BR112021007684A2 - cocristal, composição farmacêutica, métodos para tratar uma doença ou distúrbio que se beneficiaria da modificação da cadeia de transporte de elétrons, para reduzir os níveis de triglicerídeos, para tratar uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em uma síndrome metabólica, diabetes tipo ii, uma hiperlipidemia congênita e hiperlipidemia induzida por drogas, para tratar uma condição relacionada à disfunção mitocondrial, para melhorar o desempenho esportivo, resistência, construção de forma ou força muscular, ou facilitar a recuperação dos efeitos do treinamento ou competição e para tratar ou prevenir distrofinopatia, sarcoglicanopatia ou disferlinopatia, processo para preparar um cocristal, e, uso de um cocristal - Google Patents

Abstract

COCRISTAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO QUE SE BENEFICIARIA DA MODIFICAÇÃO DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS, PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE TRIGLICERÍDEOS, PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO SELECIONADO A PARTIR DO GRUPO QUE CONSISTE EM UMA SÍNDROME METABÓLICA, DIABETES TIPO II, UMA HIPERLIPIDEMIA CONGÊNITA E HIPERLIPIDEMIA INDUZIDA POR DROGAS, PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO RELACIONADA À DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL, PARA MELHORAR O DESEMPENHO ESPORTIVO, RESISTÊNCIA, CONSTRUÇÃO DE FORMA OU FORÇA MUSCULAR, OU FACILITAR A RECUPERAÇÃO DOS EFEITOS DO TREINAMENTO OU COMPETIÇÃO E PARA TRATAR OU PREVENIR DISTROFINOPATIA, SARCOGLICANOPATIA OU DISFERLINOPATIA, PROCESSO PARA PREPARAR UM COCRISTAL, E, USO DE UM COCRISTAL. A presente invenção fornece novos cocristais de epicatequina com um formador de cocristal carboxi-N-heterociclil, tal como trigonelina ou prolina e suas composições farmacêuticas. Métodos para preparar os cocristais e métodos de uso também são fornecidos.

Description

1 / 72 COCRISTAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA

TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO QUE SE BENEFICIARIA DA MODIFICAÇÃO DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS, PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE TRIGLICERÍDEOS, PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO SELECIONADO A PARTIR DO GRUPO QUE CONSISTE EM UMA SÍNDROME METABÓLICA, DIABETES TIPO II, UMA HIPERLIPIDEMIA CONGÊNITA E HIPERLIPIDEMIA INDUZIDA POR DROGAS, PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO RELACIONADA À DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL, PARA MELHORAR O DESEMPENHO ESPORTIVO, RESISTÊNCIA, CONSTRUÇÃO DE FORMA OU FORÇA MUSCULAR, OU FACILITAR A RECUPERAÇÃO DOS EFEITOS DO TREINAMENTO OU COMPETIÇÃO E PARA TRATAR OU PREVENIR DISTROFINOPATIA, SARCOGLICANOPATIA OU DISFERLINOPATIA, PROCESSO PARA PREPARAR UM COCRISTAL, E, USO DE UM COCRISTAL REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório dos U.S. Nº de série 62 / 750.182, depositado em 24 de outubro de 2018, que está incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se ao campo de cristais. Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a um cocristal inédito de epicatequina com um formador de cocristal.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Os cocristais geraram um grande interesse na pesquisa e desenvolvimento farmacêutico devido ao potencial de personalizar as propriedades físico-químicas do sólido enquanto mantém a integridade química do medicamento. Os cocristais são parte de uma classe mais ampla de cristais multicomponentes, onde duas ou mais moléculas (comumente

2 / 72 referidas como fármaco e coformadoras) povoam uma estrutura cristalina homogênea em uma estequiometria bem definida. O que distingue os cocristais de outros tipos de cristais multicomponentes, tais como sais e solvatos, é que o fármaco e o coformador são sólidos à temperatura ambiente e que as interações intermoleculares são de natureza não iônica. A diversidade de formas sólidas que podem ser geradas a partir de uma droga aumenta muito por meio da cocristalização; as propriedades físicoquímicas dos cocristais podem variar dependendo das características de suas moléculas constituintes. Propriedades farmaceuticamente relevantes que podem mudar por meio de cocristalização incluem, mas não estão limitadas a solubilidade, dissolução, absorção de umidade, estabilidade química, propriedades mecânicas e biodisponibilidade.

[004] A principal vantagem dos cocristais é a capacidade de gerar uma variedade de formas sólidas de um fármaco com propriedades físicoquímicas distintas dos componentes de cocristal sólido. Tais propriedades incluem, mas não estão limitadas a solubilidade, dissolução, biodisponibilidade, higroscopicidade, formação de hidrato / solvato, morfologia do cristal, propriedades de fusão, estabilidade química e térmica e propriedades mecânicas. Essas propriedades podem afetar direta ou indiretamente a adequação de um API particular como produto farmacêutico.

[005] Um cocristal de um fármaco (um ingrediente nutracêutico ativo ou um ingrediente farmacêutico ativo) é uma composição química distinta entre o fármaco e o coformador e geralmente possui propriedades cristalográficas e espectroscópicas distintas quando comparadas ao fármaco e um coformador individualmente. Ao contrário dos sais, que possuem uma carga líquida neutra, mas que são compreendidos de componentes com carga equilibrada, os cocristais são compostos de espécies neutras. Assim, ao contrário de um sal, não se pode determinar a estequiometria de um cocristal com base no equilíbrio de carga. Na verdade, pode-se frequentemente obter

3 / 72 cocristais tendo razões estequiométricas de fármaco para coformador maiores ou menores que 1: 1. A razão estequiométrica de um API para um coformador é uma característica geralmente imprevisível de um cocristal.

[006] Vários compostos de cocristal, composição, métodos de preparações e usos dos mesmos foram conhecidos na técnica anterior. Por exemplo, WO2017001991 refere-se a certos compostos cristalinos contendo Trigonelina e um formador de cocristal.

[007] WO 2009/136408 refere-se a um cocristal farmacêutico que compreende formas solúveis de agentes antibacterianos de fluoroquinolona de amplo espectro, a saber, Ciprofloxacina e Norfloxacina com pequenas moléculas que têm propriedades físicas exclusivas e atividade biológica que diferem do agente ativo na forma pura, a processo para preparação do mesmo e também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo esses cocristais sinergísticos.

[008] WO 2017/001991 divulga cocristais de certos flavonóides com trigonelina. No entanto, não divulga cocristais de epicatequina.

[009] No entanto, os inventores em seus pedidos anteriores incorporados neste documento em sua totalidade observam que a epicatequina é o flavonol preferido e tem uma ampla variedade de utilidade. Consequentemente, é necessário otimizar as propriedades físicoquímicas da epicatequina.

[0010] A presente invenção divulga a modificação das propriedades físicoquímicas da epicatequina através da formação de cocristais.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

[0011] Um objetivo da presente invenção é fornecer um cocristal de epicatequina com um formador de cocristal (por exemplo, trigonelina, prolina), um processo para preparação e composição compreendendo o cocristal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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[0012] A presente invenção refere-se a um cocristal de epicatequina inédito com um formador de cocristal. Em um aspecto, a presente invenção divulga cocristais de epicatequina inéditos: um formador de cocristal de Fórmula (I): Fórmula (I)

[0013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a preparação de um cocristal de epicatequina inédito: um formador de cocristal de Fórmula (I). A presente invenção também divulga composições farmacêuticas compreendendo cocristal de epicatequina: um formador de cocristal da Fórmula (I) junto com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também divulga um cocristal de epicatequina: um formador de cocristal da Fórmula (I) com propriedades físicoquímicas e biofarmacêuticas melhoradas e atividade farmacológica. Em algumas modalidades, um formador de cocristal é trigonelina. Em algumas modalidades, um formador de cocristal é prolina.

[0014] Em ainda outro aspecto, os cocristais e as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios que se beneficiariam da modificação da Cadeia de Transferência de Elétrons (ETC) e particularmente da cadeia de transferência de elétrons IV.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0015] A Figura 1 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 101 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0016] A Figura 2 mostra um padrão de calorimetria de varredura

5 / 72 diferencial (DSC) do Composto 102 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0017] A Figura 3 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 103 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0018] A Figura 4 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 104 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0019] A Figura 5 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 105 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0020] A Figura 6 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 106 preparado conforme descrito no Exemplo

1.

[0021] A Figura 7 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 107.

[0022] A Figura 8 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 108.

[0023] A Figura 9 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de trigonelina.

[0024] A Figura 10 mostra um padrão de difração de pó de raios-X experimental (PXRD) do Composto 101.

[0025] A Figura 11 mostra um padrão de difração de pó de raios-X experimental (PXRD) do Composto 104.

[0026] A Figura 12 mostra um padrão de difração de pó de raios-X experimental (PXRD) do Composto 106.

[0027] A Figura 13 mostra um padrão de espectroscopia de infravermelho de sobreposição do Composto 101, Composto 108 e trigonelina.

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[0028] A Figura 14 mostra os níveis plasmáticos de (+) epicatequina (SPR590, Composto 108) e seu cocristal 1:1 com trigonelina (SPR515, Composto 104) em vários pontos de tempo.

[0029] A Figura 15 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 101 preparado conforme descrito no Exemplo

6.

[0030] A Figura 16 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 104 preparado conforme descrito no Exemplo

7.

[0031] A Figura 17 mostra um espectro de 1H NMR do Composto 104 em DMSO mostrando 1:1 estequiometria de (+) epicatequina e trigonelina.

[0032] A Figura 18 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 109 preparado conforme descrito no Exemplo

8.

[0033] A Figura 19 mostra um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto 110 preparado conforme descrito no Exemplo

9.

[0034] A Figura 20 mostra um padrão de difração de pó de raios-X experimental (PXRD) do Composto 108.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0035] A presente invenção refere-se a um cocristal compreendendo epicatequina com um formador de cocristal da Fórmula (I), e processos para preparação do mesmo.

[0036] Como usado neste documento, o termo “cocristal” denota complexos moleculares cristalinos, abrangendo hidratos e solvatos. Os “cocristais” são compostos de espécies moleculares multicomponentes estequiométricas e neutras, cada uma existindo como um sólido nas condições ambientais.

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[0037] Cocristais exibem propriedades diferentes de fármacos ou sais livres. A forma sólida influencia parâmetros físicoquímicos relevantes, tais como solubilidade, taxa de dissolução do fármaco, estabilidade química, ponto de fusão e higroscopicidade, que podem resultar em sólidos com propriedades superiores.

[0038] Como usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a” incluem formas plurais a menos que o contexto dite claramente de outra forma.

[0039] Como usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados em combinação com doses, quantidades, porcentagem molar ou porcentagem em peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, significam uma dose, quantidade, porcentagem molar, ou porcentagem em peso que são reconhecidos pelos versados na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade, porcentagem molar ou porcentagem em peso especificados. Especificamente, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados neste contexto, contemplam uma dose, quantidade, porcentagem molar ou porcentagem em peso em 15%, em 10%, dentro de 5%, dentro de 4%, dentro de em 3%, em 2%, em 1%, ou em 0,5% da dose, quantidade, porcentagem molar ou porcentagem em peso especificados.

[0040] Como usado neste documento, “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade que resulta em um efeito farmacológico e / ou fisiológico desejado para a condição. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completamente ou parcialmente uma condição ou sintoma da mesma e / ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para a condição e / ou efeito adverso atribuível à condição.

[0041] Como usado neste documento, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” e cognatos do mesmo, refere-se a adjuvantes,

8 / 72 ligantes, diluentes, etc. conhecidos pelo versado na técnica que são adequados para administração a um indivíduo (por exemplo, um mamífero ou não mamífero). Combinações de dois ou mais excipientes também são contempladas. O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) e quaisquer componentes adicionais, como descrito neste documento, devem ser compatíveis para uso na via de administração pretendida (por exemplo, oral, parenteral) para uma forma de dosagem particular, como seria reconhecido pelos versados na técnica.

[0042] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” destinam-se a incluir o alívio ou anulação de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição; ou para retardar a progressão, propagação ou agravamento de uma doença, distúrbio ou condição ou de um ou mais sintomas dos mesmos. Frequentemente, os efeitos benéficos que um sujeito deriva de um agente terapêutico não resultam em uma cura completa da doença, distúrbio ou condição.

[0043] O termo “sujeito” refere-se a um animal, incluindo, mas não limitado a, um primata (por exemplo, humano), macaco, vaca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cão, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos “sujeito” e “paciente” são usados de forma intercambiável neste documento em referência, por exemplo, a um sujeito mamífero, tal como um humano.

[0044] Como usada neste documento, a expressão “substancialmente como mostrado em” quando refere-se, por exemplo, a um padrão XRPD ou um gráfico DSC, inclui um padrão ou gráfico que não é necessariamente idêntico aos representados neste documento, mas que cai nos limites do erro ou desvios experimentais quando considerados por um versado na técnica. Cocristais

[0045] Como usado neste documento, os cocristais da presente invenção incluem epicatequina e um formador de cocristal de Fórmula (I):

9 / 72 Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo, em que n é 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; indica que o anel A é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; e R é hidrogênio ou alquila, em que o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -OH e haloalquila.

[0046] O formador de cocristal da Fórmula (I) pode estar na forma zwitteriônica ou em uma forma na qual todos os átomos têm carga neutra. Em alguns casos, o formador de cocristal da Fórmula (I) pode ser representado em uma forma carregada positivamente, como quando o nitrogênio do anel A está carregado positivamente e o carboxilato está presente na forma COOH. Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) pode ser representado em uma forma carregada negativamente, tal como quando o carboxilato está presente na forma COO- e o nitrogênio do anel A é neutro.

[0047] Em algumas modalidades, o anel A é saturado. Em algumas modalidades, o anel A é totalmente insaturado. Em algumas modalidades, o anel A é parcialmente insaturado. Em algumas modalidades, o anel A é um piridínio. Em algumas modalidades, o anel A é pirrolidínio. Em algumas modalidades, o anel A é azetidínio.

[0048] Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é

1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em

10 / 72 algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, n é 1 e m é 2. Em algumas modalidades, n é 0 e m é 2. Em algumas modalidades, n é 1 e m é 0. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1, e m é 1 ou 2.

[0049] Em algumas modalidades, n é 1, m é 2 e o anel A é totalmente insaturado (isto é, aromático). Em algumas modalidades, n é 0, m é 2 e o anel A é saturado. Em algumas modalidades, n é 1, m é 0 e o anel A é saturado.

[0050] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, o R é C1-C6 alquila não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, o R é alquila substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, -CN, -OH e haloalquila. Em algumas modalidades, o R é C1-C6 alquila substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo, CN, -O, e C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R é metila. Em modalidades, R é etila.

[0051] Em algumas modalidades, o anel A é totalmente insaturado e R é hidrogênio. Em algumas modalidades, o anel A é saturado e R é hidrogênio. Em algumas modalidades, o anel A é totalmente insaturado e R é metila. Em algumas modalidades, o anel A é saturado e R é metila.

[0052] Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) é um formador de cocristal da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia).

[0053] Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula

11 / 72 (I) é um formador de cocristal da Fórmula (Ib): Fórmula (Ib).

[0054] Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) está em uma configuração estereoquímica R. Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) está em uma configuração estereoquímica S. Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) está em uma configuração estereoquímica L. Em algumas modalidades, o formador de cocristal da Fórmula (I) está em uma configuração estereoquímica D.

[0055] Em algumas modalidades, um formador de cocristal é trigonelina. A estrutura da trigonelina, especificamente usada de acordo com a presente invenção, é mostrada abaixo: , ou uma forma neutra (por exemplo, zwitterion) da mesma.

[0056] Em algumas modalidades, um formador de cocristal é prolina. Em algumas modalidades, a prolina é D-prolina. Em algumas modalidades, a prolina é L-prolina. A estrutura da prolina, especificamente usada de acordo com a presente invenção, é mostrada abaixo:

12 / 72 .

[0057] Sem estar limitado por nenhuma teoria particular, acredita-se que a epicatequina e o formador de cocristal estão ligados através de ligações de hidrogênio (por exemplo, por meio do grupo de ácido alfa-carboxílico do formador de cocristal). Outras interações não covalentes, incluindo interações empilhamento pi-e van der Waals, também podem estar presentes. Também acredita-se que o anel, aromático ou não aromático, do formador de cocristal fornece rigidez apropriada para formar um cocristal com (+) epicatequina ou (-) epicatequina. Para dar um exemplo, (+) epicatequina e trigonelina em uma razão molar de 1:1 podem formar um cocristal como representado abaixo: .

[0058] A presente invenção divulga um novo cocristal de epicatequina:trigonelina em algumas modalidades. Em outras modalidades, um novo cocristal de epicatequina:prolina é divulgado. Em algumas modalidades a prolina é D-prolina. Em algumas modalidades, a prolina é L- prolina.

[0059] A epicatequina usada na presente invenção pode ser epicatequina, (+) epicatequina, (-) epicatequina ou mistura racêmica de epicatequina. As estruturas de (+) epicatequina e (-) epicatequina são mostradas abaixo: (+) epicatequina (-) epicatequina

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[0060] Em algumas modalidades, a epicatequina é enatiomericamente pura ou enatiomericamente enriquecida. Em algumas modalidades, a epicatequina é (+) epicatequina enatiomericamente pura ou enatiomericamente enriquecida. Em outras modalidades, a epicatequina é (-) epicatequina enatiomericamente pura ou enatiomericamente enriquecida. A pureza da epicatequina (+) / (-) enatiomericamente pura ou enatiomericamente enriquecida é pelo menos 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9% ou 100%.

[0061] Os cocristais descritos neste documento podem ter uma pureza de pelo menos 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8% ou 99,9%. Em algumas modalidades, é fornecido um cocristal de (+) epicatequina: trigonelina. Em algumas modalidades, é fornecido um cocristal de (-) epicatequina: trigonelina. Em algumas modalidades, é fornecido um cocristal de (+) epicatequina: D-prolina. Em algumas modalidades, é fornecido um cocristal de (+) epicatequina: L-prolina.

[0062] O cocristal de epicatequina: um formador de cocristal da Fórmula (I) pode estar presente em várias proporções. Em algumas modalidades, a razão está na faixa de 1:3 a 3:1. A razão pode ser uma razão molar ou uma razão em peso. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina : um formador de cocristal de Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca

14 / 72 de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1.

[0063] Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:trigonelina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:prolina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em

15 / 72 algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina : prolina a uma razão de cerca de 1:1.

[0064] Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:1.

[0065] Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina: D-prolina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : D-prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas

16 / 72 modalidades, o cocristal contém (+) epicatequina : D-prolina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina: L-prolina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : L-prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal contém (-) epicatequina : L-prolina a uma razão de cerca de 1:1.

[0066] A presente invenção fornece cocristais que podem ser caracterizados por um padrão de difração de raios-X com picos característicos, em termos de 2θ. As intensidades relativas dos picos podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular empregado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Em algumas modalidades, as atribuições de pico de XRPD podem variar em mais ou menos cerca de 0,2°.

[0067] Em algumas modalidades, um cocristal de (-) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um pico, em termos de 2θ, em cerca de 17,6°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda picos característicos, em termos de 2θ, em cerca de 18,0°, cerca de 19,0° e / ou cerca de 13,6°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda picos característicos, em termos de 2θ, em cerca de 27,0°, cerca de 16,4°, cerca de 20,9°, cerca de 22,5°, cerca de 23,6°, cerca de 25,0°, cerca de 25,7° e / ou cerca de 29,0°. Em algumas modalidades, o cocristal de (-) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 10.

17 / 72

[0068] Em algumas modalidades, um cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um pico, em termos de 2θ, em cerca de 13,6°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda um pico característico, em termos de 2θ, em cerca de 19,0°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda picos característicos, em termos de 2θ, em cerca de 6,9°, cerca de 16,4°, cerca de 17,6°, cerca de 18,0°, cerca de 22,5°, e / ou cerca de 27,9°. Em algumas modalidades, o cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 11.

[0069] Em algumas modalidades, um cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:2 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um pico, em termos de 2θ, em cerca de 13,6°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda picos característicos, em termos de 2θ, a cerca de 19,0° e / ou cerca de 18,0°. Em algumas modalidades, o padrão de difração de raios-X inclui ainda picos característicos, em termos de 2θ, a cerca de 11,2°, cerca de 16,4°, cerca de 17,7°, cerca de 22,5°, e / ou cerca de 27,9°. Em algumas modalidades, o cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:2 é caracterizado por um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 12.

[0070] Os cocristais também podem ser identificados por seu traço característico de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em algumas modalidades, os cocristais fornecidos neste documento têm padrões característicos de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado nas Figuras 1-6, 15, 16, 18 e 19.

[0071] Em algumas modalidades, um cocristal de (-) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um ponto de fusão

18 / 72 que varia de cerca de 169 a cerca de 175 °C. Em algumas modalidades, um cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1: 1 é caracterizado por um ponto de fusão que varia de cerca de 165 a cerca de 178 °C, ou de cerca de 165 a cerca de 169 °C. Em algumas modalidades, um cocristal de (+) epicatequina: trigonelina a uma razão molar de 1:2 é caracterizado por um ponto de fusão que varia de cerca de 172 a cerca de 185 °C. Em algumas modalidades, um cocristal de (+) epicatequina: (D) prolina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um ponto de fusão que varia de cerca de 198 a cerca de 202 ° C. Em algumas modalidades, um cocristal de (-) epicatequina: (L) prolina a uma razão molar de 1:1 é caracterizado por um ponto de fusão que varia de cerca de 195 a cerca de 198 °C. Composições

[0072] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo cocristais de epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição compreende uma forma de cocristal de epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a composição compreende duas ou mais formas cocristalinas de epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I). Por exemplo, a composição farmacêutica na presente invenção pode conter cocristais de (+) / (-) epicatequina : trigonelina, cocristais de (+) / (-) epicatequina : prolina ou qualquer combinação dos mesmos.

[0073] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um cocristal de (+) epicatequina : trigonelina. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um cocristal de (-) epicatequina : trigonelina. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um cocristal de (+) epicatequina : D-prolina. Em algumas modalidades, é

19 / 72 fornecida uma composição farmacêutica que compreende um cocristal de (+) epicatequina : L-prolina.

[0074] A composição farmacêutica compreendendo um cocristal de epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) presente em várias razões. Em algumas modalidades, a razão está na faixa de 1:3 a 3:1. A razão pode ser uma razão molar ou uma razão em peso. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de

20 / 72 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I) a uma razão de cerca de 1:1.

[0075] Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal contém epicatequina:trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém epicatequina : prolina a uma razão de cerca de 1:1.

[0076] Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1,

21 / 72 de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina: trigonelina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) picatequina : trigonelina a uma razão de cerca de 1:1.

[0077] Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina: D-prolina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina : D-prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (+) epicatequina : D-prolina a uma razão de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina: L-prolina a uma razão de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, de cerca de 1:3 a cerca de 2:1, de cerca de 1:2 a cerca de 3:1, de cerca de 3:1 a cerca de 1:1, ou

22 / 72 de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) epicatequina : L-prolina a uma razão de cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1,5, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1. Em algumas modalidades, o cocristal na composição farmacêutica contém (-) picatequina : L-prolina a uma razão de cerca de 1:1. Métodos de Preparação

[0078] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um cocristal inédito de epicatequina : um formador de cocristal da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o processo compreende as seguintes etapas: (i) dissolver epicatequina e um formador de cocristal da Fórmula (I) em um solvente para obter uma solução; (ii) aquecer a solução obtida na etapa (i); (iii) colocar a solução aquecida da etapa (ii) em repouso; e (iv) obter os cocristais.

[0079] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de preparação de um cocristal fornecidos neste documento, o formador de cocristal de Fórmula (I) é adicionado ao solvente em uma forma neutra, incluindo uma forma zwiteriônica. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de preparação de um cocristal fornecidos neste documento, o formador de cocristal da Fórmula (I) é adicionado ao solvente em uma forma carregada positivamente (por exemplo, sal). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de preparação de um cocristal fornecidos neste documento, o formador de cocristal da Fórmula (I) é adicionado ao solvente em uma forma carregada negativamente (por exemplo, sal). Em alguns Em algumas modalidades, um cocristal de epicatequina : trigonelina é preparado usando cloridrato de trigonelina.

[0080] A epicatequina, incluindo (+) epicatequina e (-) epicatequina,

23 / 72 pode ser preparada usando métodos incluindo, sem limitação, como descrito em WO2012 / 101652 e WO2014 / 115174, que são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.

[0081] O solvente no processo da presente invenção pode ser um solvente orgânico ou um solvente aquoso ou misturas dos mesmos. O solvente pode, de preferência, ser selecionado a partir do grupo que consiste em água; álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 1 -butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 1-pentanol, 2-pentanol, 2-etoxietanol, etilenoglicol, glicerol e semelhantes; e misturas dos mesmos, de preferência o solvente é etanol ou 2-propanol. Soluções alcoólicas aquosas são preferidas. Em algumas modalidades, uma solução orgânica ou uma solução aquosa compreende dois ou mais solventes, por exemplo, água e etanol ou água e isopropanol. Em algumas modalidades, dois solventes podem estar presentes a uma razão molar ou em peso que varia na faixa de 1:100 a 100:1, 1:10 a 10:1 ou 1:3 a 3:1. Em algumas modalidades, dois solventes podem estar presentes a uma razão molar ou em peso de cerca de 1:100, cerca de 1:50, cerca de 1:20, cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:3, cerca de 1:2 , cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 50:1 ou cerca de 100:1. Em algumas modalidades, o solvente é etanol: água (1:1). Em algumas modalidades, o solvente é isopropanol.

[0082] A solução pode ser aquecida a uma temperatura entre 50 a 60 ° C, de preferência a uma temperatura entre 55 a 58 ° C, até que seja obtida uma solução límpida. Em algumas modalidades, a solução é aquecida a uma temperatura de cerca de 40 a cerca de 100, de cerca de 50 a cerca de 80, de cerca de 60 a cerca de 70, de cerca de 65 a cerca de 75 ou de cerca de 70 a cerca de 80 oC. Em algumas modalidades, a solução é aquecida a uma temperatura de cerca de 65 a cerca de 75, tal como cerca de 70oC.

[0083] A solução pode ficar em repouso por um período de 1 hora a 7

24 / 72 dias (por exemplo, 1-7 dias) a uma temperatura inferior à temperatura aquecida (por exemplo, em uma faixa de 25-37 ° C). A temperatura pode variar de 0-40oC, por exemplo, a cerca de 4oC, a cerca de 20oC, a cerca de 25oC ou a cerca de 37oC.

Em algumas modalidades, a solução fica em repouso por um período de cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias ou cerca de 7 dias.

Em algumas modalidades, a solução fica em repouso por um período de cerca de 2 horas, cerca de 12 horas, cerca de 16 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de 60 horas, cerca de 72 horas, ou cerca de 90 horas.

Em algumas modalidades, o repouso da solução aquecida inclui o resfriamento da solução abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, à temperatura de refrigeração (por exemplo, 4oC). A solução pode ser resfriada a 4oC por um período de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias.

Em algumas modalidades, a solução é resfriada a 4oC por um período de cerca de 12, cerca de 24, cerca de 36, cerca de 48, cerca de 60, cerca de 72 ou cerca de 90 horas.

Em algumas modalidades, a solução fica em repouso por um período de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias a uma temperatura na faixa de cerca de 0 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 30, cerca de 0 a cerca de 10, cerca de 10 a cerca de 20, cerca de 20 a cerca de 30 ou cerca de 30 a cerca de 40 oC.

Em algumas modalidades, a solução fica em repouso por um período de cerca de 24 horas a 15-20 oC (por exemplo, 18oC). Em algumas modalidades, a solução fica em repouso por um período de cerca de 48 horas a 15-20 oC (por exemplo, 18oC). Em algumas modalidades, a solução é colocada em repouso por um período de cerca de 16 horas a 2-6 oC (por exemplo, 4 oC). O repouso pode ser realizado em uma ou mais etapas, cada uma em uma temperatura diferente por um certo período de tempo.

Em algumas modalidades, a solução é mantida à temperatura ambiente por 2h e, em seguida, mantida a 4oC

25 / 72 (refrigerador) por 16 h.

[0084] Em algumas modalidades, o rendimento do cocristal é de pelo menos cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% ou cerca de 95%.

[0085] O cocristal formado pode ser avaliado por seus parâmetros físicoquímicos usando métodos conhecidos na técnica, incluindo através de técnicas analíticas, tais como espectroscopia de infravermelho (IR), difração de pó de raios-X (XRPD, também referido como PXRD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e semelhantes. Farmacocinética e Farmacodinâmica

[0086] Os cocristais descritos neste documento podem exibir propriedades vantajosas, por exemplo, em comparação com (+) ou (-) epicatequina que não está em uma forma cocristalina. Os cocristais da presente invenção melhoram o perfil farmacocinético da epicatequina, tanto em termos de Cmax quanto AUC. Os cocristais da presente invenção diminuem o número de doses necessárias para atingir um efeito desejado e / ou criar um fármaco de epicatequina mais eficaz e / ou mais seguro. Os cocristais têm vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os cocristais fornecidos neste documento podem ter melhorias em comparação com epicatequina que não está em uma forma cocristalina em relação a qualquer uma das seguintes propriedades: a solubilidade é aumentada, a biodisponibilidade é aumentada, a estabilidade é aumentada, a resposta a dose é aumentada, o perfil farmacocinético (por exemplo, Cmax, AUC) é melhorado; e a variabilidade interindividual é reduzida.

[0087] As propriedades farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) dos cocristais podem ser avaliadas usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, as propriedades PK e / ou PD podem ser avaliadas em

26 / 72 modelos animais, tais como ratos SD. O cocristal pode ser dosado em um veículo adequado, tal como um veículo no qual retém sua forma cocristalina. Os veículos que podem ser usados para análise de PK e / ou PD dos cocristais descritos neste documento incluem, sem limitação, carboximetilcelulose (CMC) e Tween 80.

[0088] Em algumas modalidades, o cocristal de epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) tem uma Cmax que é de pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350% ou 400% maior do que o Cmax para epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) não em uma forma cocristalina. Em algumas modalidades, o cocristal de epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) tem uma Cmax de pelo menos cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900 ou cerca de 1.000 nM. Em algumas modalidades, o cocristal de epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) tem uma AUC que é pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350% ou 400% maior do que a AUC para epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) não em uma forma cocristalina. Em algumas modalidades, o cocristal de epicatequina (por exemplo, (+) epicatequina, (-) epicatequina) tem uma AUC de pelo menos cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000, cerca de 1.100, cerca de 1.200, cerca de 1.300, cerca de 1.400, cerca de 1.500, cerca de 1.600, cerca de 1.700, cerca de 1.800, cerca de 1900 ou cerca de 2.000 nM. Métodos de Uso

[0089] Os cocristais da presente invenção são usados para melhorar as propriedades físicoquímicas de ingredientes farmacêuticos e nutracêuticos.

[0090] Os cocristais da presente invenção podem ser usados para todas as indicações em que a epicatequina é indicada, incluindo, sem limitação, qualquer uma das doenças ou condições descritas em WO2012 /

27 / 72 170430, WO2013 / 022846, WO2013 / 142816, US2018 / 0193306, WO2014 / 162320, WO2017 / 221269 e WO2018 / 083713, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0091] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios que se beneficiariam de uma expressão aumentada da Cadeia de Transferência de elétrons (ETC), particularmente ETC IV. Os métodos envolvem a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos cocristais e das composições farmacêuticas da presente invenção.

[0092] A grande maioria das necessidades de ATP do corpo é suprida por meio do processo de fosforilação oxidativa, realizada na mitocôndria em todos os tecidos. Existem 5 complexos de proteínas, conhecidos como Complexos de Transporte de Elétrons, que efetuam a síntese de ATP. ETC I, II, III e IV medeiam o transporte de elétrons. ETC I, III e IV também funcionam como bombas de prótons que mantêm um gradiente eletroquímico necessário para a atividade de ETC V, a enzima ATP sintase que produz ATP a partir de ADP. O complexo Γ, também conhecido como citocromo c oxidase, (COX), consiste em 14 subunidades cuja montagem em um complexo funcional requer 30 fatores proteicos adicionais. ETC IV é particularmente importante para a fosforilação oxidativa. Elel é o único dos complexos ETC a manifestar isoformas específicas do tecido e reguladas pelo desenvolvimento, permitindo a regulação precisa da fosforilação oxidativa sob uma variedade de demandas metabólicas. Assim, o complexo de proteína ETC IV (COX) é considerado a etapa limitante da taxa na fosforilação oxidativa. Pequenas mudanças positivas ou negativas na ETC IV podem exercer um impacto significativo na saúde. A ativação seletiva da atividade de COX tem sido associada à melhora da cognição, melhora da sobrevivência das células neuronais sob estresse e melhora da cicatrização de feridas. Mutações nas inúmeras proteínas que compreendem ou regulam a atividade

28 / 72 de ETC IV revelam as consequências patológicas de diminuições mesmo modestas na atividade de ETC IV. Demonstrou-se que tão pouco quanto uma redução de 30% na atividade de COX induz cardiomiopatia ou está associada ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, tal como Alzheimer. Diminuições na expressão de COX (ETCIV) devido a mutações ou manipulação molecular foram associadas à perda de resistência e velocidade muscular, distonia muscular, estados de imunodeficiência devido à maturação de células T prejudicada, cardiomiopatia, particularmente do fenótipo de envelhecimento, ataxia, neurodegeneração, aumento da toxicidade no cenário de isquemia, inflamação pulmonar e fibrose, encefalopatia, insuficiência vascular e estimulação da proliferação de células cancerígenas. Doenças específicas adicionais associadas com mutações isoforma de subunidade de COX que causam perda de função incluem insuficiência pancreática exócrina, doença pulmonar inflamatória, doença de Charcot-Marie-Tooth, encefalomiopatia infantil e neurodegeneração da síndrome de Leigh com epilepsia.

[0093] As seguintes condições associadas com perda de expressão ou função de COX seriam terapeuticamente responsivas a um potente indutor preferencial da expressão de COX (ETC IV): cognição prejudicada, doenças neurodegenerativas, tais como Alzheimer ou síndrome de Leigh, distonia, sarcopenia, cardiomiopatia de envelhecimento ou outras doenças associadas com disfunção mitocondrial, doença vascular isquêmica, estados de imunodeficiência, ataxia, inflamação pulmonar e fibrose, encefalomiopatia infantil, epilepsia, doença de Charcot-Marie-Tooth, insuficiência pancreática exócrina, cicatrização prejudicada, crescimento de células cancerígenas.

[0094] Em algumas modalidades, os cocristais e composições farmacêuticas fornecidos neste documento podem ser usados para induzir biogênese mitocondrial, incluindo biogênese de qualquer um ou mais dentre ETC I, II, III, IV e V.

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[0095] Além disso, a epicatequina pode ser usada na redução dos triglicerídeos elevados, de modo que um cocristal contendo epicatequina poderia ser usado em medicamentos para condições associadas com triglicerídeos elevados, tais como síndrome metabólica, diabetes tipo II, hiperlipidemias congênitas e hiperlipidemia induzida por fármaco, como é observada com tratamentos com corticosteróides.

[0096] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para tratamento profilático e / ou terapêutico de condições relacionadas à disfunção mitocondrial resultante da administração de uma ou mais composições químicas que exibem toxicidade mitocondrial. Em algumas modalidades, a toxicidade mitocondrial é identificada com base em ou associada com um ou mais efeitos biológicos, que incluem, mas não estão limitados a, respiração mitocondrial anormal, consumo anormal de oxigênio, taxa de acidificação extracelular anormal, número mitocondrial anormal, acúmulo anormal de lactato, e níveis anormais de ATP. Em algumas modalidades, a toxicidade mitocondrial é identificada com base em ou associada com uma ou mais manifestações fisiológicas, que incluem, mas não estão limitadas a, elevações em marcadores conhecidos por se relacionarem a lesões no coração, fígado e / ou rim, enzimas hepáticas de soro elevadas, enzimas cardíacas elevadas, acidose láctica, glicose no sangue elevada e creatinina sérica elevada. Em outra modalidade, são fornecidos métodos para tratar a depleção mitocondrial crônica e os sintomas decorrentes da toxicidade associada a fármaco ou como uma combinação de toxicidade associada ao fármaco ocorrendo em um fundo de depleção biológica do número mitocondrial, como ocorre em diabetes, obesidade, e durante o envelhecimento. Em outra modalidade, são fornecidos métodos para tratar a perturbação crônica da função ou estrutura das mitocôndrias, incluindo miopatia crônica, sarcopenia, diabetes persistente, síndromes de fadiga crônica, sintomas gastrointestinais, disfunção e falha hepática e cardiovascular, sintomas neurológicos, sono prejudicado e

30 / 72 alteração persistente na acuidade ou função cognitiva, cal como a memória.

[0097] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para tratar, prevenir ou reverter lesão nos músculos esqueléticos ou cardíacos, para tratar ou prevenir doenças relacionadas à estrutura e função dos músculos esqueléticos ou cardíacos e para induzir a regeneração ou reestruturação do músculo esquelético ou cardíaco como um meio para tratar doenças relacionadas a anormalidades na estrutura e função do músculo esquelético ou cardíaco em um sujeito.

[0098] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento da função prejudicada do músculo esquelético ou cardíaco devido ao envelhecimento, obesidade, desuso ou inatividade, exposição a agentes nutricionais potencialmente tóxicos, tal como frutose, ou exposição a nutrição inadequada, tal como inanição ou desnutrição.

[0099] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de efeitos colaterais relacionados ao músculo do treinamento atlético ou competição, incluindo irritabilidade, cãibras, fraqueza, dor ou lesão.

[00100] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças do músculo esquelético ou cardíaco associadas com isquemia ou fluxo sanguíneo prejudicado ou inadequado. Em algumas modalidades, as doenças são selecionadas a partir do grupo que consiste em aterosclerose, trauma, diabetes, estenose vascular, doença arterial periférica, vasculopatia e vasculite.

[00101] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças associadas com distúrbios genéticos que afetam direta ou indiretamente o número, estrutura ou função das células do músculo cardíaco ou células do músculo esquelético. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em distrofias musculares e ataxia de Friedreich.

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[00102] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças associadas com controle neurológico prejudicado da atividade muscular, resultando em anormalidades consequentes na estrutura e função dos músculos esqueléticos devido à inatividade, contratilidade aberrante ou estados contraídos. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em síndromes de desnervação periférica, trauma, esclerose lateral amiotrófica, meningite e anormalidades estruturais da espinha dorsal, sejam congênitas ou adquiridas.

[00103] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de doenças associadas com perda de número, perda de função ou perda da organização interna correta e otimamente eficiente de células do músculo esquelético ou células do músculo cardíaco. Em algumas modalidades, a doença é a perda de massa muscular. Em algumas modalidades, a doença é sarcopenia. Em algumas modalidades, a sarcopenia está associada com uma variedade de distúrbios, incluindo envelhecimento, diabetes, condições metabólicas anormais, infecção, inflamação, doença autoimune, disfunção cardíaca, artrite, insuficiência cardíaca congestiva, envelhecimento, miocardite, miosite, polimialgia reumática, polimiosite, HIV, câncer, efeitos colaterais da quimioterapia, desnutrição, envelhecimento, erros inatos do metabolismo, trauma, acidente vascular cerebral e deficiência neurológica.

[00104] Em algumas modalidades, o método de tratar doenças associadas com perda de número, perda de função ou perda da organização interna correta e otimamente eficiente de células do músculo esquelético ou células do músculo cardíaco compreende ainda exercício ou sequências programáticas ou intensidades de exercício.

[00105] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para melhorar o desempenho esportivo, resistência, construção de forma ou força muscular ou facilitar a recuperação dos efeitos do treinamento ou competição.

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[00106] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de lesão muscular, fraqueza ou dor associada com administração de medicamentos. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para uso para prevenir, melhorar ou reverter a lesão muscular associada com medicamentos que danificam mitocôndrias e / ou causam miopatia como uma consequência secundária.

[00107] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades divulgadas acima, a lesão de disfunção do músculo esquelético ou cardíaco no sujeito é identificada com base em ou associada com uma ou mais manifestações fisiológicas, que incluem, mas não estão limitadas a, níveis elevados de plasma das enzimas ou proteínas do músculo cardíaco ou esquelético, tais como mioglobina, troponina ou creatina fosfoquinase, acidose láctica e creatinina sérica elevada.

[00108] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para estimular o aumento do número ou função das células do músculo esquelético ou células do músculo contrátil. Tal estimulação de células musculares pode compreender a estimulação de um ou mais aspectos da função das células musculares, incluindo divisão celular, regeneração de células musculares, ativação de células musculares satélite e sua diferenciação em células musculares adultas, recuperação de lesão, aumento do número ou função das mitocôndrias ou processos que atendem à função mitocondrial, expressão aumentada de proteínas que contribuem para a contratilidade, regulação de processos bioquímicos ou translacionais, mitoses ou transdução de energia mecânica por meio de distrofina ou outros processos de fixação. Os métodos e composições descritos neste documento podem ajudar na prevenção das consequências de lesão ou disfunção muscular que ainda não ocorreu, bem como fornecer a terapia ativa de lesão, disfunção ou doenças musculares que já ocorreram.

[00109] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de uso de

33 / 72 proteínas musculares cuja expressão é estimulada pela administração de um cocristal ou composição farmacêutica fornecida neste documento como biomarcadores de diagnóstico pelos quais determinar o tempo e o grau de resposta muscular aos métodos e composições terapêuticas divulgados neste documento. Tais biomarcadores podem ser determinados medindo no tecido, plasma, sangue ou urina as próprias proteínas ou os nucleotídeos de DNA ou RNA que codificam para as proteínas. Em uma modalidade, uma diminuição no corpo de proteínas musculares úteis, tal como distrofina, ou a presença de proteínas inibidoras, tal como tromobospondina, pode ser usada para diagnosticar a gravidade da anormalidade da estrutura ou função do músculo cardíaco ou a probabilidade de resposta aos métodos e composições terapêuticas descritos neste documento. Em outra modalidade, as alterações nos níveis de tais biomarcadores podem ser usadas para avaliar o sucesso ou fracasso de certas modalidades terapêuticas, incluindo aquelas divulgadas neste documento, a fim de otimizar a dose e decidir se manter ou alterar os métodos e composições terapêuticas.

[00110] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para induzir a produção de folistatina, inibir a produção de miostatina e / ou aumentar a razão de folistatina para miostatina. Isto pode ser, por exemplo, associado com o tratamento de uma condição ou distúrbio muscular ou ósseo.

[00111] Modalidades adicionais divulgadas neste documento referem- se a um método para induzir o aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina e proteínas semelhantes a folistatina, a fim de reverter ou melhorar a fraqueza do osso, evitando assim fraturas ósseas, que podem, em alguns casos, ser causadas pela administração de compostos conhecidos por induzirem fraqueza ou dano ao osso, comprometimento da geração óssea ou comprometimento do crescimento ósseo, incluindo, mas não se limitando a corticosteróides, como prednisona ou deflazacorte, anticonvulsivantes, tais como fenitoína e fenobarbital, quimioterápicos, tais como inibidores de

34 / 72 aromatase e progestinas.

Outros métodos referem-se à indução do aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina ou proteínas do tipo folistatina, a fim de reverter ou melhorar a fraqueza da resistência óssea, evitando assim fraturas ósseas, que podem em alguns casos estar associadas com predisposição genética, envelhecimento, estilo de vida inativo ou estados de baixo estrogênio, como menopausa ou pós o-oforectomia; um método para induzir o aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina ou proteínas semelhantes a folistatina, a fim de reverter ou melhorar a fraqueza óssea causada por condições médicas conhecidas por estarem associadas a fraqueza ou dano ao osso, comprometimento da geração óssea, ou diminuição do crescimento ósseo, tais como doença celíaca, doença renal ou hepática e doenças imunomoduladoras, tais como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide; um método para induzir o aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina ou proteínas semelhantes a folistatina, a fim de reverter ou melhorar a fraqueza óssea em combinação com a administração de outros agentes usados para tratar a osteoporose, incluindo cálcio, vitamina D e calcitonina, em a fim de prevenir fraturas ósseas; um método para induzir o aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina ou proteínas semelhantes a folistatina como um método terapêutico para acelerar a cura de fraturas ósseas ou para aumentar o grau de recuperação de uma fratura óssea, tais como aquelas experimentadas em acidentes, atletismo ou combate; e um método para induzir o aumento da produção celular ou muscular ou corporal de folistatina ou proteínas semelhantes a folistatina, a fim de prevenir a perda sistêmica de densidade óssea e, assim, prevenir fraturas ósseas subsequentes, durante o período de recuperação após cirurgia ortopédica ou após o início de uma doença ou condição que exige longos períodos de repouso na cama ou inatividade física, que são conhecidos por resultar na diminuição da densidade óssea e fraqueza muscular.

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[00112] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir doenças neurodegenerativas, tais como esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, doença de Huntington, lesão ou anormalidade da medula espinhal e neuropatias periféricas e centrais.

[00113] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir doença celíaca, doença renal, doença hepática, doenças inflamatórias, tais como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide, osteoporose e fratura óssea.

[00114] As condições que podem ser tratadas pelos cocristais, composições farmacêuticas e métodos fornecidos neste documento incluem: função prejudicada do músculo esquelético e cardíaco, recuperação da saúde ou função do músculo esquelético ou cardíaco, regeneração funcionalmente significativa das células ou função do músculo esquelético ou cardíaco.

[00115] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de síndromes coronárias agudas, incluindo, mas não se limitando a infarto do miocárdio e angina; eventos isquêmicos agudos em outros órgãos e tecidos, lesão renal, isquemia renal e doenças da aorta e suas ramificações; lesões decorrentes de intervenções médicas, incluindo, mas não se limitados a procedimentos de cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) e reparo de aneurisma; câncer; e doenças metabólicas, diabetes melitus e outros distúrbios semelhantes.

[00116] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir distrofinopatia, tais como distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker e cardiomiopatia associada a DMD.

[00117] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir a sarcoglicanopatia, incluindo α-sarcoglicanopatia (LGMD2D), β- sarcoglicanopatia (LGMD2E), γ-sarcoglicanopatia (LGMD2C), δ- sarcoglicanopatia (LGMD2F) esarcoglicanopatia ε- (distonia mioclônica). As sarcoglicanopatias incluem quatro subtipos de distrofia muscular autossômica

36 / 72 recessiva da cintura (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E e LGMD2F) que são causadas, respectivamente, por mutações nos genes SGCG, SGCA, SGCB e SGCD.

[00118] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir disferlinopatia, tais como miopatia de Miyoshi, síndrome escapuloperoneal, miopatia distal com início de ação tibial anterior e nível elevado de enzima muscular CK.

[00119] É fornecido um método de tratar ou prevenir qualquer uma das doenças ou condições descritas neste documento em um sujeito em necessidade, compreendendo a administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal ou composição farmacêutica fornecida neste documento. Também é fornecido um cocristal fornecido neste documento para uso na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças ou condições descritas neste documento em um sujeito em necessidade do mesmo. Também é fornecido um cocristal ou composição farmacêutica fornecida neste documento para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita neste documento em um sujeito em necessidade. Também é fornecido um cocristal ou composição farmacêutica fornecida neste documento para uso em terapia médica. Também é fornecido o uso de um cocristal ou composição farmacêutica fornecida neste documento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita neste documento em um sujeito em necessidade. Dosagens

[00120] Os cocristais e composições divulgados e / ou descritos neste documento são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma dosagem suficiente para fornecer tratamento para o estado de doença. Embora os níveis de dosagem humana ainda tenham que ser otimizados para as entidades químicas descritas neste documento, geralmente, uma dose diária varia de cerca de 0,01 a 100 mg / kg de peso corporal; em

37 / 72 algumas modalidades, de cerca de 0,05 a 10,0 mg / kg de peso corporal e, em algumas modalidades, de cerca de 0,10 a 1,4 mg / kg de peso corporal. Assim, para administração a uma pessoa de 70 kg, em algumas modalidades, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 a 7000 mg por dia; em algumas modalidades, cerca de 3,5 a 700,0 mg por dia, e em algumas modalidades, cerca de 7 a 100,0 mg por dia. A quantidade da entidade química administrada dependerá, por exemplo, do sujeito e do estado da doença a ser tratada, da gravidade da aflição, da forma e do cronograma de administração e do julgamento do médico prescritor. Por exemplo, uma faixa de dosagem exemplificativa para administração oral é de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por dia, e uma dosagem de administração intravenosa exemplificativa é de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por dia, cada uma dependendo da farmacocinética.

[00121] Uma dose diária é a quantidade total administrada em um dia. Uma dose diária pode ser, mas não está limitada a ser administrada a cada dia, a cada dois dias, a cada semana, a cada 2 semanas, a cada mês ou em um intervalo variado. Em algumas modalidades, a dose diária é administrada por um período que varia de um único dia na vida do sujeito. Em algumas modalidades, a dose diária é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a dose diária é administrada em várias doses divididas, como em 2, 3 ou 4 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose diária é administrada em 2 doses divididas.

[00122] A administração dos cocristais e composições descritos neste documento pode ser por meio de qualquer modo aceito de administração de agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limitando a, administração oral, sublingual, subcutânea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. Em algumas modalidades, o cocristal ou composição é administrado por via oral ou intravenosa. Em algumas modalidades, o

38 / 72 cocristal ou composição divulgados e / ou descritos neste documento são administrados por oralmente.

[00123] As composições farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e em aerossol, tais como comprimidos, cápsulas, pó, líquido, suspensão, supositório e formas de aerossol. Os cocristais divulgados e / ou descritos neste documento também podem ser administrados em formas de dosagem de liberação sustentada ou controlada (por exemplo, pílula de liberação controlada / sustentada, injeção de depósito, bomba osmótica ou formas de emplastro transdérmicas (incluindo eletrotransporte)) por tempo prolongado, e / ou administração pulsada a uma taxa predeterminada. Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de uma dose precisa.

[00124] Os cocristais descritos neste documento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmacêuticos convencionais (por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio). Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH e semelhantes (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). Geralmente, dependendo do modo de administração pretendido, a composição farmacêutica conterá cerca de 0,005% a 95%, ou cerca de 0,5% a 50%, em peso de um composto divulgado e / ou descrito neste documento. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, aos versados nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,

39 / 72 Pennsylvania.

[00125] Em algumas modalidades, as composições tomarão a forma de uma pílula ou comprimido e, assim, a composição pode conter, junto com um cocristal divulgado e / ou descrito neste documento, um ou mais de um diluente (por exemplo, lactose, sacarose, fosfato dicálcico), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e / ou um aglutinante (por exemplo, amido, goma acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose). Outras formas de dosagem sólida incluem um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos) encapsulado em uma cápsula de gelatina.

[00126] As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolver, dispersar ou suspender etc. um cocristal divulgado e / ou descrito neste documento e aditivos farmacêuticos opcionais em um carreador (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou semelhantes) para formar uma solução ou suspensão. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões como emulsões ou em formas sólidas adequadas para dissolução ou suspensão em líquido antes da injeção. A porcentagem do cocristal contido em tais composições parenterais depende, por exemplo, da natureza física do cocristal, da atividade do cocristal e das necessidades do sujeito. No entanto, percentagens de ingrediente ativo de 0,01% a 10% em solução são empregáveis, e podem ser maiores se a composição for um sólido que será subsequentemente diluído em outra concentração. Em algumas modalidades, a composição compreenderá de cerca de 0,2 a 2% de um cocristal divulgado e / ou descrito neste documento em solução.

[00127] As composições farmacêuticas do cocristal e as composições descritas neste documento também podem ser administradas ao trato respiratório como um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um

40 / 72 pó microfino para insuflação, sozinho ou em combinação com um carreador inerte, tal como lactose. Nesse caso, as partículas da composição farmacêutica podem ter diâmetros de menos de 50 mícrons ou, em algumas modalidades, menos de 10 mícrons.

[00128] Além disso, as composições farmacêuticas podem incluir um cocristal divulgado e / ou descrito neste documento e um ou mais agentes medicinais adicionais, agentes farmacêuticos, adjuvantes e semelhantes. Kits

[00129] Também são fornecidos artigos de fabricação e kits contendo qualquer um dos cocristais ou composições fornecidos neste documento. O artigo de fabricação pode compreender um recipiente com um rótulo. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais tal como o vidro ou plástico. O recipiente pode conter uma composição farmacêutica fornecida neste documento. O rótulo no recipiente pode indicar que a composição farmacêutica é usada para prevenir, tratar ou suprimir uma condição descrita neste documento, e também pode indicar direções para uso tanto in vivo quanto in vitro.

[00130] Em um aspecto, são fornecidos neste documento kits contendo um cocristal ou composição descrita neste documento e instruções de uso. Os kits podem conter instruções para uso no tratamento de qualquer doença fornecida neste documento em um sujeito em necessidade dos mesmos. Um kit pode conter adicionalmente quaisquer materiais ou equipamentos que podem ser usados na administração do cocristal ou composição, tais como frascos, seringas ou bolsas IV. Um kit também pode conter embalagens esterilizadas.

[00131] Exemplos ilustrativos de certos dados analíticos para os cocristais de epicatequina : trigonelina e em cocristais de epicatequina : prolina obtidos nos exemplos são apresentados nas Figuras fornecidas neste

41 / 72 documento (incluindo as Figuras 1-3).

[00132] Certos aspectos e modalidades específicos da presente invenção serão explicados em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos apenas para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção de qualquer maneira.

[00133] Os exemplos seguintes ilustrarão adicionalmente a presente invenção, que de forma alguma limitam o escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1. Preparação de Cocristais Epicatequina_Trigonelina

[00134] Epicatequina : a trigonelina é ingerida em mistura de solventes etanol : água e aquecida a 55 ° C-58 ° C até obter uma solução límpida. A solução é mantida à RT por 2-3 dias para obter o cocristal desejado. Os vários parâmetros do processo para obter cocristais estão listados abaixo na Tabela

1. Diferentes amostras de epicatequina : trigonelina são analisadas como abaixo: Tabela 1: Vários parâmetros de processo para a preparação dos cocristais. Número do Razão molar de Quantidade dos Mistura de Ponto de fusão Composto cocristal componentes em solvente para a mg preparação do cocristal 101 (-) EPI-TRIG (1:1) 290 (EPI) 173 (trig) 10ml de EtOH 169-175 ° C 0,6ml de água 102 (-) EPI-TRIG (2:1) 289 (EPI) 10ml de EtOH 170-176 ° C 86 (trig) 0,4ml de água 103 (-) EPI-TRIG (1:2) 145 (EPI) 173 (trig) 4ml de EtOH 162-170 ° C 0,6ml de água 104 (-) EPI-TRIG (1:1) 144 (EPI) 4ml de EtOH 165-178°C 86 (trig) 0,6ml de água 105 (-) EPI-TRIG (2:1) 289 (EPI) 10ml de EtOH 158-178 °C 86 (trig) 0,4ml de água 106 (-) EPI-TRIG (1:2) 145 (EPI) 173 (trig) 4ml de EtOH 172-182°C 0,6ml de água Ponto de Fusão trig: 258-260 °C2, Ponto de Fusão (-) EPI: 239-240 °C, Ponto de Fusão (+) EPI: 235-237 °C Exemplo 2. Características dos cocristais da presente invenção:

2.1 Medição térmica (DSC)

[00135] Análise térmica das amostras foi realizada em um aparelho DSC (TA Instruments; Model: Discovery DSC 25 series) que foi padronizado

42 / 72 para temperatura e constantes de célula usando índio. Amostras (3–5 mg) prensadas na panela de alumínio TZERO foram analisadas de 10 a 300°C com uma taxa de aquecimento de 10 °C / min. As amostras foram removidas continuamente com nitrogênio a 50 ml / min. A menos que indicado de outra forma, todas as transições reportadas são como estabelecido +/- 10 graus C. O padrão de DSC é representado nas Figuras 1-9.

2.2 Padrão de Difração de Raios X

[00136] Os cocristais foram analisados usando o difratômetro de raio X Rigaku Ultima IV (XRD). O modo de varredura selecionado foi 2 teta / teta e o tipo de varredura foi contínuo. Os parâmetros usados durante a varredura são mencionados abaixo: Raio X: 40kV / 20mA DivSlit: 2/3 graus DivH.L.Slit: 10mm SctSlit: 2/3 graus RecSlit: 0,3 mm

[00137] Os resultados da difração de raios-X são apresentados nas Figuras 10-12. O padrão de difração de raios-X do Composto 108 é mostrado na Figura 20. Os dados brutos das Figuras 10-12 e 20 são mostrados na Tabela 2 abaixo. Os valores de 2Teta são listados lado a lado com suas intensidades relativas. Tabela 2: dados brutos do padrão de difração de raios-X Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 3 138 3,84 114 4,68 120 5,52 145 6,36 155 3,02 131 3,86 121 4,7 135 5,54 166 6,38 164 3,04 148 3,88 120 4,72 128 5,56 164 6,4 148 3,06 116 3,9 122 4,74 115 5,58 146 6,42 153 3,08 132 3,92 129 4,76 120 5,6 124 6,44 174 3,1 139 3,94 107 4,78 121 5,62 158 6,46 183 3,12 150 3,96 125 4,8 122 5,64 151 6,48 170 3,14 114 3,98 110 4,82 117 5,66 137 6,5 160 3,16 124 4 115 4,84 136 5,68 143 6,52 168 3,18 132 4,02 125 4,86 145 5,7 154 6,54 168 3,2 110 4,04 108 4,88 120 5,72 146 6,56 173 3,22 115 4,06 112 4,9 148 5,74 156 6,58 161 3,24 104 4,08 114 4,92 111 5,76 142 6,6 161

43 / 72 3,26 114 4,1 110 4,94 142 5,78 151 6,62 160 3,28 114 4,12 122 4,96 142 5,8 164 6,64 173 3,3 129 4,14 115 4,98 114 5,82 188 6,66 163 3,32 114 4,16 125 5 126 5,84 175 6,68 169 3,34 120 4,18 136 5,02 140 5,86 159 6,7 177 3,36 138 4,2 127 5,04 143 5,88 122 6,72 162 3,38 127 4,22 128 5,06 122 5,9 149 6,74 182 3,4 120 4,24 110 5,08 124 5,92 156 6,76 157 3,42 130 4,26 136 5,1 145 5,94 152 6,78 176 3,44 128 4,28 128 5,12 135 5,96 149 6,8 205 3,46 131 4,3 141 5,14 148 5,98 139 6,82 193 3,48 119 4,32 119 5,16 138 6 169 6,84 185 3,5 123 4,34 126 5,18 153 6,02 161 6,86 214 3,52 119 4,36 111 5,2 121 6,04 160 6,88 228 3,54 118 4,38 129 5,22 144 6,06 150 6,9 250 3,56 121 4,4 126 5,24 156 6,08 157 6,92 208 3,58 132 4,42 127 5,26 131 6,1 142 6,94 246 3,6 116 4,44 102 5,28 128 6,12 146 6,96 202 3,62 110 4,46 113 5,3 152 6,14 129 6,98 181 3,64 113 4,48 120 5,32 147 6,16 138 7 163 3,66 122 4,5 114 5,34 122 6,18 170 7,02 162 3,68 120 4,52 120 5,36 157 6,2 160 7,04 154 3,7 123 4,54 139 5,38 138 6,22 154 7,06 163 3,72 127 4,56 120 5,4 167 6,24 180 7,08 159 3,74 119 4,58 136 5,42 133 6,26 151 7,1 191 3,76 107 4,6 118 5,44 142 6,28 173 7,12 159 3,78 124 4,62 117 5,46 139 6,3 162 7,14 152 3,8 129 4,64 133 5,48 140 6,32 156 7,16 158 3,82 112 4,66 128 5,5 141 6,34 148 7,18 166 7,2 170 8,04 176 8,88 173 9,72 206 10,56 208 7,22 182 8,06 190 8,9 176 9,74 210 10,58 238 7,24 182 8,08 198 8,92 189 9,76 226 10,6 255 7,26 163 8,1 171 8,94 186 9,78 227 10,62 256

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 7,28 175 8,12 181 8,96 188 9,8 192 10,64 209 7,3 159 8,14 185 8,98 195 9,82 203 10,66 229 7,32 170 8,16 175 9 197 9,84 202 10,68 223 7,34 148 8,18 175 9,02 199 9,86 234 10,7 211 7,36 172 8,2 184 9,04 196 9,88 210 10,72 230 7,38 160 8,22 145 9,06 179 9,9 209 10,74 221 7,4 198 8,24 183 9,08 200 9,92 243 10,76 218 7,42 186 8,26 195 9,1 207 9,94 196 10,78 199 7,44 149 8,28 186 9,12 219 9,96 203 10,8 205 7,46 187 8,3 192 9,14 204 9,98 224 10,82 224 7,48 175 8,32 190 9,16 194 10 226 10,84 204 7,5 183 8,34 202 9,18 196 10,02 224 10,86 236 7,52 190 8,36 179 9,2 181 10,04 175 10,88 272 7,54 165 8,38 181 9,22 181 10,06 189 10,9 240 7,56 169 8,4 164 9,24 201 10,08 221 10,92 219 7,58 170 8,42 187 9,26 199 10,1 201 10,94 219 7,6 167 8,44 186 9,28 218 10,12 216 10,96 267 7,62 155 8,46 167 9,3 220 10,14 226 10,98 238 7,64 158 8,48 167 9,32 195 10,16 203 11 231 7,66 160 8,5 204 9,34 226 10,18 200 11,02 233 7,68 177 8,52 184 9,36 206 10,2 219 11,04 252 7,7 153 8,54 178 9,38 225 10,22 228 11,06 219 7,72 185 8,56 153 9,4 216 10,24 210 11,08 259

44 / 72 7,74 164 8,58 178 9,42 202 10,26 211 11,1 268 7,76 210 8,6 193 9,44 213 10,28 248 11,12 260 7,78 200 8,62 178 9,46 208 10,3 208 11,14 270 7,8 152 8,64 183 9,48 200 10,32 219 11,16 324 7,82 182 8,66 195 9,5 216 10,34 218 11,18 306 7,84 214 8,68 160 9,52 205 10,36 231 11,2 386 7,86 147 8,7 171 9,54 193 10,38 220 11,22 318 7,88 173 8,72 203 9,56 215 10,4 222 11,24 331 7,9 179 8,74 167 9,58 191 10,42 202 11,26 302 7,92 175 8,76 181 9,6 197 10,44 236 11,28 273 7,94 166 8,78 206 9,62 247 10,46 213 11,3 241 7,96 152 8,8 200 9,64 204 10,48 227 11,32 265 7,98 187 8,82 166 9,66 241 10,5 235 11,34 249 8 161 8,84 189 9,68 191 10,52 208 11,36 207 8,02 170 8,86 173 9,7 207 10,54 210 11,38 218 11,4 239 12,24 260 13,08 279 13,92 246 14,76 277 11,42 254 12,26 228 13,1 286 13,94 282 14,78 288 11,44 227 12,28 264 13,12 293 13,96 259 14,8 310 11,46 225 12,3 258 13,14 267 13,98 299 14,82 284 11,48 255 12,32 252 13,16 279 14 284 14,84 315 11,5 243 12,34 235 13,18 253 14,02 244 14,86 309 11,52 224 12,36 264 13,2 294 14,04 302 14,88 329 11,54 226 12,38 262 13,22 309 14,06 267 14,9 326

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 11,56 230 12,4 272 13,24 273 14,08 303 14,92 349 11,58 231 12,42 235 13,26 295 14,1 305 14,94 310 11,6 226 12,44 273 13,28 289 14,12 245 14,96 290 11,62 208 12,46 250 13,3 303 14,14 271 14,98 352 11,64 247 12,48 248 13,32 328 14,16 301 15 289 11,66 237 12,5 258 13,34 316 14,18 296 15,02 253 11,68 247 12,52 254 13,36 312 14,2 289 15,04 285 11,7 247 12,54 245 13,38 309 14,22 247 15,06 286 11,72 223 12,56 265 13,4 373 14,24 311 15,08 265 11,74 246 12,58 277 13,42 393 14,26 265 15,1 283 11,76 238 12,6 284 13,44 369 14,28 286 15,12 281 11,78 268 12,62 266 13,46 347 14,3 246 15,14 246 11,8 241 12,64 269 13,48 387 14,32 298 15,16 261 11,82 249 12,66 286 13,5 409 14,34 295 15,18 252 11,84 258 12,68 245 13,52 364 14,36 272 15,2 280 11,86 249 12,7 245 13,54 437 14,38 284 15,22 275 11,88 210 12,72 267 13,56 429 14,4 291 15,24 261 11,9 260 12,74 263 13,58 529 14,42 308 15,26 219 11,92 296 12,76 283 13,6 606 14,44 338 15,28 237 11,94 250 12,78 274 13,62 656 14,46 347 15,3 278 11,96 283 12,8 253 13,64 708 14,48 343 15,32 265 11,98 239 12,82 268 13,66 582 14,5 349 15,34 271 12 249 12,84 255 13,68 464 14,52 358 15,36 273 12,02 255 12,86 269 13,7 369 14,54 366 15,38 246 12,04 269 12,88 286 13,72 330 14,56 316 15,4 282 12,06 251 12,9 252 13,74 275 14,58 295 15,42 293 12,08 255 12,92 279 13,76 294 14,6 273 15,44 223 12,1 233 12,94 265 13,78 289 14,62 291 15,46 298 12,12 250 12,96 258 13,8 311 14,64 300 15,48 276 12,14 231 12,98 268 13,82 299 14,66 291 15,5 291 12,16 233 13 277 13,84 314 14,68 305 15,52 269 12,18 240 13,02 264 13,86 287 14,7 292 15,54 287 12,2 272 13,04 275 13,88 292 14,72 305 15,56 277

45 / 72 12,22 286 13,06 263 13,9 319 14,74 266 15,58 289 15,6 307 16,44 466 17,28 234 18,12 315 18,96 715 15,62 286 16,46 439 17,3 274 18,14 269 18,98 764 15,64 273 16,48 443 17,32 275 18,16 272 19 680 15,66 257 16,5 312 17,34 309 18,18 266 19,02 550 15,68 282 16,52 290 17,36 319 18,2 316 19,04 499 15,7 256 16,54 275 17,38 292 18,22 290 19,06 360 15,72 273 16,56 263 17,4 316 18,24 235 19,08 278 15,74 251 16,58 320 17,42 309 18,26 266 19,1 313 15,76 315 16,6 287 17,44 319 18,28 251 19,12 271 15,78 278 16,62 276 17,46 298 18,3 293 19,14 280 15,8 281 16,64 255 17,48 320 18,32 247 19,16 280 15,82 271 16,66 275 17,5 345 18,34 279 19,18 284

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 15,84 273 16,68 259 17,52 378 18,36 258 19,2 254 15,86 295 16,7 265 17,54 367 18,38 264 19,22 280 15,88 272 16,72 275 17,56 412 18,4 257 19,24 283 15,9 304 16,74 263 17,58 495 18,42 285 19,26 290 15,92 264 16,76 248 17,6 574 18,44 263 19,28 298 15,94 296 16,78 267 17,62 797 18,46 242 19,3 268 15,96 264 16,8 275 17,64 972 18,48 265 19,32 302 15,98 282 16,82 249 17,66 903 18,5 251 19,34 296 16 256 16,84 254 17,68 734 18,52 288 19,36 270 16,02 273 16,86 249 17,7 579 18,54 253 19,38 278 16,04 278 16,88 265 17,72 487 18,56 266 19,4 266 16,06 298 16,9 252 17,74 411 18,58 246 19,42 230 16,08 293 16,92 269 17,76 321 18,6 261 19,44 265 16,1 285 16,94 242 17,78 347 18,62 252 19,46 247 16,12 300 16,96 265 17,8 354 18,64 240 19,48 247 16,14 280 16,98 253 17,82 373 18,66 289 19,5 225 16,16 269 17 272 17,84 350 18,68 267 19,52 252 16,18 294 17,02 251 17,86 422 18,7 270 19,54 279 16,2 271 17,04 269 17,88 424 18,72 266 19,56 267 16,22 301 17,06 284 17,9 456 18,74 276 19,58 278 16,24 290 17,08 254 17,92 475 18,76 329 19,6 288 16,26 334 17,1 299 17,94 591 18,78 325 19,62 244 16,28 274 17,12 284 17,96 682 18,8 335 19,64 250 16,3 270 17,14 301 17,98 822 18,82 335 19,66 285 16,32 316 17,16 252 18 843 18,84 328 19,68 281 16,34 307 17,18 287 18,02 734 18,86 329 19,7 234 16,36 350 17,2 291 18,04 592 18,88 417 19,72 287 16,38 399 17,22 272 18,06 482 18,9 433 19,74 230 16,4 390 17,24 262 18,08 357 18,92 485 19,76 246 16,42 434 17,26 285 18,1 301 18,94 585 19,78 269 19,8 291 20,64 290 21,48 308 22,32 341 23,16 310 19,82 287 20,66 293 21,5 269 22,34 335 23,18 265 19,84 270 20,68 272 21,52 305 22,36 319 23,2 312 19,86 258 20,7 310 21,54 273 22,38 303 23,22 279 19,88 258 20,72 284 21,56 272 22,4 328 23,24 276 19,9 294 20,74 286 21,58 269 22,42 319 23,26 324 19,92 283 20,76 320 21,6 258 22,44 328 23,28 267 19,94 245 20,78 340 21,62 258 22,46 360 23,3 265 19,96 251 20,8 358 21,64 280 22,48 413 23,32 284 19,98 289 20,82 340 21,66 279 22,5 465 23,34 291 20 247 20,84 402 21,68 279 22,52 454 23,36 295 20,02 277 20,86 438 21,7 253 22,54 439 23,38 283 20,04 276 20,88 388 21,72 287 22,56 411 23,4 272

46 / 72 20,06 264 20,9 382 21,74 283 22,58 380 23,42 289 20,08 283 20,92 360 21,76 266 22,6 328 23,44 291 20,1 285 20,94 326 21,78 283 22,62 315 23,46 292

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 20,12 288 20,96 305 21,8 285 22,64 313 23,48 278 20,14 262 20,98 310 21,82 273 22,66 336 23,5 327 20,16 297 21 305 21,84 272 22,68 352 23,52 369 20,18 289 21,02 302 21,86 279 22,7 329 23,54 399 20,2 289 21,04 290 21,88 269 22,72 323 23,56 396 20,22 278 21,06 281 21,9 271 22,74 307 23,58 450 20,24 268 21,08 280 21,92 289 22,76 270 23,6 440 20,26 256 21,1 299 21,94 258 22,78 289 23,62 417 20,28 277 21,12 320 21,96 267 22,8 244 23,64 357 20,3 295 21,14 317 21,98 298 22,82 279 23,66 337 20,32 299 21,16 331 22 278 22,84 295 23,68 314 20,34 258 21,18 323 22,02 275 22,86 266 23,7 304 20,36 282 21,2 284 22,04 268 22,88 268 23,72 283 20,38 279 21,22 288 22,06 272 22,9 269 23,74 284 20,4 271 21,24 282 22,08 308 22,92 262 23,76 326 20,42 269 21,26 277 22,1 300 22,94 308 23,78 261 20,44 259 21,28 290 22,12 284 22,96 266 23,8 283 20,46 277 21,3 332 22,14 293 22,98 278 23,82 291 20,48 263 21,32 273 22,16 293 23 257 23,84 291 20,5 304 21,34 338 22,18 309 23,02 281 23,86 301 20,52 293 21,36 307 22,2 320 23,04 270 23,88 282 20,54 278 21,38 384 22,22 358 23,06 267 23,9 264 20,56 266 21,4 372 22,24 377 23,08 282 23,92 289 20,58 280 21,42 398 22,26 345 23,1 271 23,94 252 20,6 303 21,44 373 22,28 365 23,12 296 23,96 289 20,62 269 21,46 315 22,3 310 23,14 302 23,98 275 24 256 24,84 305 25,68 297 26,52 245 27,36 250 24,02 284 24,86 289 25,7 352 26,54 237 27,38 283 24,04 289 24,88 286 25,72 377 26,56 258 27,4 246 24,06 256 24,9 297 25,74 438 26,58 259 27,42 240 24,08 261 24,92 279 25,76 446 26,6 266 27,44 304 24,1 302 24,94 307 25,78 415 26,62 276 27,46 303 24,12 322 24,96 283 25,8 426 26,64 261 27,48 284 24,14 310 24,98 364 25,82 406 26,66 286 27,5 315 24,16 288 25 372 25,84 345 26,68 253 27,52 336 24,18 310 25,02 391 25,86 308 26,7 226 27,54 325 24,2 273 25,04 420 25,88 310 26,72 266 27,56 299 24,22 291 25,06 374 25,9 302 26,74 269 27,58 287 24,24 323 25,08 393 25,92 270 26,76 291 27,6 245 24,26 283 25,1 342 25,94 272 26,78 274 27,62 262 24,28 278 25,12 308 25,96 258 26,8 283 27,64 263 24,3 250 25,14 302 25,98 302 26,82 272 27,66 261 24,32 302 25,16 298 26 283 26,84 332 27,68 276 24,34 284 25,18 236 26,02 272 26,86 338 27,7 247 24,36 267 25,2 301 26,04 266 26,88 396 27,72 249 24,38 264 25,22 306 26,06 253 26,9 439 27,74 219

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 24,4 287 25,24 304 26,08 270 26,92 472 27,76 207 24,42 266 25,26 317 26,1 236 26,94 466 27,78 260 24,44 294 25,28 254 26,12 237 26,96 452 27,8 265 24,46 258 25,3 315 26,14 253 26,98 450 27,82 241

47 / 72 24,48 266 25,32 339 26,16 245 27 496 27,84 247 24,5 298 25,34 316 26,18 267 27,02 448 27,86 308 24,52 245 25,36 328 26,2 263 27,04 438 27,88 315 24,54 253 25,38 317 26,22 258 27,06 465 27,9 344 24,56 274 25,4 300 26,24 227 27,08 406 27,92 366 24,58 279 25,42 313 26,26 263 27,1 342 27,94 325 24,6 269 25,44 272 26,28 220 27,12 330 27,96 301 24,62 271 25,46 282 26,3 259 27,14 304 27,98 290 24,64 266 25,48 301 26,32 267 27,16 305 28 306 24,66 304 25,5 268 26,34 261 27,18 270 28,02 257 24,68 259 25,52 313 26,36 249 27,2 276 28,04 259 24,7 280 25,54 291 26,38 254 27,22 285 28,06 234 24,72 271 25,56 276 26,4 250 27,24 230 28,08 267 24,74 307 25,58 296 26,42 247 27,26 275 28,1 248 24,76 283 25,6 278 26,44 247 27,28 252 28,12 209 24,78 304 25,62 292 26,46 249 27,3 261 28,14 259 24,8 281 25,64 278 26,48 243 27,32 250 28,16 250 24,82 270 25,66 287 26,5 249 27,34 260 28,18 241 28,2 234 29,04 396 29,88 207 30,72 217 31,56 215 28,22 230 29,06 417 29,9 233 30,74 197 31,58 203 28,24 243 29,08 373 29,92 234 30,76 198 31,6 205 28,26 237 29,1 353 29,94 243 30,78 239 31,62 215 28,28 243 29,12 343 29,96 230 30,8 223 31,64 190 28,3 251 29,14 342 29,98 225 30,82 202 31,66 193 28,32 232 29,16 350 30 210 30,84 223 31,68 224 28,34 257 29,18 286 30,02 221 30,86 223 31,7 175 28,36 255 29,2 242 30,04 221 30,88 218 31,72 202 28,38 248 29,22 273 30,06 247 30,9 189 31,74 220 28,4 285 29,24 260 30,08 227 30,92 209 31,76 199 28,42 287 29,26 280 30,1 227 30,94 205 31,78 228 28,44 277 29,28 354 30,12 235 30,96 195 31,8 202 28,46 297 29,3 322 30,14 211 30,98 218 31,82 195 28,48 340 29,32 312 30,16 237 31 223 31,84 162 28,5 336 29,34 335 30,18 222 31,02 191 31,86 205 28,52 350 29,36 334 30,2 254 31,04 215 31,88 207 28,54 332 29,38 300 30,22 221 31,06 204 31,9 192 28,56 293 29,4 282 30,24 234 31,08 187 31,92 176 28,58 271 29,42 261 30,26 295 31,1 224 31,94 211 28,6 301 29,44 258 30,28 263 31,12 202 31,96 189 28,62 310 29,46 247 30,3 250 31,14 209 31,98 200 28,64 274 29,48 256 30,32 245 31,16 187 32 184 28,66 284 29,5 222 30,34 274 31,18 205 32,02 208

Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 28,68 259 29,52 238 30,36 253 31,2 218 32,04 178 28,7 273 29,54 232 30,38 250 31,22 215 32,06 172 28,72 266 29,56 242 30,4 249 31,24 205 32,08 189 28,74 233 29,58 210 30,42 247 31,26 220 32,1 182 28,76 236 29,6 225 30,44 231 31,28 233 32,12 182 28,78 218 29,62 225 30,46 245 31,3 233 32,14 186 28,8 221 29,64 248 30,48 235 31,32 247 32,16 173 28,82 226 29,66 225 30,5 188 31,34 286 32,18 189 28,84 267 29,68 242 30,52 212 31,36 229 32,2 197 28,86 251 29,7 240 30,54 218 31,38 237 32,22 194 28,88 260 29,72 223 30,56 244 31,4 231 32,24 180 28,9 288 29,74 227 30,58 209 31,42 225 32,26 196 28,92 251 29,76 218 30,6 199 31,44 206 32,28 217 28,94 243 29,78 237 30,62 215 31,46 199 32,3 207

48 / 72 28,96 300 29,8 196 30,64 213 31,48 206 32,32 199 28,98 298 29,82 235 30,66 194 31,5 214 32,34 213 29 324 29,84 226 30,68 201 31,52 231 32,36 229 29,02 340 29,86 233 30,7 236 31,54 219 32,38 188 32,4 210 33,24 210 34,08 203 34,92 165 32,42 214 33,26 191 34,1 196 34,94 159 32,44 202 33,28 183 34,12 223 34,96 166 32,46 218 33,3 177 34,14 220 34,98 150 32,48 230 33,32 177 34,16 196 35 204 32,5 196 33,34 182 34,18 218 32,52 228 33,36 175 34,2 200 32,54 226 33,38 191 34,22 213 32,56 184 33,4 170 34,24 168 32,58 196 33,42 196 34,26 169 32,6 208 33,44 195 34,28 164 32,62 198 33,46 210 34,3 149 32,64 208 33,48 152 34,32 184 32,66 186 33,5 156 34,34 160 32,68 194 33,52 185 34,36 155 32,7 174 33,54 171 34,38 172 32,72 197 33,56 197 34,4 165 32,74 174 33,58 175 34,42 183 32,76 184 33,6 161 34,44 153 32,78 176 33,62 151 34,46 172 32,8 175 33,64 211 34,48 173 32,82 194 33,66 181 34,5 152 32,84 167 33,68 168 34,52 174 32,86 206 33,7 183 34,54 189 32,88 179 33,72 159 34,56 160 32,9 179 33,74 179 34,58 172 32,92 170 33,76 168 34,6 161 32,94 178 33,78 162 34,62 180

Figura 10 Figura 10 Figura 10 Figura 10 Figura 10 Figura 10 Figura 10 Figura 10 2Teta 101 2Teta 101 2Teta 101 32,96 177 33,8 210 34,64 166 32,98 195 33,82 164 34,66 171 33 196 33,84 208 34,68 172 33,02 175 33,86 194 34,7 182 33,04 181 33,88 172 34,72 161 33,06 171 33,9 204 34,74 169 33,08 185 33,92 168 34,76 185 33,1 204 33,94 198 34,78 159 33,12 191 33,96 189 34,8 182 33,14 184 33,98 226 34,82 157 33,16 179 34 241 34,84 171 33,18 207 34,02 237 34,86 167 33,2 191 34,04 234 34,88 176 33,22 201 34,06 228 34,9 171

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 3 129 3,84 104 4,68 107 5,52 120 6,36 136

49 / 72 Figura 11 3,02 109 3,86 94 4,7 105 5,54 93 6,38 132 3,04 108 3,88 92 4,72 100 5,56 114 6,4 133 3,06 113 3,9 83 4,74 108 5,58 126 6,42 149 3,08 120 3,92 93 4,76 99 5,6 151 6,44 146 3,1 131 3,94 103 4,78 114 5,62 118 6,46 121 3,12 92 3,96 91 4,8 121 5,64 97 6,48 147 3,14 96 3,98 104 4,82 111 5,66 128 6,5 143 3,16 106 4 117 4,84 96 5,68 121 6,52 142 3,18 132 4,02 100 4,86 100 5,7 114 6,54 140 3,2 122 4,04 117 4,88 110 5,72 129 6,56 149 3,22 90 4,06 96 4,9 93 5,74 120 6,58 127 3,24 112 4,08 96 4,92 116 5,76 119 6,6 135 3,26 90 4,1 118 4,94 113 5,78 122 6,62 147 3,28 113 4,12 113 4,96 104 5,8 106 6,64 140 3,3 100 4,14 113 4,98 122 5,82 121 6,66 132 3,32 87 4,16 101 5 95 5,84 114 6,68 152 3,34 99 4,18 114 5,02 127 5,86 113 6,7 145 3,36 117 4,2 93 5,04 104 5,88 119 6,72 162 3,38 100 4,22 118 5,06 127 5,9 141 6,74 174 3,4 117 4,24 94 5,08 123 5,92 133 6,76 144 3,42 114 4,26 103 5,1 112 5,94 110 6,78 155 3,44 99 4,28 112 5,12 119 5,96 144 6,8 145 3,46 96 4,3 114 5,14 126 5,98 140 6,82 152 3,48 100 4,32 96 5,16 118 6 122 6,84 151 3,5 84 4,34 104 5,18 123 6,02 144 6,86 142 3,52 89 4,36 104 5,2 109 6,04 132 6,88 164 3,54 115 4,38 111 5,22 114 6,06 135 6,9 224 3,56 97 4,4 78 5,24 108 6,08 141 6,92 334 3,58 90 4,42 97 5,26 118 6,1 148 6,94 333 3,6 107 4,44 101 5,28 102 6,12 134 6,96 245 3,62 96 4,46 116 5,3 107 6,14 132 6,98 151 3,64 91 4,48 99 5,32 82 6,16 134 7 151 3,66 101 4,5 115 5,34 116 6,18 132 7,02 165 3,68 126 4,52 93 5,36 130 6,2 141 7,04 146 3,7 107 4,54 105 5,38 117 6,22 158 7,06 162 3,72 111 4,56 110 5,4 111 6,24 127 7,08 126 3,74 89 4,58 101 5,42 119 6,26 147 7,1 156 3,76 103 4,6 104 5,44 94 6,28 157 7,12 149 3,78 94 4,62 122 5,46 131 6,3 116 7,14 131 3,8 109 4,64 107 5,48 129 6,32 136 7,16 168 3,82 99 4,66 93 5,5 109 6,34 134 7,18 133 7,2 154 8,04 140 8,88 176 9,72 199 10,56 230 7,22 131 8,06 169 8,9 188 9,74 175 10,58 216 7,24 139 8,08 165 8,92 165 9,76 207 10,6 226 7,26 139 8,1 159 8,94 175 9,78 197 10,62 209

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 7,28 152 8,12 148 8,96 183 9,8 215 10,64 188 7,3 141 8,14 135 8,98 180 9,82 184 10,66 206 7,32 146 8,16 143 9 167 9,84 211 10,68 215 7,34 162 8,18 165 9,02 183 9,86 217 10,7 200 7,36 149 8,2 159 9,04 187 9,88 208 10,72 214 7,38 143 8,22 163 9,06 189 9,9 182 10,74 192 7,4 148 8,24 160 9,08 155 9,92 190 10,76 205 7,42 138 8,26 164 9,1 192 9,94 211 10,78 231 7,44 165 8,28 172 9,12 185 9,96 208 10,8 197 7,46 155 8,3 179 9,14 189 9,98 204 10,82 182

50 / 72 7,48 138 8,32 171 9,16 178 10 204 10,84 223 7,5 150 8,34 141 9,18 177 10,02 194 10,86 210 7,52 143 8,36 176 9,2 181 10,04 196 10,88 189 7,54 135 8,38 174 9,22 181 10,06 205 10,9 193 7,56 135 8,4 162 9,24 197 10,08 162 10,92 184 7,58 159 8,42 173 9,26 198 10,1 205 10,94 218 7,6 167 8,44 179 9,28 191 10,12 215 10,96 212 7,62 137 8,46 167 9,3 169 10,14 201 10,98 218 7,64 167 8,48 172 9,32 177 10,16 196 11 209 7,66 145 8,5 153 9,34 177 10,18 215 11,02 238 7,68 143 8,52 181 9,36 210 10,2 218 11,04 232 7,7 155 8,54 172 9,38 191 10,22 197 11,06 222 7,72 132 8,56 170 9,4 181 10,24 189 11,08 234 7,74 140 8,58 192 9,42 192 10,26 214 11,1 223 7,76 147 8,6 147 9,44 191 10,28 210 11,12 223 7,78 163 8,62 161 9,46 188 10,3 189 11,14 222 7,8 163 8,64 163 9,48 182 10,32 211 11,16 255 7,82 143 8,66 161 9,5 209 10,34 210 11,18 276 7,84 163 8,68 147 9,52 205 10,36 212 11,2 300 7,86 160 8,7 186 9,54 209 10,38 207 11,22 301 7,88 150 8,72 185 9,56 193 10,4 204 11,24 257 7,9 159 8,74 175 9,58 188 10,42 208 11,26 237 7,92 146 8,76 161 9,6 184 10,44 207 11,28 231 7,94 153 8,78 180 9,62 188 10,46 221 11,3 212 7,96 159 8,8 182 9,64 190 10,48 228 11,32 208 7,98 151 8,82 156 9,66 180 10,5 195 11,34 220 8 166 8,84 183 9,68 201 10,52 207 11,36 245 8,02 140 8,86 159 9,7 174 10,54 196 11,38 202 11,4 200 12,24 240 13,08 260 13,92 280 14,76 269 11,42 217 12,26 228 13,1 245 13,94 259 14,78 270 11,44 193 12,28 214 13,12 266 13,96 252 14,8 270 11,46 232 12,3 224 13,14 271 13,98 250 14,82 249 11,48 231 12,32 253 13,16 257 14 265 14,84 257 11,5 222 12,34 236 13,18 262 14,02 255 14,86 250 11,52 235 12,36 240 13,2 276 14,04 269 14,88 291 11,54 227 12,38 237 13,22 254 14,06 266 14,9 258

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 11,56 233 12,4 219 13,24 289 14,08 253 14,92 273 11,58 246 12,42 252 13,26 228 14,1 242 14,94 241 11,6 229 12,44 262 13,28 277 14,12 267 14,96 229 11,62 202 12,46 269 13,3 259 14,14 258 14,98 253 11,64 246 12,48 214 13,32 242 14,16 267 15 266 11,66 218 12,5 282 13,34 260 14,18 274 15,02 254 11,68 218 12,52 236 13,36 281 14,2 261 15,04 275 11,7 239 12,54 217 13,38 272 14,22 260 15,06 246 11,72 227 12,56 264 13,4 248 14,24 287 15,08 260 11,74 239 12,58 248 13,42 294 14,26 266 15,1 276 11,76 212 12,6 249 13,44 285 14,28 266 15,12 258 11,78 246 12,62 256 13,46 287 14,3 267 15,14 266 11,8 246 12,64 251 13,48 267 14,32 238 15,16 237 11,82 246 12,66 245 13,5 274 14,34 257 15,18 251 11,84 234 12,68 260 13,52 321 14,36 236 15,2 291 11,86 233 12,7 243 13,54 327 14,38 270 15,22 250 11,88 222 12,72 271 13,56 400 14,4 267 15,24 254 11,9 236 12,74 248 13,58 448 14,42 255 15,26 252 11,92 228 12,76 254 13,6 593 14,44 269 15,28 274 11,94 248 12,78 229 13,62 678 14,46 287 15,3 264

51 / 72 11,96 236 12,8 253 13,64 671 14,48 289 15,32 267 11,98 224 12,82 276 13,66 573 14,5 271 15,34 246 12 210 12,84 230 13,68 434 14,52 280 15,36 257 12,02 224 12,86 269 13,7 316 14,54 280 15,38 286 12,04 237 12,88 259 13,72 265 14,56 283 15,4 256 12,06 254 12,9 242 13,74 303 14,58 242 15,42 243 12,08 221 12,92 244 13,76 285 14,6 245 15,44 254 12,1 223 12,94 245 13,78 253 14,62 240 15,46 238 12,12 239 12,96 264 13,8 269 14,64 268 15,48 278 12,14 241 12,98 256 13,82 281 14,66 250 15,5 235 12,16 259 13 232 13,84 297 14,68 267 15,52 241 12,18 236 13,02 266 13,86 311 14,7 256 15,54 247 12,2 251 13,04 213 13,88 314 14,72 232 15,56 245 12,22 222 13,06 271 13,9 273 14,74 274 15,58 264 15,6 272 16,44 521 17,28 261 18,12 236 18,96 612 15,62 243 16,46 506 17,3 233 18,14 250 18,98 614 15,64 264 16,48 417 17,32 251 18,16 252 19 532 15,66 253 16,5 348 17,34 244 18,18 229 19,02 431 15,68 253 16,52 296 17,36 237 18,2 246 19,04 356 15,7 249 16,54 263 17,38 234 18,22 248 19,06 284 15,72 249 16,56 254 17,4 256 18,24 251 19,08 295 15,74 257 16,58 221 17,42 250 18,26 245 19,1 238 15,76 263 16,6 245 17,44 267 18,28 224 19,12 271 15,78 248 16,62 243 17,46 263 18,3 257 19,14 214 15,8 239 16,64 246 17,48 255 18,32 244 19,16 229 15,82 256 16,66 250 17,5 281 18,34 231 19,18 275

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 15,84 264 16,68 254 17,52 265 18,36 259 19,2 259 15,86 257 16,7 248 17,54 270 18,38 239 19,22 236 15,88 262 16,72 224 17,56 295 18,4 261 19,24 247 15,9 247 16,74 266 17,58 300 18,42 245 19,26 229 15,92 238 16,76 218 17,6 330 18,44 230 19,28 232 15,94 245 16,78 245 17,62 440 18,46 265 19,3 269 15,96 234 16,8 256 17,64 519 18,48 247 19,32 256 15,98 246 16,82 214 17,66 453 18,5 233 19,34 212 16 236 16,84 265 17,68 401 18,52 213 19,36 241 16,02 237 16,86 237 17,7 326 18,54 227 19,38 220 16,04 274 16,88 217 17,72 297 18,56 233 19,4 240 16,06 272 16,9 243 17,74 249 18,58 249 19,42 265 16,08 278 16,92 267 17,76 283 18,6 259 19,44 269 16,1 265 16,94 232 17,78 279 18,62 245 19,46 229 16,12 232 16,96 253 17,8 297 18,64 234 19,48 242 16,14 214 16,98 262 17,82 285 18,66 226 19,5 234 16,16 264 17 254 17,84 267 18,68 220 19,52 234 16,18 249 17,02 249 17,86 279 18,7 247 19,54 276 16,2 251 17,04 229 17,88 303 18,72 293 19,56 224 16,22 225 17,06 252 17,9 285 18,74 228 19,58 258 16,24 269 17,08 228 17,92 325 18,76 284 19,6 254 16,26 276 17,1 226 17,94 347 18,78 234 19,62 257 16,28 260 17,12 200 17,96 454 18,8 248 19,64 265 16,3 236 17,14 253 17,98 512 18,82 260 19,66 232 16,32 256 17,16 247 18 481 18,84 277 19,68 246 16,34 255 17,18 234 18,02 421 18,86 291 19,7 234 16,36 252 17,2 252 18,04 329 18,88 285 19,72 248 16,38 310 17,22 248 18,06 308 18,9 311 19,74 249 16,4 358 17,24 255 18,08 242 18,92 311 19,76 219 16,42 487 17,26 236 18,1 219 18,94 449 19,78 218

52 / 72 19,8 233 20,64 233 21,48 264 22,32 262 23,16 258 19,82 245 20,66 243 21,5 252 22,34 253 23,18 231 19,84 228 20,68 244 21,52 242 22,36 258 23,2 262 19,86 223 20,7 238 21,54 247 22,38 249 23,22 251 19,88 267 20,72 256 21,56 254 22,4 253 23,24 227 19,9 212 20,74 253 21,58 240 22,42 258 23,26 235 19,92 226 20,76 255 21,6 249 22,44 261 23,28 247 19,94 224 20,78 261 21,62 222 22,46 295 23,3 245 19,96 223 20,8 231 21,64 245 22,48 321 23,32 250 19,98 245 20,82 251 21,66 270 22,5 368 23,34 238 20 265 20,84 263 21,68 232 22,52 364 23,36 262 20,02 247 20,86 295 21,7 227 22,54 317 23,38 266 20,04 252 20,88 267 21,72 241 22,56 283 23,4 236 20,06 260 20,9 261 21,74 255 22,58 300 23,42 245 20,08 249 20,92 255 21,76 254 22,6 285 23,44 244 20,1 243 20,94 271 21,78 232 22,62 284 23,46 243

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 20,12 233 20,96 245 21,8 245 22,64 264 23,48 265 20,14 247 20,98 263 21,82 256 22,66 271 23,5 285 20,16 250 21 255 21,84 244 22,68 278 23,52 245 20,18 265 21,02 242 21,86 214 22,7 258 23,54 277 20,2 277 21,04 273 21,88 243 22,72 282 23,56 264 20,22 265 21,06 261 21,9 266 22,74 252 23,58 273 20,24 268 21,08 249 21,92 238 22,76 223 23,6 259 20,26 218 21,1 272 21,94 251 22,78 277 23,62 296 20,28 258 21,12 252 21,96 231 22,8 236 23,64 255 20,3 262 21,14 271 21,98 255 22,82 252 23,66 252 20,32 245 21,16 241 22 259 22,84 238 23,68 240 20,34 247 21,18 277 22,02 237 22,86 278 23,7 220 20,36 256 21,2 241 22,04 285 22,88 245 23,72 251 20,38 250 21,22 248 22,06 230 22,9 235 23,74 262 20,4 209 21,24 225 22,08 260 22,92 257 23,76 224 20,42 247 21,26 245 22,1 252 22,94 238 23,78 241 20,44 247 21,28 244 22,12 245 22,96 251 23,8 239 20,46 236 21,3 259 22,14 254 22,98 269 23,82 237 20,48 264 21,32 258 22,16 253 23 226 23,84 238 20,5 250 21,34 267 22,18 282 23,02 237 23,86 266 20,52 257 21,36 272 22,2 246 23,04 239 23,88 240 20,54 235 21,38 272 22,22 296 23,06 238 23,9 256 20,56 255 21,4 288 22,24 303 23,08 228 23,92 264 20,58 231 21,42 299 22,26 247 23,1 245 23,94 244 20,6 208 21,44 237 22,28 261 23,12 252 23,96 224 20,62 229 21,46 249 22,3 284 23,14 254 23,98 241 24 225 24,84 249 25,68 258 26,52 236 27,36 225 24,02 251 24,86 233 25,7 248 26,54 237 27,38 212 24,04 272 24,88 242 25,72 275 26,56 233 27,4 224 24,06 281 24,9 251 25,74 271 26,58 251 27,42 244 24,08 232 24,92 245 25,76 286 26,6 227 27,44 207 24,1 264 24,94 260 25,78 263 26,62 212 27,46 237 24,12 256 24,96 243 25,8 274 26,64 235 27,48 235 24,14 261 24,98 251 25,82 263 26,66 233 27,5 271 24,16 245 25 256 25,84 239 26,68 226 27,52 228 24,18 277 25,02 257 25,86 236 26,7 247 27,54 233 24,2 235 25,04 268 25,88 223 26,72 230 27,56 243 24,22 238 25,06 279 25,9 213 26,74 228 27,58 224 24,24 250 25,08 276 25,92 245 26,76 231 27,6 225 24,26 238 25,1 275 25,94 246 26,78 239 27,62 217

53 / 72 24,28 261 25,12 251 25,96 223 26,8 231 27,64 212 24,3 251 25,14 262 25,98 238 26,82 257 27,66 223 24,32 236 25,16 266 26 227 26,84 273 27,68 223 24,34 246 25,18 243 26,02 197 26,86 239 27,7 236 24,36 234 25,2 234 26,04 247 26,88 284 27,72 200 24,38 237 25,22 226 26,06 232 26,9 269 27,74 231

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 24,4 247 25,24 261 26,08 225 26,92 281 27,76 219 24,42 221 25,26 255 26,1 215 26,94 279 27,78 224 24,44 228 25,28 238 26,12 244 26,96 252 27,8 231 24,46 232 25,3 239 26,14 227 26,98 259 27,82 262 24,48 273 25,32 204 26,16 231 27 270 27,84 229 24,5 251 25,34 243 26,18 224 27,02 268 27,86 247 24,52 219 25,36 249 26,2 233 27,04 282 27,88 272 24,54 241 25,38 251 26,22 233 27,06 323 27,9 361 24,56 226 25,4 271 26,24 236 27,08 263 27,92 404 24,58 244 25,42 231 26,26 254 27,1 251 27,94 377 24,6 269 25,44 232 26,28 232 27,12 260 27,96 333 24,62 258 25,46 242 26,3 210 27,14 229 27,98 306 24,64 238 25,48 244 26,32 219 27,16 250 28 314 24,66 234 25,5 244 26,34 204 27,18 238 28,02 263 24,68 262 25,52 241 26,36 250 27,2 227 28,04 227 24,7 232 25,54 210 26,38 224 27,22 206 28,06 233 24,72 249 25,56 247 26,4 253 27,24 218 28,08 209 24,74 240 25,58 218 26,42 226 27,26 215 28,1 223 24,76 216 25,6 244 26,44 234 27,28 221 28,12 216 24,78 225 25,62 242 26,46 203 27,3 201 28,14 192 24,8 214 25,64 258 26,48 234 27,32 221 28,16 207 24,82 257 25,66 240 26,5 246 27,34 200 28,18 207 28,2 198 29,04 254 29,88 199 30,72 186 31,56 187 28,22 229 29,06 254 29,9 187 30,74 192 31,58 199 28,24 190 29,08 243 29,92 213 30,76 184 31,6 192 28,26 237 29,1 256 29,94 176 30,78 190 31,62 166 28,28 242 29,12 216 29,96 223 30,8 178 31,64 170 28,3 246 29,14 235 29,98 202 30,82 178 31,66 178 28,32 208 29,16 224 30 192 30,84 167 31,68 194 28,34 197 29,18 223 30,02 183 30,86 181 31,7 177 28,36 243 29,2 204 30,04 200 30,88 168 31,72 171 28,38 205 29,22 199 30,06 199 30,9 169 31,74 166 28,4 208 29,24 261 30,08 198 30,92 177 31,76 168 28,42 218 29,26 233 30,1 164 30,94 174 31,78 179 28,44 203 29,28 257 30,12 205 30,96 201 31,8 168 28,46 217 29,3 265 30,14 186 30,98 187 31,82 184 28,48 218 29,32 280 30,16 178 31 167 31,84 169 28,5 237 29,34 276 30,18 188 31,02 190 31,86 166 28,52 255 29,36 263 30,2 206 31,04 193 31,88 163 28,54 242 29,38 227 30,22 201 31,06 183 31,9 175 28,56 226 29,4 250 30,24 205 31,08 170 31,92 195 28,58 220 29,42 199 30,26 208 31,1 192 31,94 155 28,6 196 29,44 233 30,28 186 31,12 166 31,96 180 28,62 231 29,46 211 30,3 195 31,14 175 31,98 157 28,64 246 29,48 234 30,32 200 31,16 175 32 169 28,66 207 29,5 218 30,34 204 31,18 204 32,02 167

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 28,68 192 29,52 211 30,36 169 31,2 189 32,04 160

54 / 72 28,7 206 29,54 218 30,38 204 31,22 170 32,06 190 28,72 213 29,56 199 30,4 213 31,24 191 32,08 184 28,74 234 29,58 193 30,42 184 31,26 170 32,1 176 28,76 193 29,6 195 30,44 187 31,28 203 32,12 200 28,78 196 29,62 203 30,46 181 31,3 192 32,14 204 28,8 220 29,64 185 30,48 185 31,32 223 32,16 194 28,82 222 29,66 187 30,5 167 31,34 185 32,18 166 28,84 187 29,68 185 30,52 180 31,36 201 32,2 158 28,86 195 29,7 200 30,54 193 31,38 182 32,22 173 28,88 226 29,72 185 30,56 195 31,4 185 32,24 178 28,9 209 29,74 221 30,58 185 31,42 182 32,26 179 28,92 212 29,76 221 30,6 191 31,44 189 32,28 176 28,94 201 29,78 209 30,62 176 31,46 173 32,3 146 28,96 244 29,8 211 30,64 190 31,48 203 32,32 166 28,98 230 29,82 189 30,66 177 31,5 152 32,34 167 29 216 29,84 219 30,68 169 31,52 156 32,36 169 29,02 267 29,86 195 30,7 186 31,54 174 32,38 181 32,4 162 33,24 156 34,08 175 34,92 172 32,42 192 33,26 139 34,1 157 34,94 138 32,44 165 33,28 171 34,12 163 34,96 139 32,46 163 33,3 160 34,14 149 34,98 167 32,48 175 33,32 171 34,16 160 35 136 32,5 172 33,34 167 34,18 159 32,52 170 33,36 161 34,2 140 32,54 175 33,38 157 34,22 145 32,56 170 33,4 169 34,24 151 32,58 177 33,42 166 34,26 155 32,6 210 33,44 149 34,28 126 32,62 167 33,46 167 34,3 143 32,64 180 33,48 156 34,32 152 32,66 169 33,5 173 34,34 178 32,68 170 33,52 162 34,36 163 32,7 158 33,54 139 34,38 146 32,72 171 33,56 161 34,4 146 32,74 164 33,58 166 34,42 151 32,76 165 33,6 166 34,44 156 32,78 191 33,62 163 34,46 153 32,8 163 33,64 158 34,48 153 32,82 162 33,66 162 34,5 140 32,84 203 33,68 147 34,52 149 32,86 167 33,7 161 34,54 146 32,88 180 33,72 171 34,56 152 32,9 170 33,74 157 34,58 166 32,92 171 33,76 162 34,6 159 32,94 187 33,78 151 34,62 154

Figura 11 2Teta 104 2Teta 104 2Teta 104 32,96 171 33,8 156 34,64 138 32,98 177 33,82 164 34,66 127 33 171 33,84 151 34,68 155 33,02 207 33,86 150 34,7 151 33,04 154 33,88 158 34,72 143 33,06 173 33,9 156 34,74 143 33,08 170 33,92 148 34,76 137 33,1 154 33,94 164 34,78 120 33,12 181 33,96 168 34,8 174 33,14 175 33,98 158 34,82 161 33,16 174 34 166 34,84 123

55 / 72 33,18 151 34,02 168 34,86 165 33,2 182 34,04 146 34,88 157 33,22 197 34,06 178 34,9 169

Figura 12 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 3 128 3,84 102 4,68 108 5,52 135 6,36 153 3,02 109 3,86 89 4,7 106 5,54 104 6,38 158 3,04 102 3,88 96 4,72 128 5,56 119 6,4 142 3,06 107 3,9 105 4,74 103 5,58 146 6,42 139 3,08 102 3,92 97 4,76 104 5,6 141 6,44 152 3,1 116 3,94 109 4,78 101 5,62 144 6,46 146 3,12 113 3,96 110 4,8 111 5,64 121 6,48 159 3,14 111 3,98 95 4,82 114 5,66 117 6,5 176 3,16 123 4 89 4,84 115 5,68 110 6,52 138 3,18 113 4,02 104 4,86 113 5,7 134 6,54 164 3,2 110 4,04 105 4,88 135 5,72 134 6,56 155 3,22 118 4,06 103 4,9 113 5,74 133 6,58 159 3,24 98 4,08 112 4,92 104 5,76 120 6,6 124 3,26 94 4,1 111 4,94 115 5,78 137 6,62 136 3,28 103 4,12 103 4,96 134 5,8 136 6,64 153 3,3 113 4,14 101 4,98 119 5,82 150 6,66 167 3,32 102 4,16 114 5 117 5,84 126 6,68 158 3,34 92 4,18 108 5,02 120 5,86 133 6,7 171 3,36 100 4,2 106 5,04 109 5,88 142 6,72 178 3,38 126 4,22 110 5,06 151 5,9 136 6,74 161 3,4 87 4,24 110 5,08 116 5,92 137 6,76 146 3,42 97 4,26 101 5,1 86 5,94 140 6,78 145 3,44 108 4,28 102 5,12 133 5,96 135 6,8 155 3,46 97 4,3 112 5,14 130 5,98 140 6,82 142 3,48 104 4,32 111 5,16 120 6 133 6,84 162 3,5 114 4,34 116 5,18 120 6,02 134 6,86 187 3,52 110 4,36 100 5,2 122 6,04 149 6,88 185 3,54 100 4,38 94 5,22 124 6,06 134 6,9 212 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 3,56 120 4,4 104 5,24 106 6,08 126 6,92 276 3,58 101 4,42 106 5,26 114 6,1 142 6,94 262 3,6 106 4,44 100 5,28 131 6,12 148 6,96 242 3,62 140 4,46 100 5,3 122 6,14 136 6,98 198 3,64 95 4,48 98 5,32 128 6,16 145 7 157 3,66 105 4,5 102 5,34 123 6,18 131 7,02 156 3,68 103 4,52 114 5,36 135 6,2 143 7,04 151 3,7 95 4,54 91 5,38 129 6,22 155 7,06 160 3,72 117 4,56 123 5,4 117 6,24 135 7,08 191 3,74 106 4,58 103 5,42 130 6,26 180 7,1 171 3,76 102 4,6 109 5,44 123 6,28 146 7,12 138 3,78 96 4,62 96 5,46 134 6,3 147 7,14 154 3,8 122 4,64 93 5,48 140 6,32 116 7,16 141 3,82 112 4,66 127 5,5 139 6,34 145 7,18 145 7,2 149 8,04 162 8,88 171 9,72 199 10,56 204 7,22 167 8,06 151 8,9 195 9,74 225 10,58 218 7,24 169 8,08 188 8,92 186 9,76 194 10,6 219 7,26 132 8,1 211 8,94 183 9,78 207 10,62 219 7,28 125 8,12 206 8,96 193 9,8 192 10,64 237 7,3 158 8,14 233 8,98 175 9,82 216 10,66 228 7,32 161 8,16 221 9 196 9,84 216 10,68 223 7,34 146 8,18 167 9,02 175 9,86 210 10,7 197 7,36 153 8,2 195 9,04 184 9,88 196 10,72 222 7,38 168 8,22 188 9,06 211 9,9 220 10,74 232

56 / 72 Figura 12 7,4 172 8,24 175 9,08 181 9,92 206 10,76 201 7,42 141 8,26 172 9,1 171 9,94 211 10,78 210 7,44 146 8,28 166 9,12 179 9,96 210 10,8 231 7,46 204 8,3 172 9,14 186 9,98 201 10,82 214 7,48 159 8,32 179 9,16 200 10 181 10,84 236 7,5 150 8,34 163 9,18 201 10,02 207 10,86 253 7,52 162 8,36 154 9,2 209 10,04 212 10,88 193 7,54 156 8,38 162 9,22 193 10,06 219 10,9 210 7,56 165 8,4 184 9,24 191 10,08 222 10,92 228 7,58 184 8,42 172 9,26 182 10,1 194 10,94 231 7,6 166 8,44 168 9,28 205 10,12 198 10,96 252 7,62 149 8,46 171 9,3 192 10,14 194 10,98 247 7,64 158 8,48 188 9,32 193 10,16 211 11 261 7,66 185 8,5 151 9,34 182 10,18 213 11,02 265 7,68 175 8,52 178 9,36 218 10,2 209 11,04 289 7,7 161 8,54 165 9,38 189 10,22 205 11,06 320 7,72 159 8,56 191 9,4 183 10,24 212 11,08 268 7,74 145 8,58 159 9,42 187 10,26 218 11,1 330 7,76 155 8,6 174 9,44 187 10,28 197 11,12 304 7,78 170 8,62 151 9,46 185 10,3 209 11,14 343 7,8 187 8,64 193 9,48 223 10,32 172 11,16 384 7,82 169 8,66 187 9,5 223 10,34 242 11,18 478 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 7,84 167 8,68 196 9,52 180 10,36 203 11,2 686 7,86 163 8,7 187 9,54 202 10,38 229 11,22 716 7,88 183 8,72 151 9,56 204 10,4 194 11,24 628 7,9 173 8,74 156 9,58 199 10,42 204 11,26 427 7,92 186 8,76 197 9,6 193 10,44 218 11,28 287 7,94 172 8,78 154 9,62 207 10,46 219 11,3 251 7,96 154 8,8 168 9,64 199 10,48 205 11,32 265 7,98 161 8,82 185 9,66 198 10,5 237 11,34 238 8 146 8,84 162 9,68 192 10,52 249 11,36 233 8,02 165 8,86 177 9,7 212 10,54 216 11,38 222 11,4 249 12,24 247 13,08 248 13,92 290 14,76 258 11,42 268 12,26 245 13,1 255 13,94 280 14,78 257 11,44 219 12,28 226 13,12 231 13,96 272 14,8 273 11,46 250 12,3 255 13,14 260 13,98 279 14,82 265 11,48 231 12,32 269 13,16 286 14 288 14,84 270 11,5 240 12,34 262 13,18 263 14,02 283 14,86 245 11,52 233 12,36 245 13,2 262 14,04 251 14,88 267 11,54 210 12,38 260 13,22 247 14,06 281 14,9 235 11,56 214 12,4 264 13,24 285 14,08 262 14,92 283 11,58 237 12,42 244 13,26 257 14,1 272 14,94 269 11,6 265 12,44 263 13,28 264 14,12 291 14,96 262 11,62 220 12,46 270 13,3 247 14,14 280 14,98 281 11,64 241 12,48 246 13,32 235 14,16 253 15 279 11,66 211 12,5 239 13,34 273 14,18 286 15,02 261 11,68 239 12,52 254 13,36 305 14,2 249 15,04 273 11,7 248 12,54 259 13,38 305 14,22 278 15,06 270 11,72 228 12,56 227 13,4 289 14,24 267 15,08 286 11,74 250 12,58 217 13,42 310 14,26 239 15,1 250 11,76 241 12,6 258 13,44 309 14,28 265 15,12 227 11,78 256 12,62 265 13,46 325 14,3 261 15,14 266 11,8 214 12,64 248 13,48 348 14,32 285 15,16 265 11,82 218 12,66 219 13,5 395 14,34 280 15,18 256 11,84 244 12,68 270 13,52 393 14,36 236 15,2 269 11,86 234 12,7 255 13,54 496 14,38 289 15,22 262 11,88 240 12,72 250 13,56 589 14,4 254 15,24 275

57 / 72 Figura 12 11,9 231 12,74 263 13,58 666 14,42 291 15,26 265 11,92 263 12,76 249 13,6 869 14,44 252 15,28 296 11,94 221 12,78 253 13,62 1176 14,46 272 15,3 244 11,96 241 12,8 251 13,64 1400 14,48 278 15,32 263 11,98 249 12,82 225 13,66 1353 14,5 286 15,34 245 12 256 12,84 263 13,68 978 14,52 282 15,36 261 12,02 215 12,86 242 13,7 718 14,54 332 15,38 231 12,04 249 12,88 258 13,72 439 14,56 260 15,4 259 12,06 267 12,9 296 13,74 360 14,58 289 15,42 241 12,08 246 12,92 228 13,76 292 14,6 280 15,44 315 12,1 244 12,94 247 13,78 291 14,62 282 15,46 279 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 12,12 230 12,96 232 13,8 282 14,64 264 15,48 254 12,14 248 12,98 264 13,82 286 14,66 273 15,5 233 12,16 231 13 270 13,84 300 14,68 243 15,52 246 12,18 231 13,02 228 13,86 308 14,7 262 15,54 245 12,2 247 13,04 271 13,88 304 14,72 292 15,56 278 12,22 262 13,06 238 13,9 278 14,74 257 15,58 232 15,6 275 16,44 755 17,28 243 18,12 339 18,96 907 15,62 287 16,46 708 17,3 270 18,14 302 18,98 1103 15,64 258 16,48 568 17,32 229 18,16 266 19 1317 15,66 273 16,5 443 17,34 263 18,18 257 19,02 1186 15,68 277 16,52 353 17,36 232 18,2 259 19,04 949 15,7 250 16,54 267 17,38 266 18,22 252 19,06 753 15,72 225 16,56 254 17,4 322 18,24 248 19,08 502 15,74 238 16,58 262 17,42 354 18,26 235 19,1 377 15,76 244 16,6 275 17,44 351 18,28 257 19,12 269 15,78 235 16,62 263 17,46 446 18,3 233 19,14 284 15,8 249 16,64 248 17,48 466 18,32 257 19,16 245 15,82 251 16,66 273 17,5 445 18,34 230 19,18 257 15,84 249 16,68 242 17,52 392 18,36 247 19,2 266 15,86 243 16,7 222 17,54 380 18,38 260 19,22 223 15,88 247 16,72 280 17,56 318 18,4 254 19,24 250 15,9 267 16,74 235 17,58 367 18,42 244 19,26 251 15,92 295 16,76 245 17,6 424 18,44 251 19,28 273 15,94 258 16,78 260 17,62 523 18,46 236 19,3 246 15,96 274 16,8 246 17,64 623 18,48 253 19,32 258 15,98 255 16,82 270 17,66 675 18,5 236 19,34 241 16 239 16,84 213 17,68 633 18,52 260 19,36 269 16,02 272 16,86 227 17,7 700 18,54 234 19,38 248 16,04 262 16,88 251 17,72 582 18,56 264 19,4 242 16,06 266 16,9 227 17,74 503 18,58 255 19,42 229 16,08 265 16,92 274 17,76 431 18,6 268 19,44 258 16,1 278 16,94 246 17,78 354 18,62 236 19,46 241 16,12 243 16,96 260 17,8 311 18,64 227 19,48 261 16,14 279 16,98 237 17,82 281 18,66 272 19,5 233 16,16 280 17 260 17,84 337 18,68 254 19,52 252 16,18 276 17,02 240 17,86 348 18,7 261 19,54 213 16,2 275 17,04 267 17,88 334 18,72 240 19,56 243 16,22 297 17,06 263 17,9 366 18,74 287 19,58 262 16,24 315 17,08 237 17,92 452 18,76 250 19,6 255 16,26 323 17,1 261 17,94 535 18,78 251 19,62 237 16,28 333 17,12 274 17,96 709 18,8 275 19,64 251 16,3 383 17,14 285 17,98 901 18,82 293 19,66 256 16,32 406 17,16 270 18 969 18,84 336 19,68 247 16,34 401 17,18 251 18,02 1074 18,86 331 19,7 214 16,36 428 17,2 251 18,04 887 18,88 373 19,72 235 16,38 414 17,22 253 18,06 764 18,9 412 19,74 237

58 / 72 Figura 12 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 16,4 498 17,24 264 18,08 555 18,92 447 19,76 242 16,42 609 17,26 246 18,1 441 18,94 582 19,78 262 19,8 245 20,64 265 21,48 272 22,32 296 23,16 238 19,82 252 20,66 259 21,5 279 22,34 296 23,18 254 19,84 254 20,68 272 21,52 256 22,36 297 23,2 257 19,86 235 20,7 225 21,54 241 22,38 298 23,22 236 19,88 258 20,72 257 21,56 265 22,4 300 23,24 247 19,9 237 20,74 256 21,58 254 22,42 329 23,26 227 19,92 222 20,76 252 21,6 213 22,44 326 23,28 271 19,94 251 20,78 257 21,62 238 22,46 475 23,3 241 19,96 263 20,8 253 21,64 251 22,48 728 23,32 224 19,98 233 20,82 271 21,66 269 22,5 958 23,34 230 20 264 20,84 322 21,68 266 22,52 978 23,36 223 20,02 272 20,86 313 21,7 238 22,54 832 23,38 262 20,04 251 20,88 320 21,72 248 22,56 703 23,4 277 20,06 253 20,9 317 21,74 234 22,58 605 23,42 277 20,08 248 20,92 291 21,76 216 22,6 416 23,44 261 20,1 245 20,94 278 21,78 249 22,62 325 23,46 266 20,12 287 20,96 257 21,8 218 22,64 317 23,48 280 20,14 266 20,98 274 21,82 258 22,66 330 23,5 272 20,16 274 21 264 21,84 241 22,68 307 23,52 301 20,18 288 21,02 242 21,86 262 22,7 286 23,54 256 20,2 272 21,04 238 21,88 248 22,72 272 23,56 339 20,22 232 21,06 246 21,9 242 22,74 286 23,58 359 20,24 263 21,08 282 21,92 228 22,76 296 23,6 370 20,26 277 21,1 264 21,94 274 22,78 246 23,62 385 20,28 242 21,12 248 21,96 244 22,8 296 23,64 331 20,3 254 21,14 275 21,98 241 22,82 248 23,66 319 20,32 236 21,16 271 22 261 22,84 246 23,68 306 20,34 260 21,18 254 22,02 261 22,86 242 23,7 285 20,36 219 21,2 272 22,04 235 22,88 273 23,72 244 20,38 241 21,22 241 22,06 249 22,9 263 23,74 244 20,4 253 21,24 247 22,08 247 22,92 247 23,76 244 20,42 241 21,26 228 22,1 264 22,94 279 23,78 237 20,44 249 21,28 217 22,12 229 22,96 225 23,8 255 20,46 247 21,3 242 22,14 243 22,98 263 23,82 254 20,48 268 21,32 241 22,16 277 23 221 23,84 240 20,5 278 21,34 267 22,18 279 23,02 255 23,86 292 20,52 309 21,36 276 22,2 257 23,04 248 23,88 236 20,54 274 21,38 262 22,22 272 23,06 280 23,9 228 20,56 243 21,4 280 22,24 288 23,08 243 23,92 283 20,58 268 21,42 260 22,26 285 23,1 255 23,94 245 20,6 281 21,44 285 22,28 298 23,12 257 23,96 258 20,62 266 21,46 309 22,3 319 23,14 256 23,98 247 24 254 24,84 233 25,68 252 26,52 258 27,36 236 24,02 264 24,86 261 25,7 230 26,54 228 27,38 241 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 24,04 261 24,88 223 25,72 276 26,56 224 27,4 209 24,06 236 24,9 247 25,74 242 26,58 234 27,42 206 24,08 241 24,92 239 25,76 254 26,6 230 27,44 252 24,1 243 24,94 197 25,78 270 26,62 237 27,46 268 24,12 257 24,96 270 25,8 275 26,64 233 27,48 267 24,14 252 24,98 259 25,82 279 26,66 223 27,5 324 24,16 242 25 212 25,84 258 26,68 210 27,52 306 24,18 252 25,02 270 25,86 260 26,7 225 27,54 340 24,2 241 25,04 261 25,88 276 26,72 241 27,56 319 24,22 226 25,06 267 25,9 243 26,74 208 27,58 310

59 / 72 Figura 12 24,24 234 25,08 212 25,92 229 26,76 258 27,6 269 24,26 242 25,1 250 25,94 232 26,78 242 27,62 258 24,28 240 25,12 230 25,96 241 26,8 274 27,64 233 24,3 232 25,14 237 25,98 216 26,82 223 27,66 217 24,32 261 25,16 243 26 238 26,84 251 27,68 203 24,34 254 25,18 235 26,02 261 26,86 252 27,7 216 24,36 213 25,2 229 26,04 237 26,88 230 27,72 229 24,38 236 25,22 236 26,06 213 26,9 240 27,74 227 24,4 265 25,24 236 26,08 240 26,92 223 27,76 224 24,42 271 25,26 227 26,1 214 26,94 240 27,78 207 24,44 251 25,28 255 26,12 201 26,96 256 27,8 222 24,46 245 25,3 237 26,14 224 26,98 237 27,82 248 24,48 279 25,32 226 26,16 227 27 224 27,84 250 24,5 274 25,34 226 26,18 222 27,02 234 27,86 331 24,52 294 25,36 256 26,2 210 27,04 242 27,88 438 24,54 307 25,38 253 26,22 211 27,06 252 27,9 565 24,56 318 25,4 258 26,24 232 27,08 245 27,92 663 24,58 295 25,42 256 26,26 231 27,1 261 27,94 620 24,6 257 25,44 232 26,28 214 27,12 256 27,96 533 24,62 267 25,46 278 26,3 235 27,14 232 27,98 506 24,64 251 25,48 256 26,32 231 27,16 217 28 436 24,66 252 25,5 233 26,34 252 27,18 227 28,02 337 24,68 276 25,52 250 26,36 229 27,2 211 28,04 295 24,7 245 25,54 253 26,38 210 27,22 196 28,06 257 24,72 235 25,56 237 26,4 234 27,24 196 28,08 229 24,74 260 25,58 223 26,42 243 27,26 226 28,1 246 24,76 232 25,6 250 26,44 218 27,28 253 28,12 220 24,78 217 25,62 227 26,46 215 27,3 245 28,14 213 24,8 250 25,64 249 26,48 239 27,32 207 28,16 220 24,82 249 25,66 242 26,5 227 27,34 231 28,18 214 28,2 211 29,04 212 29,88 194 30,72 225 31,56 185 28,22 211 29,06 250 29,9 243 30,74 185 31,58 177 28,24 229 29,08 236 29,92 211 30,76 167 31,6 172 28,26 201 29,1 235 29,94 221 30,78 178 31,62 198 28,28 238 29,12 245 29,96 184 30,8 200 31,64 221 28,3 211 29,14 237 29,98 189 30,82 201 31,66 199 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 28,32 203 29,16 222 30 219 30,84 206 31,68 177 28,34 199 29,18 231 30,02 202 30,86 202 31,7 193 28,36 227 29,2 211 30,04 192 30,88 174 31,72 184 28,38 203 29,22 245 30,06 179 30,9 190 31,74 187 28,4 210 29,24 232 30,08 202 30,92 201 31,76 187 28,42 193 29,26 249 30,1 189 30,94 197 31,78 176 28,44 217 29,28 272 30,12 206 30,96 178 31,8 189 28,46 251 29,3 301 30,14 211 30,98 197 31,82 187 28,48 223 29,32 302 30,16 223 31 165 31,84 197 28,5 220 29,34 294 30,18 218 31,02 202 31,86 166 28,52 237 29,36 273 30,2 187 31,04 182 31,88 163 28,54 241 29,38 262 30,22 183 31,06 193 31,9 171 28,56 233 29,4 224 30,24 214 31,08 170 31,92 159 28,58 242 29,42 259 30,26 205 31,1 181 31,94 152 28,6 224 29,44 205 30,28 206 31,12 193 31,96 180 28,62 242 29,46 197 30,3 218 31,14 223 31,98 185 28,64 261 29,48 227 30,32 205 31,16 207 32 184 28,66 257 29,5 228 30,34 182 31,18 183 32,02 209 28,68 243 29,52 195 30,36 208 31,2 160 32,04 169 28,7 253 29,54 184 30,38 211 31,22 173 32,06 162 28,72 237 29,56 211 30,4 205 31,24 198 32,08 175

60 / 72 Figura 12 28,74 248 29,58 205 30,42 204 31,26 181 32,1 182 28,76 199 29,6 191 30,44 153 31,28 203 32,12 155 28,78 224 29,62 223 30,46 174 31,3 180 32,14 174 28,8 237 29,64 175 30,48 191 31,32 179 32,16 166 28,82 213 29,66 197 30,5 161 31,34 181 32,18 199 28,84 247 29,68 223 30,52 189 31,36 186 32,2 156 28,86 198 29,7 209 30,54 188 31,38 201 32,22 182 28,88 196 29,72 197 30,56 192 31,4 201 32,24 154 28,9 207 29,74 172 30,58 213 31,42 201 32,26 174 28,92 204 29,76 183 30,6 202 31,44 173 32,28 183 28,94 222 29,78 223 30,62 187 31,46 152 32,3 192 28,96 215 29,8 196 30,64 185 31,48 163 32,32 188 28,98 186 29,82 181 30,66 190 31,5 180 32,34 183 29 231 29,84 190 30,68 203 31,52 151 32,36 217 29,02 216 29,86 206 30,7 197 31,54 170 32,38 204 32,4 166 33,24 189 34,08 234 34,92 173 32,42 215 33,26 183 34,1 223 34,94 157 32,44 211 33,28 161 34,12 217 34,96 153 32,46 196 33,3 156 34,14 196 34,98 146 32,48 181 33,32 181 34,16 200 35 138 32,5 178 33,34 173 34,18 197 32,52 198 33,36 160 34,2 195 32,54 159 33,38 202 34,22 172 32,56 161 33,4 164 34,24 161 32,58 176 33,42 143 34,26 179 2Teta 106 2Teta 106 2Teta 106 32,6 192 33,44 183 34,28 150 32,62 176 33,46 178 34,3 144 32,64 162 33,48 168 34,32 163 32,66 172 33,5 173 34,34 146 32,68 174 33,52 139 34,36 135 32,7 200 33,54 148 34,38 166 32,72 180 33,56 161 34,4 129 32,74 171 33,58 166 34,42 167 32,76 159 33,6 159 34,44 136 32,78 162 33,62 150 34,46 140 32,8 181 33,64 135 34,48 134 32,82 169 33,66 142 34,5 149 32,84 169 33,68 170 34,52 148 32,86 185 33,7 158 34,54 169 32,88 186 33,72 144 34,56 147 32,9 186 33,74 155 34,58 153 32,92 166 33,76 171 34,6 151 32,94 162 33,78 159 34,62 140 32,96 166 33,8 177 34,64 149 32,98 156 33,82 167 34,66 171 33 170 33,84 167 34,68 147 33,02 193 33,86 157 34,7 152 33,04 180 33,88 160 34,72 150 33,06 180 33,9 160 34,74 170 33,08 190 33,92 174 34,76 150 33,1 161 33,94 161 34,78 160 33,12 180 33,96 160 34,8 142 33,14 166 33,98 187 34,82 162 33,16 170 34 173 34,84 148 33,18 154 34,02 183 34,86 170 33,2 175 34,04 246 34,88 146 33,22 187 34,06 223 34,9 162

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Figura 20 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 3 112 3,84 95 4,68 89 5,52 94 6,36 77 3,02 110 3,86 94 4,7 86 5,54 90 6,38 83 3,04 101 3,88 95 4,72 94 5,56 87 6,4 87 3,06 127 3,9 96 4,74 86 5,58 86 6,42 85 3,08 101 3,92 92 4,76 98 5,6 90 6,44 81 3,1 129 3,94 84 4,78 86 5,62 101 6,46 81 3,12 91 3,96 91 4,8 99 5,64 86 6,48 100 3,14 113 3,98 92 4,82 86 5,66 85 6,5 67 3,16 101 4 113 4,84 91 5,68 83 6,52 56 3,18 117 4,02 87 4,86 103 5,7 96 6,54 105 3,2 96 4,04 106 4,88 79 5,72 99 6,56 72 3,22 107 4,06 92 4,9 82 5,74 77 6,58 91 3,24 107 4,08 102 4,92 94 5,76 97 6,6 72 3,26 109 4,1 110 4,94 96 5,78 87 6,62 82 3,28 98 4,12 110 4,96 88 5,8 87 6,64 75 3,3 120 4,14 99 4,98 92 5,82 100 6,66 85 3,32 93 4,16 103 5 105 5,84 108 6,68 81 3,34 99 4,18 92 5,02 88 5,86 88 6,7 89 3,36 95 4,2 101 5,04 98 5,88 94 6,72 71 3,38 109 4,22 85 5,06 95 5,9 85 6,74 78 3,4 117 4,24 92 5,08 83 5,92 89 6,76 80 3,42 88 4,26 79 5,1 78 5,94 96 6,78 86 3,44 109 4,28 104 5,12 84 5,96 85 6,8 88 3,46 97 4,3 91 5,14 82 5,98 98 6,82 80 3,48 110 4,32 98 5,16 103 6 72 6,84 76 3,5 90 4,34 91 5,18 81 6,02 83 6,86 60 3,52 97 4,36 92 5,2 81 6,04 86 6,88 83 3,54 104 4,38 118 5,22 76 6,06 89 6,9 79 3,56 105 4,4 83 5,24 111 6,08 102 6,92 76 3,58 86 4,42 88 5,26 95 6,1 89 6,94 92 3,6 87 4,44 73 5,28 89 6,12 82 6,96 68 3,62 112 4,46 97 5,3 87 6,14 79 6,98 82 3,64 108 4,48 94 5,32 95 6,16 67 7 78 3,66 108 4,5 86 5,34 97 6,18 70 7,02 76 3,68 110 4,52 86 5,36 104 6,2 79 7,04 74 3,7 108 4,54 97 5,38 85 6,22 85 7,06 76 3,72 87 4,56 105 5,4 87 6,24 92 7,08 78 3,74 105 4,58 80 5,42 96 6,26 77 7,1 80 3,76 97 4,6 85 5,44 101 6,28 74 7,12 97 3,78 112 4,62 87 5,46 81 6,3 78 7,14 65 3,8 89 4,64 109 5,48 85 6,32 77 7,16 70 3,82 90 4,66 83 5,5 88 6,34 85 7,18 80 7,2 82 8,04 74 8,88 130 9,72 114 10,56 139 7,22 75 8,06 90 8,9 101 9,74 119 10,58 121 7,24 72 8,08 87 8,92 136 9,76 121 10,6 131 7,26 82 8,1 87 8,94 114 9,78 96 10,62 121 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 7,28 82 8,12 78 8,96 122 9,8 127 10,64 117 7,3 69 8,14 89 8,98 111 9,82 106 10,66 132 7,32 76 8,16 80 9 120 9,84 126 10,68 124 7,34 72 8,18 94 9,02 131 9,86 88 10,7 131 7,36 75 8,2 79 9,04 116 9,88 97 10,72 133 7,38 80 8,22 72 9,06 117 9,9 114 10,74 144 7,4 72 8,24 80 9,08 111 9,92 112 10,76 131 7,42 73 8,26 81 9,1 102 9,94 124 10,78 135 7,44 98 8,28 75 9,12 113 9,96 139 10,8 132

62 / 72 Figura 20 7,46 85 8,3 102 9,14 105 9,98 108 10,82 129 7,48 72 8,32 93 9,16 113 10 134 10,84 138 7,5 79 8,34 88 9,18 88 10,02 127 10,86 141 7,52 90 8,36 90 9,2 103 10,04 119 10,88 125 7,54 84 8,38 85 9,22 121 10,06 114 10,9 137 7,56 65 8,4 79 9,24 107 10,08 109 10,92 117 7,58 92 8,42 89 9,26 99 10,1 117 10,94 143 7,6 69 8,44 93 9,28 142 10,12 128 10,96 161 7,62 86 8,46 100 9,3 114 10,14 131 10,98 150 7,64 88 8,48 88 9,32 105 10,16 127 11 136 7,66 91 8,5 90 9,34 106 10,18 135 11,02 164 7,68 71 8,52 91 9,36 127 10,2 123 11,04 145 7,7 70 8,54 80 9,38 120 10,22 118 11,06 143 7,72 78 8,56 89 9,4 113 10,24 121 11,08 138 7,74 80 8,58 93 9,42 103 10,26 139 11,1 143 7,76 83 8,6 78 9,44 105 10,28 107 11,12 156 7,78 73 8,62 92 9,46 118 10,3 119 11,14 162 7,8 94 8,64 99 9,48 122 10,32 138 11,16 127 7,82 59 8,66 82 9,5 115 10,34 140 11,18 144 7,84 92 8,68 100 9,52 108 10,36 128 11,2 150 7,86 99 8,7 107 9,54 122 10,38 126 11,22 151 7,88 81 8,72 96 9,56 96 10,4 123 11,24 135 7,9 82 8,74 93 9,58 97 10,42 144 11,26 150 7,92 84 8,76 91 9,6 115 10,44 136 11,28 144 7,94 88 8,78 86 9,62 106 10,46 131 11,3 129 7,96 100 8,8 114 9,64 117 10,48 126 11,32 171 7,98 101 8,82 106 9,66 118 10,5 100 11,34 143 8 74 8,84 106 9,68 115 10,52 139 11,36 150 8,02 84 8,86 103 9,7 97 10,54 135 11,38 161 11,4 161 12,24 167 13,08 161 13,92 260 14,76 262 11,42 156 12,26 165 13,1 182 13,94 221 14,78 266 11,44 156 12,28 183 13,12 189 13,96 257 14,8 217 11,46 154 12,3 155 13,14 206 13,98 256 14,82 210 11,48 152 12,32 186 13,16 197 14 262 14,84 228 11,5 153 12,34 180 13,18 181 14,02 246 14,86 209 11,52 180 12,36 176 13,2 199 14,04 222 14,88 215 11,54 174 12,38 179 13,22 200 14,06 246 14,9 212 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 11,56 144 12,4 170 13,24 234 14,08 230 14,92 210 11,58 162 12,42 172 13,26 179 14,1 195 14,94 186 11,6 177 12,44 164 13,28 224 14,12 235 14,96 193 11,62 156 12,46 170 13,3 180 14,14 192 14,98 198 11,64 155 12,48 185 13,32 169 14,16 191 15 198 11,66 156 12,5 182 13,34 194 14,18 224 15,02 197 11,68 146 12,52 164 13,36 195 14,2 197 15,04 184 11,7 154 12,54 177 13,38 196 14,22 191 15,06 220 11,72 151 12,56 195 13,4 180 14,24 213 15,08 197 11,74 134 12,58 166 13,42 182 14,26 201 15,1 210 11,76 154 12,6 186 13,44 187 14,28 190 15,12 189 11,78 162 12,62 168 13,46 178 14,3 231 15,14 195 11,8 170 12,64 186 13,48 183 14,32 221 15,16 176 11,82 143 12,66 186 13,5 191 14,34 216 15,18 224 11,84 174 12,68 168 13,52 212 14,36 210 15,2 183 11,86 164 12,7 167 13,54 164 14,38 219 15,22 184 11,88 183 12,72 179 13,56 197 14,4 224 15,24 192 11,9 132 12,74 175 13,58 219 14,42 227 15,26 195 11,92 170 12,76 171 13,6 172 14,44 226 15,28 161 11,94 148 12,78 172 13,62 192 14,46 201 15,3 192

63 / 72 Figura 20 11,96 173 12,8 172 13,64 204 14,48 206 15,32 205 11,98 135 12,82 185 13,66 203 14,5 255 15,34 177 12 158 12,84 210 13,68 188 14,52 232 15,36 186 12,02 164 12,86 181 13,7 196 14,54 237 15,38 201 12,04 158 12,88 177 13,72 194 14,56 263 15,4 211 12,06 169 12,9 177 13,74 208 14,58 286 15,42 198 12,08 172 12,92 155 13,76 190 14,6 311 15,44 199 12,1 166 12,94 226 13,78 207 14,62 277 15,46 188 12,12 171 12,96 191 13,8 211 14,64 297 15,48 197 12,14 149 12,98 183 13,82 247 14,66 310 15,5 188 12,16 178 13 197 13,84 231 14,68 264 15,52 207 12,18 130 13,02 189 13,86 237 14,7 277 15,54 184 12,2 179 13,04 192 13,88 235 14,72 266 15,56 190 12,22 158 13,06 170 13,9 264 14,74 256 15,58 166 15,6 176 16,44 169 17,28 207 18,12 561 18,96 185 15,62 243 16,46 187 17,3 184 18,14 458 18,98 240 15,64 214 16,48 207 17,32 193 18,16 387 19 195 15,66 237 16,5 192 17,34 194 18,18 329 19,02 179 15,68 217 16,52 167 17,36 187 18,2 289 19,04 181 15,7 215 16,54 199 17,38 204 18,22 262 19,06 196 15,72 220 16,56 200 17,4 183 18,24 259 19,08 234 15,74 229 16,58 175 17,42 206 18,26 212 19,1 234 15,76 231 16,6 172 17,44 176 18,28 234 19,12 231 15,78 265 16,62 173 17,46 181 18,3 210 19,14 273 15,8 260 16,64 184 17,48 191 18,32 198 19,16 295 15,82 262 16,66 186 17,5 208 18,34 219 19,18 282 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 15,84 261 16,68 179 17,52 164 18,36 183 19,2 312 15,86 380 16,7 207 17,54 213 18,38 180 19,22 353 15,88 327 16,72 180 17,56 204 18,4 187 19,24 305 15,9 357 16,74 201 17,58 193 18,42 213 19,26 307 15,92 338 16,76 193 17,6 185 18,44 196 19,28 290 15,94 349 16,78 186 17,62 199 18,46 191 19,3 302 15,96 334 16,8 167 17,64 200 18,48 192 19,32 261 15,98 311 16,82 176 17,66 219 18,5 181 19,34 242 16 291 16,84 178 17,68 217 18,52 194 19,36 238 16,02 293 16,86 184 17,7 241 18,54 197 19,38 211 16,04 253 16,88 194 17,72 238 18,56 210 19,4 233 16,06 217 16,9 160 17,74 247 18,58 192 19,42 216 16,08 238 16,92 165 17,76 237 18,6 186 19,44 203 16,1 225 16,94 212 17,78 276 18,62 210 19,46 201 16,12 200 16,96 190 17,8 293 18,64 206 19,48 185 16,14 216 16,98 182 17,82 292 18,66 212 19,5 213 16,16 189 17 181 17,84 323 18,68 175 19,52 186 16,18 204 17,02 171 17,86 340 18,7 180 19,54 204 16,2 199 17,04 182 17,88 409 18,72 181 19,56 209 16,22 214 17,06 198 17,9 459 18,74 194 19,58 215 16,24 211 17,08 182 17,92 505 18,76 203 19,6 229 16,26 209 17,1 171 17,94 606 18,78 196 19,62 233 16,28 156 17,12 167 17,96 653 18,8 196 19,64 259 16,3 181 17,14 172 17,98 737 18,82 182 19,66 220 16,32 186 17,16 164 18 730 18,84 197 19,68 215 16,34 200 17,18 165 18,02 788 18,86 188 19,7 226 16,36 208 17,2 209 18,04 758 18,88 181 19,72 215 16,38 200 17,22 172 18,06 765 18,9 160 19,74 222 16,4 191 17,24 165 18,08 703 18,92 198 19,76 200 16,42 192 17,26 185 18,1 630 18,94 204 19,78 195 19,8 181 20,64 209 21,48 172 22,32 189 23,16 174

64 / 72 Figura 20 19,82 216 20,66 176 21,5 177 22,34 200 23,18 202 19,84 192 20,68 176 21,52 221 22,36 214 23,2 163 19,86 158 20,7 198 21,54 163 22,38 190 23,22 199 19,88 182 20,72 174 21,56 197 22,4 236 23,24 192 19,9 170 20,74 217 21,58 177 22,42 204 23,26 170 19,92 208 20,76 182 21,6 180 22,44 226 23,28 172 19,94 203 20,78 204 21,62 179 22,46 214 23,3 191 19,96 182 20,8 225 21,64 179 22,48 210 23,32 179 19,98 171 20,82 229 21,66 204 22,5 184 23,34 178 20 198 20,84 253 21,68 190 22,52 188 23,36 178 20,02 187 20,86 251 21,7 168 22,54 223 23,38 181 20,04 195 20,88 244 21,72 171 22,56 200 23,4 204 20,06 185 20,9 227 21,74 168 22,58 212 23,42 189 20,08 172 20,92 260 21,76 174 22,6 211 23,44 191 20,1 187 20,94 237 21,78 144 22,62 220 23,46 188 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 20,12 165 20,96 261 21,8 184 22,64 237 23,48 212 20,14 174 20,98 213 21,82 178 22,66 242 23,5 193 20,16 186 21 201 21,84 192 22,68 257 23,52 206 20,18 195 21,02 221 21,86 162 22,7 240 23,54 212 20,2 171 21,04 184 21,88 182 22,72 240 23,56 227 20,22 164 21,06 196 21,9 177 22,74 281 23,58 218 20,24 173 21,08 174 21,92 170 22,76 325 23,6 231 20,26 201 21,1 185 21,94 172 22,78 315 23,62 248 20,28 164 21,12 203 21,96 165 22,8 294 23,64 226 20,3 177 21,14 185 21,98 174 22,82 309 23,66 296 20,32 161 21,16 187 22 172 22,84 335 23,68 284 20,34 174 21,18 178 22,02 195 22,86 294 23,7 299 20,36 199 21,2 173 22,04 160 22,88 322 23,72 331 20,38 156 21,22 181 22,06 196 22,9 287 23,74 348 20,4 203 21,24 192 22,08 199 22,92 293 23,76 374 20,42 177 21,26 199 22,1 201 22,94 246 23,78 357 20,44 182 21,28 160 22,12 165 22,96 245 23,8 376 20,46 177 21,3 187 22,14 187 22,98 218 23,82 342 20,48 167 21,32 172 22,16 193 23 232 23,84 329 20,5 176 21,34 164 22,18 202 23,02 213 23,86 297 20,52 168 21,36 200 22,2 188 23,04 185 23,88 306 20,54 183 21,38 193 22,22 211 23,06 202 23,9 272 20,56 192 21,4 186 22,24 193 23,08 208 23,92 249 20,58 207 21,42 178 22,26 195 23,1 203 23,94 231 20,6 184 21,44 178 22,28 187 23,12 180 23,96 216 20,62 213 21,46 188 22,3 211 23,14 195 23,98 197 24 201 24,84 473 25,68 190 26,52 163 27,36 176 24,02 206 24,86 492 25,7 167 26,54 181 27,38 165 24,04 205 24,88 473 25,72 175 26,56 167 27,4 183 24,06 214 24,9 453 25,74 179 26,58 157 27,42 171 24,08 199 24,92 478 25,76 181 26,6 185 27,44 184 24,1 202 24,94 436 25,78 161 26,62 193 27,46 179 24,12 200 24,96 382 25,8 182 26,64 173 27,48 153 24,14 181 24,98 357 25,82 170 26,66 189 27,5 157 24,16 177 25 332 25,84 182 26,68 219 27,52 170 24,18 160 25,02 277 25,86 171 26,7 176 27,54 178 24,2 199 25,04 236 25,88 155 26,72 175 27,56 160 24,22 178 25,06 213 25,9 158 26,74 205 27,58 185 24,24 194 25,08 234 25,92 162 26,76 179 27,6 156 24,26 173 25,1 208 25,94 156 26,78 177 27,62 171 24,28 178 25,12 184 25,96 172 26,8 189 27,64 152 24,3 194 25,14 180 25,98 172 26,82 191 27,66 172

65 / 72 Figura 20 24,32 180 25,16 193 26 173 26,84 172 27,68 169 24,34 186 25,18 197 26,02 165 26,86 166 27,7 157 24,36 174 25,2 202 26,04 155 26,88 166 27,72 151 24,38 185 25,22 173 26,06 148 26,9 183 27,74 175 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 24,4 176 25,24 204 26,08 155 26,92 160 27,76 150 24,42 193 25,26 178 26,1 157 26,94 179 27,78 166 24,44 204 25,28 163 26,12 154 26,96 165 27,8 192 24,46 192 25,3 197 26,14 154 26,98 157 27,82 159 24,48 199 25,32 188 26,16 193 27 166 27,84 191 24,5 203 25,34 187 26,18 182 27,02 182 27,86 172 24,52 188 25,36 175 26,2 182 27,04 164 27,88 171 24,54 213 25,38 168 26,22 184 27,06 198 27,9 183 24,56 206 25,4 167 26,24 155 27,08 153 27,92 181 24,58 240 25,42 188 26,26 176 27,1 182 27,94 213 24,6 222 25,44 182 26,28 176 27,12 196 27,96 213 24,62 236 25,46 192 26,3 177 27,14 198 27,98 183 24,64 257 25,48 178 26,32 170 27,16 179 28 216 24,66 261 25,5 174 26,34 173 27,18 162 28,02 227 24,68 234 25,52 180 26,36 175 27,2 173 28,04 223 24,7 297 25,54 173 26,38 174 27,22 180 28,06 249 24,72 313 25,56 194 26,4 162 27,24 216 28,08 236 24,74 368 25,58 195 26,42 171 27,26 191 28,1 256 24,76 418 25,6 158 26,44 185 27,28 206 28,12 245 24,78 398 25,62 153 26,46 173 27,3 220 28,14 279 24,8 457 25,64 157 26,48 178 27,32 175 28,16 286 24,82 472 25,66 160 26,5 180 27,34 196 28,18 313 28,2 327 29,04 342 29,88 166 30,72 140 31,56 135 28,22 356 29,06 363 29,9 165 30,74 136 31,58 148 28,24 354 29,08 338 29,92 203 30,76 154 31,6 120 28,26 314 29,1 313 29,94 159 30,78 136 31,62 153 28,28 309 29,12 318 29,96 152 30,8 121 31,64 137 28,3 319 29,14 289 29,98 181 30,82 138 31,66 132 28,32 269 29,16 256 30 163 30,84 129 31,68 142 28,34 305 29,18 290 30,02 164 30,86 148 31,7 141 28,36 246 29,2 250 30,04 166 30,88 132 31,72 137 28,38 254 29,22 232 30,06 153 30,9 138 31,74 123 28,4 239 29,24 190 30,08 149 30,92 164 31,76 127 28,42 240 29,26 218 30,1 164 30,94 121 31,78 136 28,44 214 29,28 198 30,12 138 30,96 152 31,8 121 28,46 210 29,3 201 30,14 132 30,98 146 31,82 141 28,48 173 29,32 206 30,16 145 31 118 31,84 138 28,5 186 29,34 198 30,18 157 31,02 126 31,86 129 28,52 179 29,36 151 30,2 137 31,04 131 31,88 127 28,54 170 29,38 161 30,22 161 31,06 145 31,9 148 28,56 166 29,4 171 30,24 132 31,08 142 31,92 148 28,58 165 29,42 170 30,26 130 31,1 138 31,94 123 28,6 147 29,44 172 30,28 141 31,12 161 31,96 135 28,62 182 29,46 149 30,3 149 31,14 138 31,98 139 28,64 173 29,48 159 30,32 147 31,16 144 32 148 28,66 174 29,5 161 30,34 146 31,18 132 32,02 140 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 28,68 154 29,52 157 30,36 129 31,2 164 32,04 136 28,7 163 29,54 136 30,38 164 31,22 143 32,06 138 28,72 186 29,56 149 30,4 196 31,24 129 32,08 127 28,74 157 29,58 165 30,42 149 31,26 115 32,1 140 28,76 132 29,6 147 30,44 154 31,28 128 32,12 117 28,78 196 29,62 143 30,46 141 31,3 136 32,14 119

66 / 72 Figura 20 28,8 185 29,64 158 30,48 163 31,32 153 32,16 136 28,82 171 29,66 170 30,5 150 31,34 137 32,18 150 28,84 195 29,68 150 30,52 150 31,36 139 32,2 154 28,86 201 29,7 140 30,54 135 31,38 143 32,22 141 28,88 201 29,72 175 30,56 143 31,4 131 32,24 136 28,9 232 29,74 144 30,58 166 31,42 133 32,26 105 28,92 260 29,76 157 30,6 164 31,44 144 32,28 142 28,94 266 29,78 166 30,62 164 31,46 117 32,3 143 28,96 279 29,8 184 30,64 143 31,48 136 32,32 146 28,98 325 29,82 139 30,66 157 31,5 127 32,34 133 29 325 29,84 167 30,68 150 31,52 143 32,36 114 29,02 331 29,86 182 30,7 143 31,54 114 32,38 143 32,4 156 33,24 173 34,08 127 34,92 120 32,42 123 33,26 179 34,1 142 34,94 120 32,44 149 33,28 179 34,12 111 34,96 104 32,46 136 33,3 169 34,14 130 34,98 102 32,48 152 33,32 170 34,16 154 35 114 32,5 160 33,34 168 34,18 119 32,52 165 33,36 157 34,2 125 32,54 125 33,38 165 34,22 133 32,56 132 33,4 150 34,24 125 32,58 152 33,42 146 34,26 122 32,6 155 33,44 152 34,28 140 32,62 126 33,46 133 34,3 108 32,64 140 33,48 129 34,32 93 32,66 130 33,5 141 34,34 97 32,68 151 33,52 122 34,36 111 32,7 144 33,54 124 34,38 129 32,72 172 33,56 139 34,4 141 32,74 142 33,58 117 34,42 103 32,76 157 33,6 125 34,44 127 32,78 162 33,62 117 34,46 115 32,8 165 33,64 109 34,48 134 32,82 147 33,66 134 34,5 109 32,84 134 33,68 136 34,52 113 32,86 157 33,7 102 34,54 101 32,88 139 33,72 131 34,56 120 32,9 140 33,74 135 34,58 120 32,92 142 33,76 131 34,6 104 32,94 140 33,78 125 34,62 134 2Teta 108 2Teta 108 2Teta 108 32,96 143 33,8 118 34,64 121 32,98 129 33,82 130 34,66 115 33 139 33,84 111 34,68 117 33,02 130 33,86 132 34,7 133 33,04 161 33,88 114 34,72 116 33,06 142 33,9 112 34,74 109 33,08 151 33,92 127 34,76 114 33,1 162 33,94 124 34,78 130 33,12 163 33,96 122 34,8 138 33,14 125 33,98 119 34,82 120 33,16 160 34 109 34,84 114 33,18 166 34,02 117 34,86 121 33,2 175 34,04 134 34,88 133 33,22 197 34,06 123 34,9 124

2.3 Ponto de Fusão

67 / 72

[00138] O ponto de fusão dos compostos foi determinado e os pontos de fusão dos vários compostos estão listados na Tabela 3. Tabela 3: Pontos de fusão dos compostos da presente invenção Número do Composto Ponto de fusão 101 169-175 ° C 102 170-176 ° C 103 162-170 ° C 104 165-178°C 105 158-178 °C 106 172-182°C

2.4 Resultados da espectroscopia de infravermelho (IR)

[00139] O perfil de IR do cocristal de epicatequina foi diferente da trigonelina e da epicatequina parental, conforme mostrado na Figura 13. Exemplo 3. Estudo farmacocinético (PK) dos cocristais da presente invenção em ratos SD machos

[00140] O estudo farmacocinético foi realizado para avaliar a exposição plasmática de (+) epicatequina (Composto 108) e (-) epicatequina (Composto 107) e seus cocristais de trigonelina (1:1) correspondentes. Os cocristais da presente invenção foram administrados oralmente (PO) a uma dose de 10 mpk equivalente aos fármacos originais em ratos SD machos. Os resultados de PK do composto foram comparados com a exposição dos medicamentos originais. O veículo de dosagem que foi usado neste estudo foi o CMC e o Tween 80. Após a dosagem oral, o sangue foi coletado por sangramento em série em diferentes momentos em tubos heparinizados. As amostras de sangue foram centrifugadas a 10.000 rpm por 5min. a 4oC para obter o plasma, que foi aspirado para tubos marcados separados e armazenado a -80oC. O solvente de extração foi adicionado ao plasma, agitado em vórtex e agitado em agitador por 10 minutos, centrifugado a 10.000 rpm por 10 minutos a 4oC. O sobrenadante foi mantido para análise. As curvas de calibração de acetonitrila e plasma foram geradas e a porcentagem de recuperação do fármaco a partir do plasma foi determinada. Análise quantitativa foi feita por espectrômetro de massa em tandem de cromatografia líquida (API3000 LC-MS / MS). Cmax, Tmax, AUC e t 1/2 foram calculados

68 / 72 usando Graph Pad PRISM versão 5.04 e os resultados são descritos na Tabela

4. Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos dos cocristais da presente invenção Parâmetros 101 104 107 108 Cmax (nM) 434,9 454,9 386,3 333,0 Tmax (h) 1,1 0,80 0,30 1,0 AUC (nM.h) 756,6 745,6 678,0 579,1 Eliminação de T1/2 (h) 0,45 0,68 1,89 0,83 Exemplo 4. Estudo farmacocinético (PK) dos cocristais da presente invenção em ratos SD machos

[00141] O estudo farmacocinético foi realizado para avaliar a exposição plasmática de (+) epicatequina (referida aqui como SPR590 ou como Composto 108) e seus cocristais de trigonelina (1:1) correspondentes (referidos neste documento como SPR515 ou como Composto 104). Os cocristais da presente invenção foram administrados oralmente (PO) a uma dose de 10 mpk em ratos SD machos para o grupo controle (+) de epicatequina e 10 mpk de SPR 515 que é equivalente a 6,25 mpk de epicatequina. Os resultados de PK do composto foram comparados com a exposição dos medicamentos originais. O veículo de dosagem que foi usado neste estudo foi o CMC e o Tween 80. Após a dosagem oral, o sangue foi coletado por sangramento em série em diferentes momentos em tubos heparinizados. As amostras de sangue foram centrifugadas a 10.000 rpm por 5min. a 4oC para obter o plasma, que foi aspirado para tubos marcados separados e armazenado a -80oC. O solvente de extração foi adicionado ao plasma, agitado em vórtex e agitado em agitador por 10 minutos, centrifugado a 10.000 rpm por 10 minutos a 4oC. O sobrenadante foi mantido para análise. As curvas de calibração de acetonitrila e plasma foram geradas e a porcentagem de recuperação do fármaco a partir do plasma foi determinada. Análise quantitativa foi feita por espectrômetro de massa em tandem de cromatografia líquida (API3000 LC-MS / MS). Os parâmetros de PK foram

69 / 72 calculados usando Graph Pad PRISM versão 5.04 e os resultados são descritos na Tabela 5. Tabela 5: Níveis plasmáticos dos cocristais da presente invenção Pontos de tempo (h) Composto Nº 104 Composto Nº 108 ((+) epicatequina) (nM) (nM) 0,16 432,4 235,6 0,5 620,5 337,6 1 764,0 261,8 2 418,9 151,7 4 95,3 24,1 8 0,0 0,0 Tabela 6: Cmax e AUC dos cocristais da presente invenção Composto Dose (mpk) MW MW Ajustado Cmax AUC Dose de (+) - (nM) (nM.h) epicatequina (mpk) SPR590 (Composto 10 290,3 10 386,0 678,0 108) SPR515 (Composto 10 463,8 6,25 800,7 1821,2 104)

[00142] A partir da Tabela 5 e Tabela 6 acima, pode ser claramente visto que o cocristal da presente invenção tem melhores propriedades farmacocinéticas do que a (+) epicatequina. Exemplo 6. Preparação de cocristais de (-) epicatequina_trigonelina (1:1) (Composto 101)

[00143] (-) Epicatequina (Composto 107, 1,0 eq.) foi tomada em isopropanol (20 vol) e aquecida a 700oC. A esta suspensão agitada, hidrocloreto de trigonelina (1,1 eq) em água (2 vol) foi adicionado gota a gota. A solução clara resultante foi agitada por mais 15 min, então resfriada à temperatura ambiente e a solução mantida a 18oC por 24h para cristalização. O cocristal resultante foi filtrado, lavado com água fria a 10% em isopropanol (5 vol) e seco. O cocristal resultante foi novamente tomado em etanol : água (1:1, 5 vol) e agitado durante 15 min. A mistura foi filtrada, lavada com etanol (2 vol) e seca para produzir cocristal puro (Composto 101). O padrão DSC é mostrado na Figura 15. Exemplo 7. Preparação de cocristais de (+) epicatequina_trigonelina (1:1) (Composto 104)

[00144] (+) Epicatequina (Composto 108, 1,0 eq.) foi tomada em

70 / 72 isopropanol (20 vol) e aquecida a 700oC. A esta suspensão agitada, hidrocloreto de trigonelina (1,1 eq) em água (2 vol) foi adicionado gota a gota. A solução clara resultante foi agitada por mais 15 min, então resfriada à temperatura ambiente e a solução mantida a 18oC por 24h para cristalização. O cocristal resultante foi filtrado, lavado com água fria a 10% em isopropanol (5 vol) e seco. O cocristal resultante foi novamente tomado em etanol : água (1:1, 5 vol) e agitado durante 15 min. A mistura foi filtrada, lavada com etanol (2 vol) e seca para produzir cocristal puro (Composto 104). O padrão de DSC é mostrado na Figura 16 e o espectro de 1H NMR em DMSO é mostrado na Figura 17. Exemplo 8. Preparação de Cocristais de (+) Epicatequina_(D) -Prolina (1:1) (Composto 109)

[00145] 100 mg (+) de epicatequina (Composto 108, 1,0 eq.) foram tomados em isopropanol (7 ml) e aquecidos a 70 ° C durante 15 min até uma solução límpida ser obtida. Isso foi seguido por adição de 40 mg de D-prolina e agitação a 70oC por 15 min. A solução turva foi trazida à temperatura ambiente e mantida por 2h e então mantida a 4oC (refrigerador) por 16h. Formou-se um sólido que foi filtrado e, em seguida, lavado com pentano (5 ml) para produzir o Composto 109 sólido. Rendimento: 49%. O ponto de fusão foi determinado estar na faixa de 198-202oC. O padrão DSC é mostrado na Figura 18. Exemplo 9. Preparação de Cocristais de (-) Epicatequina_ (L) -Prolina (1:1) (Composto 110) 100 mg (-) de epicatequina (Composto 107, 1,0 eq.) foram tomados em isopropanol (7 ml) e aquecidos a 70 ° C durante 15 min até uma solução límpida ser obtida. Isso foi seguido por adição de 40 mg de L-prolina e agitação a 70oC por 15 min. A solução turva foi levada à temperatura ambiente e mantida por 2h e então mantida a 4oC (refrigerador) por 16h. Formou-se um sólido que foi filtrado e, em seguida, lavado com pentano (5

71 / 72 mL) para produzir o Composto 110 sólido. Rendimento: 46%. O ponto de fusão foi determinado estar na faixa de 195-198oC. O padrão DSC é mostrado na Figura 19. Exemplo 10. Estudo Farmacocinético do Composto 109 em Ratos SD machos

[00146] Um estudo farmacocinético foi realizado para avaliar a exposição plasmática de cocristais de D-prolina de (+) epicatequina (Composto 109). Os cocristais foram administrados oralmente (PO) a uma dose de 14mpk do Composto 109, que é equivalente a 10mpk de epicatequina. O veículo de dosagem que foi usado neste estudo foi CMC a 0,5%. Após a dosagem oral, o sangue foi coletado por sangramento em série em diferentes momentos em tubos heparinizados. As amostras de sangue foram centrifugadas a 10.000 rpm por 5min. a 4oC para obter o plasma, que foi aspirado para tubos marcados separados e armazenado a -80oC. O solvente de extração foi adicionado ao plasma, agitado em vórtex e agitado em um agitador por 10 minutos e em seguida centrifugado a 10.000 rpm por 10 minutos a 4oC. O sobrenadante foi mantido para análise. As curvas de calibração de acetonitrila e plasma foram geradas e a porcentagem de recuperação do fármaco a partir do plasma foi determinada. Análise quantitativa foi feita por espectrômetro de massa em tandem de cromatografia líquida (API3000 LC-MS / MS). Os parâmetros de PK foram calculados usando Graph Pad PRISM versão 5.04 e os resultados são descritos na Tabela

7. Tabela 7. Parâmetro Mediano Cmax (nM) 777,56 Tmax (h) 0,75 AUC (nM.h) 1905,33 Eliminação de T1/2 (h) 1,71

[00147] Todos os documentos, incluindo patentes, pedido de patente e publicações citadas neste documento, incluindo todos os documentos citados,

72 / 72 tabelas e desenhos, estão expressamente incorporados neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.

[00148] Embora a descrição escrita anteriormente dos compostos, usos e métodos descritos neste documento permita que um versado na técnica faça e use os compostos usos e métodos descritos neste documento, os versados na técnica entenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes da modalidade específicas, método, e exemplos deste documento. Os compostos, usos e métodos fornecidos neste documento não devem, portanto, ser limitados pelas modalidades, métodos ou exemplos descritos acima, mas sim abranger todas as modalidades e métodos no escopo e espírito dos compostos, usos e métodos fornecidos neste documento.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES

1. Cocristal compreendendo epicatequina e um formador de cocristal de Fórmula (I): (I) ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: n é 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; indica que o anel A é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado; e R é hidrogênio ou C1-C6 alquila, em que o C1-C6 alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -OH, e C1-C6 haloalquila.

2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (+) epicatequina.

3. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (-) epicatequina.

4. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a epicatequina e o formador de cocristal de Fórmula (I) estão presentes em uma razão molar que varia de cerca de 1:3 a cerca de 3:1.

5. Cocristal de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a razão molar é cerca de 1:3, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 2:1 ou cerca de 3:1.

6. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é 1, m é 2 e o anel A é completamente insaturado.

7. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é 0, m é 2 e o anel A é saturado.

8. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou metila.

9. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o formador de cocristal de Fórmula (I) é trigonelina.

10. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (-) epicatequina e o cocristal formador de Fórmula (I) é trigonelina, em que a razão molar de (-) epicatequina:trigonelina é 1:1.

11. Cocristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o cocristal exibe um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 10.

12. Cocristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um ou mais picos com valores 2θ selecionados do grupo que consiste em cerca de 17,6°, cerca de 18,0°, cerca de 19,0°, cerca de 13,6°, a cerca de 27,0°, cerca de 16,4°, cerca de 20,9°, cerca de 22,5°, cerca de 23,6°, cerca de 25,0°, cerca de 25,7°, e cerca de 29,0°

13. Cocristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um ponto de fusão na faixa de 169 a 175 °C.

14. Cocristal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um padrão infravermelho substancialmente como mostrado na Figura 13.

15. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (+) epicatequina e o cocristal formador de Fórmula (I) é trigonelina, em que a razão molar de (+) epicatequina:trigonelina é 1:1.

16. Cocristal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o cocristal exibe um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 11.

17. Cocristal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um ou mais picos com valores 2θ selecionados do grupo que consiste em cerca de 13,6°, cerca de 19,0°, cerca de 6,9°, cerca de 16,4°, cerca de 17,6°, cerca de 18,0°, cerca de 22,5° e cerca de 27,9.

18. Cocristal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um ponto de fusão na faixa de 165 a 178 °C.

19. Cocristal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (+) epicatequina e o cocristal formador de Fórmula (I) é trigonelina, em que a razão molar de (+) epicatequina:trigonelina é 1:2.

20. Cocristal de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o cocristal exibe um padrão de difração de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 12.

21. Cocristal de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um padrão de difração de raios-X compreendendo um ou mais picos com valores 2θ selecionados do grupo que consiste em cerca de 13,6, cerca de 19,0°, cerca de 18,0°, cerca de 11,2°, cerca de 16,4°, cerca de 17,7°, cerca de 22,5°, e cerca de 27,9°.

22. Cocristal de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um ponto de fusão na faixa de 172 a 182 ° C.

23. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o formador de cocristal de Fórmula (I) é prolina ou um estereoisômero da mesma.

24. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (+) epicatequina e o formador de cocristal de Fórmula (I) é D-prolina.

25. Cocristal de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um ponto de fusão na faixa de 198 a 202 °C.

26. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epicatequina é (+) epicatequina e o formador de cocristal de Fórmula (I) é L-prolina.

27. Cocristal de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o cocristal é caracterizado por um ponto de fusão na faixa de 195 a 198 °C.

28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

29. Método para tratar uma doença ou distúrbio que se beneficiaria da modificação da Cadeia de Transporte de Elétrons, opcionalmente complexo IV, em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que uma doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em cognição prejudicada, doenças neurodegenerativas, como Alzheimer ou síndrome de Leigh, distonia, sarcopenia, cardiomiopatia do envelhecimento ou outras doenças associadas à disfunção mitocondrial, doença vascular isquêmica, estados de imunodeficiência, ataxia, inflamação pulmonar e fibrose, encefalomiopatia infantil, epilepsia, doença de Charcot-Marie-Tooth, insuficiência pancreática exócrina, cicatrização de feridas prejudicada e crescimento de células cancerosas.

31. Método para reduzir os níveis de triglicerídeos em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28.

32. Método para tratar uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em uma síndrome metabólica, diabetes tipo II, uma hiperlipidemia congênita e hiperlipidemia induzida por drogas em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28.

33. Método para tratar uma condição relacionada à disfunção mitocondrial em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28.

34. Método para melhorar o desempenho esportivo, resistência, construção de forma ou força muscular, ou facilitar a recuperação dos efeitos do treinamento ou competição, em um sujeito com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou uma composição farmacêutica da reivindicação

28.

35. Método para tratar ou prevenir distrofinopatia, sarcoglicanopatia ou disferlinopatia em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28.

36. Processo para preparar um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) dissolver epicatequina e um formador de cocristal de Fórmula (I) em um solvente para obter uma solução; (ii) aquecer a solução obtida na etapa (i); (iii) colocar a solução aquecida da etapa (ii) em repouso; e (iv) coletar o cocristal.

37. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa.

38. Cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que se beneficiaria da modificação da cadeia de transporte de elétrons, para uso no tratamento de uma condição relacionada à disfunção mitocondrial, ou para uso no tratamento ou prevenção de distrofinopatia, sarcoglicanopatia ou disferlinopatia.

39. Uso de um cocristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição.