JP2022512811A - エピカテキンとカルボキシ－ｎ－複素環式共結晶形成剤とを含む共結晶 - Google Patents

エピカテキンとカルボキシ－ｎ－複素環式共結晶形成剤とを含む共結晶 Download PDF

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Abstract

本発明は、トリゴネリンまたはプロリンなどのカルボキシ－Ｎ－複素環式共結晶形成剤とのエピカテキンの新規共結晶及びそれらの医薬組成物を提供する。共結晶の調製方法及びそれらの使用方法もまた、提供される。TIFF2022512811000051.tif42164【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月２４日に出願された米国特許仮出願シリアル番号第６２／７５０，１８２号に対する優先権を主張し、この仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、結晶の分野に関する。より詳細には、本発明は、共結晶形成剤とのエピカテキンの新規共結晶に関する。
共結晶は、薬物の化学的整合性を維持しながら固体の物理化学的特性をカスタマイズする潜在的能力を有していることから、製薬の研究及び開発に対する多大な関心を生み出してきた。共結晶は、２つ以上の分子（一般に、薬物及び共形成剤と称される）が明確な化学量論で均質な結晶格子に収まっている、多成分結晶の比較的広いクラスの一部である。共結晶は、薬物及び共形成剤が周囲温度で固体であり、分子間相互作用が本質的に非イオン性であることから、塩及び溶媒和物などの他のタイプの多成分結晶と区別される。薬物から生じ得る固体形態の多様性は共結晶化によって大幅に増加し、共結晶の物理化学的特性は、その構成分子の特徴に応じて変化し得る。共結晶化を介して変化させることのできる薬学的に関連する特性としては、可溶性、溶解、吸湿、化学的安定性、機械的特性及びバイオアベイラビリティが挙げられるが、これらに限定されない。
共結晶の主な利点は、固体の共結晶成分とは異なる物理化学的特性を有する、薬物の様々な固体形態を生成する能力である。そのような特性としては、可溶性、溶解、バイオアベイラビリティ、吸湿性、水和物／溶媒和物形成、結晶形態、溶融特性、化学的及び熱的安定性、ならびに機械的特性が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特性は、医薬品としての特定のＡＰＩの適合性に直接または間接的に影響を及ぼし得る。
薬物（栄養補助食品有効成分または医薬品有効成分）の共結晶は薬物と共形成剤との間の別個の化学組成物であり、一般に、薬物及び共形成剤の結晶学的及び分光学的特性とそれぞれ比較した場合、異なる結晶学的及び分光学的特性を有する。中性の正味電荷を有するが電荷が平衡した成分からなる塩とは異なり、共結晶は中性種からなる。したがって、塩とは異なり、電荷バランスに基づいて共結晶の化学量論を決定することはできない。実際、多くの場合、１：１より大きいかまたはそれより小さい、薬物対共形成剤の化学量論比を有する共結晶を得ることができる。ＡＰＩ対共形成剤の化学量論比は、一般に、共結晶の予測不可能な特徴である。
いくつかの共結晶化合物、組成物、それらの調製方法及び使用方法は、先行技術において公知である。例えば、ＷＯ２０１７００１９９１は、トリゴネリンと共結晶形成剤とを含有する特定の結晶性化合物に関する。
ＷＯ２００９／１３６４０８は、純粋形態の活性剤とは異なる独特の物理学的特性及び生物学的活性を備えた小分子を有する、広域スペクトルのフルオロキノロン抗菌剤、すなわちシプロフロキサシン及びノルフロキサシンの可溶性形態を含む医薬共結晶、これらを調製するためのプロセスに関し、また、これらの相乗作用的共結晶を含む医薬組成物に関する。
ＷＯ２０１７／００１９９１は、特定のフラボノイドのトリゴネリンとの共結晶を開示している。しかしながら、これはエピカテキンの共結晶を開示していない。
しかし、本発明者らは、全体として本明細書に組み込まれる本発明者らの先の出願において、エピカテキンが好ましいフラボノールであり、広範な有用性を有することを述べている。したがって、エピカテキンの生理化学的特性を最適化する必要がある。
本発明は、共結晶形成によるエピカテキンの物理化学的特性の改変を開示する。
発明の目的
本発明の目的は、共結晶形成剤（例えば、トリゴネリン、プロリン）とのエピカテキンの共結晶、調製プロセス及び共結晶を含む組成物を提供することである。
本発明は、エピカテキンの共結晶形成剤との新規共結晶に関する。一態様では、本発明は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の新規共結晶を開示する。
Figure 2022512811000002
別の態様では、本発明は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の新規共結晶を調製するための方法を提供する。本発明はまた、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の共結晶を他の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む、医薬組成物を開示する。本発明はまた、物理化学的及び生物薬剤学的特性ならびに薬理学的活性が向上したエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の共結晶を開示する。いくつかの実施形態では、共結晶形成剤はトリゴネリンである。いくつかの実施形態では、共結晶形成剤はプロリンである。
さらに別の態様では、本発明の共結晶及び医薬組成物は、電子伝達鎖（ＥＴＣ）、特に電子伝達鎖ＩＶの改変から利益を享受する疾患または障害を治療するのに有用である。
実施例１に記載の通り調製した化合物１０１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例１に記載の通り調製した化合物１０２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例１に記載の通り調製した化合物１０３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例１に記載の通り調製した化合物１０４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例１に記載の通り調製した化合物１０５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例１に記載の通り調製した化合物１０６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 化合物１０７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 化合物１０８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 トリゴネリンの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 化合物１０１の実験的Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 化合物１０４の実験的Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 化合物１０６の実験的Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 化合物１０１、化合物１０８及びトリゴネリンのオーバーレイ赤外分光パターンを示す。 （＋）エピカテキン（ＳＰＲ５９０、化合物１０８）及びそのトリゴネリンとの１：１の共結晶（ＳＰＲ５１５、化合物１０４）の様々な時点での血漿中濃度を示す。 実施例６に記載の通り調製した化合物１０１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例７に記載の通り調製した化合物１０４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 （＋）エピカテキン及びトリゴネリンの１：１の化学量論組成を示す、ＤＭＳＯ中の化合物１０４の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 実施例８に記載の通り調製した化合物１０９の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 実施例９に記載の通り調製した化合物１１０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 化合物１０８の実験的Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
本発明は、式（Ｉ）の共結晶形成剤を有するエピカテキンを含む共結晶、及びその調製プロセスに関する。
本明細書で使用する場合、「共結晶」という用語は、水和物及び溶媒和物を包含する結晶性分子複合体を示す。「共結晶」は、周囲条件下でそれぞれ固体として存在する、多成分の化学量論的な中性分子種から構成される。
共結晶は、遊離薬物または塩とは異なる特性を示す。その固体形態は、可溶性、薬物の溶解速度、化学的安定性、融点及び吸湿性などの関連する物理化学的パラメータに影響を及ぼし、これにより、優れた特性を有する固体が生じ得る。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈上別途明確に示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数形を含む。
本明細書で使用する場合、及び別段の定めがない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、モルパーセントまたは重量パーセントに関連して使用するとき、指定の用量、量、モルパーセントまたは重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果をもたらすための、当業者によって認識される用量、量、モルパーセントまたは重量パーセントを意味する。具体的には、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用するとき、指定の用量、量、モルパーセントまたは重量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０．５％以内の用量、量、モルパーセントまたは重量パーセントを企図している。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、状態に対して所望の薬理学的及び／または生理学的効果をもたらす量を示す。この効果は、その状態もしくは症状を完全にもしくは部分的に予防するという観点から予防的であり得、及び／または状態及び／またはその状態に起因する有害な影響を部分的にもしくは完全に治癒させるという観点から治療的であり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語及びその関連語は、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に適切であることが当業者に公知の補助剤、結合剤、希釈剤などを指す。２つ以上の賦形剤の組み合わせも企図される。当業者によって認識されるように、本明細書に記載されるような薬学的に許容可能な賦形剤（複数可）及び任意の追加の成分は、特定の剤形に対する意図された投与経路（例えば、経口、非経口）における使用に適合していなければならない。
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、障害、疾患もしくは状態、または障害、疾患もしくは状態に関連する症状の１つ以上を軽減または抑制することを含むこと、あるいは疾患、障害もしくは状態またはそれらの１つ以上の症状の進行、波及または悪化を遅らせることを意味する。対象が治療薬から得る有益な効果は、しばしば、疾患、障害または状態の完全な治癒をもたらさない。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
本明細書で使用する場合、「に実質的に示される」という用語は、例えば、ＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣグラフに関するとき、本明細書で示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合に実験誤差または偏差の限度内に入るパターンまたはグラフを含む。
共結晶
本明細書で使用する場合、本発明の共結晶は、エピカテキン及び式（Ｉ）：
Figure 2022512811000003
の共結晶形成剤またはその立体異性体を含む
（式中、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３または４であり、
Figure 2022512811000004
は、環Ａが飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であることを示し、
Ｒは水素またはアルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロ、－ＣＮ、－ＯＨ及びハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）。
式（Ｉ）の共結晶形成剤は双性イオン形態であってもよく、またはすべての原子が中性電荷を有する形態であってもよい。場合によっては、式（Ｉ）の共結晶形成剤を、環Ａの窒素が正に荷電しカルボキシレートがＣＯＯＨ形態で存在する場合などに、正に荷電した形態で表すことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤を、カルボキシレートがＣＯＯ-形態で存在し環Ａの窒素が中性の場合などに、負に荷電した形態で表すことができる。
いくつかの実施形態では、環Ａは飽和している。いくつかの実施形態では、環Ａは完全に不飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａは部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニウムである。いくつかの実施形態では、環Ａはピロリジニウムである。いくつかの実施形態では、環Ａはアゼチジニウムである。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは１または２である。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは２であり、環Ａは完全に不飽和（すなわち、芳香族）である。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、ｍは２であり、環Ａは飽和している。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ｍは０であり、環Ａは飽和している。
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは非置換であるか、または置換Ｃ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ及びハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ及びＣ1～Ｃ6ハロアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒはエチルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは完全に不飽和であり、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、環Ａは飽和しており、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、環Ａは完全に不飽和であり、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、環Ａは飽和しており、Ｒはメチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、式（Ｉａ）：
Figure 2022512811000005
の共結晶形成剤である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022512811000006
の共結晶形成剤である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、Ｒ立体化学的配置で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、Ｓ立体化学的配置で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、Ｌ立体化学的配置で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤は、Ｄ立体化学的配置で存在する。
いくつかの実施形態では、共結晶形成剤は、トリゴネリンである。本発明によって特に使用されるトリゴネリンの構造は以下に示すもの：
Figure 2022512811000007
またはその中性（例えば、双性イオン）形態である。
いくつかの実施形態では、共結晶形成剤はプロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはＤ－プロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはＬ－プロリンである。本発明によって特に使用されるプロリンの構造を以下に示す。
Figure 2022512811000008
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、エピカテキン及び共結晶形成剤は水素結合を介して（例えば、共結晶形成剤のアルファ－カルボン酸基を介して）互いに結合すると考えられる。パイスタッキング及びファンデルワールス相互作用を含む他の非共有相互作用もまた、存在し得る。また、共結晶形成剤の芳香族または非芳香族のいずれかの環は、（＋）エピカテキンまたは（－）エピカテキンと共結晶を形成するための適切な剛性を与えると考えられる。一例を挙げると、（＋）エピカテキン及びトリゴネリンは、１：１のモル比で、以下に示す共結晶を形成することができる。
Figure 2022512811000009
本発明は、いくつかの実施形態において、エピカテキン：トリゴネリンの新規共結晶を開示する。他の実施形態では、エピカテキン：プロリンの新規共結晶が開示される。いくつかの実施形態では、プロリンはＤ－プロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはＬ－プロリンである。
本発明で使用するエピカテキンは、エピカテキン、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキンまたはエピカテキンのラセミ混合物であり得る。（＋）エピカテキン及び（－）エピカテキンの構造を以下に示す。
Figure 2022512811000010
いくつかの実施形態では、エピカテキンは、鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に濃縮されている。いくつかの実施形態では、エピカテキンは、鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に濃縮された（＋）エピカテキンである。他の実施形態では、エピカテキンは、鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に濃縮された（－）エピカテキンである。鏡像異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に濃縮された（＋）／（－）エピカテキンの純度は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％である。
本明細書に記載の共結晶は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶が提供される。いくつかの実施形態では、（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶が提供される。いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンの共結晶が提供される。いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：Ｌ－プロリンの共結晶が提供される。
エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の共結晶は、様々な比率で存在し得る。いくつかの実施形態では、この比率は、１：３～３：１の範囲内である。この比率は、モル比であってもまたは重量比であってもよい。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。
いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。
いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。
いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。
本発明は、２θ換算で特徴的なピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けることができる共結晶を提供する。ピークの相対強度は、試料調製技術、試料のマウント手順、及び使用する個々の装置に依存して変化し得る。さらに、装置の変動及び他の要因が、２シータ値に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピークアサインメントはプラスマイナス約０．２°変動し得る。
いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、２θ換算で約１７．６°にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約１８．０°、約１９．０°及び／または約１３．６°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約２７．０°、約１６．４°、約２０．９°、約２２．５°、約２３．６°、約２５．０°、約２５．７°及び／または約２９．０°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、図１０に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、２θ換算で約１３．６°にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約１９．０°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約６．９°、約１６．４°、約１７．６°、約１８．０°、約２２．５°及び／または約２７．９°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、図１１に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、１：２のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、２θ換算で約１３．６°にピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約１９．０°及び／または約１８．０°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、２θ換算で約１１．２°、約１６．４°、約１７．７°、約２２．５°及び／または約２７．９°に特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、１：２のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、図１２に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
共結晶はまた、その特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースによっても同定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される共結晶は、図１～図６、図１５、図１６、図１８及び図１９に実質的に示される特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。
いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、約１６９～約１７５℃の範囲の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、約１６５～約１７８℃、または約１６５～約１６９℃の範囲の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、１：２のモル比の（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶は、約１７２～約１８５℃の範囲の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（＋）エピカテキン：（Ｄ）プロリンの共結晶は、約１９８～約２０２℃の範囲の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、１：１のモル比の（－）エピカテキン：（Ｌ）プロリンの共結晶は、約１９５～約１９８℃の範囲の融点によって特徴付けられる。
組成物
別の実施形態では、本発明は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の共結晶を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の１つの共結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の２つ以上の共結晶形態を含む。例えば、本発明における医薬組成物は、（＋）／（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶、（＋）／（－）エピカテキン：プロリンの共結晶、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、（－）エピカテキン：トリゴネリンの共結晶を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンの共結晶を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、（＋）エピカテキン：Ｌ－プロリンの共結晶を含む医薬組成物が提供される。
エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の共結晶を含む医薬組成物は、様々な比率で存在する。いくつかの実施形態では、比率は、１：３～３：１の範囲内である。比率は、モル比であってもまたは重量比であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤を含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率でエピカテキン：プロリンを含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：トリゴネリンを含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（＋）エピカテキン：Ｄ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３～約３：１、約１：２～約２：１、約１：３～約２：１、約１：２～約３：１、約３：１～約１：１、または約１：１～約１：３の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、または約３：１の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の共結晶は、約１：１の比率で（－）エピカテキン：Ｌ－プロリンを含有する。
調製方法
別の態様では、本発明は、エピカテキン：式（Ｉ）の共結晶形成剤の新規共結晶を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは以下のステップ、すなわち、
（ｉ）エピカテキン及び式（Ｉ）の共結晶形成剤を溶媒中に溶解させ溶液を得るステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得た溶液を加熱するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の加熱した溶液を静置するステップ、及び
（ｉｖ）共結晶を得るステップを含む。
本明細書で提供される共結晶を調製する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤を、双性イオン形態を含む中性形態で溶媒に添加する。本明細書で提供される共結晶を調製する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤を、正に荷電した（例えば、塩）形態で溶媒に添加する。本明細書で提供される共結晶を調製する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の共結晶形成剤を、負に荷電した（例えば、塩）形態で溶媒に添加する。いくつかの実施形態では、エピカテキン：トリゴネリン共結晶を、トリゴネリン塩酸塩を使用して調製する。
（＋）エピカテキン及び（－）エピカテキンを含むエピカテキンは、ＷＯ２０１２／１０１６５２及びＷＯ２０１４／１１５１７４（これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものを含むがこれらに限定されない方法を使用して調製することができる。
本発明のプロセスにおける溶媒は、有機溶媒もしくは水性溶媒またはそれらの混合物であり得る。溶媒は、好ましくは、水；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、グリセロールなど；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択することができ、好ましくは、溶媒はエタノールまたは２－プロパノールである。水性アルコール溶液が好ましい。いくつかの実施形態では、有機溶液または水溶液は、２種以上の溶媒、例えば、水及びエタノール、または水及びイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、２種の溶媒は、１：１００～１００：１、１：１０～１０：１、または１：３～３：１の範囲内で変化するモル比または重量比で存在し得る。いくつかの実施形態では、２種の溶媒は、約１：１００、約１：５０、約１：２０、約１：１０、約１：５、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約２０：１、約５０：１、または約１００：１のモル比または重量比で存在し得る。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノール：水（１：１）である。いくつかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。
透明溶液が得られるまで、５０～６０℃の温度、好ましくは５５～５８℃の温度で溶液を加熱することができる。いくつかの実施形態では、溶液を、約４０～約１００℃、約５０～約８０℃、約６０～約７０℃、約６５～約７５℃、または約７０～約８０℃の温度で加熱する。いくつかの実施形態では、溶液を、約６５～約７５℃、例えば約７０℃の温度で加熱する。
溶液を、加熱温度よりも低い温度（例えば、２５～３７℃の範囲）で１時間～７日間（例えば、１～７日間）静置することができる。温度は、０～４０℃の範囲、例えば、約４℃、約２０℃、約２５℃、または約３７℃であってよい。いくつかの実施形態では、溶液を、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間静置する。いくつかの実施形態では、溶液を、約２時間、約１２時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または約９０時間静置する。いくつかの実施形態では、加熱した溶液の静置には、溶液を室温未満、例えば冷蔵温度（例えば、４℃）に冷却することを含む。溶液を、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、４℃に冷却することができる。いくつかの実施形態では、溶液を、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または約９０時間、４℃に冷却する。いくつかの実施形態では、溶液を、約０～約４０℃、約１０～約３０℃、約０～約１０℃、約１０～約２０℃、約２０～約３０℃、または約３０～約４０℃の範囲の温度で約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間静置する。いくつかの実施形態では、溶液を、１５～２０℃（例えば、１８℃）で約２４時間静置する。いくつかの実施形態では、溶液を、１５～２０℃（例えば、１８℃）で約４８時間静置する。いくつかの実施形態では、溶液を、２～６℃（例えば、４℃）で約１６時間静置する。静置は、１つ以上のステップで、ある特定の期間にわたりそれぞれ異なる温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、溶液を室温で２時間保持し、次いで４℃（冷蔵庫）で１６時間保持する。
いくつかの実施形態では、共結晶の収率は、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である。
形成された共結晶は、赤外（ＩＲ）分光法、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ、またＰＸＲＤとも称される）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析技術によるものを含む、当該技術分野で公知の方法を使用して、その物理化学的パラメータについて評価することができる。
薬物動態及び薬力学
本明細書に記載の共結晶は、例えば、共結晶形態ではない（＋）または（－）エピカテキンと比較して、有利な特性を示し得る。本発明の共結晶は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方に関して、エピカテキンの薬物動態プロファイルを向上させる。本発明の共結晶は、所望の効果を得るために必要な用量の数を減少させ、及び／またはより有効な及び／またはより安全なエピカテキンの薬物をもたらす。共結晶は、薬物動態的及び薬力学的利点を有する。本明細書で提供される共結晶は以下の特性、すなわち、可溶性の向上、バイオアベイラビリティの増加、安定性の増加、用量－反応の増加、薬物動態プロファイル（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）の向上、及び対象間の変動性の減少のいずれか１つ以上に関して、共結晶形態ではないエピカテキンと比較して向上し得る。
共結晶の薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）特性は、当該技術分野で公知の方法を使用して評価することができる。例えば、ＰＫ及び／またはＰＤ特性は、ＳＤラットなどの動物モデルで評価することができる。共結晶を、共結晶形態を保持するビヒクルなどの適切なビヒクルで投与することができる。本明細書に記載の共結晶のＰＫ及び／またはＰＤ分析に使用することができるビヒクルとしては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びＴｗｅｅｎ８０が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、エピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）の共結晶は、共結晶形態ではないエピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）のＣｍａｘよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％または４００％高いＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、エピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）の共結晶は、少なくとも約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭまたは約１０００ｎＭのＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、エピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）の共結晶は、共結晶形態ではないエピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）のＡＵＣよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％または４００％高いＡＵＣを有する。いくつかの実施形態では、エピカテキン（例えば、（＋）エピカテキン、（－）エピカテキン）の共結晶は、少なくとも約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１０００ｎＭ、約１１００ｎＭ、約１２００ｎＭ、約１３００ｎＭ、約１４００ｎＭ、約１５００ｎＭ、約１６００ｎＭ、約１７００ｎＭ、約１８００ｎＭ、約１９００ｎＭ、または約２０００ｎＭのＡＵＣを有する。
使用方法
本発明の共結晶は、医薬品成分及び栄養補助食品成分の物理化学的特性を向上させるために使用される。
本発明の共結晶は、ＷＯ２０１２／１７０４３０、ＷＯ２０１３／０２２８４６、ＷＯ２０１３／１４２８１６、ＵＳ２０１８／０１９３３０６、ＷＯ２０１４／１６２３２０、ＷＯ２０１７／２２１２６９及びＷＯ２０１８／０８３７１３（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている疾患または状態のいずれかを含むがこれらに限定されない、エピカテキンが必要とされるすべての適応症に使用することができる。
さらに別の態様では、本発明は、電子伝達鎖（ＥＴＣ）、特にＥＴＣ ＩＶの発現の増加から利益を享受する疾患または障害を治療するための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の共結晶及び医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
身体が必要とするＡＴＰの大部分は、すべての組織のミトコンドリアで行われる酸化的リン酸化のプロセスを通じて供給される。ＡＴＰ合成をもたらす電子伝達複合体として知られる、５つのタンパク質複合体が存在する。ＥＴＣ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは、電子伝達を媒介する。ＥＴＣ Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶはまた、ＡＤＰからＡＴＰを生成するＡＴＰシンターゼ酵素であるＥＴＣ Ｖの活性に必要な電気化学的勾配を維持するプロトンポンプとしても機能する。シトクロムｃオキシダーゼ（ＣＯＸ）としても知られる複合体Γは、１４個のサブユニットからなり、それらが機能的複合体に集合するにはさらに３０個のタンパク質因子が必要である。ＥＴＣ ＩＶは、酸化的リン酸化に特に重要である。ＥＴＣ ＩＶは、組織特異的かつ発生的に調節されたアイソフォームが現れる唯一のＥＴＣ複合体であり、これにより、様々な代謝需要のもとで酸化的リン酸化の正確な調節が可能となる。したがって、ＥＴＣ ＩＶ（ＣＯＸ）タンパク質複合体は、酸化的リン酸化における律速段階であると考えられる。ＥＴＣ ＩＶの正または負のわずかな変化は、健康に著しい影響を及ぼし得る。ＣＯＸ活性の選択的活性化は、認知の向上、ストレス下での神経細胞生存の向上、及び創傷治癒の向上と関連している。ＥＴＣ ＩＶの活性を構成または調節する多数のタンパク質の突然変異により、ＥＴＣ ＩＶ活性のわずかな減少であっても病的結果が明らかとなる。わずか３０％のＣＯＸ活性の低下が、心筋症を誘発するか、またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症と関連することが示されている。突然変異または分子操作によるＣＯＸ（ＥＴＣ ＩＶ）発現の減少は、筋持久力及び筋速度の減少、筋ジストニア、Ｔ細胞成熟障害による免疫不全状態、心筋症、特に加齢表現型の心筋症、運動失調、神経変性、虚血環境下における毒性の増加、肺炎症及び肺線維症、脳症、血管機能不全及びがん細胞増殖の刺激と関連している。機能喪失を引き起こすＣＯＸサブユニットアイソフォーム突然変異に関連するさらなる特定の疾患には、膵外分泌不全、炎症性肺疾患、シャルコー・マリー・トゥース病、乳児脳筋症及びてんかんを伴うリー症候群神経変性が含まれる。
ＣＯＸの発現または機能の喪失に関連する以下の状態、すなわち、認知障害、アルツハイマー病またはリー症候群などの神経変性疾患、ジストニア、サルコペニア、加齢性心筋症またはミトコンドリア機能障害に関連する他の疾患、虚血性血管疾患、免疫不全状態、運動失調、肺炎症及び肺線維症、乳児脳筋症、てんかん、シャルコー・マリー・トゥース病、膵外分泌不全、創傷治癒障害、がん細胞の増殖は、強力かつ優先的なＣＯＸ（ＥＴＣ ＩＶ）発現の誘導因子に対して治療的に応答することが予想される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される共結晶及び医薬組成物は、ＥＴＣ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのうちのいずれか１つ以上の新生を含むミトコンドリア新生を誘導するために使用することができる。
さらに、エピカテキンは上昇したトリグリセリドを低下させるのに使用することができるため、エピカテキンを含有する共結晶は、コルチコステロイド治療で認められるような、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、先天性高脂血症及び薬物誘発性高脂血症などの上昇したトリグリセリドに関連する状態のための薬物に使用される。
別の実施形態では、ミトコンドリア毒性を示す１つ以上の化学組成物の投与に起因するミトコンドリア機能不全に関連する状態の予防的及び／または治療的処置のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア毒性は、異常なミトコンドリア呼吸、異常な酸素消費量、異常な細胞外酸性化速度、異常なミトコンドリア数、異常な乳酸蓄積及び異常なＡＴＰレベルを含むがこれらに限定されない、１つ以上の生物学的作用に基づいて同定されるか、またはそれらに関連付けられる。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア毒性は、心臓、肝臓及び／または腎臓への損傷に関連することが知られているマーカーの上昇、血清肝酵素の上昇、心筋酵素の上昇、乳酸アシドーシス、血中グルコースの上昇及び血清クレアチニンの上昇を含むがこれらに限定されない、１つ以上の生理学的症状に基づいて同定されるか、またはそれらに関連付けられる。別の実施形態では、糖尿病、肥満及び加齢の経過中に生じるような、慢性のミトコンドリア枯渇、及び薬物関連毒性の結果として、またはミトコンドリア数の生物学的枯渇の背景内で生じる薬物関連毒性の組み合わせとして発生する症状を治療するための方法が提供される。別の実施形態では、慢性ミオパチー、サルコペニア、持続性糖尿病、慢性疲労症候群、胃腸症状、肝臓及び心血管の機能障害及び不全症、神経症状、睡眠障害、ならびに記憶などの認知力または認知機能の持続的変化を含む、ミトコンドリアの機能または構造の慢性的撹乱を治療するための方法が提供される。
別の実施形態では、骨格筋または心筋への損傷を治療するか、予防するか、または回復させるための方法、骨格筋または心筋の構造及び機能に関連する疾患を治療または予防するための方法、ならびに対象における骨格筋または心筋の構造及び機能の異常に関連する疾患を治療するための手段として骨格筋または心筋の再生または再構築を誘導するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、加齢、肥満、廃用もしくは不活動、フルクトースなどの潜在的に毒性の栄養物質への曝露、または飢餓もしくは栄養不良などの不十分な栄養状態への曝露による、骨格筋または心筋機能障害の治療のための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、痛み、痙攣、脱力感、疼痛または損傷を含む、運動訓練または競技の筋関連副作用を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、虚血、または血流障害もしくは血流不足に関連する骨格筋疾患または心筋疾患を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、アテローム性動脈硬化症、外傷、糖尿病、血管狭窄症、末梢動脈疾患、血管障害及び血管炎からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、心筋細胞または骨格筋細胞の数、構造または機能に直接または間接的に影響を及ぼす遺伝性疾患に関連する疾患を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、筋ジストロフィー及びフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、不活動、異常な収縮性または収縮状態による骨格筋の構造及び機能の結果として生じる異常をもたらす、筋活動の神経学的制御障害に関連する疾患を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、末梢性脱神経症候群（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、外傷、筋萎縮性側索硬化症、髄膜炎及び先天性であるか後天性であるかを問わない脊椎の構造的異常からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、それらの機能の喪失、またはそれらの正確かつ最適で効率的な内部組織の喪失に関連する疾患を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は筋消耗である。いくつかの実施形態では、疾患はサルコペニアである。いくつかの実施形態では、サルコペニアは、加齢、糖尿病、異常代謝状態、感染症、炎症、自己免疫疾患、心機能障害、関節炎、うっ血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＨＩＶ、がん、化学療法の副作用、栄養不良、加齢、先天性代謝異常、外傷、脳卒中及び神経学的障害を含む、様々な障害と関連している。
いくつかの実施形態では、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、それらの機能の喪失、またはそれらの正確かつ最適で効率的な内部組織の喪失に関連する疾患を治療する方法は、運動または運動プログラムの連続もしくは運動強度をさらに含む。
いくつかの実施形態では、スポーツの成績、持久力を向上させるか、筋形状もしくは筋強度を増強させるか、または訓練もしくは競技の影響からの回復を促進するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、医薬品の投与に関連する筋損傷、脱力感または疼痛を治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアを損傷させ、及び／または副次的結果としてミオパチーを引き起こす医薬品に関連する筋損傷を予防するか、改善するかまたは回復させるために使用するための方法が提供される。
上に開示した実施形態のいずれか１つのいくつかの実施形態では、対象における機能障害の骨格筋損傷または心筋損傷は、１つ以上の生理学的症状に基づいてまたは関連して同定され、それらとしては、限定されないが、心筋または骨格筋酵素またはタンパク質、例えば、ミオグロビン、トロポニン、またはクレアチンホスホキナーゼの血漿中濃度の上昇、乳酸アシドーシス及び血清クレアチニンの上昇が含まれる。
いくつかの実施形態では、骨格筋細胞または収縮筋細胞の数または機能の増強を刺激するための方法が提供される。そのような筋細胞の刺激は、細胞分裂、筋細胞再生、筋衛星細胞の活性化及びそれらの成体筋細胞への分化、損傷からの回復、ミトコンドリアまたはミトコンドリア機能を果たすプロセスの数または機能の増強、収縮性に寄与するタンパク質の発現の増加、生化学的または翻訳プロセスの調節、有糸分裂、またはジストロフィンもしくは他の付着プロセスを介した機械的エネルギーの変換を含む、筋細胞機能の１つ以上の局面の刺激を含み得る。本明細書に記載の方法及び組成物は、まだ生じていない筋損傷または筋機能障害の結果の予防を補助することができ、さらに、既に生じた筋損傷、筋機能障害または筋疾患の積極的治療を提供することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法及び組成物に対する筋応答の時間及び程度を決定するための診断バイオマーカーとして、本明細書で提供される共結晶または医薬組成物の投与により発現が刺激される筋タンパク質を使用する方法が提供される。そのようなバイオマーカーは、組織、血漿、血液または尿中で、タンパク質自体、またはそのタンパク質をコードするＤＮＡもしくはＲＮＡヌクレオチドを測定することによって決定することができる。一実施形態では、ジストロフィンなどの有用な筋タンパク質の体内での減少、またはトロンボスポンジンなどの抑制性タンパク質の存在を使用して、心筋構造もしくは機能の異常の重症度、または本明細書に記載の治療方法及び組成物に対する応答の可能性を診断することができる。別の実施形態では、そのようなバイオマーカーのレベルの変化を、用量を最適化するために、ならびに治療方法及び組成物を継続するかまたは変更するかを決定するために、本明細書に開示されるものを含むある特定の治療モダリティの成功または失敗を判断するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、フォリスタチンの産生を誘導する方法、ミオスタチンの産生を阻害する方法、及び／またはフォリスタチン対ミオスタチンの比を増加させる方法が提供される。これは、例えば、筋肉または骨の状態または障害の治療に関連し得る。
本明細書に開示されるさらなる実施形態は、骨脆弱性を回復させるかまたは改善するための、フォリスタチン及びフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導し、これにより、プレドニゾンまたはデフラザコートなどのコルチコステロイド、フェニトイン及びフェノバルビタールなどの抗痙攣剤、アロマターゼ阻害剤などの化学療法剤、ならびにプロゲスチンが含まれるがこれらに限定されない、骨脆弱性または骨への損傷、骨生成の障害または骨成長の障害を誘導することが知られている化合物の投与によって場合により引き起こされ得る骨折を予防するための方法に関する。さらなる方法は、骨強度の脆弱性を回復させるかまたは改善するための、フォリスタチンまたはフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導し、これにより、場合によっては遺伝的素因、加齢、不活発な生活様式または閉経期もしくは卵巣摘出後などの低エストロゲン状態に関連し得る骨折を予防すること；骨脆弱性または骨への損傷、骨生成の障害または骨成長の障害に関連することが知られている医学的状態、例えば、セリアック病、腎疾患または肝疾患、ならびに全身性エリテマトーデス及び関節リウマチなどの免疫調節疾患により生じた骨脆弱性を回復させるかまたは改善するための、フォリスタチンまたはフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導するための方法；骨折を予防するための、カルシウム、ビタミンＤ及びカルシトニンを含む骨粗鬆症の治療に使用される他の薬剤の投与と併せて、骨脆弱性を回復させるかまたは改善するためのフォリスタチンまたはフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導するための方法；骨折の治癒を促進するため、または事故、運動競技もしくは戦闘で経験したものなどの骨折からの回復の程度を増加させるための療法としての、フォリスタチンまたはフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導するための方法；ならびに、全身の骨密度の減少を予防するための、フォリスタチンまたはフォリスタチン様タンパク質の細胞または筋肉または身体での産生の増加を誘導し、これにより、骨密度の低下及び筋力低下をもたらすことが知られている整形外科手術後の回復期間中、または長期間の安静もしくは身体的不活動を必要とする疾患もしくは状態の発症後に続く骨折を予防するための方法に関する。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄損傷または異常、ならびに末梢及び中枢神経障害を治療または予防するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、セリアック病、腎疾患、肝疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチなどの炎症性疾患、骨粗鬆症ならびに骨折を治療または予防するための方法が提供される。
本明細書で提供される共結晶、医薬組成物及び方法によって治療することができる状態には、骨格筋及び心筋機能の障害、骨格筋または心筋の健康状態または機能の回復、骨格筋または心筋の細胞または機能の機能的に顕著な再生が含まれる。
いくつかの実施形態では、心筋梗塞及び狭心症を含むがこれらに限定されない急性冠症候群；他の臓器及び組織における急性虚血性イベント、腎損傷、腎虚血ならびに大動脈及びその分枝の疾患；冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手技及び動脈瘤修復を含むがこれらに限定されない医療的介入から生じる損傷；がん；ならびに代謝性疾患、糖尿病及び他のそのような障害を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー及びＤＭＤ関連心筋症などのジストロフィノパチーを治療または予防するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、α－サルコグリカノパチー（ＬＧＭＤ２Ｄ）、β－サルコグリカノパチー（ＬＧＭＤ２Ｅ）、γ－サルコグリカノパチー（ＬＧＭＤ２Ｃ）、δ－サルコグリカノパチー（ＬＧＭＤ２Ｆ）及びε－サルコグリカノパチー（ミオクローヌス性ジストニア）を含む、サルコグリカノパチーを治療または予防するための方法が提供される。サルコグリカノパチーは、常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィーの４つのサブタイプ（ＬＧＭＤ２Ｃ、ＬＧＭＤ２Ｄ、ＬＧＭＤ２Ｅ及びＬＧＭＤ２Ｆ）を含み、これらはそれぞれＳＧＣＧ、ＳＧＣＡ、ＳＧＣＢ及びＳＧＣＤ遺伝子の変異に起因する。
いくつかの実施形態では、三好型ミオパチー、肩甲腓骨症候群、前脛骨での発症を伴う遠位型ミオパチー、及び筋酵素ＣＫのレベルの上昇などのジスフェルリン異常症を治療または予防するための方法が提供される。
本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを、治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、本明細書で提供される治療有効量の共結晶または医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを、治療または予防を必要とする対象において治療または予防するための薬物の製造に使用するための本明細書で提供される共結晶もまた、提供される。本明細書に記載の疾患または状態を、治療または予防を必要とする対象において治療または予防するために使用するための本明細書で提供される共結晶または医薬組成物もまた、提供される。薬物療法で使用するための本明細書で提供される共結晶または医薬組成物もまた、提供される。本明細書に記載の疾患または状態を、治療または予防を必要とする対象において治療または予防するための本明細書で提供される共結晶または医薬組成物の使用もまた、提供される。
投与量
本明細書に開示及び／または記載される共結晶及び組成物は治療的に有効な投与量、例えば、疾患状態の治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。本明細書に記載される化学物質に関してヒト投与量レベルはまだ最適化されていないが、一般に、１日用量は約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、いくつかの実施形態では約０．０５～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、及びいくつかの実施形態では約０．１０～１．４ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与については、いくつかの実施形態では、投与量範囲は、１日あたり約０．７～７０００ｍｇ、いくつかの実施形態では、１日あたり約３．５～７００．０ｍｇ、いくつかの実施形態では、１日あたり約７～１００．０ｍｇである。投与される化学物質の量は、例えば、治療される対象及び疾患の状態、苦痛の重症度、投与の様式及びスケジュール、ならびに処方医の判断に依存する。例えば、経口投与のための例示的な投与量範囲は、１日あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与量は、１日あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり、それぞれ薬物動態に依存する。
１日用量とは、１日に投与される総量のことである。１日用量は、毎日、隔日、各週、２週間ごと、毎月、または様々な間隔で投与してもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日から対象の生涯にわたる期間投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、複数回に分割された用量、例えば、２回、３回または４回に分割された用量で投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、２回に分割された用量で投与される。
本明細書に記載の共結晶及び組成物の投与は、治療薬のための任意の許容される投与様式によることができ、これらとしては、限定されないが、経口投与、舌下投与、皮下投与、非経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与、腹腔内投与、筋肉内投与、肺内投与、膣内投与、直腸投与、または眼内投与が含まれる。いくつかの実施形態では、共結晶または組成物は、経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示及び／または記載される共結晶または組成物は、経口投与される。
薬学的に許容可能な組成物には、固体、半固体、液体及びエアロゾル剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液、坐剤及びエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示及び／または記載される共結晶はまた、所定の速度での長時間及び／またはパルス投与用に、持続放出または制御放出剤形（例えば、制御放出／持続放出丸剤、デポー注射、浸透圧ポンプまたは経皮（電気的輸送を含む）パッチ形態）で投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
本明細書に記載の共結晶は、単独で、または１つ以上の通常の医薬担体もしくは賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。必要に応じて、医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）を含有することができる。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．００５重量％～９５重量％、または約０．５重量％～５０重量％の本明細書に開示及び／または記載される化合物を含む。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
いくつかの実施形態では、組成物は丸剤または錠剤の形態をとり、これにより、組成物は、本明細書に開示及び／または記載される共結晶とともに、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び／または結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）のうちの１つ以上を含有することができる。他の固体剤形には、ゼラチンカプセルにカプセル化された粉剤、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中のもの）が含まれる。
薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に開示及び／または記載される共結晶及び任意の医薬添加物を担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散または懸濁させるなどして、溶液または懸濁液を形成することにより調製することができる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、エマルションとして、または注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態で調製することができる。そのような非経口組成物に含まれる共結晶のパーセンテージは、例えば、共結晶の物理的性質、共結晶の活性、及び対象の必要性に依存する。しかしながら、溶液中の０．０１％～１０％の活性成分のパーセンテージを使用することができ、組成物が固体であり、後に別の濃度に希釈する場合は、より高くてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示及び／または記載される共結晶を溶液中に約０．２～２％含む。
本明細書に記載の共結晶及び組成物の医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液として、または吹送用の微細粉末として、単独でまたはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与することができる。そのような場合、医薬組成物の粒子は、直径が５０ミクロン未満、またはいくつかの実施形態では１０ミクロン未満であり得る。
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示及び／または記載される共結晶、ならびに１つ以上の追加の薬剤、医薬品、補助剤などを含むことができる。
キット
本明細書で提供される共結晶または組成物のいずれかを含有する製品及びキットもまた、提供される。製品は、ラベルを有する容器を含み得る。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器上のラベルは医薬組成物が本明細書に記載の状態を予防、治療または抑制するために使用されることを示すことができ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ使用のいずれかのための指示も示すことができる。
一態様では、本明細書に記載の共結晶または組成物及び使用説明書を含むキットが、本明細書で提供される。キットは、治療を必要とする対象において本明細書で提供される任意の疾患の治療に使用するための説明書を含み得る。キットは、共結晶または組成物の投与に使用され得る任意の物質または機器、例えば、バイアル、シリンジまたはＩＶバッグをさらに含み得る。キットはまた、無菌包装を含み得る。
実施例で得られたエピカテキン：トリゴネリンの共結晶及びエピカテキン：プロリンの共結晶の特定の分析データの例示的な例は、本明細書とともに提供される図（図１～３を含む）に記載されている。
本発明の特定の態様及び実施形態は以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、それらは例示目的にのみ提供されるものであり、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１．エピカテキン＿トリゴネリン共結晶の調製
エピカテキン：トリゴネリンをエタノール：水溶媒の混合物に入れ、透明な溶液になるまで５５℃～５８℃まで加熱する。溶液を室温で２～３日間保持し、所望の共結晶を得る。共結晶を得るためのプロセスの様々なパラメータを以下の表１に示す。エピカテキン：トリゴネリンの様々な試料を以下の通り分析する。
表１：共結晶を調製するための様々なプロセスパラメータ。
Figure 2022512811000011

トリゴネリンの融点：２５８～２６０℃２、（－）エピカテキンの融点：２３９～２４０℃、（＋）エピカテキンの融点：２３５～２３７℃
実施例２．本発明の共結晶の特徴
２．１ 熱的測定（ＤＳＣ）
試料の熱分析を、インジウムを使用して温度及びセル定数について標準化したＤＳＣ装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、型式：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５シリーズ）で実施した。ＴＺＥＲＯアルミニウムパンに圧着した試料（３～５ｍｇ）を、１０℃／分の加熱速度で、１０～３００℃で分析した。試料を５０ｍｌ／分の窒素で連続的に除去した。別途示さない限り、すべての報告された転移は、記載の±１０℃である。ＤＳＣパターンを図１～９に示す。
２．２ Ｘ線回折パターン
Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ Ｘ線回折計（ＸＲＤ）を使用して共結晶を分析した。選択した走査モードは２シータ／シータであり、走査タイプは連続型であった。走査時に使用したパラメータは下記の通りである：
Ｘ線：４０ｋＶ／２０ｍＡ
Ｄｉｖスリット：２／３度
ＤｉｖＨ．Ｌ．スリット：１０ｍｍ
Ｓｃｔスリット：２／３度
Ｒｅｃスリット：０．３ｍｍ
Ｘ線回折の結果を、図１０～１２に示す。化合物１０８のＸ線回折パターンを図２０に示す。図１０～１２及び２０の生データを以下の表２に示す。２シータ値をそれらの相対強度と並べて記載する。
Figure 2022512811000012
Figure 2022512811000013

Figure 2022512811000014

Figure 2022512811000015

Figure 2022512811000016

Figure 2022512811000017

Figure 2022512811000018

Figure 2022512811000019

Figure 2022512811000020


Figure 2022512811000021

Figure 2022512811000022


Figure 2022512811000023

Figure 2022512811000024


Figure 2022512811000025


Figure 2022512811000026

Figure 2022512811000027

Figure 2022512811000028

Figure 2022512811000029

Figure 2022512811000030

Figure 2022512811000031

Figure 2022512811000032

Figure 2022512811000033


Figure 2022512811000034

Figure 2022512811000035

Figure 2022512811000036


Figure 2022512811000037


Figure 2022512811000038


Figure 2022512811000039


Figure 2022512811000040


Figure 2022512811000041


Figure 2022512811000042

Figure 2022512811000043
２．３ 融点
化合物の融点を測定し、様々な化合物の融点を表３に記載する。
表３：本発明の化合物の融点
Figure 2022512811000044
２．４ 赤外分光（ＩＲ）結果
図１３に示すように、エピカテキン共結晶のＩＲプロファイルは、トリゴネリン及びエピカテキン親とは異なっていた。
実施例３．雄ＳＤラットにおける本発明の共結晶の薬物動態（ＰＫ）試験
（＋）エピカテキン（化合物１０８）及び（－）エピカテキン（化合物１０７）ならびにそれらの対応するトリゴネリン（１：１）共結晶の血漿曝露を評価するために、薬物動態試験を実施した。本発明の共結晶を、雄ＳＤラットに親薬物の１０ｍｐｋ当量の用量で経口（ＰＯ）投与した。化合物のＰＫ結果を、親薬物の曝露と比較した。この試験で使用した投与溶媒は、ＣＭＣ及びＴｗｅｅｎ８０であった。経口投与後、様々な時点で連続的出血によりヘパリン添加チューブに採血した。血液試料を１０，０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離し血漿を得て、ラベル付きの別々のチューブに吸引し、－８０℃で保存した。抽出溶媒を血漿に添加してボルテックスし、振盪器で１０分間振盪して、１０，０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を分析用に保存した。アセトニトリル及び血漿の検量線を作成し、血漿からの薬物回収率を測定した。定量分析を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＡＰＩ３０００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により行った。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２をＧｒａｐｈ Ｐａｄ ＰＲＩＳＭバージョン５．０４を使用して算出し、結果を表４に示す。
表４：本発明の共結晶の薬物動態パラメータ
Figure 2022512811000045
実施例４．雄ＳＤラットにおける本発明の共結晶の薬物動態（ＰＫ）試験
（＋）エピカテキン（本明細書においてＳＰＲ５９０または化合物１０８と称される）及びその対応するトリゴネリン（１：１）共結晶（本明細書においてＳＰＲ５１５または化合物１０４と称される）の血漿曝露を評価するために、薬物動態試験を実施した。本発明の共結晶を、対照（＋）エピカテキン群に対する雄ＳＤラットに１０ｍｐｋ当量の用量で経口（ＰＯ）投与し、１０ｍｐｋのＳＰＲ５１５は、６．２５ｍｐｋのエピカテキンに相当する。化合物のＰＫ結果を、親薬物の曝露と比較した。この試験で使用した投与溶媒は、ＣＭＣ及びＴｗｅｅｎ８０であった。経口投与後、様々な時点で連続的出血によりヘパリン添加チューブに採血した。血液試料を１０，０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離し血漿を得て、ラベル付きの別々のチューブに吸引し、－８０℃で保存した。抽出溶媒を血漿に添加してボルテックスし、振盪器で１０分間振盪して、１０，０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を分析用に保存した。アセトニトリル及び血漿の検量線を作成し、血漿からの薬物回収率を測定した。定量分析を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＡＰＩ３０００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により行った。ＰＫパラメータをＧｒａｐｈ Ｐａｄ ＰＲＩＳＭバージョン５．０４を使用して算出し、結果を表５に示す。
表５：本発明の共結晶の血漿中濃度
Figure 2022512811000046

表６：本発明の共結晶のＣｍａｘ及びＡＵＣ
Figure 2022512811000047
上記の表５及び表６から、本発明の共結晶が（＋）エピカテキンよりも良好な薬物動態特性を有することが明らかに理解できる。
実施例６．（－）エピカテキン＿トリゴネリン（１：１）共結晶（化合物１０１）の調製
（－）エピカテキン（化合物１０７、１．０当量）をイソプロパノール（２０体積）に入れ、７００℃で加温した。この撹拌懸濁液に、水（２体積）中のトリゴネリン塩酸塩（１．１当量）を滴加した。得られた透明溶液をさらに１５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、結晶化のために溶液を１８℃で２４時間保持した。得られた共結晶を濾過し、イソプロパノール中の１０％の冷水（５体積）で洗浄し、乾燥させた。得られた共結晶を再びエタノール：水（１：１、５体積）に入れ、１５分間撹拌した。混合物を濾過し、エタノール（２体積）で洗浄し、乾燥させて純粋な共結晶（化合物１０１）を得た。ＤＳＣパターンを図１５に示す。
実施例７．（－）エピカテキン＿トリゴネリン（１：１）共結晶（化合物１０４）の調製
（＋）エピカテキン（化合物１０８、１．０当量）をイソプロパノール（２０体積）に入れ、７００℃で加温した。この撹拌懸濁液に、水（２体積）中のトリゴネリン塩酸塩（１．１当量）を滴加した。得られた透明溶液をさらに１５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、結晶化のために溶液を１８℃で２４時間保持した。得られた共結晶を濾過し、イソプロパノール中の１０％の冷水（５体積）で洗浄し、乾燥させた。得られた共結晶を再びエタノール：水（１：１、５体積）に入れ、１５分間撹拌した。混合物を濾過し、エタノール（２体積）で洗浄し、乾燥させて純粋な共結晶（化合物１０４）を得た。ＤＳＣパターンを図１６に示し、ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１７に示す。
実施例８．（＋）エピカテキン＿（Ｄ）－プロリン（１：１）共結晶（化合物１０９）の調製
１００ｍｇの（＋）エピカテキン（化合物１０８、１．０当量）をイソプロパノール（７ｍｌ）に入れ、透明溶液が得られるまで７０℃で１５分間加熱した。続いて、４０ｍｇのＤ－プロリンを加え７０℃で１５分間撹拌した。混濁溶液を室温にして２時間保持し、次に、４℃（冷蔵庫）で１６時間保持した。固体が形成され、これを濾過した後、ペンタン（５ｍｌ）で洗浄して、固体化合物１０９を得た。収率：４９％。融点は１９８～２０２℃の範囲内であると測定された。ＤＳＣパターンを図１８に示す。
実施例９．（－）エピカテキン＿（Ｌ）－プロリン（１：１）共結晶（化合物１１０）の調製
１００ｍｇの（－）エピカテキン（化合物１０７、１．０当量）をイソプロパノール（７ｍｌ）に入れ、透明溶液が得られるまで７０℃で１５分間加熱した。続いて、４０ｍｇのＬ－プロリンを加え７０℃で１５分間撹拌した。混濁溶液を室温にして２時間保持し、次に、４℃（冷蔵庫）で１６時間保持した。固体が形成され、これを濾過した後、ペンタン（５ｍｌ）で洗浄して、固体化合物１１０を得た。収率：４６％。融点は１９５～１９８℃の範囲内であると測定された。ＤＳＣパターンを図１９に示す。
実施例１０．雄ＳＤラットにおける化合物１０９の薬物動態試験
（＋）エピカテキンのＤ－プロリン共結晶（化合物１０９）の血漿曝露を評価するために、薬物動態試験を実施した。共結晶を、化合物１０９の１４ｍｐｋの用量で経口（ＰＯ）投与し、これは、１０ｍｐｋのエピカテキンに相当する。この試験で使用した投与溶媒は、０．５％ＣＭＣであった。経口投与後、様々な時点で連続的出血によりヘパリン添加チューブに採血した。血液試料を１０，０００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離し血漿を得て、ラベル付きの別々のチューブに吸引し、－８０℃で保存した。抽出溶媒を血漿に添加してボルテックスし、振盪器で１０分間振盪して、次に１０，０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を分析用に保存した。アセトニトリル及び血漿の検量線を作成し、血漿からの薬物回収率を測定した。定量分析を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（ＡＰＩ３０００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により行った。ＰＫパラメータをＧｒａｐｈ Ｐａｄ ＰＲＩＳＭバージョン５．０４を使用して算出し、結果を表７に示す。
表７．
Figure 2022512811000048
本明細書に引用された特許、特許出願及び刊行物を含むすべての文書（その中に引用されたすべての文書、表及び図面を含む）は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本明細書に記載されている化合物、使用及び方法の前述の書面による記載により、当業者が本明細書に記載される化合物、使用及び方法を作製し使用することが可能となるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法及び実施例の変形、組み合わせ及び等価物の存在を理解し、認識するであろう。したがって、本明細書で提供される化合物、使用及び方法は、上記の実施形態、方法または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される化合物、使用及び方法の範囲及び趣旨内のすべての実施形態及び方法を包含する。

Claims (39)

  1. エピカテキンと式（Ｉ）：
    Figure 2022512811000049
    の共結晶形成剤とを含む、共結晶またはその立体異性体
    （式中、
    ｎは０、１、２または３であり、
    ｍは０、１、２、３または４であり、
    Figure 2022512811000050
    は、環Ａが飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であることを示し、
    Ｒは水素またはＣ1~Ｃ6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1~Ｃ6アルキルは、非置換であるか、またはハロ、－ＣＮ、－ＯＨ及びＣ1~Ｃ6ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）。
  2. 前記エピカテキンが（＋）エピカテキンである、請求項１に記載の共結晶。
  3. 前記エピカテキンが（－）エピカテキンである、請求項１に記載の共結晶。
  4. 前記エピカテキン及び前記式（Ｉ）の共結晶形成剤が、約１：３～約３：１の範囲のモル比で存在する、請求項１～３のいずれか１項に記載の共結晶。
  5. 前記モル比が、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１または約３：１である、請求項４に記載の共結晶。
  6. ｎが１であり、ｍが２であり、環Ａが完全に不飽和である、請求項１～５のいずれか１項に記載の共結晶。
  7. ｎが０であり、ｍが２であり、環Ａが飽和している、請求項１～５のいずれか１項に記載の共結晶。
  8. Ｒが水素またはメチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の共結晶。
  9. 前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がトリゴネリンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の共結晶。
  10. 前記エピカテキンが（－）エピカテキンであり、前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がトリゴネリンであり、前記（－）エピカテキン：前記トリゴネリンのモル比が１：１である、請求項１に記載の共結晶。
  11. 前記共結晶が、図１０に実質的に示されるＸ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の共結晶。
  12. 前記共結晶が、約１７．６°、約１８．０°、約１９．０°、約１３．６°、約２７．０°、約１６．４°、約２０．９°、約２２．５°、約２３．６°、約２５．０°、約２５．７°及び約２９．０°からなる群から選択される２θ値を有する１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶。
  13. 前記共結晶が、１６９～１７５℃の範囲の融点によって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶。
  14. 前記共結晶が、図１３に実質的に示される赤外線パターンによって特徴付けられる、請求項１０に記載の共結晶。
  15. 前記エピカテキンが（＋）エピカテキンであり、前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がトリゴネリンであり、前記（＋）エピカテキン：前記トリゴネリンのモル比が１：１である、請求項１に記載の共結晶。
  16. 前記共結晶が、図１１に実質的に示されるＸ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の共結晶。
  17. 前記共結晶が、約１３．６°、約１９．０°、約６．９°、約１６．４°、約１７．６°、約１８．０°、約２２．５°及び約２７．９°からなる群から選択される２θ値を有する１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５に記載の共結晶。
  18. 前記共結晶が、１６５～１７８℃の範囲の融点によって特徴付けられる、請求項１５に記載の共結晶。
  19. 前記エピカテキンが（＋）エピカテキンであり、前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がトリゴネリンであり、前記（＋）エピカテキン：前記トリゴネリンのモル比が１：２である、請求項８に記載の共結晶。
  20. 前記共結晶が、図１２に実質的に示されるＸ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の共結晶。
  21. 前記共結晶が、約１３．６°、約１９．０°、約１８．０°、約１１．２°、約１６．４°、約１７．７°、約２２．５°及び約２７．９°からなる群から選択される２θ値を有する１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１９に記載の共結晶。
  22. 前記共結晶が、１７２～１８２℃の範囲の融点によって特徴付けられる、請求項１９に記載の共結晶。
  23. 前記式（Ｉ）の共結晶形成剤が、ｓプロリンまたはその立体異性体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の共結晶。
  24. 前記エピカテキンが（＋）エピカテキンであり、前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がＤ－プロリンである、請求項１に記載の共結晶。
  25. 前記共結晶が、１９８～２０２℃の範囲の融点によって特徴付けられる、請求項２４に記載の共結晶。
  26. 前記エピカテキンが（＋）エピカテキンであり、前記式（Ｉ）の共結晶形成剤がＬ－プロリンである、請求項１に記載の共結晶。
  27. 前記共結晶が、１９５～１９８℃の範囲の融点によって特徴付けられる、請求項２６に記載の共結晶。
  28. 請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  29. 電子伝達系、任意選択で複合体ＩＶの改変から利益を享受する疾患または障害を、治療を必要とする対象において治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  30. 疾患または障害が、認知障害、アルツハイマー病またはリー症候群などの神経変性疾患、ジストニア、サルコペニア、加齢性心筋症またはミトコンドリア機能障害に関連する他の疾患、虚血性血管疾患、免疫不全状態、運動失調、肺炎症及び肺線維症、乳児脳筋症、てんかん、シャルコー・マリー・トゥース病、膵外分泌不全、創傷治癒障害、ならびにがん細胞の増殖からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. トリグリセリドレベルの低下を必要とする対象において前記トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  32. メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、先天性高脂血症及び薬物誘発性高脂血症からなる群から選択される疾患または障害を、治療を必要とする対象において治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  33. ミトコンドリア機能障害に関する状態を、治療を必要とする対象において治療する方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  34. スポーツの成績、持久力の向上、筋形状もしくは筋強度の増強、または訓練もしくは競技の影響からの回復の促進を必要とする対象において、前記スポーツの成績、前記持久力を向上させるか、前記筋形状もしくは前記筋強度を増強させるか、または前記訓練もしくは前記競技の影響からの回復を促進するための方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  35. ジストロフィノパチー、サルコグリカノパチーまたはジスフェルリン異常症を、治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、
    治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  36. 請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶を調製するためのプロセスであって、
    （ｉ）エピカテキン及び式（Ｉ）の共結晶形成剤を溶媒中に溶解させ溶液を得るステップと、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）から得た前記溶液を加熱するステップと、
    （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記加熱した溶液を静置するステップと、
    （ｉｖ）前記共結晶を回収するステップとを含む、前記プロセス。
  37. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶。
  38. 電子伝達系の改変から利益を享受する疾患もしくは障害の治療に使用するため、ミトコンドリア機能障害に関する状態の治療に使用するため、またはジストロフィノパチー、サルコグリカノパチーもしくはジスフェルリン異常症の治療もしくは予防に使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物。
  39. 疾患、障害または状態を治療するための薬物の調製のための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の共結晶または請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
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