한, 호모타우린 및 추가의 영양소(들)가 원하는 위치의 근처에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위한 다양한 시점에서 방출되도록 하기 위하여, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 전통적인 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이런 제형에는 전형적으로, 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염, 폴리비닐아세트산염 프탈산염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈산염, 에틸 셀룰로오스, 왁스, 그리고 셸락 중에서 한 가지 이상이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 조성물(들)은 용기 (가령, 포장, 상자, 바이알 등)를 선택적으로 포함하는 키트의 일부로서 포장될 수 있다. 상기 키트는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 상업적으로 이용될 수 있고 본 발명의 방법에서 이용을 위한 사용설명서를 포함할 수 있다. 추가의 키트 성분에는 산, 염기, 완충제, 무기 염, 용매, 항산화제, 보존제, 또는 금속 킬레이터가 포함된다. 이들 추가의 키트 성분은 순수한 조성물로서, 또는 한 가지 이상의 추가의 키트 성분을 통합하는 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 이들 키트 성분 중에서 임의의 한 가지 또는 전체는 선택적으로, 완충제를 더욱 포함한다.

b) 식품 첨가제로서 용도

유기 영양 염 제조물은 신경보호물질로서 호모타우린의 흡수를 증가시키고, 기억과 학습에 연관된 뇌 구조를 보호하고, 기억 기능을 보호하고, 뇌 세포 건강을 유지하고, 언어 구사력 (verbal skill)과 이해 능력 (comprehension ability)을 유지하고, 계획과 실행 솜씨를 뒷받침하고, 그리고 유기 영양 염 내에 존재하는 추가의 영양소(들)로부터 추가의 건강 혜택을 제공하기 위하여 식료품에 첨가된다. "식료품"은 개체에 의해 소비될 수 있는, 예를 들면, 식사되고, 음용되고, 또는 섭취될 수 있는 임의의 물품을 의미한다.

본 발명의 유기 영양 염을 첨가함으로써 영양소로 보강될 수 있는 식료품의 실례에는 음료 (건식 음료 분말 포함), 유제품 (가령, 치즈, 우유, 요구르트, 아이스크림 등), 베이커리와 페이스트리 (가령, 빵, 토르티야, 밀전병, 롤빵, 쿠키, 크래커, 파이, 케이크, 영양바 등), 시리얼, 국수, 육류 제품 (가령, 소시지, 쇠고기포 등), 어류 제품, 계란 제품, 견과 제품, 수프 믹스, 스낵 식품, 샐러드 드레싱, 소스, 설탕, 하드 또는 소프트 캔디, 잼 또는 젤리, 양념 (가령, 허브 소금) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 식료품에는 또한, 동물용 사료, 예를 들면, 애완동물 사료가 포함된다. 유기 영양 염은 제조물에서 분말로서 첨가되거나, 또는 그대로 이용되거나, 또는 소비자에 의해 첨가제로서 이용되도록 조제될 수 있다.

IV. 개체 집단

용어 "개체"는 뉴런 세포 사멸 또는 뉴런 세포 손실, 기억 장애, 언어 구사력과 이해 능력의 상실, 계획과 실행 솜씨의 상실 등에 취약한 생존 생물체, 신경보호가 필요한 생존 생물체, 또는 앞서 정의된 바와 같은 Aβ-아밀로이드-관련된 질환 또는 질병이 발생할 수 있는 생존 생물체를 포함한다. 개체의 실례에는 인간, 닭, 오리, 북경 오리, 거위, 원숭이, 사슴, 소, 토끼, 양, 염소, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 그리고 이들의 유전자도입 종이 포함된다. 용어 "개체"는 바람직하게는, 뉴런 세포 사멸로 특징되는 상태에 취약한 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 인간을 포함한다. 동물은 임의의 질환에 대한 동물 모형일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 개체는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 개체이다.

용어 "인간 개체"는 또한, 아밀로이드-β 관련된 질환에 걸리기 쉽거나 상기 질환으로 진단된 및/또는 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 등으로 고통받는 개체를 비롯하여, 호모타우린 투여 및 다른 영양소로부터 혜택을 얻을 수 있는 인간을 포함한다. 용어 인간 개체는 노령 인간 개체를 비롯하여, 신경퇴행성, 뉴런 세포 손실, 또는 아밀로이드-β 침착에 관련되거나 관련되지 않는 뉴런 세포 사멸에 취약한 인간 개체를 동등하게 포함한다. 용어 인간 개체는 기억 장애, 언어 구사력과 이해 능력의 상실, 계획과 실행 솜씨의 상실 등에 취약한 인간 개체 역시 동등하게 포함한다.

본 발명의 일정한 구체예에서, 인간 개체는 본 발명의 방법으로부터 혜택을 얻을 수 있고, 그리고 이러한 필요에 기초하여 선별된다. 필요 개체는 β-아밀로이드 침착에 관련된 질환 또는 질병을 앓는 것으로 확인되었거나, 이러한 질환 또는 질병의 증상을 나타내거나, 또는 이런 질환 또는 질병의 위험이 있는 개체를 포함하고, 그리고 진단, 예를 들면, 의학적 진단에 기초하여, 치료로부터 혜택 (가령, 상기 질환 또는 질병, 이러한 질병 또는 질환의 증상, 또는 이러한 질병 또는 질환의 위험에서 치유, 회복, 예방, 완화, 경감, 변화, 교정, 개선, 향상, 또는 영향)을 얻을 것으로 기대될 것이다. 가령, 인간 개체는 30세 이상의 인간, 40세 이상의 인간, 50세 이상의 인간, 60세 이상의 인간, 70세 이상의 인간, 80세 이상의 인간, 85세 이상의 인간, 90세 이상의 인간, 또는 95세 이상의 인간이다. 개체는 폐경후 여성 인간을 비롯하여, 호르몬 (에스트로겐) 대체 요법을 받고 있는 여성 인간일 수 있다. 개체는 또한, 남성 인간일 수 있다. 다른 구체예에서, 개체는 40세 미만의 인간이다. 가령, 기억 또는 인식 장애, 연령-연관된 기억 장애 또는 경등도 인식 장애, 또는 치매를 앍고 있거나 이들에 소인이 있는 개체는 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 임상 치매 평가 척도 (Clinical Dementia Rating (CDR) scale), 간이 정신 상태 검사 (Mini-mental State Examination, MMSE), 인지기능 영역평가 척도 (Alzheimer' Disease Assessment Scale-cognitive Subscale, ADAS-Cog), 또는 당분야에 공지된 임의의 다른 검사법에 의해 확인될 수 있다. 더욱 정상적인 집단을 평가하기 위하여 설계된 다른 계량법과 함께 MMSE와 ADAS를 비롯한 적절한 계량법에서 기준선 스코어가 위험 집단을 찾는데 이용될 수 있다. 위험 군을 확인하기 위한 다른 방법은 소변에서 신경사 단백질 (neural thread protein)에 대한 분석을 이용한다; 참조: Munzar et al., Neurology and Clinical Neurophysiology, Vol. 2002, No. 1. 알츠하이머병에 대한 위험이 높은 환자는 또한, 전-알츠하이머 징후와 연관된 기억 상실 또는 다른 어려움의 초기 징후, 알츠하이머병의 가족력, 경등도 인식 장애 (MCI)를 앓는 환자, 유전적 위험 인자, 연령, 성별, 그리고 알츠하이머병에 대한 높은-위험을 예언하는 것으로 확인된 기타 특징을 스크리닝함으로써 집단으로부터 선별될 수 있다.

용어 "예방" 또는 "예방하는"은 또한, 이런 질환 또는 질병의 위험이 있는 (또는 이런 질환 또는 질병에 취약한) 개체에 본 발명의 물질 또는 조성물의 투여를 기술하는데 이용된다. 이러한 질환 또는 질병의 예방을 위한 치료가 가능한 개체는 상기 질환 또는 질병의 위험이 있지만 증상을 보이지 않는 개체, 그리고 현재 증상을 나타내는 환자를 포함한다. 실질적으로 모든 개체가 충분히 오래 생존하면, 아밀로이드-β, 또는 신경퇴행에 관련된 질환이 발병할 위험이 높다. 이런 이유로, 본 발명의 방법은 개별 환자의 위험의 평가 없이 일반 대중에게 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 알츠하이머병의 공지된 위험을 갖는 개체에 유용하다. 이런 개체는 상기 질환에 걸린 친척이 있는 개체, 그리고 화상진찰 방법, 예를 들면, MRI, PET, SPECT 등에 의해 진단된 뇌 플라크 (brain plaque)를 비롯한 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 위험이 확정된 개체를 포함한다. 이런 화상진찰 방법의 실례는 Burggren et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 2002, no. 2, pp. 385-393, 그리고 Sair et al., Neuroradiology, vol. 46, pp. 93-104 (2002)에서 논의된다. 과학 문헌에서 확인되거나 제안된 알츠하이머병 선행 요인 (predisposing factor)에는 특히, 개체를 알츠하이머병에 걸리게 쉽게 만드는 유전자형; 개체를 알츠하이머병에 걸리게 쉽게 만드는 환경 인자; 개체를 알츠하이머병에 걸리게 쉽게 만드는 바이러스와 세균 병원체에 의한 감염의 전력; 그리고 개체를 알츠하이머병에 걸리게 쉽게 만드는 혈관 인자가 포함된다. 알츠하이머병에 대한 위험의 유전적 마커에는 APP 유전자 내에서 돌연변이, 특히 각각 Hardy와 Swedish 돌연변이로 지칭되는 717번 위치 및 670과 671번 위치에서 돌연변이가 포함된다 (참조: Hardy et al., TINS 20, 154-158 (1997)). 다른 위험 마커는 프리시닐린 (presenilin) 유전자, PS1과 PS2, 그리고 ApoE4에서 돌연변이, AD의 가족력, 고콜레스테롤혈증 또는 동맥경화증이다. 개체는 진단 뇌 화상진찰 기술, 예를 들면, 뇌 활성, 플라크 침착, 또는 뇌 위축을 측정하는 기술에 의해 위험이 있는 것으로 확인된다. 인간 개체는 또한, 인식 검사법, 예를 들면, 임상 치매 평가 (Clinical Dementia Rating, CDR), 인지기능 영역평가 척도 (Alzheimer' Disease Assessment Scale-cognitive Subscale, ADAS-Cog), 치매 장애 평가 (Disability Assessment for Dementia, DAD), 간이 정신 상태 검사 (Mini-mental State Examination, MMSE), 및/또는 당분야에 공지된 임의의 다른 인식 검사법에 의해 위험이 있는 것으로 확인된다.

다른 구체예에서, 인간 개체는 알츠하이머병의 증상을 나타내지 않는다. 다른 구체예에서, 개체는 최소한 40세이고 알츠하이머병의 증상을 나타내지 않는다. 다른 구체예에서, 인간 개체는 최소한 50세이고 알츠하이머병의 증상을 나타내지 않는다.

본 발명의 방법과 조성물을 이용함으로써, 개체의 혈장 또는 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 내에서 아밀로이드 β 펩티드의 수준이 치료 이전의 수준으로부터 유의하게 대략 10 내지 대략 100%, 또는 심지어 대략 50 내지 대략 100%, 예를 들면, 15, 25, 40, 60, 70, 75, 80, 90, 95 또는 99% 감소될 수 있다. 따라서 일정한 구체예에서, 인간 개체는 본 발명의 방법에 따른 치료 이전에 혈액 및/또는 CSF 내에 상승된 수준의 아밀로이드 Aβ₄₀과 Aβ₄₂ 펩티드, 예를 들면, 대략 10 pg/㎖ 이상, 또는 대략 20 pg/㎖ 이상, 또는 대략 35 pg/㎖ 이상, 또는 심지어 대략 40 pg/㎖ 이상의 Aβ₄₀ 수준; 그리고 30 pg/㎖ 내지 대략 200 pg/㎖, 또는 심지어 대략 500 pg/㎖의 Aβ₄₂ 수준을 가질 수 있다. 유사하게, 일부 구체예에 따라, 본 발명의 방법과 화합물은 뇌 내에서 Aβ 플라크 또는 Aβ 침착물의 크기 및/또는 숫자를 치료 이전의 수준과 비교하여, 대략 10 내지 대략 100%, 또는 심지어 대략 50 내지 대략 100%, 예를 들면, 15, 25, 40, 60, 70, 75, 80, 90, 95 또는 99% 감소시키는데 도움을 준다. 또한, 본 발명의 방법을 이용함으로써, 개체의 전반적인 복지뿐만 아니라 건강한 인식과 기억 기능이 강화되거나, 안정화되거나, 향상되거나, 또는 감소가 예방될 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물(들)은 연령-연관된 기억 장애, 경등도 인식 장애, 경등도-내지-중등도 인식 장애, 뇌 노화, 또는 기억 상실의 예방 또는 치료를 위한 기능식품학적으로 효과적인 용량으로 투여된다. "기능식품학적으로 효과적인" 용량은 인식 및/또는 기억 기능을 안정화시키고, 또는 인식 및/또는 기억 기능에서 진행된 감소를 예방한다 (즉, 진행을 예방하거나, 지연시키거나, 또는 중단시킨다).

VII. 유기 영양 염과 조성물의 용도

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 유기 영양 염 또는 조성물의 효과량을 투여함으로써 뉴런 세포 사멸을 저해하는 방법에 관계한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 Aβ-아밀로이드 관련된 질환 또는 질병을 앓는 개체에 신경보호를 제공하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 신경보호가 제공되도록, 본 발명의 물질 또는 조성물의 효과량을 개체에 투여하거나 이를 소비하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "신경보호"는 세포뼈대 (cytoskeleton)의 불안정화; DNA 단편화; 가수분해 효소, 예를 들면, 포스포리파아제 A2의 활성화; 카스파제, 칼슘-활성화된 프로테아제 및/또는 칼슘-활성화된 엔도뉴클레아제의 활성화; 대식세포에 의해 매개된 염증; 세포 내로 칼슘 유입; 세포 내에서 막 전위 변화; 감소된 또는 부재된 세포-세포 소통을 유발하는 세포 연접 (cell junction)의 파괴; 그리고 세포 사멸에 관여하는 유전자의 발현의 활성화가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 과정의 개시를 유발하는 세포 사멸 (cell death)로부터 개체의 뉴런 세포의 보호를 포함한다.

바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 유기 영양 염과 조성물은 개체에서 기억 기능의 보호, 기억과 학습에 연관된 뇌 구조의 보호, 뇌 세포 건강의 유지, 언어 구사력과 이해 능력의 유지, 계획과 실행 솜씨의 뒷받침, 아밀로이드-β 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 아밀로이드 β (Aβ) 펩티드의 생산 또는 수준의 조절, 그리고 아밀로이드 침착의 예방, 감소 또는 저해 중에서 한 가지 이상에 이용된다.

본 발명의 유기 영양 염과 조성물은 아래의 기전 (이러한 목록은 한정이 아닌 예시로서 의도된다) 중에서 한 가지를 이용하여 질환 또는 질병의 과정을 개선하는 역할을 한다: β-아밀로이드 원섬유 (fibril) 형성 또는 침착의 속도 지연; β-아밀로이드 침착의 정도 감소; 아밀로이드 원섬유 형성의 저해, 감소 또는 예방; β-아밀로이드에 의해 유도되거나 유도되지 않는 신경퇴행 또는 세포 독성의 저해; 뇌 내에서 아밀로이드 유도된 염증의 저해; 뇌로부터 β-아밀로이드 제거의 강화; 뇌 내에서 Aβ의 분해 강화; 또는 원섬유 내에서 조직화 이전에 아밀로이드 단백질 제거의 지원, 그리고 CSF 또는 혈장 내에서 Aβ42:Aβ40 비율의 감소. 다른 구체예에서, 본 발명은 개체에서 인식 및/또는 기억 기능을 개선하거나 보존하는 방법에 관계한다. 상기 방법은 개체의 인식 및/또는 기억 기능이 개선되거나 보존되도록, 본 발명의 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 개체의 인식은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, CDR, MMSE, DAD, 그리고 ADAS-Cog 또는 이들의 하위척도 (가령, 기억-관련된 검사법의 하위집합)를 이용하여 조사될 수 있다. 인식 또는 기억 기능의 개선 또는 보호는 위약 군, 역사적 대조의 구성원과 비교하여 본 발명의 염을 이용한 개체의 성과 사이에, 또는 동일한 개체에 제공된 차후 검사 사이에 측정가능 차이가 존재하면, 본 발명의 배경 내에 존재한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 유기 영양 염의 효과량을 개체에 투여함으로써, 인식 또는 기억 장애와 연관된 β-아밀로이드 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나, 지연시키거나 또는 중단시키는 방법에 관계하고, 여기서 앞서 언급된 검사법 중에서 한 가지에 의해 측정되는 개체의 인식의 연간 악화 (annual deterioration)가 개선되거나 안정화된다.

본 명세서에서, 예를 들면, 개체 집단의 연령, 용량, 그리고 혈액 수준에서 값과 범위가 제공되는 경우에, 이들 값과 범위에 포함되는 모든 값과 범위는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 이들 값과 범위 내에 모든 값은 일정한 범위의 상한 또는 하한일 수 있다.

VIII. 복합 요법

일정한 구체예에서, 본 발명에 따른 유기 영양 염과 조성물은 최소한 하나의 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제와 공동으로 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 및 최소한 하나의 다른 치료적 및/또는 기능식품 작용제(들)는 부가적으로 또는, 일정한 구체예에서, 상승적으로 기능할 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제의 투여 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 최소한 하나의 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제는 동일한 또는 상이한 질환, 질병 또는 장애를 치료하는데 효과적일 수 있다.

본 발명의 방법은 본 발명의 한 가지 이상의 유기 영양 염 또는 조성물 및 한 가지 이상의 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제의 투여를 포함하고, 단서로써 이러한 복합 투여는 활성 성분의 치료적 효능을 저해하지 않고 및/또는 유해한 복합 효과 (combination effect)를 유발하지 않아야 한다.

일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 유기 영양 염을 포함하는 조성물과 동일한 조성물의 일부이거나, 또는 상이한 조성물 내에 존재하는 치료적 및/또는 별개의 기능식품 치료적 작용제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 복합 요법의 일정한 구체예에서, 이러한 복합 요법은 예로써, 특정 작용제와 연관된 유해한 부작용을 최소화시키기 위하여, 본 발명의 조성물 및 치료적 및/또는 별개의 기능식품 작용제를 포함하는 조성물을 교대로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 유기 영양 염 또는 조성물이 독성이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 유해한 부작용을 잠재적으로 유발할 수 있는 다른 작용제와 동시에 투여될 때, 상기 작용제는 유해한 부작용이 유도되는 역치 (threshold) 미만인 용량에서 유리하게 투여될 수 있다.

일정한 구체예에서, 조성물은 방출, 생체이용효율, 치료적 효능, 치료적 효과, 안정성 등을 강화, 조절 및/또는 제어하는 물질을 더욱 포함할 수 있다. 가령, 호모타우린의 기능식품학적 효과를 강화시키기 위하여, 조성물은 위장관으로부터 호모타우린 및/또는 다른 영양소(들)의 흡수 또는 확산을 증가시키기 위하여, 또는 전신 순환 (systemic circulation)에서 이의 분해를 저해하기 위하여 한 가지 이상의 활성 작용제와 공동-투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 호모타우린 또는 다른 영양소의 건강 혜택을 강화시키는 약리학적 효과를 갖는 활성 작용제와 공동-투여될 수 있다.

일정한 구체예에서, 본 발명의 유기 영양 염 또는 조성물은 처방전 없이 또는 처방에 의해 구입가능한 치료적 약물을 포함하거나, 또는 이러한 약물과 함께 환자에 투여될 수 있다. US 특허 출원 No. 2005/0031651 (본 발명에 참조로서 편입된)에서는 본 발명에 따라 공동으로 유용할 수 있는 "치료적 약물"의 길지만 무제한적 목록을 제공한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용되는 치료적 약물의 실례는 콜린에스테라제 저해물질, 예를 들면, 도네페질 (Aricept™), 리바스티그민 (Exelon™), 갈란타민 (Reminyl™), NMDA 수용체 길항물질, 예를 들면, 메만틴 (Namenda™), 그리고 기타, 예를 들면, R-플루비프로펜 (Flurizan™)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 알츠하이머병 또는 이의 증상의 예방 또는 치료에서 유용한 치료적 약물이다. 본 발명에 따른 조성물은 또한, AD의 예방 또는 치료를 위한 백신 및 항체와 결합될 수 있다. 상기 조성물은 또한, 비타민과 미네랄, 오메가 기 (가령, 오메가 3)의 다중불포화된 지방산, 갈란타민 (또한, 기능식품으로서), Gotu Kola, 디메틸아미노에탄올 및 은행잎 (Gingko biloba) 추출물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 자연 산물, 기능식품 및 식이 보충제와 결합될 수 있다.

IX. 본 발명의 조성물을 조사하기 위한 표준 방법.

본 발명에 따른 유기 영양 염, 그리고 기능식품 조성물 또는 식품 첨가제는 그들의 안정성, 생체이용효율, 신경보호, 영양소를 전달하는 능력 등을 확인하기 위하여 다양한 시험관내 분석법, 또는 생체내 분석법을 이용하여 더욱 분석되거나, 조사되거나, 또는 확인될 수 있다. 이들 파라미터를 평가하기 위한 분석법은 기존 문헌에서 폭넓게 기술되고, 당업자의 일반적인 지식과 전문 기술의 일부이다.

가령, 조성물이 뉴런 손상 또는 질환에 대한 보호 효과를 갖는 지를 평가하기 위한 생물학적 분석이 수행될 수 있다. 생물학적 분석법의 실례에는 "형태 변화" (가령, 혈장 막 기포형성 (plasma membrane blebbing), 세포 형태 변화, 기질 부착 특성의 상실 등), "변화된 막 투과성" (가령, 생체 염료 (가령, 프로피디움 요오드화물과 트립판 블루 이용), 참조: Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th ed., Molecular Probes, OR), "미토콘드리아 내막 전위차 (mitochondrial membrane potential)의 기능장애" (참조: Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th ed., Molecular Probes, OR, pp. 266-274와 589-594; Kamo et al. (1979) J. Membrane Biol. 49:105; Quinn (1976) The Molecular Biology of Cell Membranes, University Park Press, Baltimore, Md., pp. 200-217; 그리고 PCT 공보 WO 00/19200 (Dykens et al)), "카스파제 활성화" (참조: Ellerby et al. (1997) J. Neurosci. 17:6165; Kluck, et al. (1997) Science 275:1132; Nicholson et al. (1995) Nature 376:37; Rosen and Casciola-Rosen (1997) J. Cell Biochem. 64:50; U.S. Pat. No. 5,976,822; Mahajan, et al. (1999) Chem. Biol. 6:401-9; 그리고 Xu, et al. (1998) Nucl. Acids. Res. 26:2034-5), "시토크롬 C 방출" (참조: Liu et al. (1996) Cell 86:147), "세포 용해에 대한 분석법" (참조: PCT 공보 WO 00/70082), "허혈성 모형 시스템" (참조: Aarts et al., Science 298:846-850, 2002; Longa, E. Z. et al. (1989) Stroke 20:84; Belayev, L., et al. (1996) Stroke 27:1616; Bederson, J. B. et al. (1986) Stroke 17:472; 그리고 De Ryck, M. et al. (1989) Stroke 20:1383), "MTT 세포독성 분석법" (가령, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브롬화물 (MTT) 분석법 (Trevigen, Gaithersburg, Md.) 이용), "트립판 블루 세포 생존능 측정" (참조: Yao et al., Brain Res., 889, 181-190 (2001)), 그리고 "세포 ATP 수준의 결정" (가령, ATPLite-M® 발광 분석법 (Packard BioSciences Co.) 이용, 그리고 ATP 농도는 TopCount NXT® 계수기 (Packard BioSciences Co.)에서 측정된다)이 포함된다.

당업자는 단지 일과적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기술된 특정 절차, 구체예, 특허청구범위, 그리고 실시예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 본 발명의 범위 내에 있고 여기에 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 간주된다. 본 명세서 전반에서 인용된 모든 참고문헌, 허여된 특허, 그리고 공개된 특허 출원의 내용은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 본 발명은 아래의 실시예에 의해 더욱 예증되고, 이들 실시예는 한정으로서 간주되지 않는다.

도면의 간단한 설명
도 1에서는 실시예 1의 절차로부터 획득된 카르니틴과 호모타우린의 유기 영양 염의 ¹H NRM 스펙트럼을 도시한다. NRM 스펙트럼은 D₂O에서 lnova-500 기구에서 500 MHz에서 수행되었다.

실시예

하기에 기술된 실시예는 본 발명의 일정한 대표적인 조성물의 전형적인 제조물을 제공한다.

달리 명시되지 않으면, 명세서 및 특허청구범위에서 이용된 성분, 반응 조건, 농도, 특성 등의 양을 표시하는 모든 수치는 모든 경우에, 용어 "대략"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 적어도, 각 수치 파라미터는 최소한, 보고된 유효 자리 (significant digit) 숫자의 관점에서, 그리고 통상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 따라서 반대로 지시되지 않으면, 본 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 기술된 수치 파라미터는 획득이 요망되는 특성에 따라 달라지는 근사치이다. 구체예의 넓은 범위를 기술하는 수치 범위와 파라미터가 근사치이긴 하지만, 특정 실시예에서 기술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 하지만, 임의의 수치 값은 실험, 조사 측정, 통계학적 분석 등에서 변이에 기인한 일정한 오차를 본질적으로 내포한다.

본 발명은 또한, 신규한 조성물 및 이들의 제조물에 관계한다. 아래의 상세한 실시예는 다양한 조성물을 제조하고 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 수행하기 위한 방법을 기술하고, 그리고 단시 예시로서 해석되고 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다. 당업자는 용매, 비율, 성분, 그리고 조건과 기술 둘 모두에 대하여 이들 절차로부터 적절한 변이를 신속하게 인지할 것이다. 일부 경우에, 이들 성분은 상업적으로 가용하다.

따라서 아래의 실시예는 본 발명에 따른 유기 영양 염을 제조하는 방법을 예시하기 위하여 제공된다.

실시예 1: 카르니틴과 호모타우린의 유기 영양 염의 제조:

L-카르니틴 내부 염 (10.6 g, 0.066 mole)은 짧은 가열과 함께, 물 (15 ㎖)에 용해되었다. 지속적인 교반과 함께, 생성된 용액에 호모타우린 (9.16, 0.066 mole)이 첨가되었다. 투명 용액을 얻기 위하여 추가의 물 (10 ㎖)이 첨가되었다. 용매는 감압 하에 증발되었다. 잔류 고체는 이소부탄올 (30 ㎖)에 현탁되었다; 그리고 혼합물은 감압 하에 농축 건조되었다. 이소부탄올 처리는 두 번째 분량의 15 ㎖ 이소부탄올로 반복되었다. 잔류 물질 (18.0 g)은 아세톤 (200 ㎖)에 현탁되고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 고형 물질은 여과에 의해 회수되고, 진공 하에 60℃에서 건조되어 백색 결정성 분말 (17.8 g)이 수득되었다. 상기 산물의 ¹H-NMR 스펙트럼은 D₂O (도 1 참조)에서 기록되었다.

실시예 2: (2-히드록시에틸)트리메틸암모늄 3-아미노-1-프로판설포네이트 (콜린 호모타우리네이트)의 제조

MW: 139.17 121.18 242.34

절차 1:

실온에서, 호모타우린 (69.6 g, 0.50 mole)은 교반된 콜린 수산화물 용액 (메탄올에서 143 g의 45 wt.% 용액, 0.53 mole의 콜린)에 한 번에 첨가되었다. 플라스크의 내부 벽을 세척하기 위하여 추가 분량의 메탄올 (50 ㎖)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 투명 용액이 획득되었다 (주의: 일부 경우에, 미량의 불용성 물질 (존재하면)은 다음 단계에 앞서 여과에 의해 제거될 수 있다).

획득된 용액은 감압 (회전 증발기) 하에 농축 건조되고, 그리고 고형 잔류 물질은 70℃ (물 중탕)에서 더욱 건조되어 백색 고체 (126 내지 129 g)가 제공되었다.

상기 고체에 이소프로판올 (300 ㎖)이 첨가되고, 그리고 획득된 혼합물은 투명 용액이 될 때까지 환류로 가열되었다 (효과적인 교반과 함께). 상기 용액은 실온으로 냉각되었다. 형성된 결정 덩어리는 금속 막대로 슬러리로 부서졌다. 슬러리는 얼음-물 중탕에서 0.5 내지 1 시간 동안 교반되었다. 결정성 고체는 여과로 회수되고, 이소프로판올 (5 x 25 ㎖)로 세척되고, 진공 오븐 내에서 60℃에서 하룻밤 (또는 24 내지 72 시간) 동안 건조되어 백색 결정성 분말 산물, 110.5 내지 111 g (91 내지 92% 수율)이 수득되었다: mp., 110-111℃; ¹H NMR (D₂O, 4.80 ppm에서 DOH에 기준) 1.87 (br-pent, 2H), 2.74 (br-t, 2H), 2.95 (br-t, 2H), 3.21 (s, 9H), 3.53 (br-m, 2H), 4.07 (br, 2H); ES-MS (m/z, 양성 모드) 104, 346; ES-MS (m/z, 음성 모드) 138, 380.

절차 2:

실온에서, 호모타우린 (69.6 g, 0.500 mole; Sigma production로부터 사내 제품)은 교반된 콜린 수산화물 용액 (메탄올에서 141.4 g의 45 wt.%, 0.522 mole의 콜린 수산화물)에 한 번에 첨가되었다. 플라스크의 벽을 세척하기 위하여 메탄올 (50 ㎖)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 짧은 가열과 함께 20분 동안, 또는 고체가 사라질 때까지 교반되었다.

상기 혼합물은 실온으로 냉각되고, 그리고 상기 용매는 회전 증발기 (최종 중탕 온도는 55℃에 도달하였다)에서 제거되었다. 잔류 물질은 에탄올 (100 ㎖)과 함께 동시-증발되어 백색 고형 물질 (대략 133 g)이 제공되었다.

상기 고형 물질은 뜨거운 에탄올 (125 ㎖)에서 용해되어 투명한 무색 용액이 제공되었다. 상기 용액은 실온으로 냉각되고, 그리고 얼음-물 중탕에서 30분 동안 더욱 냉각되었다. 고형 물질은 여과를 통해 회수되고, 얼음-물 차가운 에탄올 (4 x 25 ㎖)로 세척되고, 20분 동안 자연-건조되고, 그리고 진공 오븐 내에서 60℃에서 하룻밤동안 더욱 건조되어 백색 결정성 분말이 수득되었다: 85 g (70%), m.p. 109-110℃.

여과액과 세척액은 합쳐지고 증발 건조되었다. 잔류 물질은 에탄올 (40 ㎖)로부터 재결정화되었다. 고형 물질은 회수되고, 얼음-물 차가운 에탄올로 세척되고, 그리고 건조되어 (진공 오븐) 두 번째 산물 (20 g, 16%)이 수득되었다.

콜린 호모타우리네이트의 제조물의 요약

작업 번호	재결정화를 위한 용매	동시-증발	산물의 양 (g)a	m.p.	잔류b 용매 (ppm)	수율 (%)C
1	에탄올	있음	85.0	109-110	없음	70.2
2	이소프로판올	있음	106.7	n/a	~1000	88.2
3	이소프로판올	없음	111.0	110-111	~2400	91.7
4	이소프로판올	없음	110.5	110-111	~1900	91.3
5	이소프로판올	없음	110.5	n/a	~1600	91.3

^a 모든 반응은 0.50-mole 척도의 호모타우린으로 수행되었다.

^b 양성자 NMR 피크 적분법에 의해 산정됨. 잔류 용매는 상이한 조건 하에 추가 건조를 통하여 감소되거나 완전히 제거될 수 있다.

^c 단일 재결정화로부터 획득된 산물의 양을 이용하여 계산됨; 두 번째 산물은 포함되지 않음.

본 명세서에 기술된 실시예와 구체예는 예시를 목적으로 하고, 그리고 이들의 다양한 개변은 당업자에게 제안되고 본 명세세의 기술적 사상과 이해 범위, 그리고 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (9)

1. 기능식품학적으로 허용되는 담체와 함께 하기 화학식 I(A)의 유기 영양 염을 포함하는, 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물:
   
   

   

   
   화학식 I(A)
   여기서,
   X는 L-카르니틴, 아세틸-L-카르니틴, 프로피오닐-L-카르니틴, 부티릴-L-카르니틴, 콜린, 아세틸콜린, 부티릴콜린, L-아르기닌과 포스포릴콜린으로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
   n은 1, 2와 3으로 구성된 군에서 선택되는 정수임.
2. 청구항 1에 있어서, 신경보호를 제공하기 위해 사용됨을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
3. 청구항 1에 있어서, 기억 기능을 보호하기 위해 사용됨을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
4. 청구항 1에 있어서, 인식과 기억 기능의 보존은 기억과 학습에 연관된 뇌 구조를 보호하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
5. 청구항 1에 있어서, 신경보호는 뇌 세포 건강을 유지하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
6. 청구항 1에 있어서, 인식 기능의 보존은 언어 구사력 (verbal skill)과 이해 능력 (comprehension ability)을 유지하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
7. 청구항 1에 있어서, 인식 기능의 보존은 계획과 실행 솜씨를 뒷받침하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
8. 청구항 1에 있어서, 신경보호는 아밀로이드-β 단백질 또는 펩티드에 의해 유도되는 신경퇴행 또는 세포 독성을 저해하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.
9. 청구항 1에 있어서, X는 아세틸-L-카르니틴 및 콜린에서 선택되고, n은 1임을 특징으로 하는 신경보호, 인식과 기억 기능의 보존 또는 향상을 위한 기능식품 조성물.

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