CN104619323A

CN104619323A - 用于在治疗性功能障碍中使用的a3腺苷受体配体

Info

Publication number: CN104619323A
Application number: CN201380047297.0A
Authority: CN
Inventors: P·菲什曼
Original assignee: Can Fite Biopharma Ltd
Current assignee: Can Fite Biopharma Ltd
Priority date: 2012-08-09
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2033-08-08
Also published as: EP3530273A3; JP2015524465A; US20150216889A1; RU2015105407A; IL237107A0; AU2013301125A1; CN104619323B; MX2015001644A; US9549943B2; BR112015002697A2; BR112015002697A8; WO2014024195A1; EP2892533A1; CA2880753A1; HK1209342A1; EP3530273A2; CA2880753C; KR20150042232A; IL237107B; KR101971762B1

Abstract

本披露提供一种用于治疗性功能障碍的A₃腺苷受体(A₃AR)配体。在一些实施例中，该A₃AR配体选自一种A₃AR激动剂和A₃AR别构增强剂。本披露还提供一种用于治疗性功能障碍的方法和药用组合物，该方法包括向具有性功能障碍的受试者给予一个量的A₃腺苷受体(A₃AR)配体。在一些实施例中，该A₃AR配体是一种A₃AR激动剂并且更确切地说是IB-MECA。

Description

用于在治疗性功能障碍中使用的A3腺苷受体配体

技术领域

本发明涉及用于在治疗中使用的A₃腺苷受体配体。

背景

性问题被定义为在性行为的任何阶段(欲望、唤醒、性高潮、和消退)的困难，其妨碍个人或情侣享受性活动。如此，术语“性功能障碍”在本领域被理解为覆盖多种多样的问题并且通常分为四类：性欲障碍、性唤醒障碍、性高潮障碍、和性交疼痛。

性功能障碍在成年早期中是最常见的，其中大多数人在他们20多岁后期到30岁期间寻求此类病症的就医。发病率在女性围绝经期和绝经后期的年岁内、以及在老年人群中再次增加，典型地伴随着症状的逐渐发作，所述症状最常见与性功能障碍的医学原因相关联。

性功能障碍的原因可能是心理、生理或它们的组合。例如，减少的性欲(性欲降低)可能起因于雌激素(在女性中)或睾酮(在男性和女性两者中)的正常生产减少；衰老、疲劳、妊娠、和药物(例如SSRI抗抑郁药，其包括所有已知用于减少在男性和女性中的欲望的氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)和帕罗西汀(Paxil))、以及精神病学的原因(诸如抑郁和焦虑)。

在男性中性唤醒障碍(包括勃起功能障碍)(在过去被称为阳痿)，和在女性中伴随欲望、唤醒、或焦虑的任何具体问题(在过去被称为性冷淡)可能与减少的血流或阴道润滑的缺乏相关联。慢性病还可能促成这些困难以及伴侣间关系的性质。

性高潮障碍(在正常性兴奋期之后性高潮的持久性延迟或缺乏)可以起因于SSRI抗抑郁药。

最后，性交疼痛(其几乎全部影响女性)包括交媾困难(痛苦的性交)和阴道痉挛(阴道壁肌肉的无意识痉挛，其干扰性交)并且可能起因于生理或心理参数。

多种治疗可为性功能障碍所接受，从抗抑郁药起始(如果性功能障碍起因于抑郁的话)、医疗药物和装置(诸如西地那非(伟哥)、他达拉非(西力士)、和伐地那非(艾力达)、血管扩张剂、植入物)、激素治疗(诸如雌激素)、营养和补充剂(例如维生素C、维生素E)、草药等。

概述

本披露(根据其方面的第一个)提供一种用于在治疗性功能障碍中使用的A₃腺苷受体(A₃AR)配体。该A₃AR配体可以同样使用于女性或男性受试者并且治疗多种通过术语性功能障碍具体化的性障碍，如以下进一步详细说明。

本披露还提供(根据其方面的第二个)一种治疗男性和/或女性受试者中性功能障碍的方法，该方法包括向具有性功能障碍的受试者给予一种A₃AR配体。

本披露还提供(根据其方面的第三个)一种药用组合物，用于治疗受试者中的性功能障碍，该组合包括一种生理学上可接受的载体和一种A₃AR配体的量，该量有效改善所述受试者的性功能。

在一个具体实施例中，该A₃AR配体是一种激动剂，具体是N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)。

在一个另外的具体实施例中，该A₃AR配体是受体的一种别构增强剂，具体是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

实施例的详细描述

本披露是基于3期(随机化的、双盲的、安慰剂对照的)涉及向具有中度到重度干眼疾病的患者口服给予CF101的临床研究，该CF101是一种实验性的药用组合物，其中活性成分是N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA，CF101)。在研究中，一些患者经历勃起或性欲增加，其得到的结论是A₃腺苷受体激动剂(诸如IB-MECA)是用于治疗性功能障碍的有效药物。

本披露还基于下述发现：用A₃AR别构增强剂即N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(LUF6000，CF602)治疗的小鼠表现出勃起。

因此，根据其方面的第一个，本披露提供了用于在治疗性功能障碍中使用的A₃AR配体。

如所理解的，然而本发明关于用于在治疗性功能障碍中使用的A₃AR配体在以下详细的说明书中进行了描述于，应当理解的是本披露还包括A₃AR配体用于治疗性功能障碍的用途、包括A₃AR配体的药用组合物，这些组合物利用所述配体用于治疗性功能障碍的所述治疗和方法。

在本披露的上下文中，术语“性功能障碍”表示在性行为的任何阶段影响男性或女性的性行为的任何病症。尽管这种情况发生，该功能障碍可以是终身的、后天的、环境形成的、或广义的。

不管原因(心理的、生理的或其组合)，根据性别，性功能障碍包括选自下组的任何病症，该组由以下各项组成：勃起功能障碍、早泄、射精不能、迟滞射精、性欲障碍(例如性欲不振、性欲减退、性厌恶)、性唤醒障碍(例如没有或减少的阴道润滑、减少的或没有阴道膨胀、减少的肌肉张力、没有或减少性爱感觉)、性高潮障碍、以及性交疼痛。

当提及通过A₃AR配体“治疗”时，应被理解为指的是任何所希望的药理学和生理学效应，所述效应改善经治疗的受试者的性反应(性功能)。性反应的改善可以是以下项的任何一种或组合：性欲的增加、性唤醒的改善、性高潮的刺激或改善、以及性交疼痛的减少或消除。性功能的改善可以是主观的，即基于治疗的受试者的感觉，或者是客观的，基于生理参数，诸如增加的至阴茎的血流、精子活力的增加、改善的阴道肌肉张力和阴道的组织健康、增强的阴道润滑。

在一些示例性实施例中，A₃AR配体对引起或改善勃起是有效的。在另一些示例性实施例中，A₃AR配体对引起或改善性欲是有效的。

A₃AR配体以一种有效治疗性功能障碍的量即一种表现出改善经治疗的受试者的性功能或改善性感觉的效果的量来使用。“有效量”可以根据本发明通过向多个测试的受试者给予不同量的A₃AR配体并且然后作为该量的函数描绘响应曲线(例如组合几种有利的效果)而很容易确定。有时，将被使用的量可以取决于多种因素，诸如给药方式、年龄、体重、体表面积、性别、受试者的健康状况和遗传因素；其他给予的药物；等。

当提及“A₃腺苷受体配体”或“A₃AR配体”时，应被理解为表示能够直接地(例如经由受体结合位点)或间接地(例如经由別构结合位点)调节A₃腺苷受体活性(这个包括A₃腺苷受体的全部或部分活化)的任何化合物。A₃AR配体因此是一种分子，其通过增强A₃AR活性来发挥其主要作用，而不管该活化是经由结合位点还是別构结合位点。这表示在其被给予的剂量下其基本上仅影响A₃AR。

一般地，术语“调节”包括受体活性的增强(活化)或抑制，但是在本披露的上下文中，调节主要指的是增强。

在本披露的上下文中，“A₃腺苷受体配体”包括A₃AR激动剂或A₃AR别构增强剂。

当提及“A₃腺苷受体激动剂”或“A₃AR激动剂”时，应被理解为表示能够与A₃腺苷受体特异结合的任何配体，因此全部或部分地活化A₃腺苷受体。该A₃AR激动剂因此是一种分子，其通过结合或活化A₃AR来发挥其主要作用。这表示在其被给予的剂量下其基本上结合到并且仅活化A₃AR。

在一个实施例中，A₃AR激动剂具有以下范围内的对人类A₃AR的结合亲和力(K_i)：小于100nM，典型地小于50nM，优选地小于20nM，更优选地小于10nM，并且理想地小于5nM。尤其优选的是对人类A₃R具有K_i为小于2nM并且希望地小于1nM的A₃AR激动剂。

然而，应当理解的是一些A₃AR激动剂还可以与其它受体相互作用并且活化其它受体，但是具有较低的亲和力(即更高的Ki)。

在在本披露的上下文中，一种分子将被认为是一种A₃AR激动剂(即通过结合和活化A₃AR发挥其主要作用的分子)，如果其对A₃AR的亲和力比对任何其他腺苷受体(即A₁、A_2a和A_2b)的亲和力高至少3倍(即其对A₃AR的Ki低至少3倍)，优选10倍，希望地20倍并且最优选至少50倍。

A₃AR激动剂对人类A₃AR的亲和力以及其对其他人类腺苷受体的相关亲和力可以通过一些测定来确定，诸如结合测定。结合测定的实例包括提供包含受体的细胞膜并且测量A₃AR激动剂置换结合的放射性激动剂的能力；利用展示各个人类腺苷受体的细胞并且在功能测试中测量A₃AR激动剂活化或去活化(按照可能的情况)下游信号事件的能力，诸如通过cAMP水平的增加或减少所测量的对腺苷酸环化酶的作用；等。清楚的是，如果增加A₃AR激动剂的给予水平，这样使得其血液水平达到一种接近A₁、A_2a和A_2b腺苷受体的Ki水平的水平，除了A₃AR活化外，这些受体的活化可以随着此类给予发生。A₃AR激动剂因此以一种剂量优选地被给予，这样使得血液水平是如此的，以致于基本上仅A₃AR将被活化。

在一些实施例中，该A₃AR激动剂是一种具有嘌呤骨架的分子。在一些实施例中，基于可以接受的结构-功能活性测定，包含化合物的嘌呤可以被确定为一种A₃AR激动剂。

一些A₃AR激动剂的特征和制备它们的方法被尤其详细描述于US5,688,774；US 5,773,423、US 5,573,772、US 5,443,836、US 6,048,865、WO95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053、WO 97/27173和WO 01/19360，所有的这些通过引用结合在此。

根据本披露的一些实施例，该A₃AR激动剂是一种落入通式(I)范围内的嘌呤衍生物：

其中，

-R₁₁代表烷基、羟基烷基、羧基烷基或氰基烷基或具有以下通式(II)的组：

其中：

-Y代表氧、硫或CH₂；

-X₁₁代表H、烷基、R^eR^fNC(＝O)-或HOR^g-，其中

-R^e和R^f可以相同或不同并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基、以及环烷基或被连接在一起以形成包含两个至五个碳原子的杂环；并且

-R^g选自下组，该组由以下各项组成：烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基、以及环烷基；

-X₁₂是H、羟基、烷基氨基、烷基酰胺基或羟基烷基；

-X₁₃和X₁₄独立地代表氢、羟基、氨基、酰胺基、叠氮基、卤素、烷基、烷氧基、羧基、次氮基、硝基、三氟、芳基、烷芳基、硫代、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh或X₁₃和X₁₄两者均是连接到>C＝S上的氧以形成一种5-元环，或X₁₂和X₁₃形成具有化学式(III)的环：

其中R'和R″独立地代表烷基基团；

-R₁₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、烷基醚、氨基、酰肼基、烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、吡啶基硫代、烯基；炔基、硫代、以及烷硫基；并且

-R₁₃是具有化学式–NR₁₅R₁₆的基团，其中

-R₁₅是氢原子或选自以下项的基团：烷基、经取代的烷基或芳基-NH-C(Z)-(Z为O、S)、或NR^a(R^e具有以上定义)；其中当R₁₅是氢时，则

-R₁₆选自下组，该组由以下各项组成：R-和S-1-苯基乙基、苄基、苯基乙基或未经取代的或在一个或多个位置被取代基取代的苯胺基团，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：烷基、氨基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、烷氧基、及磺酸或其盐；苯并二噁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨酰基-氨基苄基、β-丙氨酰基氨基-苄基、T-BOC-β-丙氨酰基氨基苄基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或环烷基；或R₁₆是一种具有以下化学式(IV)的基团：

或当R₁₅是烷基或芳基-NH-C(Z)-时，则，R₁₆选自下组，该组由以下各项组成：杂芳基-NR^a-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烷芳基-NR^a-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-以及芳基-C(Z)-；Z代表氧、硫或胺。

示例性的A₃AR激动剂(披露于US 5,688,774在第4栏，第67行-第6栏，第16行；第5栏。第40-45行；第6栏，第21-42行；第7栏，第1-11行；第7栏。第34-36行；以及第7栏，第60-61行)：

N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-9-羟乙基腺嘌呤；

R—N⁶-(3-碘代苄基)-9-(2,3-二羟基丙基)腺嘌呤；

S—N⁶-(3-碘代苄基)-9-(2,3-二羟基丙基)腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基腺嘌呤-9-基)乙酸；

N⁶-(3-碘代苄基)-9-(3-氰基丙基)腺嘌呤；

2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

2-氨基-N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

2-酰肼基-N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-2-甲基氨基-9-甲基腺嘌呤；

2-二甲基氨基-N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基-2-丙基氨基腺嘌呤；

2-己基氨基-N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-2-甲氧基-9-甲基腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基-2-甲基硫代腺嘌呤；

N⁶-(3-碘代苄基)-9-甲基-2-(4-吡啶基硫代)腺嘌呤；

(1S,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-苯基乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1,2,3-三醇；

(1S,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊烷-1,2,3-三醇；

(±)-9-[2α,3α-二羟基-4β-(N-甲基氨基甲酰基)环戊-1β-基)]-N⁶-(3-碘代苄基)-腺嘌呤；

2-氯-9-(2'-氨基-2',3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-阿拉伯糖-糠醛酰胺基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-9-(2',3'-二脱氧-2'-氟-β-D-5'-甲基-阿拉伯糖糠醛酰胺基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

9-(2-乙酰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-2-氯-N⁶(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-9-(3-脱氧-2-甲磺酰基-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-9-(3-脱氧-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-9-(3,5-1,1,3,3-四异丙基二甲硅烷氧基-β-D-5-核糖呋喃糖基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-9-(2',3'-O-硫代羰基-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

9-(2-苯氧基硫代羰基-3-脱氧-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

1-(6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N,4-二甲基-β-D-核糖呋喃糖苷糖醛酰胺；

2-氯-9-(2,3-二脱氧-β-D-5-甲基-核糖糠醛酰胺基)-N⁶苄基腺嘌呤；

2-氯-9-(2'-叠氮基-2',3'-二脱氧-β-D-5'-甲基-阿拉伯糖-糠醛酰胺基)-N⁶-苄基腺嘌呤；

2-氯-9-(β-D-赤呋喃糖苷)-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

N⁶-(苯并二噁烷甲基)腺苷；

1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-脱氧-N-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷糖醛酰胺；

N⁶-[3-(L-脯氨酰氨基)苄基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；

N⁶-[3-(β-丙氨酰基氨基)苄基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；

N⁶-[3-(N-T-Boc-β-丙氨酰基氨基)苄基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺

6-(N'-苯基肼基)嘌呤-9-β-核糖呋喃糖苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；

6-(O-苯基羟基氨基)嘌呤-9-β-核糖呋喃糖苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；

9-(β-D-2',3'-二脱氧赤呋喃糖苷基)-N⁶-[(3-β-丙氨酰基氨基)苄基]腺苷；

9-(β-D-赤呋喃糖苷)-2-甲基氨基-N⁶-(3-碘代苄基)腺嘌呤；

2-氯-N-(3-碘代苄基)-9-(2-四氢呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；

2-氯-(2'-脱氧-6'-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤；以及

2-氯-(6'-硫代-L-阿拉伯糖基)腺嘌呤。

其他示例性的A₃AR激动剂(披露于US 5,773,423)是具有化学式(V)的化合物：

其中

X₁是R^aR^bNC(═O)，其中R^a和R^b可以相同或不同并且选自下组，下组由以下各项组成：氢、C₁-C₁₀烷基、氨基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₁-C₁₀氨基烷基、以及C₃-C₁₀环烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、C₂-C₁₀烯基、以及C₂-C₁₀炔基；并且

R₅选自下组，该组由以下各项组成：R-和S-1-苯基乙基、未经取代的苄基基团以及在一个或多个位置被取代基取代的苄基基团，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₁₀烷基、氨基、卤素、C₁-C₁₀卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C₁-C₁₀烷氧基、以及磺基。

更具体的化合物包括具有以上化学式的那些，其中R^a和R^b可以相同或不同并且选自下组，该组由以下各项组成：氢和C₁-C₁₀烷基，特别是当R₂是氢或卤素，尤其是氢时。

另外的具体化合物是那些化合物，其中R^a是氢并且R₂是氢，特别是当R₅是未经取代的苄基时。

更具体的化合物是此类化合物，其中R^b是C₁-C₁₀烷基或C₃-C₁₀环烷基，特别是C₁-C₁₀烷基，并且更特别是甲基。

尤其具体的是那些化合物，其中R^a是氢，R^b是C₁-C₁₀烷基或C₃-C₁₀环烷基，并且R₅是R-或S-1-苯基乙基或在一个或多个位置被取代基取代的苄基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、氨基、乙酰胺基、C₁-C₁₀卤代烷基、以及磺基，其中磺基衍生物是一种盐，诸如三乙基铵盐。

披露于US 5,773,423的尤其优选的化合物的一个实例是N⁶-(3-碘代苄基)-2-甲基氨基-9-[5-(甲基酰胺基)-β-D-核糖呋喃糖基]-腺嘌呤，还被称为N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺或被称为1-脱氧-1-[6-[[(3-碘代苯基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-D-核糖呋喃糖醛酰胺，或由缩写IB-MECA已知。

此外，那些化合物(其中R₂是具有化学式R^d—C═C—的C₂-C₁₀亚链烯基，其中R^d是C₁-C₈烷基)还特别地注释于US 5,773,423。

还具体的是其中R₂是除了氢外的那些化合物，特别是其中R₂是卤素、C₁-C₁₀烷基氨基、或C₁-C₁₀烷硫基的那些，并且更优选地，当R^a另外是氢时，R^b是C₁-C₁₀烷基，和/或R₅是经取代的苄基。

披露于US 5,773,423的另外示例性A₃AR激动剂是经修饰的具有化学式(VI)的黄嘌呤-7-核苷：

其中

X是O；

R₆是R^aR^bNC(═O)，其中R^a和R^b可以相同或不同并且选自下组，下组由以下各项组成：氢、C₁-C₁₀烷基、氨基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₁-C₁₀氨基烷基、以及C₃-C₁₀环烷基；

R₇和R₈可以相同或不同并且选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₁₀烷基、R-和S-1-苯基乙基、未经取代的苄基基团以及在一个或多个位置被取代基取代的苄基基团，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C₁-C₁₀烷基、氨基、卤素、C₁-C₁₀卤代烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、C₁-C₁₀烷氧基、以及磺基；并且

R₉选自下组，该组由以下各项组成：卤素、苄基、苯基、以及C₃-C₁₀环烷基。

WO 99/06053在实例19-33中披露了选自以下项的化合物：

N⁶-(4-联苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(2,4-二氯苄基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(苄基氨基甲酰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(4-磺酰胺基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-((R)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-((S)-α-苯基乙基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(5-甲基-异噁唑-3-基-氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(l,3,4-噻二唑-2-基-氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-(4-n-丙氧基-苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；

N⁶-双-(4-硝基苯基氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；并且

N⁶-双-(5-氯-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺。

更确切地说，披露的化合物包括：

2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-9-[5-(甲基酰胺基)-β-D-核糖呋喃糖基]-腺嘌呤，还被称为2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺或由缩写Cl-IB-MECA已知；

N⁶-(3-碘代苄基)-2-甲基氨基-9-[5-(甲基酰胺基)-β-D-核糖呋喃糖基]-腺嘌呤，还被称为N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺或被称为1-脱氧-1-[6-[[(3-碘代苯基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-D-核糖呋喃糖醛酰胺或由缩写IB-MECA已知；

N⁶-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)；

N⁶-(4-氨基-3-碘代苄基)腺苷-5'-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)。

在一个具体实施例中，按照本披露，IB-MECA被用于治疗性功能障碍。

当提及“A₃AR别构增强”时，其应理解为是指通过在受体的别构位点上的别构效应物分子的结合，受体活性的正向调节、活化或激发，该受体的别构位点可以不同于其内源的配体或激动剂的结合位点。

在一些实施例中，该“A₃AR别构增强””通过一种咪唑并喹啉衍生物，换句话说，该别构增强剂是一种咪唑并喹啉衍生物。

在此上下文中，术语“增强”应理解为指示通过以下项表现出的在受体上效应物化合物上的效果：通过效应物化合物与受体别构位点的结合A₃腺苷受体的功效增加至少15％和/或通过腺苷或A₃AR激动剂对正位结合位点的离解速率的减小。

在一些实施例中，A₃AR增强子或咪唑并喹啉衍生物具有以下通式(VII)：

其中：

-R₁代表在芳香族环上被取代基可任选地取代一次或多次的芳基或烷芳基，该取代基选自C₁-C₁₀烷基、卤素、C₁-C₁₀烷醇、羟基、C₁-C₁₀酰基、C₁-C₁₀烷氧基；C₁-C₁₀-烷氧基羰基、C₁-C₁₀烷氧基烷基；C₁-C₁₀硫代烷氧基；C₁-C₁₀烷基醚、氨基、酰肼基、C₁-C₁₀烷基氨基、吡啶基硫代、C₂-C₁₀烯基；C₂-C₁₀炔基、硫代、以及C₁-C₁₀烷硫基、乙酰胺基、磺酸；或所述取代基可以一起形成稠合至所述的芳基的环烷基或环烯基，该环烷基或环烯基可任选地包括一个或多个杂原子；其条件是所述芳基不是一种未经取代的苯基基团；

-R₂代表氢或一个取代基，该取代基选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基；C₂-C₁₀炔基、C₄-C₁₀环烷基、C₄-C₁₀环烯基或一种五元至七元的杂环的芳香族环、C₅-C₁₅稠合的环烷基、二环的芳香族环或杂芳香族环；或C₁-C₁₀烷基醚、氨基、酰肼基、C₁-C₁₀烷基氨基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀-烷氧基羰基、C₁-C₁₀烷醇、C₁-C₁₀酰基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、吡啶基硫代、硫代、和C₁-C₁₀烷硫基、乙酰胺基、磺酸；

以及其药学上可接受的盐。

根据一些实施例，在A₃RM中的R₁取代基具有以下通式(VIII)：

其中n是0或选自1-5的一个整数；优选地，n是0、1或2；并且

-X₁和X₂(其可以相同或不同)选自氢卤素、烷基、烷醇或烷氧基、茚满基、吡咯啉，其条件是当所述n是0时，X₁和X₂不是氢。

在又一些另外的实施例中，在A₃RM中的R₁是一种具有以上化学式(VIII)的取代基，其中X₁或X₂(其可以相同或不同)选自氢、氯、甲氧基、甲醇，或一种具有化学式(VIIIa)或(VIIIb)的取代基：

其中Y选自N或CH。

在一些又另外的实施例中，在A₃RM中的R₂选自H、C_1-10烷基、C_4-10环烷基。该烷基链可以是直链或支链或形成一种四元至七元的环烷基环。

在又一些另外的实施例中，在A₃RM中的R₂选自一种五元至七元的杂环的芳香族环。

在一些实施例中，在A₃RM中的R₂取代基选自H、正戊基、或一种具有以下化学式(IX)的五元的杂环的芳香族环：

其中Z选自O、S或NH，优选O。

根据一些实施例，在A₃RM中的R₂包括一个或多个稠环，特别地，以便形成二环的取代基。

在本发明的上下文中，二环的化合物(其可以被用来形成这些取代基)的非-限制性实例包括二环[2.2.1]庚烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸、二环[3.1.0]己烷-3-甲酸、二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸、二环[3.1.0]己烷-2-甲酸、以及二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。

根据又另一些实施例，A₃RM中R₂可以选自2-环己烯和3-环己烯。

以下列出了特异的咪唑并喹啉衍生物，其可以被用作A₃AR的别构效应物：

N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-([3,4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(4-甲氧基-苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(苯基乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2--1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

N-(3,4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

以上咪唑并喹啉衍生物被当作别构效应物(调节活性)，因为它们显示已经一方面降低对A₁和A_2A、A_2B腺苷受体的正位结合位点的亲和力(如果有的话)并且降低对A₃腺苷受体的正位结合位点的亲和力，并且另一方面，对A₃腺苷受体别构位点有高亲和力[国际专利申请号WO07/089507，通过引用结合在此]。

在一些实施例中，以上提供的咪唑并喹啉衍生物是属于一个种类，其增加A₃AR的活性。因此，根据一些优选的实施例，调节涉及A₃AR活性的增强。在此上下文中，咪唑并喹啉衍生物被认为是A₃AR活化剂或增强剂。在此上下文中，术语“增强”应理解为指示通过以下项表现出的在受体上咪唑并喹啉衍生物的效果：通过咪唑并喹啉与受体别构位点的结合A₃腺苷受体的功效增加至少15％和/或通过腺苷或A₃AR激动剂对正位结合位点的离解速率的减小。

根据本披露，特别优选的咪唑并喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(还有时通过缩写LUF6000或CF602提及)，为一种别构增强剂。

在此披露的通式的上下文中，应考虑到以下对于各种术语的含义：

术语“烷基”在此使用以指具有自1至10个碳原子的直链或支链的烃链，并且更优选1至6个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚烷、辛基以及类似物。

类似地，术语“烯基”和“炔基”表示分别具有自2至10个、或自3至10个碳原子并且更优选2至6个或3至6个碳原子的直链或支链烃链，该烯基或炔基具有至少一个不饱和键。

这些烷基、烯基或炔基取代基可以被一个包含基团的杂原子取代。因此，应当理解的是，虽然没有明确表示，在上文及下文中定义的任何烷基修饰(诸如烷硫基、烷氧基、烷醇、烷基胺等)还包括相应的烯基或炔基修饰，诸如烯硫基、烯氧基、烯醇、烯基胺，或分别是炔硫基、炔氧基、炔醇、炔基胺。

术语“芳基”表示具有自5至14个碳原子的未饱和的芳香族碳环型基团，具有一个单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、茚满基、苯并咪唑。

术语“烷芳基”指的是-亚烷基-芳基基团，优选地，在亚烷基部分具有自1至10个碳原子并且在芳基部分具有自6至14个碳原子。此类烷芳基基团通过苄基、苯乙基以及类似物举例。

术语“经取代的芳基”指的是一种芳香族部分，其被自1至3个如以上所定义的取代基取代。多种取代基是可能的，如本领域技术人员所熟知的。然而，一些优选的取代基包括但不局限于此的卤素、(经取代的)氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、酰氧基或烷醇、磺酰基、亚磺酰基。

术语“卤代(Halo)”或“卤素(halogen)”指的是氟代、氯代、溴代和碘代，优选是氯代。

术语“酰基”指的是基团H-C(O)-以及烷基-C(O)-。

术语“烷醇”指的是基团–COH以及alk-OH，“alk”表示亚烷基、亚烯基或亚炔基链。

术语“烷氧基”在此被使用以表示-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基以及类似物。

术语“烷硫基”在此被使用以表示-S-烷基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基以及类似物。

术语“烷氧基烷基”在此被使用以表示-烷基-O-烷基，包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基以及类似物。

术语“环烷基”在此被使用以表示环状烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及类似物。

术语“烷氧基羰基”在此被使用以表示–C(O)O-烷基，包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基以及类似物。

术语“稠合的环烷基”在此被使用以表示包括至少两个脂肪族环的任何化合物或取代基，所述两个脂肪族环连接在单一的原子上(以形成螺环部分)、在两个相互键合的原子上或跨一序列的原子(桥头)。这些稠合的环可以包括任何二环、三环以及多环的部分。根据本披露的一些实施例，二环的取代基是优选的。

本披露还使用A₃AR配体生理学上可接受的盐，诸如以上披露的化合物。一种“生理学上可接受的盐”指的是在制药工业中常用的任何无毒的碱金属、碱土金属、和铵盐，包括钠、钾、锂、钙、镁、钡铵和鱼精蛋白锌盐，其通过本另一已知的方法来制备。该术语还包括无毒的酸加成盐，其通常通过将配体与适合的有机酸或无机酸反应来制备。酸加成盐是那些盐，其保持游离碱的生物有效性和定性特性并且不是有毒的或其他方面所不希望的。实例尤其包括源于矿物酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸以及类似物的酸。有机酸尤其包括酒石酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙醇酸、葡糖酸、丙酮酸、琥珀酸水杨酸以及芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)。

在下文中，除非另外说明，剂量以每种剂型的重量或以重量/Kg来表示，意思是在每次给药中，被治疗的受试者的每千克体重所给予的A₃AR配体的重量(例如，mg/Kg和微克/Kg分别表示被治疗的受试者的每千克体重所给予配体的毫克数和给予配体的微克数)。

因此，在一些包括A₃AR激动剂作为配体的实施例中，一种有效量是小于约1mg/kg体重，特别小于约500μg/kg或小于约200μg/kg体重或有时小于约100μg/kg体重或甚至小于约50μg/kg体重。根据一些实施例，在其中A₃AR配体是受体的一种别构增强剂的情况下，使用类似的量，有时使用相同的量。

该有效量还可以通过一种单位剂型来定义。术语“单位剂型“指的是适合作为单一的剂量用于人类受试者和其他哺乳动物的物理上离散单位与一种适合的药用赋形剂进行结合，每个单位包含预定数量的经过计算产生所希望的治疗效果的活性物质。

因此，当提及激动剂IB-MECA时，对于每天一次给药的有效量优选每剂量小于5mg(即假设平均个人重量约70kg，剂量为小于约70μg/kg体重)，并且对于每天两次给予，每剂量小于约4mg(即小于约57μg/kg体重)。对于每天一次或两次给药，IB-MECA的剂量更优选是每剂量小于约2mg，并且典型地，每剂量在约0.1-1mg之间(相应的剂量以重量/体重计分别为约29μg/kg和约1.5-15μg/kg体重)。

根据一些包括作为配体的别构增强剂的其他实施例，单位剂型中的有效量可以从约0.5mg至500mg变化。

对一个个体给予A₃AR配体可以与一种药学上可接受的载体一起以形成一种适用于具体给药方式的剂型。通过术语“药学上可接受的载体”，其意指任一种惰性的、非毒性材料，所述材料不与A₃AR配体反应并且可以将其添加至配制品作为稀释剂或载体或给配制品提供形式或稠度。

该剂型因而是在给予至对其有需要的受试者的组合物中使用的A₃AR配体的物理形式。本披露的上下文中因而还提供了药用组合物，这些药用组合物包括一种生理学上可接受的载体和作为活性剂的A₃AR配体。

该组合物可以以各种给药形式被配制，包括口服给药和局部给药。

在其中给药是口服的情况下，该载体是这样一种，其对于制备适用于口服给药的剂型是可接受的。在其中给药是局部的情况下，该载体是这样一种，其对于配制适用于局部给药的剂型是可接受的。

一种口服配制品可以是处于丸剂、胶囊剂的形式中，处于糖浆剂、乳剂、芳香粉剂、以及其他各种形式中。该载体有时是基于所希望的配制品形式选择的。该载体有时还可以具有改进活性成分至靶组织的递送或渗透，改进药物的稳定性、减慢清除率、赋予缓释特性、减少所不希望的副作用等的效应。该载体还可以是一种物质，其稳定该配制品(例如一种防腐剂)，用于为配制品提供一种可食用的调味剂，等。这些载体可以是常规使用的那些的任何一种，并且仅受化学-物理考虑因素(诸如可溶性和缺乏与A₃AR配体的反应性)以及受给药途径限制。载体可以包括添加剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、以及药理学上相容的载体。此外，载体可以是一种佐剂，其根据定义是以一种可预测的方式影响活性成分作用的物质。

适用于口服给药的载体的典型实例包括(a)在适当的液体诸如克列莫佛RH40(Cremophor RH40)或甲基纤维素(例如Methocel A4M Premium)中的混悬剂或乳剂；(b)胶囊剂(例如普通的硬壳或软壳的明胶类，包含例如表面活化剂、润滑剂、以及惰性填料)、片剂、锭剂(其中活性物质是在一种调味剂(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中或活性物质是在一种惰性基质(诸如明胶和甘油)中)、以及糖锭，每个包含预定量的呈固体或颗粒的黄芪胶；(c)粉剂；(d)溶液，典型地当与一种溶解增强剂组合时；(e)脂质体配制品；以及其他。

一个对于A₃AR配体的口服给药形式的非限制性实例，IB-MECA包括以片剂形式配制的以下成分和量：

表1：IB-MECA片剂

在配制的组合物用于局部给药的情况下，该组合物可以是处于适用于在阴茎上施用的形式，诸如，不限于此，乳膏、凝胶或贴剂；或处于适用于在女性生殖道的一部分壁(优选至阴道的一部分内壁)上施用的形式，诸如，不限于此，以阴道栓剂、用包含配体的组合物浸渍的棉条、乳膏或凝胶的形式，以使用一种涂药器(诸如所使用的自我给予避孕泡沫的那些)来施用。

为了局部给药的目的，载体优选地从增强A₃AR配体组织渗透的那些中选择并且可以包括但不限于甘油、润滑剂、橄榄油、甘油三硝酸酯、甘油单辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、甘油三辛酸酯、山梨聚糖单辛酸酯、以及其混合物。药用乳膏、粘性液体或包含油相和水基相的半固体乳剂可以如由菲利普P.杰比诺(Philip P.Gerbino)在“雷明顿：药学科学和实践(emington:the science and practice of pharmacy)”第21版，出版商：利平科特威廉姆斯和威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins)，(2005)中所描述的来制备。

不管给药方式，配体的施用即治疗可以是急性治疗(例如在性交之前)、或长期治疗。

如在此使用的，形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该”包括单数以及复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。例如术语“一种A₃AR配体”包括一种或多种化合物，其能够直接或间接、全部或部分地特异影响A₃AR的活性。

更进一步地，如在此使用的，术语“包括”旨在表示组合物包括列举的活性剂，即A₃AR配体，但是不排除其他元素，诸如生理学上可接受的载体和赋形剂以及其他活性剂。术语“基本上由以下项组成”被用来定义这样的组合物，其包括列举的要素，但是排除其他可能对葡萄膜炎的治疗具有重要意义的要素。“由以下各项组成”因而应该表示不包括超过痕量要素的其他要素。由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。

更进一步地，所有数值(例如当提及构成包括A₃AR配体作为活性成分的组合物的要素数量或范围时)是近似值，其是变化的，(+)或(-)高达20％，有时高达至自所陈述数值的10％。应当理解的是，即使不总是明确陈述，在所有数值的命名前面加上术语“大约”。

本发明现在将在以下根据本发明进行的实验的描述中举例说明。应当理解的是这些实例旨在是说明的性质而不是限制。显然，根据以上教导，这些实例的许多修改和变化都是可能的。因此，将理解的是在所附权利要求的范围内，本发明可以按在下文所具体描述的之外的以无数可能的方式实践。

非限制性实例

实例1：使用IB-MECA(CF101)(一种A₃AR激动剂)的临床研究(I)

临床研究(“研究”)是一种3期、随机化、双盲、安慰剂对照、剂量探索、平行组地研究每日口服给药CF101于具有中度-至-严重干眼疾病干燥性角结膜炎(KCS)患者的安全和疗效。CF101是一种实验性的药用组合物，其中活性成分是IB-MECA。本研究具有两个主要目标：(i)与安慰剂相比，当在具有KCS的患者中每天两次以0.1mg亦或1.0mg剂量给药(即分别为每次给药0.1和1mg的IB-MECA)持续24周时，确定口服给药的CF101的疗效，并且(ii)在患者中确定这种药物的安全性。

将患者随机接受丸剂，CF101 0.1mg、CF101 1.0mg、或相配的安慰剂，每天两次口服给予(BID)，持续24周。高达4周的筛选期其包括先于24-周治疗期的2-周准备期，接着是2-周随访期。

在本研究中招募的患者必须满足多个入选标准(即对于参加本研究的人类受试者必须相配的标准)，包括(i)为18岁或以上，(ii)为诊断患有中度-至-严重水-缺乏的干眼(Aqueous-Deficient Dry Eye)(包括格兰氏综合征(syndrome)干眼)，如通过可接受的临床标准所定义的，以及(iii)多种其他标准。满足某种与某些眼科病症以及其他药物的使用相关的排除标准的患者。

在改进KCS症状中临床结果通过多种相关的眼科参数来确定。此外，将贯穿该研究的每个患者的不良事件进行记录并且将所有由患者报告的效应进行报告。

到提交本专利申请书时，该研究仍在进行。然而，以下报告的是两个经报告的患者相关的事件，每个来自不同的患者，其证实是如通过本披露提供的临床效应。应注意在报告这些事件的时候，该研究仍被掩蔽，即未知这些患者是否接受CF101或安慰剂以及是否该药物的该剂量的CF101与。然而，这些报告的效应表明患者以0.1mg亦或1mg的剂量(在研究期间每天两次)接受CF101。

第一位患者(一位用编码104507代称的患者)是一位71岁患者。该患者报告了与CF101摄入相关的性交能力的增加。

第二位患者是一位36岁患者。他报告了在摄入CF101之后无缘无故的勃起。患者指出他强烈相信该事件直接由CF101引起。该患者描述了在摄入之后大约30分钟，他每天在每次CF101摄入之后具有无缘无故的勃起，持续大约10天。

实例2：使用IB-MECA(CF101)(一种A3AR激动剂)的临床研究(II)

在具有活动性类风湿性关节炎(RA)患者中的2期研究(随机化、双盲、安慰剂-对照)，当添加至每周的甲氨蝶呤(MTX)时，与口服给予的CF101平行进行治疗。这些患者给予CF101 0.1mg亦或1mg片剂或安慰剂片，每12h口服，持续12周。廓清其他调适病情的抗风湿药物(DMARD)(包括生物制剂)是发生在剂量给药之前。

在该研究中，一些患者在用CF101治疗期间经历勃起或性欲增加。

在另外的2期研究中，进行了随机化的、双盲的、剂量范围的、安慰剂对照的研究以确定在具有中度至重度的斑块状银屑病(PS)的患者中口服给药CF101的安全性和活性。CF101以1mg进行给予。2mg和4mg每天两次，持续12周。

对于这项研究招募的患者在该研究起始之前6周之内没有接受系统的类视色素、皮质甾类或免疫抑制剂。

以上研究显示出不管给予CF101的最初原因(即用CF101治疗的最初病症)，不可忽视数量的患者经历了勃起或性欲增加。

实例3：用别构增强剂CF602的动物模型治疗

将8周龄的雄性C57BL/6j小鼠用伴刀豆球蛋白A(Con.A)(20mg/kg)经静脉内(尾静脉)注射。在Con.A注射之后24小时，测量血清中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平。

以100μg/kg的剂量在Con.A给予之后8h和终止之前2h口服给予別构化合物Luf6000(还被称为N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)。

结果

在实验终止之前，在经Luf6000处理的组中注意到勃起而在对照未经处理的组中没有勃起的体征。

Claims

1.一种A₃腺苷受体(A₃AR)配体，用于治疗性功能障碍。

2.如权利要求1所述的A₃AR配体，以一种用于口服给药的剂型。

3.如权利要求1或2所述的A₃AR配体，以一天一次或两次用于口服给药的剂型。

4.如权利要求3所述的A₃AR配体，以一天两次用于口服给药的剂型。

5.如权利要求4所述的A₃AR配体，为一种A₃AR激动剂。

6.如权利要求5所述的A3AR配体，为一种以每剂型在0.05mg至2mg之间的量的A₃AR激动剂。

7.如权利要求5所述的A₃AR配体，为一种以每剂型在0.1mg至1.0mg之间的量的A₃AR激动剂。

8.如权利要求4所述的A₃AR配体，为一种A₃AR别构增强剂。

9.如权利要求5所述的A3AR配体，为一种以每剂型在0.1mg至500mg之间的量的A₃AR别构增强剂。

10.如权利要求1或2所述的A₃AR配体，以一种用于在受试者的生殖器上局部给药的剂型。

11.如权利要求1至7和10任一项所述的A₃AR配体，选自下组，该组由以下各项组成：N⁶-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N⁶-(4-氨基-3-碘代苄基)腺苷-5'-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)以及2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。

12.如权利要求11所述的A₃AR配体，为IB-MECA。

13.如权利要求8所述的A₃AR配体，其中所述别构增强剂是一种咪唑并喹啉衍生物。

14.如权利要求13所述的A₃AR配体，其中所述咪唑并喹啉衍生物选自：

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；以及

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

15.如权利要求14所述的A₃AR配体，其中所述咪唑并喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

16.如权利要求1至15任一项所述的A₃AR配体，用于治疗一种选自下组的病症，该组由以下各项组成：勃起功能障碍、早泄、射精不能、迟滞射精、性欲不振、性欲减退、性厌恶、性唤醒障碍、性高潮障碍和性交疼痛。

17.如权利要求10所述的A₃AR配体，用于诱导或改善性欲。

18.如权利要求10所述的A₃AR配体，用于诱导或改善勃起。

19.一种治疗性功能障碍的方法，该方法包括向具有性功能障碍的受试者给予一个量的A₃腺苷受体(A₃AR)配体。

20.如权利要求19所述的方法，该方法包括口服给予A₃AR配体。

21.如权利要求20所述的方法，该方法包括一天一次或两次口服给药。

22.如权利要求21所述的方法，该方法包括一天两次口服给药。

23.如权利要求19至22任一项所述的方法，其中所述A₃AR配体是一种A₃AR激动剂并且所述方法包括一天两次口服给予每剂型在0.05mg至2mg之间的所述A₃AR激动剂的量。

24.如权利要求19至22任一项所述的方法，其中所述A₃AR配体是一种A₃AR激动剂并且所述方法包括一天两次口服给予每剂型在0.1mg至1.0mg之间的所述A₃AR激动剂的量。

25.如权利要求19至22任一项所述的方法，其中所述A₃AR配体是一种A₃AR别构增强剂并且所述方法包括一天两次口服给予每剂型在0.1mg至500mg之间的所述A₃AR别构增强剂的量。

26.如权利要求19所述的方法，该方法包括在受试者的生殖器上局部给予所述A₃AR激动剂。

27.如权利要求19至24任一项所述的方法，其中A₃AR配体是一种选自下组的A₃AR激动剂，该组由以下各项组成：N⁶-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N⁶-(4-氨基-3-碘代苄基)腺苷-5'-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)以及2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。

28.如权利要求27所述的方法，其中该A₃AR激动剂是IB-MECA。

29.如权利要求19至22任一项所述的方法，其中所述A3AR配体是一种别构增强剂。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述别构增强剂是一种咪唑并喹啉衍生物。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述咪唑并喹啉衍生物选自：

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；以及

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述咪唑并喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

33.如权利要求19至32任一项所述的方法，用于治疗一种选自下组的病症，该组由以下各项组成：勃起功能障碍、早泄、射精不能、迟滞射精、性欲不振、性欲减退、性厌恶、性唤醒障碍、性高潮障碍和性交疼痛。

34.如权利要求16所述的A₃AR配体，用于诱导或改善性欲。

35.如权利要求16所述的A₃AR配体，用于诱导或改善勃起。

36.一种药用组合物，用于治疗受试者的性功能障碍，该组合包括一种生理学上可接受的载体和一个量的A₃AR配体，该量有效改善所述受试者的性功能。

37.如权利要求36所述的药用组合物，以用于口服给药的剂型。

38.如权利要求37所述的药用组合物，以一天一次或两次用于口服给药的剂型。

39.如权利要求37所述的药用组合物，以一天两次用于口服给药的剂型。

40.如权利要求39所述的药用组合物，其中所述A₃AR配体是一种以0.05mg至2mg之间的量的A₃AR激动剂。

41.如权利要求40所述的药用组合物，其中所述A₃AR配体是一种以每剂型在0.1mg至1.0mg之间的量的A₃AR激动剂。

42.如权利要求36至39任一项所述的药用组合物，其中所述A3AR配体是一种别构增强剂。

43.如权利要求42所述的药用组合物，其中所述别构增强剂是一种咪唑并喹啉衍生物。

44.如权利要求43所述的药用组合物，其中所述咪唑并喹啉衍生物选自：

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；以及

N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

45.如权利要求44所述的药用组合物，其中所述咪唑并喹啉衍生物是N-(3,4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

46.如权利要求36所述的药用组合物，以一种用于在受试者的生殖器上局部给药的剂型。

47.如权利要求40至42任一项所述的药用组合物，其中所述A₃AR配体是一种选自下组的A₃AR激动剂，该组由以下各项组成：N⁶-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N⁶-(4-氨基-3-碘代苄基)腺苷-5'-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)以及2-氯-N⁶-(3-碘代苄基)-腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。

48.如权利要求47所述的药用组合物，其中所述A₃AR激动剂是IB-MECA。

49.如权利要求36至48任一项所述的药用组合物，用于治疗一种选自下组的病症，该组由以下各项组成：勃起功能障碍、早泄、射精不能、迟滞射精、性欲不振、性欲减退、性厌恶、性唤醒障碍、性高潮障碍和性交疼痛。