JPH07503972A - 外傷後のストレスの治療用薬剤としてのブロファロミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外傷後のストレスの治療用薬剤としてのプロファロミン発明の分野 本発明は、外傷のストレスに関連する心理学的疾患およびその処置に関する。本 発明は、更に本発明はプロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、すなわちセ ロトニン取込み阻害性を有する、選択的、可逆性モノアミンオキシダーゼタイプ Ａ阻害剤に関する。

背景 プロファロミンは、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビター抗うつ作用 化合物であり、最初にジエンケラ−により１９８０年米国において特許され（米 国特許４．２１０．６５５）、この特許はそれを引用して明細書に加えられる。

この特許はプロファロミン、すなわち４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル ）−ピペリジン、が選択的ＭＡＯタイプＡ阻害剤であり、セロトニンの再取込み を阻止しそして該化合物がうつ病の治療において有用である旨述べている。

Ｎ、　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ　（１９８９）　［５ｕｐｐｌ］　２８　： 　２１−３１は不可逆ＭＡＯインヒビター又は可逆ＭＡＯインヒビターで治療さ れなかった、又は治療された患者におけるチラミン−エリサイチット（ｅｌｉｃ ｉｔｅｄ）血圧に関する効果の差異を議論している。プロファロミンおよびモク ロベミド（＋ｎｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）は、可逆ＭＡＯインヒビターとして特に 言及されている。

Ｊ、　ＮｅｕｒａＩ　Ｔｒａｎｓｍ　（１９８９）　［５ｕｐｐｌ］　２８　： 　３３−４４はうつ痔病状に関連してプロファロミンの治療および副作用プロフ ィールについて報告する。

近年、十分に理解されない多くの明確な生理学的疾患が明らかに増大してきてお りそして過去において共に不満足に我慢せしめられてきている。多くのこれらの 疾患は、その要素としてうつ病と共に又はそれなしで発生し得る。うつ病とは別 にして、次の事柄がＤＳＭ−Ｉ［［−Ｒ１米国精神医学協会の診断および統計マ ニュアルにより、明確な疾患：法理恐怖症を伴う恐怖疾患、社会的恐怖症、病気 飢餓、ボーダーライン人格疾患、およびとりわけ外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ ）として今や認識されてきた。

ＰＴＳＤは、個人へのショックが強く消すことのできないマークが個人に残るよ うな痛みのでき事によってもたらされると考えられている病状である。

運動媒体事故、戦争負傷、罪（特に激しい罪）、子供のおよび配偶者の悪習、自 然の災害、工業的事故等は、事故の典型的タイプであり、これはでき事の被害者 又は関与者にとって何か重大な肉体的損傷があろうとなかろうと、敏感な患者に おいてＰＴＳＤの特徴のいくつかを有する。より重要なことは、特に証拠となし たでき事が特に不快におもわせるものである場合、単に証拠となった疾患の病状 を示す多くの患者が存在する。

疾患は、歩行およびすい眼中の強制的考えとイメージの再経験、外傷−関連刺激 に対する増加せしめられた覚醒および高血圧および執ような回避活動によって特 徴づけられる。米国精神病協会ＤＳＭ−ＩＩ［−Ｒ規範によれば、ＰＴＳＤは次 の１〜５のとき診断される：１、患者が通常の人の経験の範囲外のでき事を経験 しそしてそのことは殆どの各々を悩ませる； ２、患者がくり返されそしてじゃまになる悩ませるでき事の回想又は夢又は再発 するでき事の感情又は経験時の精神的悩みを有する；３、患者は少なくとも３つ の回避的労働、例えば考え又は感情を避けるための努力、活動又は立場を避ける ための努力を固執して行い、障害の心因性健忘症を有し、異議ある活動における 興味が減少し、分離しているか又は遠ざけられ、短縮して画かれた未来の感情を 有しそして影響の制限された範囲を有し；４、患者は人眼又はすい眼にとどまる ことの困難性、怒りの反対性又は爆発、集中の困難さ、ハイバービギレンス（ｈ ｙｐｅｒｖｉｇｉ　Ｉｅｎｃｅ）および誇張した驚きの応答の少なくとも２つに より明らかにされる増大せしめられた覚醒を有する；そして５、病状が少なくと も１力月間持続する。

リーポヴイズ等、ｒＲｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ａｎｄ　１ｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ 　ｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ　１ｎｈｉｂ目ｏｒｓ　ｉｎ　ｏｒｄｅｒ 　ｐｓｙｃｈｉａｒｔｒｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓＪ　、　ＡｃｔａＰｓｙｃｈ ｉａＬｒ　５ｃａｎｄ　１９９０　：　５ｕｐｐｌ　２６０　：　２９−３４は ＭＡＯ阻害剤がこれらの疾患を治療するにある程度の効用を有することを示す研 究を要約している。著者はもしもそれらがこれらの効用に対し有効であることが 実際見出された場合、可逆ＭＡＯ阻害剤、例えばモクロベマイドは、一般にＭＡ Ｏ阻害剤に属すると考えられるこれらのおよび他の治療的適用に対する古典的Ｍ ＡＯ阻害剤よりもより安全であるように思われる。ＰＴＳＤに対する特異的参照 に関し、著名は如何なる可逆又は選択的ＭＡＯ阻害剤が研究されたかについて示 しておらず、著者は３項第１欄７〜８行において典型的ＭＡＯ阻害剤および可逆 ＭＡＯ阻害剤の双方がＰＴＳＤにおいて更に研究される必要があることを述べて いる。

ＰＴＳＤは心理学的症状でありこれに対し種々の治療がＡｒｃｈ　Ｇｅｎｐｓｙ ｃｈｉａｔｒｙ、　４７巻、１９９０年２５９〜２６６頁：　Ｊ、　Ｃ１１ｎ　 Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　５１：１０　（ｓｕｐｐｌ）　３３〜３８頁、１９９０ 年ｌＯ月；およびＭ、フリートマン、ｒＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃ ｈｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｄｉａｇｏｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　 ｏｆＰｏｓｔ−Ｔｒａｕｍａｔｉｃ　５ｔｒｅｓｓ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、　Ｊ、 Ｔｒａｕｍａｔｉｃ　５ｔｒｅｓｓ　４　（１）、　６７−９１．１９７１にお いて検討されている。

ザジャーナルオンクリニ力ルサイキアトリーアーティクルは、ＰＴＳＤの治療に おいて一般に三環式抗うっ薬およびＭＡＤ阻害剤の使用を言及している。これら は、３４頁、第２欄から３５頁第２欄において論議されている。ただ論議された ＭＡＯ阻害剤はフエネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）でありそして改善を示す 症状は侵入的回想および過覚醒におちいる。

症状の回避挙動面に関する効果については言及されていない。フリートマンの論 文は、事際あらゆるタイプの同情性薬剤がＤＳＭ−１［［−Ｒ侵入的回想および 過覚醒を軽減するであろうと思われる旨言及しているが、しかし疾患の回避症状 を軽減しないと述べている。プロファロミン（Ｂｒｏｆａｒｏ＋１ｉｎｅ）は言 及されていない。フェニルシンは論議された唯一のＭＡＯ阻害剤でありそしてこ れまでＰＴＳＤにおいて試験されたこのクラスの唯一の薬剤であるように思われ る。Ｔｈｅ　ＡｒｃｈＧｅｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ文献は、本発明で言及され る他の２種の論文に関して累積的であると思われる。

加えて、最近の報告はセロトニン取込み阻害剤は、ＰＴＳＤの利益がじゃまにな る回避的および敵意のある面である（ダビドソン等、Ｊ。

Ｔｒａｕｍａｔｉｃ　５ｔｒｅｓｓ　４　（３）、４１９〜４２５　（１９９１ ）　；シエイ、　Ｊ、ＴｒａｕｌＤａｔｉＣ３ｔｒｅｓｓ　５　（１）、　９７ 〜１０３　（１９９２）、各々フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）を扱っ ている）。

前述の記載より、今日まで如何なる薬剤もＰＴＳＤに対し好ましい治療を与えて いない。三環式抗うつ薬が唯一適度な成功をおさめているのみである。典型的Ｍ ＡＤ阻害剤（不可逆阻害剤）は、より成功しているように思われてきたが、しか しそれらの使用はモノアミンの食事のようで他の起源から生成し得る昇圧効果お よびＰＴＳＤを有する患者がそれらのモノアミン取込みの適当な自己調整に固守 するという信頼の欠如により著るしく制限される。ＭＡＯ阻害性およびセロトニ ン取込み阻害性を組合せた薬物は、特に有用であり、そしてより多くの症状に対 する相乗利益を表わす。

典型的ＭＡＯ阻害剤の使用に関する主な問題は、前記の如く、それらが意義ある 安定性プロフィールの欠点を有すると言うことである。

従って、より新しくかつより良いＭＡＯの開発は、ＭＡＯ阻害剤が有用であるこ とが知られている条件において試験するための候補者となるであろう。可逆ＭＡ Ｏ阻害剤モクロベマイド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）およびプロファロミン（ｂ ｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）の開発に関し、これは潜在的可能性であった。しかし、 典型的ＭＡＯ阻害剤の作用の特定の機構がそれらの劣った安定性プロフィールに 対する理由と密に結びついているので、単に可逆ＭＡＯ阻害剤を有することによ り随伴する有効性の減少なして安定性プロフィールの改善を得ることはできない であろう。

追加的に、典型的ＭＡＯ阻害剤は非選択的でありそして両方のタイプＡおよびタ イプＢのＭＡＯの不可逆阻害剤であるけれども、モクロベマイドおよびプロファ ロミンはタイプＡのＭＡＯの選択的阻害剤である。そういうものとして、人は典 型的ＭＡＯ阻害剤と比較して減少した何効性を期待するであろう、何故ならモク ロベマイドおよびプロフィールについては、タイプＢのＭＡＯは未だその通常の 過程において有効に作用する。モクロベマイドは又、典型的ＭＡＯ阻害剤に類似 の可能性のある安定性の問題を有する、何故ならその代謝物はＭＡＯタイプＢ阻 害剤であるからである。ＭＡＯタイプＢはチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を除去 する主な原因がある。

発明の目的 従って、本発明の目的はＰＴＳＤを治療するための存在するアーマメンタム（ａ ｒｍａｍｅｎｔｕｍ）における欠点を克服するＰＴＳＤの治療並びにＰＴＳＤの 治療用医薬を提供することである。

更に本発明の目的はＰＴＳＤの治療および／又は患者の密な管理なしで投与でき そしてこれによりより多くの外来患者の治療を可能にする治療のための医薬を提 供することにある。

別の本発明の目的は、患者の回避挙動および敵意のある症状を減少するか又は除 去するＰＴＳＤの治療および／又は治療のための医薬を提供することにある。

発明の要約 驚くべきことに、本発明のこれらのおよび他の目的は温血動物に外傷後のストレ ス疾患治療用の有効量のプロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏ＋ｏｉｎｅ）又はその 医薬として許容し得る塩を投与することにより、そのような治療の必要な温血動 物における外傷後のストレス疾患を治療することによって達成される。

詳細な記載 本発明は外傷後のストレス疾患の治療の必要な温血動物における該疾患の治療方 法であって、この方法は該動物に外傷後のストレス疾患治療用の有効量のプロフ ァロミン又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含んでなる。プロフ ァロミンおよびその医薬として許容し得る塩は、米国特許４．２１０．６５５に 開示されており、該特許は引用してその内容が本明細書に加入される。引用され た特許は又、プロファロミンおよびその医薬として許容され得る塩、うつ病にお けるそれらの使用、それらの医薬組成物、抗うつ薬の投薬および投与方法を開示 する。この開示の全ては本発明に適用できる。

本発明において使用するだめのプロファロミンの特に好ましい塩は、制限されな いが、プロファロミンと塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、 フェニル酢酸、マンデル酸およびエンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）から 成る群から選ばれる酸の１種との組合せから形成される塩が含まれる。最も好ま しくは、塩は塩酸塩である。

特に好ましい投薬用量および摂生（遊離プロファロミンに基づく）は、約０．１ 〜約５．０１ｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２．０　＋ｏｇ／ｋｇ。

最も好ましくは約ｉ、ｏ〜約１．５　ｍｇ／ｋｇから選ばれ、１日に１〜４回単 一用量又は分割用量、好ましくは１日に１〜３回与えられそして典型的には経口 により又は静脈内注射により１日に２回投与される。

プロファロミンの好ましい組成物は、４０〜７０ｋｇの哺乳動物に対し意図した 投与単位当たり５０〜７５ｎ＋Ｈのプロファロミンを含有する。プロファロミン に加えて、組成物は一般的に許容され得る医薬担体、例えばラクトース、サッカ ロース、ソルビトール、およびマニトール；デンプン、例えばじゃがいもデンプ ン、とうもろこしデンプンおよびアミロペクチン；セルロース誘導体；又はゼラ チンを典型的に含有する。もし望む場合、組成物は又潤滑剤、例えばステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールを又含有 できる。錠剤、カプセル剤又は静脈内溶液の製剤において使用される他の標準の 薬剤も又適宜存在することができる。

本発明を次の実施例により更に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限され ず、そしてこれらの実施例は例示目的のために提供される。

例１ 急性の性的外傷を悩みそしてＰＴＳＤに対しＤＳＭ−ＩＩＩ　−Ｒ診断基準を満 足する成人のヒトに１日２回プロファロミン塩酸塩（遊離プロファロミン５０ｍ ｇを投与するのに十分な量の）を投与する。

外傷性の事件、社会的および状況による恐怖症の回避および関連した刺激に対す る増加せしめられた覚醒を含めて、正常に存在する外傷の心理学的後遺症は全て 著るしく減少する。

例２ ウイトネストミリタリー（ｗｉｔｎｅｓｓｅｄ　ｍ１ｌｉｔａｒｙ）の凶暴性を 有しそしてＰＴＳＤに対しＤＳＭ−Ｉｆｆ　−Ｒ診断基準を満足するヒトに１日 ２回プロファロミン塩酸塩（遊離プロファロミン７５＋ｎｇを投与するのに十分 な量の）を投与する。

外傷、社会的回避、社会的および職務上の不能、および関連した刺激に対する増 加せしめられた覚醒は全て実質的に減少する。

例３ 各々、５０ｍｇの４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピ ペリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を含んでなる錠剤は次の如く製造できる ： 組成物（１００００個の錠剤） 活性成分　５００．０　ｇ ラクトース　１０００．０　ｇ じゃがいもデンプン　８５２．０　ｇ ゼラチン　８．０ｇ タルク　８０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０．０ｇシリカ（高分散性）　２０．０　ｇ エタノール　適量 活性成分をラクトースおよび７９２ｇのじゃがいもデンプンと混合し、そして混 合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿らせそして篩を通して造粒する。乾燥後 、残りのじゃがいもデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカ を混合しそして混合物を圧縮して錠剤を形成しこの錠剤の各々は２９５．０ｍｇ の重さを有しそして５０、０ｍｇの活性成分を含んでなり、そしてこれは所望に より用量の微細調整のため分割刻み目を有することができる。

例４ 各々、５０Ｈの４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピペ リジン又はその塩、例えばその塩酸塩を含んでなるフィルム塗布錠剤を次の如く 製造することができる：組成物（１０００個のフィルム塗布錠剤に対し）活性成 分　５００．０　ｇ ステアリン酸カルシウム　１０．０　ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　 ２．３６　ｇ活性成分、ラクトースおよび９０ｇのとうもろこしデンプンを混合 し、そして混合物を、３０ｇのとうもろこしデンプンおよび水から（加熱により ）製造したペーストで湿潤させそして造粒する。顆粒を乾燥し、そして残りのと うもろこしデンプン、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加しそして顆粒 と共に混合する。混合物を圧縮して錠剤（重量＋　４００ｍｇ）を形成し、この 錠剤を塩化メチレンに溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラ ックの溶液で塗布し、各フィルム塗布錠剤の最終重量は５８３ｍｇである。

例５ 各々、５００ｍｇの４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル） ピペリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を含有する硬ゼラチンカプセル剤を、 例えば次の如く製造する：組成物（１０００個のカプセル剤に対し）活性成分　 ５００．０　ｇ ラクトース　２５０．０　ｇ マイクロクリスタリンセルロース　３０．０　ｇラウリル硫酸ナトリウム　２． ０ｇ ステアリン酸マグネシウム　８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを、メツシュ径０．２ｍｍを有する篩を通して凍結乾燥 活性成分に添加する。この種の成分を密に混合する。次いで、まずラクトースを メツシュ径０．６＋＋＋＋ｎを有する篩を通して添加し次いでマイクロクリスタ リンセルロースをメツシュ径０．９＋ｎｍを有する篩を通して添加する。混合物 を再たび１０分間密に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを、メツシ ュ径０．８＋ｎｍを有する篩を通して添加する。３分間更に混合した後、適当な サイズの硬ゼラチンカプセルを各々、７９０＋ｎｇの得られた温合物で充てんす る。

例６ ４−（７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピペリジン又はその 塩、例えばその塩酸塩の５％注射液又は注入液を、例えば次の如く製造する： 組成物（１０００個又は４００個のアンプルに対し）活性成分　１２５．０　ｇ 塩化ナトリウム　２２．５　ｇ ホスフェート緩衝液ｐｌＩ＝　７．４　３００　ｇ脱イオン水を加えて２５００ ．０−とする活性成分および塩化ナトリウムを１０００！ｎｔの水に溶解し次い でミクロフィルターを通して濾過する。緩衝液を加え、そして混合物を水で２５ ００−にする。単一用量形態を製造するため、１．０ｄ又は２．５４ｒ８１公臘 喜報牛 ρＣＴ／ＵＳ　９３１００７２８ 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．外傷後ストレス疾患の治療の必要な温血動物における該外傷後ストレス疾患 の治療方法であって、該動物に外傷後ストレス疾患治療有効量のブロファロミン 又はその医薬として許容され得る塩を投与することを含んでなる、前記方法。
2. ２．該温血動物がヒトである、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．遊離ブロファロミンに基づく該有効量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍ ｇ／ｋｇである、請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．該ブロファロミンの医薬として許容され得る塩が、塩酸塩である、請求の範 囲第１項記載の方法。
5. ５．該投与が経口又は静脈投与である、請求の範囲第１項記載の方法。
6. ６．該ブロファロミン又はその医薬として許容され得る塩を、該ブロファロミン 又はその塩に加えて医薬として許容され得る担体を含んでなる組成物中において 投与する、請求の範囲第１項記載の方法。
7. ７．該ブロファロミン又はその塩を錠剤又はカプセル剤において経口投与する、 請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．外傷後ストレス疾患を治療するための医薬組成物であって、社会的恐怖症を 治療するためのブロファロミン又はその医薬として許容し得る塩の有効量並びに 通常の製薬補助剤を含有する、前記医薬組成物。
9. ９．遊離ブロファロミンに基づく該有効量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍ ｇ／ｋｇである、請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
10. １０．塩酸塩としてブロファロミン２５〜１００ｍｇを含有する錠剤又はカプセ ル剤又は注射可能液剤の形態にある、請求の範囲第８項記載の医薬組成物。