MX2015001644A - Ligandos del receptor de adenosina a3 para su uso en el tratamiento de una disfuncion sexual. - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona un ligando del receptor de adenosina A3 (A3AR) para el tratamiento de la disfunción sexual. En algunas realizaciones el ligando del A3AR se selecciona de un agonista del A3AR y un potenciador alostérico del A3AR. La presente divulgación también proporciona un método y una composición farmacéutica para tratar la disfunción sexual, el método comprende administrar a un individuo que presenta la disfunción sexual una cantidad de un ligando del receptor de adenosina A3 (A3AR). En algunas realizaciones, el ligando del A3AR es un agonista del A3AR y más específicamente, IB-MECA.

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A3 PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE UNA DISFUNCIÓN SEXUAL CAMPO TECNOLÓGICO La presente invención se refiere a ligandos del receptor de adenosina A3 para su uso en tratamiento.

ANTECEDENTES Los problemas sexuales se definen como la dificultad durante cualquier etapa (deseo, excitación, orgasmo y resolución) del acto sexual, que evita que el individuo o la pareja disfrute de la actividad sexual. Como tal, se entiende en la téenica que el término "dis función sexual" abarca una amplia variedad de problemas y generalmente se clasifica en cuatro categorías: trastornos de deseo sexual, trastornos de excitación sexual, trastornos de orgasmo y trastornos de dolor sexual.

Las disfunciones sexuales son más comunes en los primeros años de adultez y la mayoría de las personas buscan atención médica para dichas afecciones a finales de los 20 a 30 años de edad. La incidencia aumenta nuevamente durante perimenopausia y postmenopausia en las mujeres y en la población geriátrica, típicamente con una aparición gradual de síntomas que se asocian más comúnmente con causas médicas de disfunción sexual.

La causa de la disfunción sexual puede ser psicológica, física o una combinación de estas. Por ejemplo, el menor deseo sexual (libido reducida) puede ser provocado por una disminución en la producción normal de estrógeno (en las mujeres) o de testosterona (en los hombres y las mujeres); envejecimiento, fatiga, embarazo y medicaciones (por ejemplo, antidepresivos SSRI que incluyen fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft) y paroxetina (Paxil), todos conocidos por reducir el deseo en hombres y mujeres) y razones psiquiátricas como la depresión y la ansiedad.

Los trastornos de excitación sexual, que incluyen disfunción eréctil en hombres (denominada en el pasado como impotencia) y cualesquiera de varios problemas específicos con el deseo, excitación o ansiedad en mujeres (denominada en el pasado como frigidez) pueden estar asociados con un flujo sanguíneo reducido o la falta de lubricación vaginal. La enfermedad crónica también puede contribuir con estas dificultades, así como el carácter de la relación entre la pareja.

Los trastornos de orgasmo (retraso o ausencia constante de orgasmo tras una fase de excitación sexual normal) pueden ser causados por los antidepresivos SSRI.

Finalmente, el dolor sexual, que afecta casi exclusivamente a las mujeres incluye la dispareunia (acto sexual doloroso) y vaginismo (un espasmo involuntario de los músculos de la pared vaginal que interfiere con el acto sexual) y puede ser provocado por parámetros físicos o psicológicos.

Varios tratamientos son aceptables para la disfunción sexual, desde antidepresivos, si la disfunción es causada por depresión, fármacos y dispositivos médicos tales como Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) y vardenafil (Levitra), vasodilatadores, implantes, tratamiento hormonal tal como estrógeno, nutrición y complementos (por ejemplo, vitamina C, vitamina E), hierbas, etc.

DESCRIPCIÓN GENERAL La presente divulgación proporciona, de conformidad con su primer aspecto, un ligando del receptor de adenosina A3 (A3AR) para uso en el tratamiento de la disfunción sexual. El ligando del A3AR puede utilizarse también en individuos femeninos o masculinos y tratar una variedad de trastornos sexuales comprendidos en el término disfunción sexual, como se detalla de forma adicional a continuación.

La presente divulgación también proporciona, de conformidad con su segundo aspecto, un método para tratar una disfunción sexual en individuos masculinos y/o femeninos que comprende administrar a un individuo que presenta una disfunción sexual un ligando del A3AR.

La presente divulgación también proporciona, de conformidad con su tercer aspecto, una composición farmacéutica para tratar una disfunción sexual en un individuo, donde la composición comprende un vehículo fisiológicamente aceptable y una cantidad de un ligando del A3AR eficaz para mejorar la función sexual de dicho individuo.

En una realización particular, el ligando del A3AR es un agonista, en particular, N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N-metiluronamida (IB-MECA).

En otra realización particular, el ligando del A3AR es un potenciador alostérico del receptor, en particular, N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5—c]guinolin-4-amina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES La presente divulgación se basa en un estudio clínico de fase 3 (aleatorio, doble ciego, controlado por placebo) que implica la administración oral de CF101, una composición farmacéutica experimental donde el ingrediente activo es N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida (IB-MECA, CF101), a pacientes que padecen enfermedad del ojo seco moderada a seria. En el estudio, algunos de los pacientes experimentaron erección o aumento en el deseo sexual que llevó a la conclusión de que los agonistas del receptor de adenosina A3 tales como IB-MECA, son agentes eficaces para el tratamiento de la disfunción sexual.

La presente divulgación también se basa en el descubrimiento de que los ratones tratados con el potenciador alostérico del A3AR, N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (LUF6000, CF602), presentaron erección.

Por consiguiente, de conformidad con un primer aspecto de la presente divulgación, esta proporciona un ligando del A3AR para su uso en el tratamiento de la disfunción sexual.

Como se aprecia, mientras gue la invención se describe en la siguiente descripción detallada con referencia a un ligando del A3AR para su uso en el tratamiento de una disfunción sexual, debe entenderse que la presente divulgación también abarca los usos del ligando del A3AR para el tratamiento de la disfunción sexual, las composiciones farmacéuticas que comprenden el ligando del A3AR para dicho tratamiento y los métodos de tratamiento de disfunción sexual que hacen uso de dicho ligando.

En el contexto de la presente divulgación, el término " dis función sexual" denota cualquier trastorno que afecte el acto sexual de un hombre o una mujer, durante cualquier etapa del acto sexual. La disfunción puede ser de toda la vida, adquirida, situacional o generalizada, que ocurre independientemente de la situación.

Independientemente de la causa (psicológica, física o combinación de ambas), la disfunción sexual abarca, en función del sexo, cualquier afección seleccionada del grupo que consiste en disfunción eréctil, cyaculación precoz, incompetencia eyaculatoria, eyaculación retardada, trastornos del deseo sexual (por ejemplo, deseo sexual inhibido, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual), trastornos de la excitación sexual (por ejemplo, falta o lubricación vaginal reducida, falta o hinchazón vaginal reducida, tono muscular reducido, falta o sensación erótica reducida), trastornos de orgasmo y trastornos de dolor sexual.

Cuando se hace referencia a " tratamiento" con el ligando del A3AR debe entenderse que se refiere a cualquier efecto farmacológico y fisiológico deseado que mejore la respuesta sexual (función sexual) en el individuo tratado. La mejora en la respuesta sexual puede ser cualquiera de una combinación de aumento en el deseo sexual, mejora en la excitación sexual, estimulación o mejora en el orgasmo y reducción o eliminación del dolor sexual. La mejora en la función sexual puede ser subjetiva, es decir, con base en la sensación del individuo tratado, u objetiva, con base en parámetros fisiológicos, tales como el aumento del flujo de sangre hacia el pene, el aumento en la movilidad del esperma, la mejora en el tono muscular vaginal y en la salud del tejido vaginal, la mejora en la lubricación vaginal.

En algunas realizaciones ejemplares, el ligando del A3AR es eficaz para provocar o mejorar una erección. En algunas otras realizaciones ejemplares, el ligando del A3AR es eficaz para provocar o mejorar el deseo sexual.

El ligando del A3AR se utiliza en una cantidad eficaz para tratar la disfunción sexual, a saber, una cantidad que muestra un efecto de mejorar la función sexual o mejorar la sensación sexual del individuo tratado. La "cantidad eficaz" puede determinarse fácilmente, de conformidad con la invención, mediante la administración a una pluralidad de individuos analizados de varias cantidades del ligando del A3AR y después graficar la respuesta (por ejemplo, mediante la combinación de varios efectos beneficiosos) como una función de la cantidad. En ocasiones, la cantidad que debe utilizarse puede depender de una variedad de factores como el modo de administración, la edad, el peso, el área de superficie corporal, el sexo, el estado de salud y factores genéticos del individuo; otros fármacos administrados; etc.

Cuando se hace referencia a "ligando del receptor de adenosina A 3" o " ligando del A3AR" debe entenderse que significa cualquier compuesto capaz de modular directamente (por ejemplo, mediante el sitio del unión al receptor) o indirectamente (por ejemplo, mediante un sitio de unión alostérico) la actividad del receptor de adenosina A3, esto incluye la activación total o parcial del receptor de adenosina A3. El ligando del A3AR es por tanto una molécula que ejerce su efecto principal a través de la mejora de la actividad del A3AR independientemente de si la activación es a través del sitio de unión o de un sitio de unión alostérico. Esto significa que en las dosis en que se administra básicamente afecta únicamente al A3AR.

En general, el término "modulación" abarca la mejora (activación) o la inhibición de la actividad del receptor, pero en el contexto de la presente divulgación, modulación se refiere principalmente a la mejora.

En el contexto de la presente divulgación, el "ligando del receptor de adenoaina A 3" abarca los agonistas del A3AR o potenciadores alostéricos del A3AR.

Cuando se hace referencia al "agonista del receptor de adenoaina A 3" o " agonista del A3AR" debe entenderse que significa cualquier ligando capaz de unirse específicamente al receptor de adenosina A3 por lo que se activa total o parcialmente el receptor de adenosina A3. El agonista del A3AR es por consiguiente una molécula que ejerce su efecto principal a través de la unión y activación del A3AR. Esto significa que en las dosis en que se administra básicamente se une al A3AR y activa únicamente este.

En una realización, el agonista del A3AR tiene una afinidad de unión (K±) al A3AR humano en el intervalo de menos de 100 nM, típicamente menos de 50 nM, preferentemente menos de 20 nM, más preferentemente menos de 10 nM e idealmente menos de 5 nM Son particularmente preferidos los agonistas del A3AR que tienen una Ki al A3R humano de menos de 2 nM y deseablemente de menos de 1 nM.

No obstante, debe entenderse que algunos agonistas del A3AR también pueden interactuar con otros receptores y activarlos, pero con afinidades menores (a saber una Ki más alta).

Una molécula se considerará agonista del A3AR en el contexto de la presente divulgación (a saber, una molécula que ejerce su efecto principal a través de la unión y activación del A3AR) si su afinidad al A3AR es al menos 3 veces (es decir, su Ki al A3AR es al menos 3 veces menor), preferentemente 10 veces, deseablemente 20 veces y más preferentemente al menos 50 veces mayor que la afinidad a cualquier otro de los receptores de adenosina (es decir, Ai, A2a y A2b).

La afinidad de un agonista del A3AR al A3AR humano asi como su afinidad relativa a otros receptores de adenosina humanos puede determinarse mediante varios ensayos, tales como un ensayo de unión. Los ejemplos de ensayos de unión incluyen el suministro de membranas que contienen un receptor y la medición de la capacidad del agonista del A3AR de desplazar un agonista radioactivo unido; el uso de células que presentan el receptor de adenosina humano respectivo y la medición, en un ensayo funcional, de la capacidad del agonista del A3AR de activar o desactivar, según corresponda, eventos de señalización corriente abajo tales como el efecto sobre la adenilato cielasa medido por el aumento o disminución del nivel de cAMP, etc. Claramente, si el nivel administrado de un agonista del A3AR aumenta de forma tal que su nivel de sangre alcanza un nivel que se aproxima al de la Ki de los receptores de adenosina Ai, A2a y A2t>, la activación de estos receptores puede ocurrir tras dicha administración, además de la activación del A3AR. Por consiguiente, el agonista del A3AR se administra preferentemente en una dosis tal que el nivel de sangre es tal que básicamente sólo el A3AR se activará.

En algunas realizaciones, el agonista del A3AR es una molécula que tiene una estructura principal de purina. En algunas realizaciones, el compuesto que contiene purina puede determinarse como un agonista del A3AR con base en los ensayos de actividad de estructura-función aceptables.

La característica de algunos agonistas del A3AR y los métodos para su preparación se describen en detalle, entre otros, en US 5,688,774; US 5,773,423, US 5,573,772, US 5,443,836, US 6,048,865, WO 95/02604, WO 99/20284, WO 99/06053, WO 97/27173 y WO 01/19360, todas las cuales se incorporan en la presente a modo de referencia.

De conformidad con algunas realizaciones de la presente divulgación, el agonista del A3AR es un derivado de purina que se encuentra dentro del alcance de la fórmula general (I): (i) donde, R11 representa un alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo o cianoalquilo o un grupo de la siguiente fórmula general (II): (P) donde: Y representa oxígeno, azufre o CH2; X11 representa H, aquilo, ReRfNC(=0)- o H0R9-, donde R y Rf pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, amino haloalquilo, aminoalquilo, BOC-aminoalquilo y cicloalquilo o se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene dos a cinco átomos de carbono; y Rg se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo, BOC-aminoalquilo y cicloalquilo; Cc2 es H, hidroxilo, alquilamino, alquilamido o hidroxialquilo; X13 y X14 representan independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, amido, azido, halo, alquilo, alcoxi, carboxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arilo, alcarilo, tio, tioéster, tioéter, -OCOPh, -OC(=S)OPh o ambos X13 y Xi4 son oxígenos conectados a >C=S para formar un anillo de 5 miembros o X12 y X13 forman el anillo de fórmula (III): donde R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcoxi, tioalcoxi, piridiltio, alquenilo; alquinilo, tio y alquiltio; y R13 es un grupo de fórmula -NR15R16 donde R15 es un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, o aril-NH-C(Z)-, donde Z es 0, S, o NRa, donde Re tiene los significados anteriores; donde cuando R15 es hidrógeno entonces Riese selecciona del grupo que consiste en R- y S-1-feniletilo, bencilo, feniletilo o grupos anilida no sustituidos o sustituidos en una o más posiciones con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amino, halo, haloalquilo, nitro, hidroxilo, acetoamido, alcoxi y ácido sulfónico o una sal de este; benzodioxanometilo, fururilo, L-propilalanilo- aminobencilo, b-alanilamino- bencilo, T-BOC-b-alanilaminobencilo, fenilamino, carbamoilo, fenoxi o cicloalquilo; o Ríe es un grupo de la siguiente fórmula (IV): (IV) o cuando R15 es un alquilo o aril-NH-C(Z)-, entonces, Ri6 se selecciona del grupo que consiste en heteroaril-NRa-C(Z)-, heteroaril-C(Z) alcaril-NRa-C(Z) alcaril-C(Z) aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; Z representa un oxigeno, azufre o amina.

Agonista del A3AR ejemplar (divulgado en US 5,688,774 en la columna 4, linea 67; columna 6, linea 16; columna 5, lineas 40-45; columna 6, lineas 21-42; columna 7, lineas 1-11; columna 7, lineas 34-36; y columna 7, lineas 60-61): N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; N6-(3-yodobencil)-9-hidroxietiladenina; R—N6-(3-yodobencil)-9-(2,3-dihidroxipropil)adenina; S—N6-(3-yodobencil)-9-(2,3-dihidroxipropil)adenina; Ácido N6-(3-yodobenciladenin-9-yl)acético; N6-(3-yodobencil)-9-(3-cianopropil)adenina; 2-cloro-N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; 2-amino-N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; 2-hidrazido-N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; N6-(3-yodobencil)-2-metilamino-9-metiladenina; 2-dimetilamino-N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; N6-(3-yodobencil)-9-metil-2-propilaminoadenina; 2-hexilamino-N6-(3-yodobencil)-9-metiladenina; N6-(3-yodobencil)-2-metoxi-9-metiladenina; N6-(3-yodobencil)-9-metil-2-metiltioadenina; N6-(3-yodobencil)-9-metil-2-(4-piridiltio)adenina; (1S, 2 R, 3S, 4í?)-4-(6-amino-2-feniletilamino-9H-purin-9-il)ciclopentano-1,2,3-triol; (1S, 2 R, 3 S, 4R) -4-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il) ciclopentano-1,2,3-triol; (±)-9-[2a,3a-dihidroxi-4P~(N-metilcarbamoil)ciclopent-Ib-il)]-N6-(3-yodobencil)-adenina; 2-cloro-9-(2'-amino-2',3'-dideoxi-p-D-5'-metil-arabino-furonamido)-N6-(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-9-(2',3'-dideoxi-2'-fluoro-p-D-5'-metil-arabino furonamido)-N6-(3-yodobencil)adenina; 9-(2-acetil-3-deoxi-p-D-5-metil-ribofuronamido)-2-cloro-N6(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-9-(3-deoxi-2-metanosulfonil-p-D-5-metil-ribofuronamido)-N6-(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-9-(3-deoxi-p-D-5-metil-ribofuronamido)-N6-(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-9-(3,5-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxil-p-D-5-ribofuranosil)-N6-(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-9-(2',3'-O-tiocarbonil-p-D-5-metil-ribofuronamido)-N6-(3-yodobencil)adenina; 9-(2-fenoxitiocarbonil-3-deoxi-p-D-5-metil-ribofuronamido)-2-cloro-N6-(3-yodobencil)adenina; 1-(6-bencilamino-9H-purin-9-il)-1-deoxi-N,4-dimetil-p-D-ribofuranosiduronamida; 2-cloro-9-(2,3-dideoxi-p-D-5-metil-ribofuronamido)-N6 benciladenina; 2-cloro-9- (2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-5 ' -metil-arabino-furonamido) - N6-benciladenina; 2-cloro-9-(b-D-eritrofuranosida)-N6-(3-yodobencil)adenina; N6-(benzodioxanemetil)adenosina; 1-(6-furfurilamino-9H-purin-9-il)-1-deoxi-N-metil-p-D-ribofuranosiduronamida; N6-[3-(L-prolilamino)bencil]adenosina-5'-N-metiluronamida; N6-[3-(b-alanilamino)bencil]adenosina-5'-N-metiluronamida; N6-[3-(N-T-Boc-p-alanilamino)bencil]adenosina-5'-N-metiluronamida; 6-(N'-fenilhidrazinil)purina-9-p-ribofuranosida-5'-N- etiluronamida; 6-(O-fenilhidroxilamino)purina-9-p-ribofuranosida-5'-N-metiluronamida; 9-(b-?-2',3'-dideoxieritrofuranosil)-N6-[(3-b-alanilamino)bencil]adenosina; 9-(b-D-eritrofuranosida)-2-metilamino-N6-(3-yodobencil)adenina; 2-cloro-N-(3-yodobencil)-9-(2-tetrahidrofuril)-9H-purin 6-amina; 2-cloro-(2'-deoxi-6'-tio-L-arabinosil)adenina; y 2-cloro-(6'-tio-L-arabinosil)adenina.

Otros agonistas del A3AR ejemplares divulgados en US 5,773,423, son compuestos de fórmula (V): (V) donde Xi es RaRbNC(=0), donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-Cio, amino, haloalquiloCi-Cio, aminoalquiloCi-Cio y cicloalquiloC3-Cio.

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloxiCi-Cio, amino, alqueniloC2-Cio y alquiniloC2-Cio; y R5 se selecciona del grupo que consiste en R- y S-1-feniletilo, un grupo bencilo no sustituido y un grupo bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-Cio, amino, halo, haloalquiloCi-Cio, nitro, hidroxi, acetamido, alcoxiCi-Cio y sulfo.

Los compuestos más específicos incluyen aquellos de la fórmula anterior donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-Cio particularmente cuando R2 es hidrógeno o halo, especialmente hidrógeno.

Los compuestos específicos adicionales son aquellos compuestos donde Ra es hidrógeno y R2 es hidrógeno, particularmente cuando R5 es bencilo no sustituido.

Los compuestos más específicos son aquellos compuestos donde Rb es alquilo C1-C10 o cicloalquiloC3-Cio, particularmente alquiloCi-Cio y más particularmente metilo.

Son especialmente específicos aquellos compuestos donde Ra es hidrógeno, Rb es alquiloCi-Cio o cicloalquiloC3-Cioy R5 es R- o S-1-feniletilo o un bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halo, amino, acetamido, haloalquiloCi-Cio y sulfo, donde el derivado de sulfo es una sal, tal como una sal de trietilamonio.

Un ejemplo de un compuesto especialmente preferido divulgado en US 5,773,423 es N6-(3-yodobencil)-2-metilamino-9-[5- (metilamido)-b-D-ribofuranosil]-adenina, también conocido como N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida o conocido como 1-Deoxi-l-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purina-9-il]-N-metil-D-ribofuranuronamida, o por la abreviatura IB-MECA.

Además, aquellos compuestos donde R2 es un alquenilenoC2-C10 de la fórmula R55—OC— donde Rd es un alquiloCi-Cs también son particularmente señalados en US 5,773,423.

También son específicos aquellos compuestos donde R2 es diferente de hidrógeno, particularmente aquellos donde R2 es halo, alquilaminoCi-Cio o alquiltioCi-Cio, y más preferentemente, cuando además Ra es hidrógeno, Rb es un alquiloCi-Cio y/o R5 es un bencilo sustituido.

Otros agonistas del A3AR ejemplares divulgados en US 5,773,423 son xantina-7-ribósidos que tienen la fórmula (VI): (VI) donde X es 0; Re es RaRbNC(=0), donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-Cio, amino, haloalquiloCi-Cio, aminoalquiloCi-Cio y cicloalquiloC3-Cio; R7 y Re pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquiloCi-Cio, R- y S-1-feniletilo, un grupo bencilo no sustituido y un grupo bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en alquiloCi-Cio, amino, halo, haloalquiloCi-Cio, nitro, hidroxi, acetamido, alcoxiCi-Cio y sulfo; y Rg se selecciona del grupo que consiste en halo, bencilo, fenilo y cicloalquiloC3-Cio.

En WO 99/06053 se divulgan en los ejemplos 19 a 33 compuestos que se seleccionan de: N6-(4-bifenil-carbonilamino)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(2,4-diclorobencil-carbonilamino)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(4-metoxifenil-carbonilamino)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(4-clorofenil-carbonilamino)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(fenil-carbonilamino)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(bencilcarbamoilamino)-adenosina-5 '-N-etiluronamida; N6-(4-sulfonamido-fenilcarbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(4-acetil-fenilcarbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-( (R) -a-feniletilcarbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(( S) - a-feniletilcarbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(1,3,4-tiadiazol-2-il-carbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-(4-n-propoxi-fenilcarbamoil)- adenosina-5'-N-etiluronamida; N6-bis-(4-nitrofenilcarbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida; y N6-bis-(5-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-adenosina-5'-N-etiluronamida.

Los compuestos divulgados más específicamente incluyen: 2-cloro-N6-(3-yodobencil)-9-[5-(metilamido)-b-D-ribofuranosil]-adenina también conocido como 2-cloro-N6-(3-yodobencil)- adenosina-5'-N-metiluronamida o por la abreviatura C1-IB-MECA; N6-(3-yodobencil)-2-metilamino-9-[5-(metilamido)-b-D-ribofuranosil]-adenina, también conocido como N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida o conocido como 1-Deoxi-1-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purina-9-il]-N-metil-D-ribofuranuronamida, o por la abreviatura IB-MECA; N6-2- (4-aminofenil)etiladenosina (APNEA); N6-(4-amino-3-yodobencil) adenosina- 5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA).

En una realización particular IB-MECA se utiliza en el tratamiento de la disfunción sexual, de conformidad con la presente divulgación.

Cuando se hace referencia a "mejora alosterica del A3AR" debe entenderse como que se hace referencia a la regulación positiva, activación o sublevación de la actividad del receptor mediante la unión de la molécula efectora alostérica en el sitio alostérico del receptor que puede ser diferente del sitio de unión del ligando endógeno o su agonista.

En algunas realizaciones, la "mejora alostérica del A3AR" tiene lugar por medio de un derivado de imidazoquinolina, a saber, el potenciador alostérico es un derivado de imidazoquinolina.

En este contexto, el término "mejora" debe entenderse como que denota un efecto del compuesto efector sobre el receptor mostrado por un aumento de al menos un 15% en la eficacia del receptor de adenosina A3debido a la unión del compuesto efector al sitio alostérico del receptor y/o por una disminución en la velocidad de disociación de adenosina o un agonista del A3AR al sitio de unión ortostérico.

En algunas realizaciones el potenciador del A3AR o el derivado de imidazoquinolina tienen la siguiente fórmula general (VII): (VII) donde : Ri representa un arilo o un alcarilo que se sustituye opcionalmente en el anillo aromático una vez o más con un sustituyente que se selecciona de alquiloCi- Cio, halo, alcanolCi-Cio, hidroxilo, aciloCi-Cio, alcoxiloCi-Cio; alcoxi Ci-Ciocarbonilo, alcoxi Ci- Cioalquilo; tio Ci-Cioalcoxi; alquil Ci-Cioéter, amino, hidrazido, alquil Ci-Cioamino, piridiltio, alqueniloC2-Cio; alquiniloC2-Cio, tio y alquilCi-Ciotio, acetoamido, ácido sulfónico; o dichos sustituyentes pueden formar un cicloalquilo o cicloalquenilo fusionado a dicho arilo, el cicloalquilo o cicloalquenilo comprende opcionalmente uno o más heteroátomos ; siempre que dicho arilo no sea un grupo fenilo no sustituido; R2 representa hidrógeno o un sustituyente que se selecciona de alquiloCi-Cio, alqueniloC2-Cio; alquiniloC2-Cio, cicloalquiloC4~Cio, cicloalqueniloCí- Cio o un anillo aromático heterociclico de cinco a siete miembros, cicloalquilo C5-C15 fusionado, anillos bicíclicos aromáticos o heteroaromáticos; o alquil Ci-Cioeter, amino, hidrazido, alquil Ci- Cioamino, alcoxiCi-Cio, alcoxi Ci-Ciocarbonilo, alcanolCi-Cio, aciloCi-Cio, tio Ci-Cioalcoxi , piridiltio, tio y alquil Ci-Ciotio, acetoamido, ácido sulfónico; y sus sales farmacéuticamente aceptables .

De conformidad con algunas realizaciones, el sustituyente Ri en el A3RM tiene la siguiente fórmula general (VIII) : donde n es 0 o un entero que se selecciona de 1 a 5; preferentemente, n es 0, 1 o 2; y Xi y X2 que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcanol o alcoxi, indanilo, pirrolina siempre que cuando dicho n es 0, Xi y X2 no sean hidrógeno.

En aún otras realizaciones, Ri en A3RM es un sustituyente que tiene la fórmula (VIII) anterior, donde Xi o X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro, metoxi, metanol o un sustituyente que tiene la fórmula (Villa) o (VlIIb): (Villa) (VlIIb) donde Y se selecciona de N o CH.

En aún otras realizaciones, R2 en A3RM se selecciona de H, alquiloCi-10, cicloalquiloC4-io, la cadena de alquilo puede ser recta o ramificada o formar un anillo cicloalquilo de cuatro a siete miembros.

En aún otras realizaciones, R2 en A3RM se selecciona de un anillo aromático heterociclico de cinco a siete miembros.

En algunas realizaciones, los sustituyentes de R2 en A3RM se seleccionan de H, n-pentilo o un anillo aromático heterociclico de cinco miembros que tiene la siguiente fórmula (IX): (IX) donde Z se selecciona de 0, S o NH, preferentemente O.

De conformidad con algunas realizaciones, R2 en A3RM comprende uno o más anillos fusionados, particularmente de forma tal de formar sustituyentes biciclicos.

Los ejemplos no limitativos de compuestos biciclicos que pueden utilizarse para formar los sustituyentes en el contexto de la invención comprenden biciclo [2.2.1]heptano, biciclo[4.1.0]heptano, ácido biciclo [4.1.0]heptan-3-carboxilico, ácido biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilico, ácido biciclo[4.1.0]heptan-2-carboxílico, ácido biciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilico y ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico.

De conformidad con aún otras realizaciones, R2 en A3RM puede seleccionarse de 2-ciclohexeno y 3-ciclohexeno.

Los derivados de imidazoquinolina específicos que pueden utilizarse como efectores alostéricos del A3AR se listan a continuación: N- (4-Metil-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N- (4-Metoxi-fenil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N- (3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N- (4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N- (3-Metanol-fenil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N- ([3,4-c]Indan)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N- (lH-indazol-6-il)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N-(4-Metoxi-bencil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N- (lH-Indol-6-il) -2-ciclopentil-lH-i nidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina N-(Bencil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(Feniletil)-2-ciclopentil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-furil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2— lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-pentil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

Los derivados de imidazoquinolina anteriores son considerados efectores alostéricos (que modulan la actividad) ya que demostraron tener, por una parte, afinidad reducida, si la hubiera, a los sitios de unión ortostéricos de los receptores de adenosina Ai y A2A, A2B y afinidad reducida al sitio de unión ortostérico del receptor de adenosina A3 y por otra parte, afinidad alta al sitio alostérico del receptor de adenosina A3 [solicitud de patente internacional No. W007/089507, incorporada en la presente a modo de referencia].

En algunas realizaciones, los derivados de imidazoquinolina proporcionados anteriormente son de un tipo que aumenta la actividad del A3AR. Por tanto, de conformidad con algunas realizaciones preferidas la modulación implica la mejora de la actividad del A3AR. En este contexto, los derivados de imidazoquinolina se consideran activadores o potenciadores del A3AR. En este contexto, el término "mejora." debe entenderse como que denota un efecto del derivado de imidazoquinolina sobre el receptor mostrado por un aumento de al menos un 15% en la eficacia del receptor de adenosina A3 mediante la unión de la imidazoquinolina al sitio alostérico del receptor y/o por una disminución en la velocidad de disociación de adenosina o un agonista del A3AR al sitio de unión ortostérico.

Un derivado de imidazoquinoina específicamente preferido de conformidad con la presente divulgación es N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (también denominado a veces con la abreviatura LUF6000 o CF602), que es un potenciador alostérico.

En el contexto de las fórmulas generales divulgadas en la presente, debe considerarse el siguiente significado para los diferentes términos: El término " alquilo " como se utiliza en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono que incluye, a modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y similares.

De forma similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" denotan una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene, respectivamente, de 2 a 10 o de 3 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 2 a 6 o de 3 a 6 átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo tiene al menos un enlace insaturado.

Los sustituyentes alquilo, alquenilo o alquinilo pueden sustituirse con un grupo que contiene un heteroátomo. Por tanto, debe entenderse que mientras que no se establezca de forma explícita, cualquiera de las modificaciones de alquilo definidas anteriormente en la presente y a continuación, tales como alquiltio, alcoxi, alcanol, alquilamina, etc., también incluyen las modificaciones de alquenilo o alquinilo correspondientes, tales como, alqueniltio, alqueniloxi, alquenol, alquenilamina o respectivamente, alquiniltio, alquiniloxi, alquinol, alquinilamin .

El término "arilo" denota un grupo carbocielico aromático insaturado de 5 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, indanilo, bencimidazol.

El término " alcarilo " se refiere a grupos -alquileno-arilo que tienen preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono en el resto alquileno y de 6 a 14 átomos de carbono en el resto arilo. Dichos grupos alcarilo se ejemplifican por bencilo, fenetilo y similares.

El término " arilo sustituido " se refiere a un resto aromático que se sustituye con 1 a 3 sustituyentes como se define anteriormente. Son posibles una variedad de sustituyentes, como lo aprecian los entendidos en la téenica. No obstante, algunos sustituyentes preferidos incluyen, a modo no taxativo, halógeno, amino (sustituido), nitro, ciano, alquilo, alcoxi, aciloxi o alcanol, sulfonilo, sulfinilo.

El término " halo " o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, preferentemente a cloro.

El término " acilo " se refiere a los grupos H-C(O)- asi como alquilo-C(0)-.

El término " lcanol " se refiere al grupo -COH asi como alc-OH, "ale" denota una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno.

El término "alcoxi" se utiliza en la presente para significar -O-alquilo, que incluye, a modo no taxativo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi y similares.

El término " alquiltio " se utiliza en la presente para significar -S-alquilo, que incluye, a modo no taxativo, metilito, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.

El término " alcoxialquilo" se utiliza en la presente para significar -alquil-O-alquilo, que incluye, a modo no taxativo, metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, isobutoximetilo, t-butoximetilo y similares.

El término " cicloalquilo" se utiliza en la presente para significar radicales de hidrocarburos cíclicos que incluyen, a modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El término " alcoxicarbonilo" se utiliza en la presente para significar -C(O)O-alquilo, que incluye, a modo no taxativo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y similares.

El término " cicloalquilo fusionado" se utiliza en la presente para significar cualquier compuesto o sustituyente que comprende al menos dos anillos alifáticos que se conectan a un único átomo (para formar un resto espirocíclico), en dos átomos unidos mutuamente o a lo largo de una secuencia de átomos (cabeza de puente). Los anillos fusionados pueden incluir cualquier resto bicíclico, tricíclico así como policiclico. Los sustituyentes bicíclicos son preferidos de conformidad con algunas realizaciones de la presente divulgación.

La presente divulgación también hace uso de las sales fisiológicamente aceptables de un ligando del A3AR, tal como los compuestos divulgados anteriormente. El término "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a cualquier metal alcalino, metal alcalinotérrero y sal de amonio no tóxicos utilizados comúnmente en la industria farmacéutica, que incluye las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bario, amonio, protamina y zinc, que se preparan con métodos conocidos en la téenica. El término también incluye las sales de adición de ácido no tóxicas, que generalmente se preparan mediante la reacción del ligando con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de adición de ácido son aquellas que retienen la eficacia biológica y las propiedades cualitativas de las bases libres y que no son tóxicas o de otro modo indeseables. Los ejemplos incluyen, entre otros, los ácidos derivados de ácidos minerales, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, metafosfórico y similares. Los ácidos orgánicos incluyen, entre otros, ácido tartárico, acético, propiónico, cítrico, málico, malónico, láctico, fumárico, benzoico, cinámico, mandélico, glicólico, glucónico, pirúvico, succínico, salicílico y arilsulfónico, por ejemplo, p-toluensulfónico.

A menos que se indique lo contrario, las siguientes dosis se indican en peso por forma de dosificación o en peso/Kg, que significa el peso de ligando del A3AR administrado por kilogramo de peso corporal del individuo tratado en cada administración (por ejemplo, mg/Kg y microgramo/Kg denotan, respectivamente, los miligramos de ligando administrados y microgramos de ligando administrados por kilogramo de peso corporal del individuo tratado).

Por consiguiente, en algunas realizaciones que comprenden el agonista del A3AR como el ligando, la cantidad eficaz es menor que aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, particularmente menor que aproximadamente 500 mg/kg o incluso menor que aproximadamente 200 pg/kg de peso corporal o a veces menor que aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal o incluso menor que aproximadamente 50 pg/kg de peso corporal. A veces deben utilizarse cantidades similares o las mismas cantidades de conformidad con algunas realizaciones, donde el ligando del A3AR es un potenciador alostérico del receptor.

La cantidad eficaz también puede definirse por una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Por consiguiente, cuando se hace referencia al agonista IB-MECA, la cantidad eficaz es preferentemente menor que 5 mg por dosis, para una administración una vez al día (a saber, una dosis menor que aproximadamente 70 mg/kg de peso corporal, asumiendo un peso individual promedio de aproximadamente 70 kg) y menos que aproximadamente 4 mg cada dosis (es decir, menor que aproximadamente 57 pg/kg de peso corporal), para una administración dos veces al día. La dosis de IB-MECA es más preferentemente menor que aproximadamente 2 mg cada dosis y típicamente entre aproximadamente 0.1 y 1 mg cada dosis, para una administración una vez o dos veces al día (donde las dosis correspondientes en peso por peso corporal son de aproximadamente 29 pg/kg y aproximadamente 1.5 a 15 pg/kg de peso corporal, respectivamente).

De conformidad con algunas otras realizaciones que comprenden los potenciadores alostéricos como el ligando, la cantidad eficaz en una forma de dosificación unitaria puede variar de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg.

La administración del ligando del A3AR a un individuo puede realizarse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una forma de dosificación adecuada para un modo de administración específico. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier material inerte, no tóxico, que no reaccione con el ligando del A3AR y que pueda agregarse a las formulaciones como diluyente o vehículo o para dar forma o consistencia a la formulación.

La forma de dosificación es por tanto la forma física del ligando del A3AR utilizado en la composición para administrarse al individuo que lo necesita. Por tanto, en el contexto de la presente divulgación se proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo fisiológicamente aceptable y el ligando del A3AR como el agente activo.

La composición puede formularse en varias formas de administración, que incluyen administración oral y administración (local) tópica.

En el caso donde la administración es oral, el vehículo es uno que es aceptable para la preparación de una forma de dosificación adecuada para la administración oral. En el caso donde la administración es tópica, el vehículo es uno que es aceptable para formular una forma de dosificación adecuada para la administración tópica.

La formulación oral puede encontrarse en forma de una píldora, cápsula, en forma de jarabe, emulsión, polvo aromático y otras formas diferentes. El vehículo se selecciona a veces con base en la forma deseada de la formulación. Puede que a veces el vehículo tenga el efecto de mejorar la administración o penetración del ingrediente activo en el tejido diana, para mejorar la estabilidad del fármaco, para ralentizar las velocidades de eliminación, para impartir propiedades de liberación lenta, para reducir los efectos secundarios indeseados, etc. El vehículo también puede ser una sustancia que estabilice la formulación (por ejemplo, un conservante), para proporcionar la formulación con un saborizante comestible, etc. Los vehículos pueden ser cualquiera de los utilizados convencionalmente y se limitan únicamente por consideraciones químico-físicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el ligando del A3AR y por la vía de administración. El vehículo puede incluir aditivos, colorantes, diluyentes, agentes de amortiguación, agentes desintegrantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes y vehículos farmacológicamente compatibles. Además, el vehículo puede ser un adyuvante, por definición son sustancias que afectan la acción del ingrediente activo en una forma predecible.

Los ejemplos típicos de vehículos adecuados para la administración oral comprenden (a) suspensiones o emulsiones en un líquido adecuado como Cremophor RH40, o metilcelulosa (por ejemplo, Methocel A4M Premium); (b) cápsulas (por ejemplo, el tipo de gelatina de cubierta dura o blanda común que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes), comprimidos, pastillas (donde la sustancia activa se encuentra en un saborizante, tal como sacarosa y acacia o tragacanto o la sustancia activa se encuentra en una base inerte, tal como gelatina y glicerina), y tabletas, cada una de las cuales tiene una cantidad predeterminada de tragacanto como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) solución, típicamente cuando se combina con un agente que potencia la solubilidad; (e) formulación de liposoma; y otros.

Un ejemplo no limitativo para una forma de administración oral del ligando del A3AR, IB-MECA, incluye los siguientes ingredientes y cantidades formulados en forma de comprimidos: Tabla 1: Comprimidos de IB-MECA En caso de que la composición se formule para la administración tópica (local), la composición puede encontrarse en una forma adecuada para la aplicación en el pene, tal como, a modo no taxativo, una crema, un gel o un parche; o en una forma adecuada para la aplicación sobre una porción de la pared del tracto genital femenino, preferentemente a una porción de la pared interna de la vagina, tal como, a modo no taxativo, en forma de un supositorio vaginal, un tampón impregnado con la composición que comprende el ligando, una crema o gel para aplicarse mediante el uso de un aplicador como los utilizados para la autoadministración de espumas anticonceptivas.

A los efectos de la administración tópica, el vehículo se selecciona preferentemente entre aquellos que mejoran la penetración del tejido del ligando del A3AR y pueden incluir, a modo no taxativo, glicerina, lubricantes, aceite de oliva, nitroglicerina, monocaprilato de glicerilo, didecanoato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de sorbitán y sus mezclas. Las cremas, líquidos viscosos o emulsiones semisólidas farmacéuticas que contienen una fase oleosa y una fase a base de agua pueden prepararse como describe Philip P. Gerbino, en " Remington : the Science and practice of pharmacy" 21a edición, editorial: Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

Independientemente del modo de administración, la aplicación del ligando, es decir, el tratamiento puede ser un tratamiento agudo, por ejemplo, antes del acto sexual o un tratamiento a largo plazo.

Como se utiliza en la presente "un" y "una" incluyen las referencias en singular y en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "un ligando del A3AR" incluye uno o más compuestos que son capaces de afectar de forma especifica, directa o indirectamente, total o parcialmente, la actividad del A3AR.

Además, como se utiliza en la presente, el término "que comprende" pretende significar que la composición incluye el agente activo mencionado, es decir, el ligando del A3AR, pero no excluye otros elementos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables así como otros agentes activos. El término "que consiste básicamente en" se utiliza para definir composiciones que incluyen los elementos mencionados pero que excluyen otros elementos que pueden ser importantes para el tratamiento de la uveítis. Por tanto, "que consiste en" significa que excluye más que elementos de traza de otros elementos. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Además, todos los valores numéricos, por ejemplo, cuando hacen referencia a las cantidades o intervalos de los elementos que constituyen la composición que comprenden el ligando del A3AR como ingrediente activo, son aproximaciones que pueden variar (+) o (-) en hasta un 20%, a veces hasta un 10% de los valores establecidos. Debe entenderse, incluso si no siempre se establece explícitamente, que todas las designaciones numéricas son precedidas por el término "aproximadamente".

La invención se ejemplificará a continuación en la siguiente descripción de los experimentos que se llevaron a cabo de conformidad con la invención. Debe entenderse que estos ejemplos pretenden ser ilustrativos en lugar de limitativos. Obviamente, muchas modificaciones y variaciones de estos ejemplos son posibles a la luz de la demostración anterior. Por consiguiente, debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede realizarse de otra forma, en un sinnúmero de formas posibles diferentes a las descritas específicamente a continuación.

EJEMPLOS NO LIMITATIVOS Ejemplo 1: Estudio clínico (I) con IB-MECA (CF101), un agonista del A3AR El estudio clínico (el "Estudio" ) fue un estudio de fase 3, aleatorio, doble ciego, controlado por placebo, de búsqueda de dosis, de grupo paralelo, de la seguridad y eficacia de CF101 administrado diariamente por vía oral en pacientes que padecen enfermedad del ojo seco moderada a seria, queratoconjuntivitis sicca (KCS). La CF101 es una composición farmacéutica experimental donde el ingrediente activo es IB-MECA. El estudio tuvo dos objetivos principales: (i) determinar la eficacia de CF101 administrado oralmente, en comparación con el placebo, cuando se administra en dosis de 0.1 mg o 1.0 mg (a saber, 0.1 y 1 mg de IB-MECA por cada administración, respectivamente) dos veces al dia durante 24 semanas en pacientes que padecen KCS y (ii) determinar la seguridad de este fármaco en los pacientes.

Los pacientes se designaron de forma aleatoria para recibir pildoras de 0.1 mg de CF101, 1.0 g de CF101 o placebo, administradas oralmente dos veces al día (BID) durante 24 semanas. Un período de análisis de hasta 4 semanas que incluye un periodo de ensayo de 2 semanas que precedió el periodo de tratamiento de 24 semanas, seguido por un periodo de seguimiento de 2 semanas.

Los pacientes que se inscribieron en el estudio debían cumplir con los criterios de inclusión (a saber, el criterio que debía cumplirse para que un individuo humano participara en el estudio), incluidos (i) tener 18 años de edad y más, (ii) haber sido diagnosticados con la enfermedad del ojo seco por deficiencia acuosa moderada a seria (incluido el síndrome del ojo seco de Sjógren), como se define por los criterios clínicos aceptables, y (iii) una variedad de otros criterios. Pacientes que cumplían con ciertos criterios de exclusión que tenían relación con ciertas afecciones oftálmicas y otras medicaciones.

El resultado clínico en la mejora de los síntomas de KCS se determinó a través de una variedad de parámetros oftálmicos relevantes. Además, se registraron los eventos adversos para cada paciente a lo largo del estudio y se reportaron todos los efectos informados por los pacientes.

Al momento de completar esta solicitud de patente el estudio aún estaba en proceso. No obstante, a continuación se informan dos eventos relacionados con el paciente, cada uno de un paciente diferente, que demuestran ser efectos clínicos como se establece para la presente divulgación. Cabe señalar que al momento del informe de estos dos eventos el estudio aún era ciego, a saber, no se sabe si los pacientes recibieron CF101 o placebo y si fue CF101, la dosis del fármaco. No obstante, los efectos informados sugieren que los pacientes recibieron CF101 en una dosis de 0.1 mg o 1 mg (dos veces al día durante el período de estudio).

El primer paciente (un paciente al que se le designó el código 104507) tenía 71 años de edad. El paciente informó un aumento en la potencia sexual relacionada con el consumo de CF101.

El segundo paciente tenía 36 años de edad. Este informó una erección no provocada después del consumo de CF101. El paciente señaló que cree fuertemente que el evento fue directamente causado por CF101. El paciente describió que alrededor de 30 minutos después del consumo tuvo una erección no provocada cada dia después del consumo de CF101 durante aproximadamente 10 días.

Ejemplo 2: Estudio clínico (II) con IB-MECA (CF101), un agonista del A3AR Estudio de fase 2 en pacientes que padecen artritis reumatoidea activa (RA) (aleatorio, doble ciego, controlado por placebo), tratados en paralelo con CF101 administrado oralmente cuando se agregó a metotrexato (MTX) semanalmente. Se administró a los pacientes comprimidos de 0.1 mg o 1 mg de CF101 o comprimidos de placebo, tomados oralmente cada 12 horas durante 12 semanas. El periodo de descanso farmacológico de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), incluidos los agentes biológicos ocurrió antes de la dosificación.

En el estudio, algunos de los pacientes experimentaron erección o aumento en el deseo sexual durante el tratamiento con CF101.

En un estudio adicional de fase 2, se condujo un estudio aleatorio, doble ciego, con variación de dosis, controlado por placebo para determinar la seguridad y la actividad de CF101 administrado oralmente en pacientes que padecen psoriasis en placa (PS) moderada a seria. El CF101 se administró en lmg, 2mg y 4mg dos veces al día durante 12 semanas.

El paciente inscripto para este estudio no recibió retinoides sistémicos, corticosteroides o inmunosupresores durante las 6 semanas antes del inicio del estudio.

En el estudio, algunos de los pacientes experimentaron erección o aumento en el deseo sexual durante el tratamiento con CF101.

Los estudios anteriores muestran que independientemente de la razón original para la administración de CF101 (es decir, la afección original que debe tratarse con CF101), una cantidad de pacientes no insignificante experimentó erección o aumento en el deseo sexual.

Ejemplo 3: Tratamiento de modelo animal con potenciador alostérico CF602 A ratones machos C57BL/6j de 8 semanas de edad se inyectó intravenosamente (vena de la cola) concanavalina A (Con.A) (20mg/kg). Veinticuatro horas después de la inyección de Con.A, se midieron los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspirato aminotransferasa (AST) en suero.

El compuesto alostérico, Luf6000 (también conocido como N- (3,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lfí-imidazo [4,5— c]quinolin-4-amina), se administró oralmente en una dosis de lOOpg/kg 8 horas después de la administración de Con.A y 2 horas antes de la finalización.

Resultados Antes de la finalización del experimento, se advirtió erección en el grupo tratado con Luf6000 sin señales de erección en el grupo de control sin tratar.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

REIVINDICACIONES;

1. Un ligando del receptor de adenosina A3 (A3AR) para el tratamiento de la disfunción sexual.

2. El ligando del A3AR de la reivindicación 1, en una forma de dosificación para la administración oral.

3. El ligando del A3AR de la reivindicación 1 o 2, en una forma de dosificación para la administración oral una o dos veces al día.

4. El ligando del A3AR de la reivindicación 3, en una forma de dosificación para la administración oral dos veces al dia.

5. El ligando del A3AR de la reivindicación 4, que es un agonista del A3AR.

6. El ligando del A3AR de la reivindicación 5, que es un agonista del A3AR en una cantidad comprendida entre 0.05 mg y 2 mg por forma de dosificación.

7. El ligando del A3AR de la reivindicación 5, que es un agonista del A3AR en una cantidad comprendida entre 0.1 mg y 1.0 mg por forma de dosificación.

8. El ligando del A3AR de la reivindicación 4, que es un potenciador alostérico del A3AR.

9. El ligando del A3AR de la reivindicación 5, que es un potenciador alostérico del A3AR en una cantidad comprendida entre 0.1 mg y 500 mg por forma de dosificación.

10. El ligando del A3AR de la reivindicación 1 o 2, en una forma de dosificación para la administración tópica en el órgano genital del individuo.

11. El ligando del A3AR de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 10, que se selecciona del grupo que consiste en N6-2- (4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N6-(4-amino-3-yodobencil) adenosina- 5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6-(3-yodobencil)- adenosina-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA).

12. El ligando del A3AR de la reivindicación 11, que es IB-MECA.

13. El ligando del A3AR de la reivindicación 8, donde dicho potenciador alostérico es un derivado de imidazoquinolina.

14. El ligando del A3AR de la reivindicación 13, donde dicho derivado de imidazoquinolina se selecciona de: N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N- (3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

15. El ligando del A3AR de la reivindicación 14, donde dicho derivado de imidazoquinolina es N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

16. El ligando del A3AR de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para tratar una afección que se selecciona del grupo que consiste en disfunción eréctil, cyaculación precoz, incompetencia eyaculatoria, eyaculación retardada, deseo sexual inhibido, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos de orgasmo y trastornos de dolor sexual.

17. El ligando del A3AR de la reivindicación 10, para inducir o mejorar el deseo sexual.

18. El ligando del A3AR de la reivindicación 10, para inducir o mejorar la erección.

19. Un método para tratar una disfunción sexual que comprende administrar a un individuo que presenta una disfunción sexual una cantidad de un ligando del receptor de adenosina A3 (A3AR).

20. El método de la reivindicación 19, que comprende la administración oral del ligando del A3AR.

21. El método de la reivindicación 20, que comprende la administración oral una o dos veces al día.

22. El método de la reivindicación 21, que comprende la administración oral dos veces al dia.

23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde dicho ligando del A3AR es un agonista del A3AR y dicho método comprende la administración oral dos veces al dia de una cantidad de dicho agonista del A3AR de entre 0.05 mg y 2 mg por forma de dosificación.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde dicho ligando del A3AR es un agonista del A3AR y dicho método comprende la administración oral dos veces al dia de una cantidad de dicho agonista del A3AR de entre 0.1 mg y 1.0 mg por forma de dosificación.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde dicho ligando del A3AR es un potenciador alostérico del A3AR y dicho método comprende la administración oral dos veces al dia de una cantidad de dicho potenciador alostérico del A3AR de entre 0.1 mg y 500 mg por forma de dosificación.

26. El método de la reivindicación 19, que comprende la administración tópica de dicho agonista del A3AR en el órgano genital del individuo.

27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, donde el ligando del A3AR es un agonista del A3AR que se selecciona del grupo que consiste en N6-2- (4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N6-(4-amino-3-yodobencil) adenosina- 5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6-(3-yodobencil)- adenosina-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA).

28. El método de la reivindicación 27, donde el agonista del A3AR es IB-MECA.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde dicho ligando del A3AR es un potenciador alostérico.

30. El método de la reivindicación 29, donde dicho potenciador alostérico es un derivado de imidazoquinolina.

31. El método de la reivindicación 30, donde dicho derivado de imidazoquinolina se selecciona de: N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

32. El método de la reivindicación 31, donde dicho derivado de imidazoquinolina es N- (3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 32, para tratar una afección que se selecciona del grupo que consiste en disfunción eréctil, cyaculación precoz, incompetencia eyaculatoria, eyaculación retardada, deseo sexual inhibido, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos de orgasmo y trastornos de dolor sexual.

34. El ligando del A3AR de la reivindicación 16, para inducir o mejorar el deseo sexual.

35. El ligando del A3AR de la reivindicación 16, para inducir o mejorar la erección.

36. Una composición farmacéutica para tratar una disfunción sexual en un individuo, que comprende un vehículo fisiológicamente aceptable y una cantidad de un ligando del A3AR eficaz para mejorar la función sexual de dicho individuo.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en una forma de dosificación para la administración oral.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en una forma de dosificación para la administración oral una o dos veces al día.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en una forma de dosificación para la administración oral dos veces al día.

40. La composición farmacéutica de la reivindicación 39, donde dicho ligando del A3AR es un agonista del A3AR en una cantidad de entre 0.05 mg y 2 mg.

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, donde dicho ligando del A3AR es un agonista del A3AR en una cantidad de entre 0.1 mg y 1.0 mg por forma de dosificación.

42. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, donde dicho ligando del A3AR es un potenciador alostérico.

43. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, donde dicho potenciador alostérico es un derivado de imidazoquinolina.

44. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, donde dicho derivado de imidazoquinolina se selecciona de: N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclopentil-1H-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina; N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-cicloheptil-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amina; N- (3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; y N- (3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

45. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, donde dicho derivado de imidazoquinolina es N-(3,4-Dicloro-fenil)-2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

46. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en una forma de dosificación para la administración tópica en el órgano genital del individuo.

47. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, donde dicho ligando del A3AR es un agonista del A3AR que se selecciona del grupo que consiste en N6-2- {4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N6-(4-amino-3-yodobencil) adenosina- 5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N6-(3-yodobencil)-adenosina-5'-N- metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N6-(3-yodobencil)- adenosina-5'-N-metiluronamida (Cl-IB-MECA).

48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde el agonista del A3AR es IB-MECA.

49. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 36 a 48, para tratar una afección que se selecciona del grupo que consiste en disfunción eréctil, cyaculación precoz, incompetencia eyaculatoria, eyaculación retardada, deseo sexual inhibido, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos de orgasmo y trastornos de dolor sexual.