CN101851184A

CN101851184A - 阿坎酸胍丁胺盐及其类似物

Info

Publication number: CN101851184A
Application number: CN 201010191488
Authority: CN
Inventors: 李安良
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-06-04
Filing date: 2010-06-04
Publication date: 2010-10-06

Abstract

本发明提供了乙酰高牛磺酸胍丁胺及其类似物的新盐，其结构式为：

n＝1，2；R₁＝H₂N-，CH₃CONH-；R₂＝-H，-CO₂H；X＝0，Ca²⁺，K⁺，Na⁺；Y＝0，SO₄ ^2-，Cl^-新盐含有治疗酒精依赖作用的不同作用机制的活性成分，期望获得更佳的治疗作用。

Description

阿坎酸胍丁胺盐及其类似物

技术领域

本发明属于戒酒药的开发，涉及高牛磺酸或乙酰高牛磺酸(阿坎酸)分别与胍丁胺或L-精氨酸制成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。

背景技术

酒精成瘾给人的机体和精神健康带来严重的问题，并由此导致对社会的危害。然而，与致死的疾病相比，这些问题还没有引起足够的重视。制药公司不愿花钱开发戒酒药，因为其它类型的患者极易成为他们的消费者，而酒鬼们很少承认他们是酒鬼，不会自觉地买他们的药，因而戒酒药发展缓慢。但戒断专家们则指出，有许多酒瘾者发现自己酒精成瘾时已经不能自拔，他们及其家人迫切盼望戒酒，这样的人仅美国就有140万人，却没有什么良药可用于治疗。

自1951年以来，可供临床选择的药物仅3个，其中2个分别是纳曲酮(Naltrexone)和双硫仑(Disulfiram)。纳曲酮的价格昂贵，双硫仑呈诸多不良反应，如疲乏感、焦虑与濒死感等。阿坎酸钙(Acamprosate calcium)于2004年由FDA批准上市，其化学结构与GA BA相似，具有GA BA受体激动活性，该药物用于酒精依赖患者的戒断治疗，是一种新型的戒酒药。Olive的研究表明，高牛磺酸(Homotaurine)也具有显著的减少酒精嗜好作用。

胍丁胺(Agmatine)具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用，还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物，是咪唑啉受体的内源性配体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。

以上事实表明，酒精依赖治疗药物的研究活跃，但有效药物稀缺。阿坎酸钙虽然是一个新型的戒酒药，但其用药的剂量较高。因此，研发更为有效的治疗酒精依赖药物是十分必要的。

发明内容

早在1955年，Feichtinger从脂肪胺合成各种胺基脂肪磺酸，其中包括3-氨基丙磺酸，即高牛磺酸(DE931951)。Olive的研究表明，高牛磺酸具有显著的减少酒精嗜好作用。

Durlach于1980年合成3-氨基丙磺酸的衍生物，包括N-乙酰-3-氨基丙磺酸钙，即乙酰高牛磺酸钙(GB2051789A)，它能增强膜稳定活性，具有抗惊活性。1984年，Boismare等的研究表明，乙酰高牛磺酸钙能够使大鼠自主摄取酒精减少。1985年，Lhuintre等研究认为，乙酰高牛磺酸钙是GABA激动剂，有助于酒精戒断的复发。它作为戒酒药于2004年由FDA批准上市，药物名为阿坎酸钙(Acamprosate calcium)。

胍丁胺是L-精氨酸的脱羧产物。自1910年以来，先后报道在植物花粉、麦角菌、海绵、青鱼以及章鱼组织中发现胍丁胺。Kossel(1910年)、Heyl(1919年)、Odo(1946年)和Dose(1957年)分别报道了胍丁胺的合成。有关它的合成还有专利DE463576(1928年)。胍丁胺具有增强吗啡镇痛、降低其耐受及依赖的作用，有镇痛作用，还有人发现它有抗焦虑作用。胍丁胺是是咪唑啉受体的内源性配体。1996年Kolesnikov等首次报道了胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。Uzbay等的研究发现，胍丁胺能够减轻酒精依赖性大鼠的酒精戒断症状。梁建辉等的报道表明，胍丁胺能够降低FH/wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。

由于高牛磺酸、乙酰高牛磺酸以及胍丁胺具有治疗酒精依赖的作用，化学上高牛磺酸、乙酰高牛磺酸呈酸性，而胍丁胺呈碱性，本发明通过周密的研究，分别将高牛磺酸和胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺制成盐，由于所得的盐含有不同作用机制的活性成分，所以期望获得更佳的治疗作用。将L-精氨酸作为碱基与高牛磺酸或乙酰高牛磺酸成盐，是因为L-精氨酸是胍丁胺的前体，L-精氨酸脱羧后得胍丁胺。高牛磺酸或乙酰高牛磺酸分别与胍丁胺的前体L-精氨酸生成的盐，可能具有治疗酒精依赖的作用。

具有本发明特征的高牛磺酸和胍丁胺、乙酰高牛磺酸和胍丁胺、高牛磺酸和L-精氨酸、乙酰高牛磺酸和L-精氨酸制成盐的结构式为：

n＝1，2；R₁＝H₂N-，CH₃CONH-；R₂＝-H，-CO₂H；X＝0，Ca²⁺，K⁺，Na⁺；Y＝0，SO₄ ^2-，Cl^-

本发明还包括不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，以及他们的溶剂化物，以不同比例阿坎酸钙和硫酸胍丁胺构成的复方。

根据本发明，将乙酰高牛磺酸钙与硫酸胍丁胺在水中反应，温度保持在-15～100℃，除去硫酸钙，减压浓缩得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的粗品，纯化后得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐。也可将乙酰高牛磺酸钙游离，或用阳离子树脂除去钙离子，再与胍丁胺成盐。用相似的方法得高牛磺酸胍丁胺盐、乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐以及高牛磺酸L-精氨酸盐。乙酰高牛磺酸钙可以从易得的起始原料合成，方法参考J.P.Durlach的专利GB2051789A，再用适当的方法加以纯化。

具体实施方式

以下实施例在于举例说明而非限制本发明。

实施例1 乙酰高牛磺酸胍丁胺盐的合成

方法1

在50ml反应瓶中，加入乙酰高牛磺酸钙2.0g(5mmol)，搅拌下用水溶解，备用。在50ml反应瓶中，加入硫酸胍丁胺1.15g(5mmol)，室温搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到乙酰高牛磺酸钙的水溶液中，有硫酸钙沉淀析出，充分搅拌成盐，放置，冰箱放置过夜。滤去硫酸钙约0.67g，活性碳脱色，减压浓缩至干，得乙酰高牛磺酸胍丁胺盐2.4g。产物经¹HNMR谱和IR谱测定，推定的结构为(HO₃SCH₂CH₂CH₂NHCOCH₃)₂·H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。分析结果如下：

¹HNMR谱(ppm，溶剂D₂O，内标TMS)：1.596(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂-)，1.671(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂-)，1.854(3H，s，-COCH₃)，2.026(4H，t，HO₃SCH₂CH₂-)，2.928(4H，t，HO₃SCH₂CH₂CH₂-)，2.946(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂CH₂-)，3.067(4H，t，HO₃SCH₂-)，3.143(2H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂-)；

IR谱(KBr，cm^-1)：3340(v_NH2)，2968～2942(v_CH)，1663(v_C＝O)，1632(v_胍)，1373(CH₃)，1158(v_SO3 ^-)

实施例2 高牛磺酸钙的合成

在50ml反应瓶中，加入水20ml、氧化钙1.4g(0.025mol)和乙酸3.0g(0.05mol)，室温搅拌得清澈溶液，加入高牛磺酸6.95g(0.05mol)，40℃反应3h。将该溶液减压浓缩，加水溶解，减压浓缩，析出结晶，过滤，甲醇洗涤，得高牛磺酸钙。熔点236℃(分解)。产物IR谱结果如下：

IR谱(KBr，cm^-1)：3163～3052(v_NH2)，2954(v_CH)，1614(δ_NH)，1195～1137(v_SO3 ^-)。

实施例3 高牛磺酸胍丁胺盐的合成

在50ml反应瓶中，加入高牛磺酸钙3.2g(10mmol)，室温搅拌下用水溶解，备用。在50ml反应瓶中，加入硫酸胍丁胺2.3g(10mmol)，搅拌下用水溶解。将该溶液滴加到高牛磺酸钙的水溶液中，有硫酸钙沉淀析出，50℃反应3h。充分搅拌成盐，放置，冰箱放置过夜。滤去硫酸钙约1.25g，活性碳脱色，减压浓缩至干，加入甲醇，充分搅拌，得结晶。水和乙醇精制得高牛磺酸胍丁胺盐2.7g。熔点230℃。产物经¹HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下：

¹HNMR谱(ppm，溶剂D₂O，内标TMS)：1.596(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂-)，1.671(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂-)，2.026(4H，t，HO₃SCH₂CH₂-)，2.928(4H，t，HO₃SCH₂CH₂CH₂-)，2.946(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂CH₂-)，3.067(4H，t，HO₃SCH₂-)，3.143(2H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂-)

IR谱(KBr，cm^-1)：3056(v_NH2)，2942(v_CH)，1632(v_胍)，1164～1135(v_SO3 ^-)。

实施例4 乙酰高牛磺酸精氨酸盐的合成

乙酰高牛磺酸钙1.0g(2.5mmol)，用酸性阳离子树脂游离为乙酰高牛磺酸，所得游离乙酰高牛磺酸水溶液备用。在50ml反应瓶中，加入游离乙酰高牛磺酸水溶液，搅拌下加入L-精氨酸0.87g(5mmol)，室温至50℃反应3h，充分搅拌成盐，过滤，滤液减压浓缩至干，在甲醇中析出结晶，甲醇精制得产物0.89g。熔点194℃。产物经¹HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下：

¹HNMR谱(ppm，溶剂D₂O，内标TMS)：1.544(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂-)，1.776(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂-)，1.820(2H，m，HO₃SCH₂CH₂-)，1.854(3H，s，-COCH₃)，2.793(2H，m，HO₃SCH₂CH₂CH₂-)，3.106(2H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂-)，3.156(2H，t，HO₃SCH₂-)，3.608(H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂C(NH₂)H-)；

IR谱(KBr，cm^-1)：3355～3095(v_NH2)，2942(v_CH)，1702(v_C＝O)，1676(v_胍)，1639(v_胍)，1186(v_SO3 ^-)。

实施例5 高牛磺酸精氨酸盐的合成

在50ml反应瓶中，加入高牛磺酸1.4g(10mmol)，室温搅拌下用水溶解，备用。在上述反应瓶中加入L-精氨酸1.7g(10mmol)，室温至50℃反应4h，充分搅拌成盐，减浓缩至干，放置得结晶。加入甲醇，充分搅拌，过滤，得高牛磺酸精氨酸盐1.9g，熔点200～203℃。产物经¹HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下：

¹HNMR谱(ppm，溶剂D₂O，内标TMS)：1.594(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂-)，1.725(2H，m，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂-)，2.028(2H，t，HO₃SCH₂CH₂-)，2.946(2H，t，HO₃SCH₂CH₂CH₂-)，3.052(2H，t，HO₃SCH₂-)，3.157(2H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂-)，3.477(H，t，H₂NC(＝N)NH-CH₂CH₂CH₂C(NH₂)H-)；

IR谱(KBr，cm^-1)：3375～3051(v_NH2)，2958(v_CH)，1690(v_C＝O)，1635(v_胍)，1196～1136(v_SO3 ^-)。

Claims

1.具有以下结构通式的化合物及其类似物。

n＝1，2；R₁＝H₂N-，CH₃CONH-；R²＝-H，-CO₂H；X＝0，Ca²⁺，K⁺，Na⁺；Y＝0，SO₄ ^2-，Cl^-

2.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝2、R₁＝CH₃CONH-、R₂＝-H、X＝0、Y＝0，即乙酰高牛磺酸胍丁胺盐，包括乙酰高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物，以不同比例阿坎酸钙和硫酸胍丁胺构成的复方。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝2、R₁＝H₂N-、R₂＝-H、X＝0、Y＝0，即高牛磺酸胍丁胺盐，包括高牛磺酸和胍丁胺以不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物，以不同比例高牛磺酸和硫酸胍丁胺构成的复方。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1、R₁＝CH₃CONH-、R₂＝-CO₂H、X＝0、Y＝0，即乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐，包括乙酰高牛磺酸和L-精氨酸以不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物，以不同比例阿坎酸钙和L-精氨酸、L-精氨酸盐构成的复方。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1、R₁＝H₂N-、R₂＝-CO₂H、X＝0、Y＝0，即高牛磺酸L-精氨酸盐，包括高牛磺酸和L-精氨酸、L-精氨酸盐以不同比例的阳离子和阴离子构成的盐，他们的混合物、溶剂化物。

6.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其方法为将乙酰高牛磺酸钙或高牛磺酸钙与硫酸胍丁胺在合适溶剂存在下反应，生成新盐乙酰高牛磺酸胍丁胺盐或高牛磺酸胍丁胺盐。

7.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其方法为将乙酰高牛磺酸盐游离为乙酰高牛磺酸，再与L-精氨酸在合适溶剂存在下反应，生成乙酰高牛磺酸L-精氨酸盐，或将高牛磺酸与L-精氨酸反应，生成高牛磺酸L-精氨酸盐。

8.根据权利要求1所述化合物，本发明的新盐含有治疗酒精依赖作用的不同作用机制的活性成分，期望获得更佳的治疗作用。