JPH09165337A - パニック障害治療剤 - Google Patents
パニック障害治療剤Info
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- JPH09165337A JPH09165337A JP8274298A JP27429896A JPH09165337A JP H09165337 A JPH09165337 A JP H09165337A JP 8274298 A JP8274298 A JP 8274298A JP 27429896 A JP27429896 A JP 27429896A JP H09165337 A JPH09165337 A JP H09165337A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 パニック障害の治療において、先行技術によ
る抗うつ剤は抗うつ活性を有するが、パニック障害の治
療には有効ではなく、パニック障害の緩和に有効な既存
薬物の新規用途の発見が要望されていた。 【解決手段】 ネフアゾドンおよびその製薬上許容し得
る酸付加塩が、例えばパニック発作、広場恐怖症および
恐怖症不安からなる臨床症候群を示すパニック障害の緩
和に著効を示す。
る抗うつ剤は抗うつ活性を有するが、パニック障害の治
療には有効ではなく、パニック障害の緩和に有効な既存
薬物の新規用途の発見が要望されていた。 【解決手段】 ネフアゾドンおよびその製薬上許容し得
る酸付加塩が、例えばパニック発作、広場恐怖症および
恐怖症不安からなる臨床症候群を示すパニック障害の緩
和に著効を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化合物２−〔３−
〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−オンまたはその製薬上許容し得る酸付加塩を使用
する薬物による生体影響を及ぼす人体の処置に関する。
この化合物は次の構造式（Ｉ）を有し、ネフアゾドン
（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）として知られている。
〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−
フエノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−オンまたはその製薬上許容し得る酸付加塩を使用
する薬物による生体影響を及ぼす人体の処置に関する。
この化合物は次の構造式（Ｉ）を有し、ネフアゾドン
（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）として知られている。
【０００２】
【化１】
【０００３】塩酸塩は、文献ではＭＪ １３７５４−
１、ＢＭＹ １３７５４、またネフアゾドン塩酸塩〔米
国での一般名（ＵＳＡＮ）である；「ＵＳＰ Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ」（１９５５
年）、４５９頁参照〕と記載されている。
１、ＢＭＹ １３７５４、またネフアゾドン塩酸塩〔米
国での一般名（ＵＳＡＮ）である；「ＵＳＰ Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ」（１９５５
年）、４５９頁参照〕と記載されている。
【０００４】
【従来の技術】ネフアゾドンおよび近似した類似体の合
成、ならびにその薬理学に関する記載は次の特許および
刊行物に記載されている。 １．Ｔｅｍｐｌｅ等、米国特許第４，３３８，３１７
号、１９８２年７月６日付与。 ２．Ｇａｍｍａｎｓ、米国特許第５，１１６，８５２
号、１９９２年５月２６日付与。 ３．Ｄ．Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ等、「Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ
Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」、「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」、１２（８）、７５８〜７５
９（１９８７年）。 ４．Ａ．Ｅｉｓｏｎ等、「Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ：Ｐｒ
ｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ
ａ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ」、Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ、２３（６）、３１１頁および３１５頁（１９９０
年）。 ネフアゾドンの臨床研究により、抗うつ剤としてのその
有用性が明らかとなり、ネフアゾドン塩酸塩はうつ病患
者の治療に使用することについて米国食品医薬品局（Ｆ
ＤＡ）から承認されている。ネフアゾドンはまたヒト母
集団で睡眠標準化特性を有しているものと思われる。こ
れはその他の抗うつ薬でみられる睡眠に対する効果と対
照的である。
成、ならびにその薬理学に関する記載は次の特許および
刊行物に記載されている。 １．Ｔｅｍｐｌｅ等、米国特許第４，３３８，３１７
号、１９８２年７月６日付与。 ２．Ｇａｍｍａｎｓ、米国特許第５，１１６，８５２
号、１９９２年５月２６日付与。 ３．Ｄ．Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ等、「Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ
Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」、「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ
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９（１９８７年）。 ４．Ａ．Ｅｉｓｏｎ等、「Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ：Ｐｒ
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年）。 ネフアゾドンの臨床研究により、抗うつ剤としてのその
有用性が明らかとなり、ネフアゾドン塩酸塩はうつ病患
者の治療に使用することについて米国食品医薬品局（Ｆ
ＤＡ）から承認されている。ネフアゾドンはまたヒト母
集団で睡眠標準化特性を有しているものと思われる。こ
れはその他の抗うつ薬でみられる睡眠に対する効果と対
照的である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、この選考技
術で開示されているうつ病に関連するものとは別異の疾
病状態を特徴とする別個の患者母集団に係っている点で
上述した先行技術とは区別することができる。この区別
の根拠は、Ａ．Ｂ．Ｂｏｙｅｒ等によるＡｍ．Ｊ．Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔｒｙ．，１４２：７，７８７−７９６頁
（１９８５年）の「Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｖ
ａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ ｔｏ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｌｌｌｎｅｓｓ」に
みられる。うつ病パニック障害に比して比較的新しい診
断法であるが、診断の基礎概念は、当業者に周知であ
り、一般的な固執不安状態とは明らかに区別されてい
る。
術で開示されているうつ病に関連するものとは別異の疾
病状態を特徴とする別個の患者母集団に係っている点で
上述した先行技術とは区別することができる。この区別
の根拠は、Ａ．Ｂ．Ｂｏｙｅｒ等によるＡｍ．Ｊ．Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔｒｙ．，１４２：７，７８７−７９６頁
（１９８５年）の「Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｖ
ａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ ｔｏ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｌｌｌｎｅｓｓ」に
みられる。うつ病パニック障害に比して比較的新しい診
断法であるが、診断の基礎概念は、当業者に周知であ
り、一般的な固執不安状態とは明らかに区別されてい
る。
【０００６】以下の文献はパニック障害（ｐａｎｉｃ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の診断および治療を検討している
文献の例である。 １．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ
Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎ
ｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４版，３９４〜４０３頁
（１９９４年）。 ２．Ｍ．Ｂａｌｅｓｔｒｉｅｒｉ等、「Ｄｒｕｇ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＰａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ−
Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉ
ｃ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，４，３３７〜３５０頁
（１９８９年）。 ３．Ｊ．Ｃｏｐｌａｎ等、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅ
ｌａｔｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｎｉｃ−
Ａｎｘｉｅｔｙ：Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉ
ｅｗ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，６（３），１８９〜２００頁（１９９２年）。 ４．Ｈ．Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ等、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉ
ｎ−Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰａｎｉｃＤｉｓｏｒ
ｄｅｒ」、Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２（ｓ
ｕｐｐｌ．１）、６８〜７７頁（１９８９年）。 ５．Ｄ．Ｓｈｅｅｈａｎ等、「Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ：Ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ＲｅｕｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４９（８ ｓｕｐｐｌ．），
３０〜３６頁（１９８８年）。
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の診断および治療を検討している
文献の例である。 １．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ
Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎ
ｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４版，３９４〜４０３頁
（１９９４年）。 ２．Ｍ．Ｂａｌｅｓｔｒｉｅｒｉ等、「Ｄｒｕｇ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＰａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ−
Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉ
ｃ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，４，３３７〜３５０頁
（１９８９年）。 ３．Ｊ．Ｃｏｐｌａｎ等、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅ
ｌａｔｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｎｉｃ−
Ａｎｘｉｅｔｙ：Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉ
ｅｗ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，６（３），１８９〜２００頁（１９９２年）。 ４．Ｈ．Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ等、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉ
ｎ−Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰａｎｉｃＤｉｓｏｒ
ｄｅｒ」、Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２（ｓ
ｕｐｐｌ．１）、６８〜７７頁（１９８９年）。 ５．Ｄ．Ｓｈｅｅｈａｎ等、「Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ：Ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ＲｅｕｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４９（８ ｓｕｐｐｌ．），
３０〜３６頁（１９８８年）。
【０００７】パニック障害の治療のためのネフアゾドン
の使用は新規であるが、その他の一部の抗うつ剤がパニ
ック障害の治療に有効であることが開示されている。し
かしながら、ブプロプリオン（Ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）
等の強力な抗うつ剤が抗パニック活性を有しないとされ
るので、抗パニック活性と抗うつ活性との間には直接関
連性がない。セロトニン系の異なったポイントで作用す
る薬剤の効能の差異は、パニック障害の病態心理学に帰
することができる。ネフアゾドンが、セロトニン作動性
伝達（すなわち、５−ＨＴ2 拮抗作用および５−ＨＴ取
込み阻害）およびノルエピネフイリン取込みに対するデ
ュアル効果に因り、他の利用可能な治療法からの重要な
臨床上の区別を有することが可能である。
の使用は新規であるが、その他の一部の抗うつ剤がパニ
ック障害の治療に有効であることが開示されている。し
かしながら、ブプロプリオン（Ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）
等の強力な抗うつ剤が抗パニック活性を有しないとされ
るので、抗パニック活性と抗うつ活性との間には直接関
連性がない。セロトニン系の異なったポイントで作用す
る薬剤の効能の差異は、パニック障害の病態心理学に帰
することができる。ネフアゾドンが、セロトニン作動性
伝達（すなわち、５−ＨＴ2 拮抗作用および５−ＨＴ取
込み阻害）およびノルエピネフイリン取込みに対するデ
ュアル効果に因り、他の利用可能な治療法からの重要な
臨床上の区別を有することが可能である。
【０００８】ネフアゾドンと比較するのに最も適切な抗
うつ剤はトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）と考えら
れ、その構造（II）はｍ−クロロフエニルピペラジン部
分を含有し、ネフアゾドンに類似している。
うつ剤はトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）と考えら
れ、その構造（II）はｍ−クロロフエニルピペラジン部
分を含有し、ネフアゾドンに類似している。
【０００９】
【化２】
【００１０】Ｍａｒｉｓｓａｋａｌｉａｎ等（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８７年、１４４：７８
５〜７８７頁）の公開研究の報告では、ネフアゾドンは
特異な抗パニック作用を有していると推断しているが、
二重盲験による制御された比較薬物試験の臨床報告（Ｃ
ｈａｒｎｅｙ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ，１９８６年、４７：５８０〜５８６頁）では、イミ
プラミンおよびアルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａ
ｍ）とは対照的に、トラゾドンはパニック障害に対する
有効な治療法でないと結論を下していた。その他の報文
はトラゾドンがパニック障害に有効であることに疑問を
投げかけており、臨床再検討（Ｍａｒｅｋ等、Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２年、１０９：
２〜１１頁）では、トラゾドンは強迫障害（ＯＣＤ）お
よびパニック障害の治療に有効であるとは考えられない
と推断している。あらゆる適用可能な先行技術を考慮し
て、本発明者等はネフアゾドンがパニック障害の緩和に
有効であるとする教示も示唆もないものと思料してい
る。
Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８７年、１４４：７８
５〜７８７頁）の公開研究の報告では、ネフアゾドンは
特異な抗パニック作用を有していると推断しているが、
二重盲験による制御された比較薬物試験の臨床報告（Ｃ
ｈａｒｎｅｙ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ，１９８６年、４７：５８０〜５８６頁）では、イミ
プラミンおよびアルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａ
ｍ）とは対照的に、トラゾドンはパニック障害に対する
有効な治療法でないと結論を下していた。その他の報文
はトラゾドンがパニック障害に有効であることに疑問を
投げかけており、臨床再検討（Ｍａｒｅｋ等、Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２年、１０９：
２〜１１頁）では、トラゾドンは強迫障害（ＯＣＤ）お
よびパニック障害の治療に有効であるとは考えられない
と推断している。あらゆる適用可能な先行技術を考慮し
て、本発明者等はネフアゾドンがパニック障害の緩和に
有効であるとする教示も示唆もないものと思料してい
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、パニック発
作、広場恐怖症および恐怖症不安が特定の症状であるパ
ニック障害の緩和を企図するものである。本発明は、本
質的にはこのような処置を必要とする人にネフアゾドン
またはその製薬上許容し得る酸付加塩を投与することか
らなる。本発明に用いるには、分割した用量で約３００
〜５００ｍｇ／日のネフアゾドン塩酸塩の経口投与が特
に好ましい投薬法である。パニック障害を治療するのに
様々な治療法が用いられているが、ネフアゾドンは、セ
ロトニン作動性伝達およびノルエピネフイリン取込みに
対するそのデュアル効果（すなわち二重効果）に因り、
その他の利用可能な治療法とは重要な臨床上の区別を有
している。異常状態を伴う（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）パニ
ック障害をもつうつ病患者５５人のデータ解析から、ネ
フアゾドン１００〜５００ｍｇ用量がイミプラミンおよ
びプラセボと比較してパニック症状を著しく改善するこ
とが明らかとなった。
作、広場恐怖症および恐怖症不安が特定の症状であるパ
ニック障害の緩和を企図するものである。本発明は、本
質的にはこのような処置を必要とする人にネフアゾドン
またはその製薬上許容し得る酸付加塩を投与することか
らなる。本発明に用いるには、分割した用量で約３００
〜５００ｍｇ／日のネフアゾドン塩酸塩の経口投与が特
に好ましい投薬法である。パニック障害を治療するのに
様々な治療法が用いられているが、ネフアゾドンは、セ
ロトニン作動性伝達およびノルエピネフイリン取込みに
対するそのデュアル効果（すなわち二重効果）に因り、
その他の利用可能な治療法とは重要な臨床上の区別を有
している。異常状態を伴う（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）パニ
ック障害をもつうつ病患者５５人のデータ解析から、ネ
フアゾドン１００〜５００ｍｇ用量がイミプラミンおよ
びプラセボと比較してパニック症状を著しく改善するこ
とが明らかとなった。
【００１２】パニック障害は、患者におけるパニック発
作の発生ひん度により、臨床上最も好ましく定義され
る。パニック発作は、表面上は原因なしに自発的に生じ
得るか、または状況のエピソードとして生じ得る強度の
不安および（または）恐怖の突然の殺到と記述すること
ができる。パニック発作開始１０分以内に、多種多様な
特徴のある症状が発現する。これらの症状には、息切
れ、息苦しさまたは窒息感覚、動悸または心拍数増進、
胸痛、発汗、失神、目まい、気の変わりやすさ、吐き気
または腹部切迫感、離人症または自閉症、無感覚または
打診痛感覚、のぼせまたは悪寒、振せんまたは震え、死
の恐怖、あるいは精神錯乱またはメンタルコントロール
喪失の恐怖が包含される。これらの発作のひん度および
程度によっては、恐怖不安および挙動が結果として生
じ、これはある場合には患者と家庭内ひっそく状態とす
るか、または社会行動を厳しく制約させるものとなる。
作の発生ひん度により、臨床上最も好ましく定義され
る。パニック発作は、表面上は原因なしに自発的に生じ
得るか、または状況のエピソードとして生じ得る強度の
不安および（または）恐怖の突然の殺到と記述すること
ができる。パニック発作開始１０分以内に、多種多様な
特徴のある症状が発現する。これらの症状には、息切
れ、息苦しさまたは窒息感覚、動悸または心拍数増進、
胸痛、発汗、失神、目まい、気の変わりやすさ、吐き気
または腹部切迫感、離人症または自閉症、無感覚または
打診痛感覚、のぼせまたは悪寒、振せんまたは震え、死
の恐怖、あるいは精神錯乱またはメンタルコントロール
喪失の恐怖が包含される。これらの発作のひん度および
程度によっては、恐怖不安および挙動が結果として生
じ、これはある場合には患者と家庭内ひっそく状態とす
るか、または社会行動を厳しく制約させるものとなる。
【００１３】パニック障害に罹っている患者の治療に
は、今日様々の治療法が使用されている。これらの治療
法には催眠および行動療法ならびに薬物療法が包含され
る。イミプラミン塩酸塩およびフエネルジン硫酸塩がこ
の適応症のための薬物として広く処方され、また、パニ
ック発作の軽減には有効であるが、その有用性を限定す
る望ましくない副作用を有している。アルプラゾラム
（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）は米国ではパニック障害の治
療への使用が承認されているが、一般にはベンゾジアゼ
ピン類による臨床結果は変動し得るものと思われる。ネ
フアゾドンがパニック障害に伴う症状のいくつかを緩和
することが見出された。この知見は、標準精神測定機器
での項目に含まれるパニック障害の特徴である症状の変
化の解析によってなされた。具体的に述べると、異常状
態を伴うパニック障害をもつうつ病患者５５人のデータ
のサブアナリシス（ｓｕｂａｎａｌｙｓｉｓ）を、Ｓｙ
ｍｐｔｏｍ Ｃｈｅｃｋ Ｌｉｓｔ（ＳＣＬ−９０）か
ら抽出したパニックおよび恐怖不安因子を用いて、６週
間の治療期間にわたって評価した。ＳＣＬ−９０は、診
断上の有用性をもつ臨床群に因子とすることができる９
０項目からなる自己報告症状目録である。Ｗｉｌｓｏｎ
等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ，１４７，４００〜４０３頁（１９８５
年）およびその中の参考文献を参照。高い用量のネフア
ゾドン群（１００〜５００ｍｇ／日）は、イミプラミン
およびプラセボに比して、パニック関連症状の著しい改
善をもたらした。パニック症状の著しい改善と共に、よ
り高い用量でのネフアゾドンの６週後に恐怖不安症状の
統計上の有意差を改善する方向への傾向が存在する：表
１を参照。
は、今日様々の治療法が使用されている。これらの治療
法には催眠および行動療法ならびに薬物療法が包含され
る。イミプラミン塩酸塩およびフエネルジン硫酸塩がこ
の適応症のための薬物として広く処方され、また、パニ
ック発作の軽減には有効であるが、その有用性を限定す
る望ましくない副作用を有している。アルプラゾラム
（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）は米国ではパニック障害の治
療への使用が承認されているが、一般にはベンゾジアゼ
ピン類による臨床結果は変動し得るものと思われる。ネ
フアゾドンがパニック障害に伴う症状のいくつかを緩和
することが見出された。この知見は、標準精神測定機器
での項目に含まれるパニック障害の特徴である症状の変
化の解析によってなされた。具体的に述べると、異常状
態を伴うパニック障害をもつうつ病患者５５人のデータ
のサブアナリシス（ｓｕｂａｎａｌｙｓｉｓ）を、Ｓｙ
ｍｐｔｏｍ Ｃｈｅｃｋ Ｌｉｓｔ（ＳＣＬ−９０）か
ら抽出したパニックおよび恐怖不安因子を用いて、６週
間の治療期間にわたって評価した。ＳＣＬ−９０は、診
断上の有用性をもつ臨床群に因子とすることができる９
０項目からなる自己報告症状目録である。Ｗｉｌｓｏｎ
等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ，１４７，４００〜４０３頁（１９８５
年）およびその中の参考文献を参照。高い用量のネフア
ゾドン群（１００〜５００ｍｇ／日）は、イミプラミン
およびプラセボに比して、パニック関連症状の著しい改
善をもたらした。パニック症状の著しい改善と共に、よ
り高い用量でのネフアゾドンの６週後に恐怖不安症状の
統計上の有意差を改善する方向への傾向が存在する：表
１を参照。
【００１４】図１は、薬物処理群による患者パニック因
子スコアの基準線からの平均変化の経時関係を示すもの
である。パニック因子スコアは、基準線および１週乃至
６週の各患者について、経験される程度および（また
は）ひん度に従って各パニック因子症状項目に指定され
た数値を集計することによって得られる。患者のスコア
が高いほど、病気の程度が重い。明らかに、イミプラミ
ンおよびプラセド群と比較して、ネフアゾドン群に対す
る基準線からの平均変化により大きな改善が存在する。
ネフアゾドン群についての比較改善は研究の２週後に更
に明白となる。処置群についての基準線スコアに著しい
差異はない。治療結果についての同様のパターンが、ネ
フアゾドンと他の抗うつ剤とを比較している３度の二ア
ーム（ｔｗｏ−ａｒｍ）臨床試験から得られるデータの
メタ分析でみられる。ネフアゾドン処置患者について
は、パニック発作と診断された患者の８１％は研究の終
わりでは症状がなかった（パニック発作なし）。
子スコアの基準線からの平均変化の経時関係を示すもの
である。パニック因子スコアは、基準線および１週乃至
６週の各患者について、経験される程度および（また
は）ひん度に従って各パニック因子症状項目に指定され
た数値を集計することによって得られる。患者のスコア
が高いほど、病気の程度が重い。明らかに、イミプラミ
ンおよびプラセド群と比較して、ネフアゾドン群に対す
る基準線からの平均変化により大きな改善が存在する。
ネフアゾドン群についての比較改善は研究の２週後に更
に明白となる。処置群についての基準線スコアに著しい
差異はない。治療結果についての同様のパターンが、ネ
フアゾドンと他の抗うつ剤とを比較している３度の二ア
ーム（ｔｗｏ−ａｒｍ）臨床試験から得られるデータの
メタ分析でみられる。ネフアゾドン処置患者について
は、パニック発作と診断された患者の８１％は研究の終
わりでは症状がなかった（パニック発作なし）。
【００１５】現在、パニック障害の治療におけるネフア
ゾドンの有用性の評価を続ける研究が計画されている。
本発明は、本質的には、かかる処置を必要とする患者に
ネフアゾドンまたはその製薬上許容し得る酸付加塩を投
与することを包含している。ネフアゾドンの製薬上許容
し得る酸付加塩、ならびに医薬処方の方法は、Ｔｅｍｐ
ｌｅ等の米国特許第４，３３８，３１７号に記述されて
いて、この特許全体を参考として本文に挿入する。本発
明によるネフアゾドン塩酸塩の投与は、非経口、経口ま
たは経腸ルートによるものであってよい。しかし、経口
ルートが望ましい。パニック障害を緩和するための臨床
用量は、約４００ｍｇ／日、一般には２００〜６００ｍ
ｇの範囲、好ましくは３００〜５００ｍｇ／日の範囲に
ある。用量は個々の患者に適合するようにすべきである
ので、通常の実務では、１日２回投与する約５０ｍｇの
用量で開始し、次に、所望の反応が観察されるまで、ま
たは患者が副作用を示すまで、各週各々の投薬時間で５
０〜１００ｍｇづつ用量を増加することにある。単独の
一日投与量を事例によっては適用してもよい。
ゾドンの有用性の評価を続ける研究が計画されている。
本発明は、本質的には、かかる処置を必要とする患者に
ネフアゾドンまたはその製薬上許容し得る酸付加塩を投
与することを包含している。ネフアゾドンの製薬上許容
し得る酸付加塩、ならびに医薬処方の方法は、Ｔｅｍｐ
ｌｅ等の米国特許第４，３３８，３１７号に記述されて
いて、この特許全体を参考として本文に挿入する。本発
明によるネフアゾドン塩酸塩の投与は、非経口、経口ま
たは経腸ルートによるものであってよい。しかし、経口
ルートが望ましい。パニック障害を緩和するための臨床
用量は、約４００ｍｇ／日、一般には２００〜６００ｍ
ｇの範囲、好ましくは３００〜５００ｍｇ／日の範囲に
ある。用量は個々の患者に適合するようにすべきである
ので、通常の実務では、１日２回投与する約５０ｍｇの
用量で開始し、次に、所望の反応が観察されるまで、ま
たは患者が副作用を示すまで、各週各々の投薬時間で５
０〜１００ｍｇづつ用量を増加することにある。単独の
一日投与量を事例によっては適用してもよい。
【００１６】 表１ ＳＣＬ−９０1)および恐怖不安スコアに対する基準線結果からの６週変化 ネフアゾドン 変化量 プラセボ イミプラミン2) 低用量3) 高用量4) （ｎ＝13） （ｎ＝12） （ｎ＝15） （ｎ＝15） ＳＣＬ−９０ パニックスコア −1.4 −1.3 −3.6 * −4.3 * 恐怖不安 −0.8 −2.6 −3.7 −5.3 * 平均方式用量 10Caps 202 mg 243 mg 460 mg * （ｐ＜０．１０） **（ｐ＜０．０１） 1) パニック項目は「理由なく突然おびえる」、「恐れを感じる」および「恐 怖およびパニックを伴う」ことである。 2) イミプラミン用量範囲は５０〜２５０ｍｇ／日であった。 3) 低用量ネフアゾドンは５０〜２５０ｍｇ／日の範囲であった。 4) 高用量ネフアゾドンは１００〜５００ｍｇ／日の範囲であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 プラセボ、イミプラミンおよびネフアゾドン
塩酸塩処置患者群についての患者パニック因子スコアの
平均変化値の６週間にわたる経時関係をグラフで示すも
のである。
塩酸塩処置患者群についての患者パニック因子スコアの
平均変化値の６週間にわたる経時関係をグラフで示すも
のである。
【図２】 ６週間の処置期間にわたるパニック発作（研
究無作為化前）を経験したネフアゾドン処置患者４３名
についての経時関係を示すものである。
究無作為化前）を経験したネフアゾドン処置患者４３名
についての経時関係を示すものである。
Claims (7)
- 【請求項１】 ネフアゾドンまたはその製薬上許容し得
る酸付加塩を有効成分とするパニック障害を緩和する治
療剤。 - 【請求項２】 ネフアゾドン塩酸塩を有効成分とする経
口投薬形態の請求項１記載の治療剤。 - 【請求項３】 障害がパニック発作である請求項１記載
の治療剤。 - 【請求項４】 パニック障害が広場恐怖症である請求項
１記載の治療剤。 - 【請求項５】 パニック障害が恐怖不安である請求項１
記載の治療剤。 - 【請求項６】 成人患者一日の用量が約２００ｍｇ〜６
００ｍｇである請求項２，３，４または５記載の治療
剤。 - 【請求項７】 前記一日用量が２回に分割されている請
求項６記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US568895P | 1995-10-17 | 1995-10-17 | |
| US005688 | 1995-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09165337A true JPH09165337A (ja) | 1997-06-24 |
Family
ID=21717198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8274298A Pending JPH09165337A (ja) | 1995-10-17 | 1996-10-17 | パニック障害治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0769297A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09165337A (ja) |
| AU (1) | AU7025396A (ja) |
| CA (1) | CA2187989A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000061129A2 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Sepracor Inc. | S-hydroxynefazodone |
| US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| US6384037B1 (en) | 1999-04-09 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | R-hydroxynefazodone |
| US6586437B2 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-01 | Sepracor Inc. | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338317A (en) | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US5116852A (en) | 1990-12-03 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Treatment of sleep disorders |
-
1996
- 1996-10-16 AU AU70253/96A patent/AU7025396A/en not_active Abandoned
- 1996-10-16 EP EP96307521A patent/EP0769297A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-16 CA CA002187989A patent/CA2187989A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-17 JP JP8274298A patent/JPH09165337A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187989A1 (en) | 1997-04-18 |
| EP0769297A1 (en) | 1997-04-23 |
| AU7025396A (en) | 1997-05-01 |
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