SK17632001A3 - Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu - Google Patents

Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu Download PDF

Info

Publication number
SK17632001A3
SK17632001A3 SK1763-2001A SK17632001A SK17632001A3 SK 17632001 A3 SK17632001 A3 SK 17632001A3 SK 17632001 A SK17632001 A SK 17632001A SK 17632001 A3 SK17632001 A3 SK 17632001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenylamino
phenyl
benzoic acid
ethyl
dichloro
Prior art date
Application number
SK1763-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Corinne Elizabeth Augelli-Szafran
Mark Robert Barvian
Christopher Franklin Bigge
Shelly Ann Glase
Shunichiro Hachiya
John Steven Keily
Takenori Kimura
Yingjie Lai
Annette Theresa Sakkab
Mark James Suto
Lary Craswell Walker
Tomoyuki Yasunaga
Nian Zhuang
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Yamanouchi Pharmaceutical Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company, Yamanouchi Pharmaceutical Company, Ltd. filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK17632001A3 publication Critical patent/SK17632001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Liečivo ná liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu na inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a na zobrazenie depozít amyloidu. Presnejšie sa vynález týka spôsobu na inhibíciu agregácie amyloidového proteínu na liečbu Alzheimerovej choroby.
Doterajší stav techniky
Amyloidóza je stav charakterizovaný akumuláciou rôznych nerozpustných, vláknitých proteínov v tkanivách pacientov. Vláknité proteíny, ktoré tvoria akumulácie alebo depozity, sa označujú ako amyloidové proteíny. Zatial čo typ peptídov alebo proteínov v depozitách môže byť rôzny, je prítomnosť vláknitej morfológie a veľkého množstva sekundárnej štruktúry β-listu spoločná pre mnoho typov amyloidu. Amyloidové depozitum sa tvorí ukladaním amyloidových proteínov, po ktorom nasleduje ďalšie kombinovanie agregátov a/alebo amyloidových proteínov.
Prítomnosť amyloidových depozít bola preukázaná v mnohých ochoreniach, z ktorých každé je asociované s určitým proteínom, ako je Stredomorská horúčka, Muckle-Wells syndróm, idiopatický myelom, amyloidová polyneuropatia, amyloidové kardiomyopatia, systémová senilná amyloidóza, amyloidová polyneuropatia, hereditárna mozgová hemorhagia s amyloidózou, Alzheimerova choroba, Downov syndróm, scrapie, CreutzfeldJakobova choroba, Kuru, Gerstmann-Straussler-Scheinkerov syndróm, medulárny karcinóm štítnej žľazy, izolovaný atriálny amyloid, P2-mikroglobulínový amyloid dialyzovaných pacientov, myositída z inkluzných teliesok, 32-amyloidové depozity pri ochorení s rozpadom svalov, kosákovitá anémia, Parkinsonova choroba a inzulínom pri diabete II typu.
Alzheimerova choroba je degeneratívne ochorenie mozgu charakterizované klinicky progresívnou stratou pamäti, poznávacích schopností, myslenia, úsudku a emočnej stability, ktoré postupne vedie na mentálnu retardáciu a nakoniec nastáva smrť. Pretože je Alzheimerova choroba a príbuzné degeneratívne choroby mozgu hlavným problémom v populácii so stále sa zvyšujúcim vekom, existuje potreba spôsobov na liečbu a diagnostiku týchto ochorení.
Nutne je potrebná neinvazívna metóda na detekciu a kvantifikáciu depozít amyloidu pacientov. V súčasnosti je detekcia depozít amyloidu uskutočnená histologickým vyšetrením bioptických alebo pitevných vzoriek. Autopsia môže byt použitá len pre post-mortom diagnostiku.
Priame zobrazenie aymloidových depozít in vivo je obtiažne, pretože depozitá majú mnoho rovnakých fyzikálnych vlastností (napríklad hustotu a obsah vody) ako normálne tkanivá. Pokusy o zobrazenie amyloidových depozít za použitia magnetickej rezonancie (NMR) a počítačovej tomografie (CAT) boli sklamaním a detekovali amyloidové depozitá len za niektorých veľmi priaznivých prípadov. Ďalej, pokusy o označenie amyloidových depozít protilátkami, sérovým amyloid P proteínom alebo inými značkovacími molekulami vykazovali určitú selektivitu na periférii tkanív, ale neumožnili zobrazenie vnútrajška tkaniva.
Preto by bolo užitočné mať neinvazívnu techniku na zobrazovanie a kvantifikáciu amylordových depozit pacienta.
Ďalej by bolo užitočné mať zlúčeniny, ktoré inhibujú agregáciu amyloidových proteínov vytvárajúcich amyloidové depozitá.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina vzorca (I)
kde 0
II
Ra je vodík, Ci-Cgalkyl alebo -CCi-Cgalkyl;
n je 0 až 5, vrátane;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH,
-NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -N02, -OCi-Ci2alkyl, -Ci-Cgalkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2 substituovaný fenyl, - (CH2)m-fenyl, -O-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
0
II b 1
-0 (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2) pNRbRc, -N(Ci-C6alkyl)(CH2)pNRbRc, /CH2OCrC6 alkyl
-CH ;
'Cl^OCj-Cg alkyl
R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
Rb a Rc sú nezávisle vodík,-Ci-Cealkyl, - (CH2)m-fenyl alebo Rb a
Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-Ci~C6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl; 1 ,
Rd je vodík, -C!-C6alkyl, -CF3 alebo fenyl;
m je 0 až 5, vrátane;
p je 1 až 5, vrátane;
A je CH alebo N;
R1 a R2, pokial spolu susedia, môžu byť metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečiva na liečbu Alzheimerovej choroby.
Vo výhodnom uskutočnení je skupina
naviazaná v 4-pozícii fenylového kruhu.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I): Ra znamená vodík; n je 2; a
R3 a R4 znamenajú vodík.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I): Ra znamená vodík;
R1 znamená halogén;
R2 znamená vodík alebo halogén;
R3, R4, R5 a R6 znamenajú vodík; a n je 2 až 5, vrátane.
V inom výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I)
Ra znamená vodík;
n je 2 alebo 3;
R1 znamená -NRbRc; a
R2, R3, R4, R5 a R6 znamenajú všetky vodík.
V inom výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I)
Ra znamená vodík;
n je 2 alebo 3;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -O-fenyl, -O(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl,
N ( (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík;
n je 3, 4 alebo 5;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór alebo vodík.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík; n je 2;
R3 a R4 znamenaj ú vodík; a
R5, R6 a R8 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -SCH3, -CN, fluór, -CH3, -CF3, halogén
-NH-Ci-C6alkyl, -N (Ci-C6alkyl)2, -NH2 alebo pyrrolyl.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I): Ra znamená vodík; n j e 2 ;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R5 znamená -CO2H.
Tiež výhodné sú zlúčeniny vzorca (I)
R
(CH2)
kde
Ra je vodík;
n je 1 až 5, vrátane;
R3 a R4 znamenajú vodík;
R1, R1 a R2 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -O-fenyl, -O(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl, N[(CH2) 3CH3]2, substituovaný fenyl, -0CH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2;
R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN, fluór, -CH3, -CF3 alebo pyrrolyl;
alebo jej farmaceutický prijatelné soli na použitie ako liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby.
Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeninami vzorca (I): kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylaminoJbenzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-{3,4-dihydroxyfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4,5-trihydroxyfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2—{4—[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno]-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno]-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno]benzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno]-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,.4-dichlórfenyl)butyl]fenylamino]-3,5-dinitrobenzoová;
kyselina 2—{4—[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno]-5-nitro benzoová;
kyselina 2—{4 —[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno]-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-[4-(3,4-dichlór-benzyl)-fenylamíno]-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitrobenzoová;
kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-5-metoxy-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} tereftálová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová;
kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-5-metansulfonylbenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-imidazol-1-yl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -6-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -4-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno} -3-nitro-benzoová;
kyselina 5-kyano-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -4,6-difluór-benzoová;
kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino} -2,3-difluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamíno}-3-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-3-metyl-benzoová;
kyselina 2-{4 - [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno)-3,5-difluór-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno) -3trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno) -6-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -5-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -5-pyrrol-l-yl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová;
kyselina 2-(4-{2-[4-(3-dimetylamíno-propoxy)-fenyl]-etyl} -fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-dietylamíno-fenyÍ)-etyl]-fenylamíno} -benzoová;
kyselina 2-{4- [2- (4-fenoxy-fenyl) -etyl] -fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-oktyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová;
kyselina 2-(4-{2-[4-(2-etoxy-1-etoxymetyl-etyl)-fenyl] -etyl}fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-pyrrol-l-yl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-styryl-fenyl)-etyl]-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(4-dibutylamino-fenyl)-etyl]-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-etyl-bifenyl-4-yl)-etyl)-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-oktyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-(4-{2-[3-(3,5-dichlór-fenoxy)-fenyl]-etyl)-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-(4-{2-[4-(2-chlór-6-fluór-benzyloxy)-fenyl]-etyl)-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-etyl]-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-difenylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-(4-{2-[4-(3,4-dichlór-benzyloxy)-fenyl]-etyl)-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-amino-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno)-5-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlórfenyl)]fenylamíno)-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4- [2- [ (3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno)-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno)-5-nitrobenzoová;
kyselina 2 - [ [4 - [2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenyl]-amino-benzoová;
kyselina 2-{4- [3-(4-dietylaminofenyl)propyl]fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4- [3- (4-nitrofenyl)propyl] fenylatníno)benzoová; kyselina 2-{4- [3-(3-nitrofenyl)propyl]fenylamíno)benzoová; kyselina 2-{4- [3-(4-amínofenyl)propyl]fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-amínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová kyselina 2-{4-[2-(4-aminofenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamino}-benzoová, monohydrochorid;
kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamínofenyl)etyl]fenylamino}-benzoová, monohydrochorid, monohydrát;
kyselina 2-{4-(3-(3-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamino} -benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dimetylaminofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-(4-[3-(4-etylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-(N-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenyl}-N-etylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-dibenzylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4- [3-(3-dietylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-amínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4- [3-(4-dimetylaminofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-acetylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3-acetylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[2-(3-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[3-(4-acetylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-acetylamínofenyl)propyl]fenylamino} benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dietylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[2-(3-piperidin-l-ylfenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4- [3- (4-dipropylamínofenyl) propyl] fenylamino}lbenzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-{3-[4-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]propyl}fenylamino)benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-piperidin-l-ylfenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-dietylkarbamoylfenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-(4-[3-(4-karboxyfenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínometylfenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-propylamínofenyl)propyl}fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-propylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-fenyl)-propyl]fenylamino}-benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-piperidin-l-yl-fenyl)-propyl]-fenylamino} -benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-[2-dietylamínoetylamíno]fenyl)propyl]fenylamínobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-hydroxykarbonylmetylamíno]fenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-[2-dietylamínoetylamíno]fenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2—{4—[3-(4-morfolínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-piperazinylfenyl)propyl]fenylamíno)benzoová; a kyselina 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenylamíno]benzoová.
Vynález tiež poskytuje nasledujúce zlúčeniny, v ktorých je kyselina benzoová nahradená kyselinou pyridylkarboxylovou, napríklad 4-[4-(3, 4-dichlórfenyl)fenylamíno]-3-hydroxykarbonylpyridín.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny vzorca (I)
kde ||
Ra je vodík, Ci-C6alkyl alebo -CCi-Cgalkyl;
n je 0 až 5, vrátane;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH,
-NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -N02, -OCi-C12alkyl, -Ci-Cgalkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2substituovaný fenyl, - (CH2)m-fenyl, -O-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
-O (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, alkyl) (CH2)pNRbRc,
-NHCRb, -NH (CH2)pNRbRc, -N (Cx-C613 yC^OCj-Cg alkyl —CH. ;
V^OCj-Cg alkyl
R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Ci-Cgalkyl, - (CH2) m-fenyl alebo Rb a Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-Cx-C6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl;
Rd je vodík, -Ci-C6alkyl, -CF3 alebo fenyl;
m je 0 až 5, vrátane;
p je 1 až 5, vrátane;
A je CH alebo N;
R1 a R2, pokiaľ spolu susedia, môžu byť metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečivo na inhibíciu agregácie amyloidových proteínov za vzniku amyloidových depozít.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík;
n je 2; a
R3 a R4 znamenajú vodík.
V inom výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I)
Ra znamená vodík;
R3 a R4 znamenajú vodík; a n je 2 až 5, vrátane.
V inom výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I)
Ra znamená vodík;
n je 2;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -O (CH2) 3N (CH3) 2, -O-fenyl, -O(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl,
N [ (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík;
n je 3, 4 alebo 5;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór alebo vodík.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík;
n je 2;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN, fluór, -CH3, -CF3, halogén, -NH-Ci-C6alkyl, -N (Ci-Cgalkyl) 2, -NH2 alebo pyrrolyl.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (I):
Ra znamená vodík;
n je 2;
R3 a R4 znamenajú vodík; a
R5 znamená -CO2H.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny vzorca (I)
kde
Ra je vodík;
n je 1 až 5, vrátane;
R3 a R4 znamenajú vodík;
R1, R7 a R2 znamenajú nezávisle chlór,
-N(CH2CH3)2, -OH, —CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -0-fenyl, -O(CH2)7CH3, -CH(CH2OCH2CH3)2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl, N [ (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2;
R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN, fluór, -CH3, -CF3 alebo pyrrolyl;
R8 znamená COOH alebo tetrazolyl;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečivo na inhibíciu agregácie amyloidových proteínov za vzniku amyloidových depozít.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (II):
COOH a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 znamená halogén;
R2 znamená H alebo halogén; a n a R6 sú rovnaké, ako boli definované pre vzorec (I).
Inou výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (III):
a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 znamená halogén;
R2 znamená H alebo halogén; a n a R6 sú rovnaké, ako boli definované pre vzorec (I).
Inou výhodnou skupinou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (IV):
a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 znamená halogén;
R2 znamená H alebo halogén; a n a R6 sú rovnaké, ako boli definované pre vzorec (I).
Vó výhodnom uskutočnení vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú:
kyselina 2-}4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-4-metoxy5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dihydroxy)etyl]fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylam£nofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4,5-trihydroxy-fenyl)-etyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)-propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}benzoová; kyselina 2-(4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}-3,5-dinitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-[4-(3,4-dichlór-benzyl)-fenylamíno]-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-chlor-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitro18
-benzoová;
kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová; , kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-tereftálová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová;
kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metansulfonylbenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-imidazol-1-yl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6-nitro-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-nitro-benzoová;
kyselina 5-kyano-2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3, 4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4,6 -difluór-benzoová;
kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] fenylamíno}-2,3 -difluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-metyl-benzoová;
kyselina 2-{4 -[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]- fenylamino}-4 -fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]- fenylamino}-3,5-difluór-benzoová;
kyselina 2- {4- [2- (3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylaniíno} -3-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamino}-6trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-pyrrol-1-yl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(4 {2-[4-(3-dimetylamíno-propoxy)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-oktyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-{2-[4-(2-etoxy-1-etoxymetyl-etyl)-fenyl]-etyl}fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-pyrrol-l-yl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(4-styryl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
kyselina 2- {4- [2- (4'-etyl-bifenyl-4-yl) -etyl] -fenylamíno} benzoová; .
kyselina 2-{4-[2-(4-oktyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(4-(2 -[3-(3,5-dichlór-fenoxy)-fenyl]-etyl}20 fenylamino)-benzoová;
kyselina 2-(4-{2- [4- (2-chlór-6-fluór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamino)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-etyl] -fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-difenylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-{2 - [4 - (3,4-dichlór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2- [ (3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2- (3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-[[4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl] fenyl]amínobenzoová; alebo kyselina 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenyl]amínobenzoová.
Nasledujúce zlúčeniny sú tiež predmetom predkladaného vynálezu:
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno}-4-ine toxy- 5 -ni t robenzoová ;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)-etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4, 5-trihydroxy-fenyl)-etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2- [-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-[ - (3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamino}-521
-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)-butyl]fenylamíno}-3,5-dinitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová; 1 kyselina 2-(4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-[4-(3,4-dichlór-benzyl)-fenylamíno]-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]- fenylamino}-benzoová;
kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitrobenzoová;
kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] fenylamino}-5-amino-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlórfenyl) ]fenylamíno}-5nitrobenzoová;
kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] - fenylamino}-5-metoxy-benzoová; .
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} tereftálová;
kyselina 2-{4 - [2 - (3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5metyl-benzoová;
kyselina 4-(4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} izoftálová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-metansulfonyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-imidazol-1-yl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-nitro-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-nitro-benzoová;
kyselina 5-kyano-2-{4-[2-(3,4
-fenylamino}-benzoová;
kyselina 2-{4 -[2-(3,4-dichlór
-difluór-benzoová;
kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlór
-difluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-fluór-benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór
-metyl .-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-fluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-difluór-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-tri fluórmetylbenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór
-trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór fenyl)-etyl]fenylamino}-5fenyl)-etyl] - fenylamino}-5fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6fenyl)-etyl] -fenylamíno}-4 fenyl)-etyl] -fenylamíno}-3 dichlór-fenyl)-etyl]fenyl)-etyl] -fenylamíno}-4,6 fenyl)-etyl]-fenylamíno}-2,3 fenyl)-etyl] - fenylamíno}-6fenyl)-etyl]-fenylamino}-3fenyl)-etyl]-fenylamino}-3 fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4 fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3,5 fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3• fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6 fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5•fenyl)-etyl]-fenylamíno}-523
-pyrrol-1-yl-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-benzyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2- (4-{2-[4-(3-dimetylamíno-propoxy)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová; i kyselina 2-{4- [2-(4-dietylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(4 - [2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl] - fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4- [2-(4-oktyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2- (4-{2- [4-(2-etoxy-l-etoxymetyl-etyl)-fenyl]-etyl}fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-pyrrol-l-yl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-styryl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4- [2-(4-dibutylamíno-fenyl) -etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4- [2- (41-etyl-bifenyl-4-yl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-oktyl-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-(4-{2-[3-(3,5-dichlór-fenoxy)-fenyl]-etyl} -fenylamíno)-benzoová;
kyselina 2- (4- {2- [4- (2-chlor-6-fluór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamínobenzoová;
kyselina 2-{4- [2-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4- [2- (4-difenylamíno-fenyl) -etyl] -fenylamino} -benzoová;
kyselina 2- (4-{2- [4- (3,4-dichlór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór fenyl)-etyl]fenylamino}-5-amino-benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -524 trifluórmetyl-benzoová;
kyselina 2 - {4-[2-(3,4-dichlórfenyl)]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-[(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[3-(3-nitrofenyl)propyl] fenylamino}benzoová; kyselina 2-(4-[3-(4-amínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[3-(3-amínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-amínofenyl) etyl] fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamínofenyl) etyl] fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid, monohydrát;
kyselina 2-(4-[3 -(3-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dimetylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4- [3-(4-etylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(N-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenyl}-N-etylamíno)benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-dibenzylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno} benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-amínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-dimetylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(4-acetylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(4-[2-(3-acetylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[2-(3-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[2-(3-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[3-(4-acetylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-acetylamínofenyl)propyl]]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dietylamínofenyl) etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4-[2-(3-piperidin-l-ylfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
kyselina 2-{4- [3-(4-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4- (3- (4-dibut y lamí no f enyl) propyl] fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamíno} benzoová;
kyselina 2-(4-{3-[4-(lH-pyrrol-l-yl) fenyl]propyl}fenylamino) benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-piperidin-l-ylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4- [3- (4-dietylkarbamoylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4- [3- (4-karboxyfenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínometylfenyl)propyl]f enylamino} benzoová ,26 kyselina 2-{4-[3-(4-propylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-propylamínofenyl) propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-{4-[3-(3-piperidin-1-yl-fenyl) -propyl]-fenylamino}-benzoová;
kyselina {5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)metyliden]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-yl}octová;
kyselina {5- [(l-butyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)metyliden]-4-oxo-2-tioxotiazolidi'n-3-yl Joctová;
kyselina 3-{5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)metyliden]-4-oxo-2 -1 ioxot iazolidin-3-yl}propanová; kyselina 4-{5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)metyliden]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-yl}butanová; alebo kyselina 2- [4-(3,4-dichlórfenyl)fenyl] amínobenzoová.
Vynález tiež poskytuje nasledujúce zlúčeniny, v ktorých je koncová fenylalkylová skupina naviazaná v 2- alebo 3pozícii centrálneho fenylového kruhu, to je zlúčeniny vzorca la:
Typické 2- a 3-substituované zlúčeniny sú: kyselina 2-{3 - [2- (3,4-dichlórfenyl)etyl] fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{2- [2- (3,4-dichlórfenyl)etyl] fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-di-n-propylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-n-propylamínofenyl)propyl]fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-[2-dietylamínoetylamíno]fenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(2-[3-(4-hydroxykarbonylmetylamírio]fenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2- {2- [2- (3- [2-dietylamínoe'tylamíno] fenyl) etyl] fenylamino}benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-morfolínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
kyselina 2-(3-[3-(4-piperazinylfenyl)propyl]fenylamíno}-benzoová;
kyselina 2-(3-[2-(4-chlórfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{3-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová; a kyselina 2-(4-[4-(4-(4-metylpiperazinyl} fenyl)butyl]fenylamino}-benzoová.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky nových zlúčenín v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom, nosičom alebo prísadou.
Vynález tiež poskytuje spôsob na zobrazenie depozít amyloidu, ktorý zahŕňa:
(a) podanie detekovateľného množstva označenej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi:
R' kde ||
Ra je vodík, Cx-C6alkyl alebo -CCx-C6alkyl; n je 0 až 5, vrátane;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH -NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -NO2, -OCx-C12alkyl, -Οχ C8alkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2 substituovaný fenyl, (CH2)m-fenyl, -O-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
O O ll ll
-0 (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2) pNRbRc, -N(CiC6alkyl) (CH2)p NRbRc, /CH2OCvC6 alkyl
-CH ;
xCH2OCrC6 alkyl
Ra je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Cx-Cgalkyl, - (CH2)m-fenyl alebo Rb a Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl,4-ΟχC6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl;
Rd je vodík, -Cx-C6alkyl, -CF3 alebo fenyl; m je 0 až 5, vrátane;
p je 1 až 5, vrátane;
A je CH alebo N;
R1 a R2, pokiaľ spolu susedia, môžu byč metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
(b) vyčkanie počas dostatočnú dobu na asociáciu označenej zlúčeniny s depozitmi amyloidu; a (c) detekovanie označenej zlúčeniny asociovanej s depozitmi amyloidu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je pre pacienta podozrenie na Alzheimerovu chorobu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je označenou zlúčeninou rádioaktívne označená zlúčenina.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je označená zlúčenina detekovaná pomocou MRI.
Predkladaný vynález tiež poskytuje nasledujúce -výhodné zlúčeniny:
kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-benzoovú; kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovú;
kyselinu 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}benzoovú;
kyselinu 2-[[4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenyl]amino}-benzoovú;
kyselinu 2-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoovú;
a ich farmaceutické prípravky.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, amidy a preliečivá uvedených zlúčenín.
Podrobný opis vynálezu
Termín alkyl označuje uhľovodík s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka. Príklady sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, butyl, terc. butyl, sek. butyl, pentyl, hexyl, oktyl, de'cyl a 1,1dimetyloktyl.
Výhodnými alkylovými skupinami sú Ci-C8 alkyl a najmä Ci-C6 alkyl.
Termín alkoxy označuje alkylovú skupinu naviazanú na atóm kyslíka. Príklady alkoxy skupín sú metoxy, etoxy, terc.butoxy, propoxy a izobutoxy. Výhodné alkoxy skupiny sú Cx-C12 alkoxy a najmä Ci-Cealkoxy.
Termín halogén označuje chlór, fluór, bróm a jód. Termín substituovaný znamená, že jeden alebo viacej atómov vodíka v molekule je nahradených iným atómom alebo skupinou atómov. Medzi substituenty patria napríklad halogény, najmä chlór, -OH, -CF3, -N03, -NH2, -NH (Ci-C6alkyl) , -N (Cx-Cgalkyl) 2,
Cx-Cgalkyl, -OCx-Cgalkyl, -CN, -CF3, -CO2H a -CO2Ci-C6alkyl.
Termín substituovaný fenyl označuje fenylový kruh, v ktorom je od 1 do 4 atómov vodíka nezávisle nahradených substituentom, ktorý je výhodne vybraný zo zoznamu uvedeného vyššie. Typické substituované fenylové skupiny sú 4chlórofenyl, 3,4-dibrómofenyl, 3-fluór-4-metylfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl a 4-dimetylaminofenyl.
Symbol 11 - znamená kovalentnú väzbu.
Substituenty označené R1, R3 a Rs, napríklad, znamenajú amino (NRbRc) a acylamíno (-NHCORb) . Rb a Rc môže byú vodík, alkyl a fenylalkyl a substituovaný fenylalkyl a medzi obvyklé NRbRc skupiny patrí metylamíno, dietylamíno, izobutylpropylamíno, benzylamíno a 3,4-dimetoxybenzylamíno. Príklady acylamíno skupín sú formamído, acetamído, 2-fenylacetamído a 2-(3-nitrofenyl)acetamído skupiny. R1, R3 a R5 môžu byú amínoalkoxy (-0 (CH2) pNRbRc) , ako je N-metylamínometoxy a 2-(N-benzylamíno) etoxy, tiež ako amínoalkylamíno (-NH (CH2) pNR bRc) , ako je 3-(dimetylamino)propylamíno a 2-(N-etyl-Nbenzylamíno) etylamíno. Substituenty ako je R1, R3 a R5 môžu maú ďalej cyklické štruktúry, napríklad keď je NRbRc súčasúou substituent a a Rb a Rc dohromady s atómom vodíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej imidazol, pyrrol, piperidín, piperazín, 4-Ci-C6alkylpiperazín, morfolín, tiomorfolín, pyrazol a dekahydroizochinolín.
Substituenty, ako je R1, R2, R5, R6 a R7 môžu tiež byt -CH=CH-fenyl (to je styryl) , fenoxy, O-substituovaný fenyl, ako je 3-jódfenoxy, 2,4,6-trihydroxyfenoxy, 2-fluór-3-nitrofenoxy, tiež ako -0-benzyl a -O-substituovaný benzyl, ako je 2-trifluórmetylbenzyloxy a 4-amínobenzyloxy.
Termín farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid a preliečivo, ako je tu použitý, označuje tie karboxylátové soli, adičné soli s aminokyselinami, estery, amídy a preliečivá zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú, z medicínského hľadiska, vhodné na použitie zahŕňajúce kontakt s tkanivami pacienta bez nežiadúcej toxicity, iritácie, alergickej reakcie a podobne, za dosiahnutia priaznivého pomeru zisk/riziko, a ktoré sú účinné na požadované použitie, tiež ako zwitterionické formy, pokiaľ sú možné, zlúčenín podľa predkladaného -vynálezu. Termín soli označuje relatívne netoxické, adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami. Tieto soli môžu byť. pripravené in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín, alebo áamostatnou reakciou prečistenej zlúčeniny vo forme voľnej bazy s vhodnou anroganickou či organickou kyselinou a izoláciou takto vzniknutej zlúčeniny. Príklady solí sú hydrobromid, hydrochlorid, síran, kyslý síran, dusičnan, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, boritan, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, jantaran, vínan, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfonát a podobne. Tieto soli môžu obsahovať kationty na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík a podobne, tiež ako netoxické ammóniové, kvartérne ammóniové a amínové kationty, vrátane, ale nielen, ammóniá, tetrametylammóniá, tetraetylammóniá, metylamínu, dimetylamínu, trimetylamínu, trietylamínu, etylamínu a podobne. (Pozri, napríklad, Berge, S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J; Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), čo je tu uvedené ako odkaz).
Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických esterov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú CiC6alkylestery, v ktorých má alkylová skupina priamy alebo rozvetvený reťazec. Medzi prijateľné estery tiež patria C5-C7 cykloalkylestery, tiež ako arylalkylestery, ako je napríkad benzyl. Ci~C4alkylestery sú výhodné. Estery zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené bežnými spôsobmi, ako je napríklad reakcia karboxylovej kyseliny vzorca I s alkoholom, ako je etanol alebo benzylalkohol.
Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických amidov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú amidy odvodené od amoniaku, primárne Ci-C6alkylamíny a sekundárne Ci~ Cgdialkylamíny, v ktorých má alkylová skupina priamy alebo rozvetvený reťazec. V prípade sekundárnych amínov môže byť amín tiež vo forme 5- alebo 6-členného heterocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Amidy odvodené od amoniaku, Ci-C3alkyl primárne amidy a Ci~C2dilkyl sekundárne amidy sú výhodné. Amidy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené bežnými spôsobmi.
Termín preliečivo označuje zlúčeniny, ktoré sú rýchle transformované in vivo na zlúčeniny pôvodných vzorcov. Napríklad hydrolýzou v krvi. Dôkladná diskusia je uvedená v T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Šerieš, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association Press,’1987, ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
Ďalej, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných, rovnako ako v solvátovaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne. Všeobecne sú na účely predkladaného vynálezu solvátované formy považované za ekvivalentné nesolvátovaným formám.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych stereoizomerických formách v dôsledku prítomnosti asymetrických centier v zlúčeninách. Predpokladá sa, že všetky stereoizomerické formy zlúčenín, rovnako ako ich zmesi, vrátane racemických zmesi, tvoria súčast predkladaného vynálezu.
V prvom kroku zobrazovacej metódy podľa predkladaného i
vynálezu je označená zlúčenina vzorca (I) podaná pacientovi v detekovateľnom množstve. Zlúčenina je obvykle súčastou farmaceutického prostriedku a je aplikovaná do tkaniva alebo pacientovi spôsobmi dobre známymi v odbore.
Podľa predkladaného vynálezu môžu byť zlúčeniny podané buď orálne, rektálne, parenetrálne (intravenózne, intramuskulárne alebo podkožné), intracisternálne, intravaginálne, intrapetironeálne, intravesikálne, lokálne (vo forme práškov, mastí alebo kvapiek) alebo ako bukálne alebo nasálne spreje.
Prostriedky vhodné na parenterálne injekcie môžu obsahovať fyziologicky prijatelné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, a sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injikovatelné organické estery, ako je etyloleát. Vhodná tekutost môže byť udržiavaná, napríklad, pomocou potahovacích činidiel, ako je lecitín, zaistením požadovanej velkosti častíc v prípade disperzií a použitím surfaktantov.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné činidlá, ako sú konzervačné, zmáčavé, emulgačné a dávkovacie činidlá.
Prevencia pôsobenia mikroorganizmov môže byť zaistená rôznymi antibakteriálnymi a antimykotickými činidlami, ako sú napríklad parbény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Môže byt: tiež vhodné použitie činidiel upravujúcich izotonicitu, napríklad sacharidov, chloridu sodného a podobne. Predĺžená absorpcia injekčných farmaceutických foriem môže byť.
I dosiahnutá za použitia činidiel oddial'ujúcich absorpciu, ako je napríklad alumínium monostearát a želatína.
Medzi pevné dávkové formy na orálne podanie patria kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takých dávkových formách je aktívna zlúčenina zmiesená s aspoň jednou bežnou inertnou prísadou (alebo nosičom), ako je natrium citrát alebo fosforečnan vápenatý, alebo (a) plnivom alebo extendérom, ako je napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; (b) spojivom, ako je napríkald karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrrolidón, sacharóza a arabská guma; (c) zvlhčovacím činidlom, ako je napríklad glycerol; (d) činidlom podporujúcim rozpadavosť, ako je napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, niektoré komplexné silikáty . a uhličitan sodný; (e) činidlom spomaľujúcim rozpúšťanie, ako je napríklad parafín; (f) činidlom urýchľujúcim absorpciu, ako. sú napríklad kvartérne ammóniové zlúčeniny; (g) zmáčavými činidlami, ako je napríklad cetylalkohol a glycerol monostearát; (h) absorbentami, ako je napríklad kaolín a bentonit; a (i) klznými činidlami, ako je napríklad mastenec, kalcium-stearát, magnézium-stearát, pevné polyetylénglykoly, lauryl síran sodný alebo ich zmesi. V prípade kapslí, tabliet a piluliek môžu dávkové formy obsahovať tiež pufrovacie činidlá.
Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá do kapslí z tuhej a mäkkej želatíny, za použitia prísad rovnako ako ako je laktóza alebo mliečny cukor, polyetylénglykóly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Pevné dávkové formy, ako sú tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule môžu byť pripravené vo forme s poťahom, ako je enterálny poťah a iné poťahy dobre známe v odbore. Tieto poťahy môžu obsahovať pre svetlo nepriepustné činidlá a môžu mať. tiež takéto zloženie, že uvoľňujú aktívnu zlúčeninu alebo zlúčeniny v niektorej časti črevného traktu po určitej dobe. Príklady takých prípravkov sú polymerické substancie a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikroenkapsulovanej forme, pokiaľ je to vhodné, s jednou alebo viacerými z vyššie uvedených prísad.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné a emulgačné činidlá, ako je napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykól, 1,3butylenglykól, dimetylformamid, oleje, konkrétne olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykóly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto substancií a podobne.
Okrem inertných riedidiel môže prostriedok tiež obsahovať adjuvans, ako sú zmáčavé činidlá, emulgačné a' suspendačné činidlá, sladidlá, chuťové korigens a činidlá upravujúce zápach.
Suspenzie môžu, okrem aktívnych činidiel, obsahovať suspendačné činidlá, ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitolové a sorbitanové estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi takých substancií, a podobne.
Prostriedky na rektálne podanie sú výhodne čipky, ktoré môžu byť pripavené zmiesením zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi,.ako je kakaové maslo, polyetylénglykól alebo čipkový vosk, ktoré sú pevné pri teplote miestnosti, ale kvapalné pri telesnej teplote a preto sa rozpúšťajú v rekte alebo vo vagíne a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.
Medzi dávkové formy na lokálne podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu patria masti, prášky, spreje a inhalačné prípravky. Aktívna zložka sa zmiesi za sterilných podmienok s fyziologicky prijateľným nosičom a akýmkoľvek konzervačným, pufrovacím alebo hnacím činidlom, ktoré je vhodné. Očné prípravky, očné masti, prášky a roztoky tiež spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je označená zlúčenina podaná pacientovi v detekovatel'nom množstve a po dobe dostatočnej na asociovanie zlúčeniny s depozitmi amyloidu sa označená zlúčenina v pacientovi neinvazívne detekuje. V inom uskutočnení vynálezu sa označená zlúčenina vzorca I podá pacientovi, nechá sa uplynúť doba dostatočná na asociovanie zlúčeniny s depozitmi amyloidu a potom sa od pacienta odoberie vzorka a označená zlúčenina v tkanive sa detekuje mimo telo pacienta. V treťom uskutočnení vynálezu sa vzorka tkaniva odoberie od pacienta a označená zlúčenina vzorca I sa aplikuje do vzorky tkaniva. Po dobe dostatočnej na asociovanie zlúčeniny s depozitmi amyloidu sa zlúčenina detekuje.
Aplikácia označenej zlúčeniny pacientovi môže byť lokálna alebo systémová. Napríklad môže byť označená zlúčenina aplikovaná pacientovi tak, že je distribuovaná po celom tele. Alterantívne môže bytí označená zlúčenina podaná do špecifického orgánu alebo požadovaného tkaniva. Napríklad môže byť. žiadúca kvantifikácia amyloidových depozít v mozgu za účelom diagnostiky alebo sledovania progresie Alzheimerovej choroby pacienta.
Termín tkanivo, ako je tu použitý, označuje časť tela pacienta. Príklady tkanív sú mozog, srdce, cievy a artérie. Detekovatel'né množstvo je množstvo označenej zlúčeniny nutné na detekciu vybranú detekčnou metódou. Množstvo označenej zlúčeniny podané pacientovi na umožnenie detekcie môže byť jednoducho určené odborníkom v odbore. Napríklad môže byť pacientovi podávané stúpajúce množstvo označenej zlúčeniny do tej doby, keď je zlúčenina detekovaná vybranou detekčnou metódou. Značkovacie činidlo je naviazané na zlúčeninu na umožnenie jej detekcie.
Termín pacient označuje človeka alebo iné zviera. Pre odborníkov v odbore bude jednoduché určiť dobu dostatočnú na asociáciu zlúčeniny s depozitmi amyloidu. Nutná doba môže byť jednoducho určená podaním detekovateľného množstva označenej zlúčeniny vzorca I pacientovi a potom detekovaním označenej zlúčeniny za rôznu dobu po podaní.
Termín asociovaný označuje chemickú interakciu medzi označenou zlúčeninou a depozitmi amyloidu. Príklady asociácie sú kovalentné väzby, iontové väzby, hydrofilné-hydrofilné interakcie, hydrofóbne-hydrofóbne interakcie a komplexy.
Odborníkom v odbore budú znamé rôzne spôsoby na detekciu označených zlúčenín. Na detekciu rádioaktívne označených zlúčenín môže byť použitá napríklad magnetická rezonancia (MRI), pozitrónové emisné tomografie (PET), počítačové tomografie s emisiou jednotlivých fotónov (SPECT). Značkovacie činidlo, ktoré je naviazané na zlúčeninu, je vybrané podľa vybranej metódy. Napríklad, pokial' je ako detekčná metóda vybraná PET, tak musí zlúčenina obsahovať atóm emitujúci pozitrón, ako je 11C alebo 18F.
Iným príkladom značkovacieho činidla v zlúčenine vzorca I je atóm ako je 13C, 1SN alebo 19F, ktorý môže byť detekovaný za použitia magnetickej rezonancie (MRI), ktorá sa niekedy tiež označuje ako jadrová magnetická rezonancia. Ďalej, označené zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež detekované pomocou MRI za použitia paramagnetických kontrastných činidiel.
Iným príkladom detekcie je elektrónová paramagnetická rezonancia (EPR) . V tomto prípade môžu byť použité EPR sondy dobre známe v odbore, ako sú oxidy dusíka.
Zobrazenie amyloidových depozít môže byť tiež uskutočnené kvantitatívne tak, že môže byť určená veľkosť depozít amyloidu.
Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob na inhibíciu agregácie amyloidových proteínov vytvárajúcich depozity amyloidu, kde v uvedenom spôsobe je pacentovi, ktorý potrebuje inhibíciu agregácie amyloidových proteínov podané množstvo zlúčeniny vzorca I inhibujúce amyloidový proteín. Odborníci v odbore budú schopní určil; množstvo inhibujúce amyloid pomocou podávania zlúčeniny vzorca I pacientovi v stúpajúcich dávkach do tej doby, keď dôjde na zmenšenie alebo zastavenie rastu amyloidových depozít. Rýchlosť rastu môže byť hodnotená pomocou zobrazenia alebo odberu tkaniva od pacienta a pozorovaním amyloidových depozít pacienta.
Pacientom, ktorý potrebuje inhibíciu agregácie amyloidových proteínov, je pacient s ochorením alebo poruchou, pri ktorej amyloidové proteíny agregujú. Príklady takých ochorení a porúch sú Stredomorská horúčka, Muckle-Wells syndróm, idiopatický myelóm, amyloidová polyneuropatia, amyloidová kardiomyopatia, systémová senilná amyloidóza, amyloidová polyneuropatia, hereditárna mozgová hemorhagia s amyloidózou, Alzheimerova choroba, Downov syndróm, scrapie, Creutzfeld-Jakobova choroba, Kuru, Gerstmann-StrausslerScheinkerov syndróm, medulárny karcinóm štítnej žľazy, izolovaný atriálny amyloid, p2-mikroglobulínový amyloid dialyzovaných pacientov, myositída z inkluzných teliesok, β2amyloidové depozity pri ochorení s rozpadom svalov, kosáčikovitá anémia, Parkinsonova choroba a inzulínom pri diabete II typu.
Predkladaný vynález tiež poskytuje zlúčeniny vzorca I, v ktorých je jeden alebo viacej atómov zlúčeniny nahradený rádioizotopom (označenej zlúčeniny). Rádioizotopom môže byť ktorýkoľvek rádioizotop. Výhodné sú ale tiež 3H, 123I, 125I, 131I, 1XC a 1SF. Odborníkom v odbore budú známe spôsoby vkladania rádioizotopov do zlúčenín. Napríklad môže byť jednoducho pripravená zlúčenina, v ktorej je jeden atóm uhlíka nC alebo 14C.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané pacientovi v dávkach v rozmedzí od približne 0,1 do približne 1000 mg na deň. Pre normálneho dospelého človeka s telesnou hmotnosťou približne 70 kg je dostatočná dávka v rozmedzí od približne 0,01 do približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň. Konkrétne použité dávky môžu ale byť rôzne. Dávka môže závisieť na mnohých faktoroch, vrátane požiadaviek pacienta, závažnosti liečeného ochorenia a farmakologickej aktivity použitej zlúčeniny. Určenie optimálnej dávky je jednoduché pre odborníka v odbore.
Príklady uvedené ďalej ilustrujú jednotlivé uskutočnenia vynálezu a nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené niekoľkými spôsobmi, ktoré sú ilustrované v schémach 6 až 9. Schémy 1 až 5 ukazujú spôsoby syntézy, ktoré môžu byť použité na získanie východzích amínov (IV), (VIII), (XV) a (XXI).
V schéme 1 sa zo substituovaného aldehydu (I) a kyseliny nitrofenyloctovej (II) získa pri zahrievaní v piperidíne pri teplote 150 *C olefín (III). Za štandardných hydrogenačných podmienok, ako je Raneyho nikel, sa získa požadovaný amín (IV) .
Schéma 2 ukazuje syntézu amínu (VIII), ktorý obsahuje tri metylénové reťazce. Kondenzáciou aldehydu (I) a nitro-ketónu (V) za prítomnosti hydroxidu sodného sa získa požadovaný α,β42 nenasýtený ketón, z ktorého sa za štandardných hydrogenačných podmienok (Raneyho nikel) získa zlúčenina (VII) a potom za Wolff-Kishnerových podmienok požadovaný amín (VIII).
Schéma 3 je veľmi podobná schéme 2, s tou výnimkou, že aldehyd (I) je kondenzovaný so substituovaným anilínom (IX).
Schéma 4 ilustruje štandardné Wittigove podmienky, v ktorých sú vychodzie zlúčeniny (XII) a (XIII) získané cez aldolové kondenzácie a ylidové reakcie, v príslušnom poradí. Reakcia aldehydu (XII) a brómfosforanú (XIII) za prítomnosti bázy, ako je butyllítium, vedie na zisk diénu (XIV) . Štandardné redukčné podmienky (napr. Raneyho nikel) aplikované na zlúčeninu (XIV) vedú na zisk požadovaného amínu (XV).
Schéma 5 ilustruje syntézu amínu (XXI), ktorý obsahuje 5metylénovy reťazec. Wittigova reakcia brómfosforanú (XVII), ktorý je pripravený z príslušného substituovaného bromidu (XVI), a nitroaldehydu (XIX), získaného zo Swernovej oxidácie príslušného alkoholu (XVIII), za použitia bázy (napríklad LHDMS), vedie na zisk olefínu (XX). Redukciou (XX) za použitia štandardných podmienok (Raneyho nikel) sa získa amín (XXI).
Schéma 6 ilustruje jeden spôsob na získanie zlúčenín vzorca I. Ako Buchwaldovou kopulačnou reakciou (spôsob A), po ktorej nasleduje saponifikácia, tak Ullmanovou reakciou (spôsob B) môžu byť zlúčeniny vzorca I izolované z amínov ako je (IV), (VIII) a (XV) . Zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú hydroxylová skupiny, ako sú zlúčeniny príkladov 4 a 6, vyžadujú demetyláciu chrániacich skupín pre hydroxylové skupiny pomocou Činidiel, ako je bromid boritý, v poslednom stupni syntézy.
Chrániace skupiny budú tiež použité vtedy, keď sú prítomné reaktívne funkčné skupiny, ako sú amino- alebo karboxylové kyseliny, aby sa predišlo nežiaducim vedľajším reakciám. Karboxy skupiny sú obvykle premenené na estery (napríklad terc.butyl, benzyl) a amino- skupiny sú obvykle acylované (napríklad acetyi alebo trimetylsilyl). Tieto a iné chrániace skupiny sú dobre známe v organickej chémii a sú podrobne opísané v Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,· John Wiley and Sons, New York (2. vydanie, 1991). Všetky citácie sú tu uvedené ako odkazy.
Schéma 7 ilustruje syntézu zlúčenín vzorca I reakciou amínov, ako je (IV) , (VIII) a (XXI) s fluóro-nitro meziproduktom (XXIV), za prítomnosti bázy (napríkald LHMDS alebo Et3N) , za zisku esteru (XXV) . Tento ester môže byť saponifikovaný za použitia štandardných podmienok, ako je hydroxid sodný.
V schéme 8 môže amín (XV) reagovať s jednoducho dostupnou fluórom substituovanou karboxylovou kyselinou (napríklad (XXVI) alebo (XXVII)) za prítomnosti rôznych báz (ako je DBU alebo trietylamín) za zisku zlúčenín vzorca I.
Schéma 9 ilustruje kopuláciu amínu (VIII) s jednoducho dostupným metylesterom (XXVIII) za prítomnosti bázy, ako je imidazol, za zisku esteru (XXIX). Tento ester môže byť potom saponifikovaný obvyklým spôsobom za zisku zlúčenín vzorca I.
Schéma 10 ilustruje syntézu fluóro-meziproduktu (XXIV), ktorý je získaný nitráciou jednoducho dostupného metylesteru (2) za zisku (XXVIII). Reakciou (XXVIII) s kyanidom draselným sa získa zlúčenina (XXIV).
V schéme 11 je ilustrovaná syntéza zlúčenín súvisiacich s príkladom 18. Reakciou draselných solí orto-substituovaných kyselín benzoových (XXVI) so substituovanými anilínmi (XXVII) za prítomnosti uhličitanu draselného a octanu meďnatého sa získajú rôzne jódo-substituované kyseliny amínobenzoové (XXVIII). Reakciou (XXVIII) so substituovanými kyselinami boritými a palládium-chloridom sa získajú požadované substituované kyseliny amínobenzoové (2) .
Je nutné si uvedomiť, že niekoľko zlúčenín vzorca I podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravených z iných zlúčenín vzorca I, za použitia štandardných organických reakcií, ako je oxidácia, redukcia, alkylácia, kondenzácia, eliminácia a podobné dobre známe spôsoby syntézy. Napríklad zlúčeniny vzorca I, kde Aa znamená vodík, sú jednoducho alkylované za zisku zlúčenín, kde Ra znamená Ci-C6alkyl. Zlúčeniny, kde R1 znamená NH2, sú jednoducho acylované reakciou s halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny za. zisku zlúčenín, kde R znamená -NHCORb. Podobne, zlúčeniny, kde R1 znamená N02, sú jednoducho redukované za zisku zlúčenín, kde R1 znamená NH2. Kyseliny benzoové (kde R8 znamená COOH) sú jednoducho premenené na estery a amidy, rovnako ako na soli a iné preliečivá, za použitia dobre známych spôsobov. Napríklad môže kyselina benzoová reagovať s oxalylchloridom za zisku chloridu kyseliny, ktorý potom jednoducho reaguje sa sulfonamidom ako je metansulfonamíd, za zisku príslušných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, kde R8 znamená -CONHSO2CH3.
Príprava amínov
Schéma 1
Stupeň B
Ra-Ni/THF alebo Pd-C/DMF rO=\ >r7 /==\
// // (IV) nh2
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
n-BuLi/THF (χπ) Ο™)
Schéma 5
(XVIII) (XDQ
Kopulačná reakcia
Schéma 6
Spôsob A, stupeň C
počni).
Schéma Ί
je skupina vytvárajúca ester, ako je alkyl alebo benzyl.
Schéma 8
Schéma 9
Zlúčenina vzorca I
Syntéza fluóro-meziproduktu
Schéma 10
COOMe
COOMe (xxx) (xxvmy (xxiv)
Schéma 11
COOH COOK 'Br I^COj/MeOH (XXVI)
Κ^ΟΟβ, Cu(Ac)2
(xxvm)
Príklad 1
Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoovej
Stupeň A (Schéma 1): Príprava 1,2-dichlór-4-[2-(4-nitrofenyl) etenyl]benzénu
Zmes kyseliny p-nitrofenyloctovej (51,23 g, 0,28 mol) a
3,4-dichlórbenzaldehydu (49,50 g, 0,28 mol) v piperidíne (50 ml) sa zahreje na teplotu 150-160°C po dobu 5 hodín v atmosfére dusíka. Po ochladení reakčnej zmesi sa zrazenina trituruje vo vriacom rnetanole (MeOH) (50 ml) a potom sa ochladí na -5°C po dobu 12 hodín. Kryštalická zrazenina sa, odfiltruje, prepláchne sa chladným MeOH a suší sa pri teplote miestnosti vo vákuovej piecke cez noc za zisku oranžovej pevnej látky, 22,71 g (0,077 mol, 27%), ktorá je požadovaným produktom.
T.t. 190-191 ’C.
MS: 294,9 (M+) .
Stupeň B (Schéma 1): Príprava 4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]benzénamínu
Vzorka 1,2-dichlóro-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]benzénu (98,0 g, 0,33 mol) v tetrahydrofuráne (THF) (1,6 1) sa redukuje za prítomnosti Raneyho niklu (Rä-Ni) (20 g) pri teplote 25°C až 40°C (ΔΡ = 13,5 psi) v atmosfére vodíka.
Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku oranžovej pevnej látky, 85,0 g (0,32 mol, 95,8%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.68 70 ’C.
MS: 266,1 (M+) .
Stupeň C (Schéma 6): Príprava kyseliny 2-{4- [2-(3,454 dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoovej
Spôsob A
Zmes 4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]benzénamínu (28,37 g, 106,59 mmol), metyl-2-brómbenzoátu (19,10 g, 88,82 mmol), uhličitanu cesného (40,52 g, 124,35 mmol), tris(dibenzylidénacetóndipaládia(O) (2,44 g, 2,67 mmol) a (S)-(2,2'-bis(di-p-tolylfosfíno-1,1'-binaftylu (98%, (S)-tol-BINAP) (2,71 g,
4,00 mmol) (Ligand/Pd = 1,5) v bezvodom toluéne (300 ml) sa zahreje na teplotu 100°C po dobu 34 hodín pod atmosférou dusíka. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes nariedi éterom, prefiltruje sa cez celit a prepláchne sa dôkladne éterom. Filtrát sa odparí do sucha za zisku hnedého zvyšku (68 g). Získaný zvyšok sa rozpustí v etanole (EtOH) (50 ml) a THF (100 ml) a potom sa pridá 5N NaOH (vodný) (200 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa okysli koncentrovanou HCl na pH 3. Získaná zrazenina sa odoberie filtráciou, trituruje sa s vriacim MeOH-HaO (4:1) a suší sa vo vákuu pri teplote miestnosti počas 16 hodín za zisku zlúčeniny príkladu 1 vo forme oranžovej pevnej látky (31,95 g, 0,083 mol, 77,6%). T.t.175,0-177,0 °C.
Analýza pre C21H17N1O2CI2: vypočítané: C, 65,30; H, 4,44; N, 3,63.
Zistené: C, 65,40; H, 4,54; N, 3,50.
Spôsob B
Zmes kyseliny 2-chlórbenzoovej (5,4 g, 0,034 mol), 4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]benzénamínu (10,0 g, 0,037 mol), bezvodého uhličitanu draselného (16,9 g, 0,12 mol), práškovej medi (4,94 g, 0,077 mol) a chloridu medhého (0,37 g, 0,0037 mol) v suchom dimetylf ormamide (DMF) (85 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 24 hodín pri teplote 150 °C.
Reakčná zmes sa naleje do horúceho H20 (150 ml) a zahreje sa na teplotu 90°C na horúcej platni. Pridá sa aktívne uhlie a táto zmes sa miesi pri teplote 90°C počas 5 minút. Teplá hnedá zmes sa prefiltruje cez filtračný papier. Chladný filtrát sa potom okyslí koncentrovanou HCl (pH 1) a zrazenina sa odoberie filtráciou, trituruje sa s vriacim MeOH-H2O (1:2) a suší sa vo vákuu pri teplote miestnosti počas 16 hodín za zisku zlúčeniny príkladu 1 vo forme oranžovej pevnej látky (2,3 g, 0,006 mol, 17,5%). T.t.165,0-173,0 °C.
Analýza pre C21Hi7N:iO2C12 : vypočítané: C, 65,30; H, 4,44; N, 3,63. Zistené: C, 65,68; H, 4,58; N, 3,60.
Príklad 2: Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Stupeň C (Schéma 6): Príprava metylesteru kyseliny 2-{4-[2(3,4-dichlór-fenyl)etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Zmes 4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]benzénamínu (600 mg,
2,25 mmol), metylesteru kyseliny 2-bróm-5-nitrobenzoovej (489 mg, 1,88 mmol), uhličitanu cesného (857 mg, 2,62 mmol), tris(dibenzylidénacetón-dipaládia(O) (51 mg, 0,056 mmol) a (S)-(2,2'-bis(di-p-tolylfosfíno-1,1'-binaftylu (98%, (S)-tolBINAP) (58 mg, 0,085 mmol) (Ligand/Pd = 1,5) v bezvodom toluéne (16 ml) sa zahreje na teplotu 10 0°C po dobu 12 hodín pod atmosférou dusíka. Po ochladení sa reakčná zmes nariedi éterom, prefiltruje sa cez celit a prepláchne sa dôkladne éterom. Filtrát sa odparí do sucha za zisku hnedého zvyšku.
Prečistením rýchlou chromatografiou (silikagél, 5%
EtOAc/hexan) sa získa 540 mg (1,21 mmol, 64%) , ktorá je
požadovaným produktom. T .t.107 -108 °C.
Analýza pre C22H18N2C12O4 : vypočítané: C, 59,34; H, 4,07; N,
6,29. zistené: C, 59,03; H, 4,04; N, 5,99.
Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Roztok metylesteru kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej (340 mg, 0,76 mmol) a IN NaOH (vodného) (4,0 ml) v EtOH (4,0 ml) a THF (4,0 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa nariedi H20 a okyslí sa koncentrovanou HCI na pH 1. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom, suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku žltej pevnej látky, 329 mg (0,76 mmol, 100%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.214-217 °C.
Analýza pre C2iH16N2Cl2O4: vypočítané: C, 58,49; H, 3,74; N, 6,50. Zistené: C, 58,24; H, 3,81; N, 6,28.
Príklad 3
Príprava kyseliny 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamí no}-4 -me toxy-5-ni t robenzoove j
Do chladného (-78°C) roztoku 4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) etyl] fenylamínu (0,836 g, 3,14 mmol) v THF (20 ml) sa po kvapkách pridá LHDMS (6,28 ml, 1 M v THF, 6,28 mmol) . Reakčná zmes sa miesi pri teplote -78°C počas 10 minút. Po kvapkách sa pridá roztok metylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxy-5-nitrobenzoovej (0,72 g, 3,14 mmol) v THF (30 ml) a tento roztok sa miesi počas 30 minút pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa nechá postupne zahriať na teplotu miestnosti a miesi sa počas 2 hodín v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa nariedi etylacetátom (EtOAc) a okyslí sa 5N HCI (pH 3) . Organická vrstva sa suší (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku hnedého zvyšku. Do roztoku tohto zvyšku v EtOH (20 ml) a THF (40 ml) sa pridá 5N NaOH (50 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa okyslí koncentrovanou HCI (pH 3) . Zrazenina sa odoberie filtráciou, trituruje sa s vriacim MeOH-H2O (1:1) a suší sa vo vákuovej piecke počas 16 hodín za zisku zlúčeniny príkladu 3 vo forme oranžovej pevnej látky (0,70 g, 1,51 mmol, 48%). T.t.208-209 °C. Analýza pre C22Hi8N20sCl2: vypočítané: C, 57,28; H, 3,93; N, 6,07. Zistené: C, 57,43; H, 3,69; N, 5,86.
Príklad 4
Príprava kyseliny 2 -{4-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-etyl]fenylamino}benzoovej
Stupeň A (Schéma 1): Príprava 1,2-dimetoxy-4-[2 -(4 -nitrofenyl)etenyl]benzénu
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pnitrofenyloctovej (25,0 g, 0,14 mol) a 3,4dimetoxybenzaldehydu (21,0 g, 0,14 mol) v piperidíne (5 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni A, za zisku žltej pevnej látky, 13,4 g (0,047 mol, 34%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.: 133-134 °C.
Analýza pre Ci6Hi5NiO4 : vypočítané: C, 67,36; H, 5,30; N, 4,91. Zistené: C, 66,81; H, 5,27; N, 4,84.
Stupeň B (Schéma 1): Príprava 4-[2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etyl]fenylamínu
1,2-dimetoxy-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl] benzén (12,1 g, 0,042 mol) sa redukuje za prítomnosti 10% Pd-C (2,0 g) v dimetylformamíde (DMF) (120 ml) pri teplote 25°C v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu za zisku pevnej látky. Pevná látka sa rekryštalizuje z MeOH (400 ml) za zisku bielych kryštálov, 6,8 g (0,026 mol, 63%), ktoré sú požadovaným produktom. T.t. 115-116 °C.
Analýza pre C16H19N1O2: vypočítané: C, 74,68; H, 7,44; N, 5,44. Zistené: C, 74,60; H, 7,39; N, 5,35.
Stupeň C (Schéma 6): Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3 ,'4-dimetoxy-fenyl)etyl]fenylamíno}benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-[2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etyl]fenylamínu (9,25 g, 0,036 mol), kyseliny chlórbenzoovej (5,2 g, 0,036 mol), bezvodého uhličitanu draselného (15,0 g, 0,11 mol), práškovej medi (0,45 g, 0,007 mol) a katalytického množstva chloridu medhého v suchom DMF (75 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni C, spôsobu B. Po kryštalizácii s MeOH/H2O, sa získa 4,5 g (0,012 mol, 33%) látky, ktorá je požadovaným produktom. T.t: 137-139 °C.
Analýza pre C23H23N1O4: vypočítané: C, 73,19; H, 6,14; N, 3,71. Zistené: C, 73,47; H, 6,03; N, 3,78.
Stupeň D: Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoovej
Do roztoku kyseliny 2-{4-[2-(3,4-dimetoxy-fenyl)-etyl]fenylamíno}benzoovej (0,28 g, 0,74 mmol) v CH2Cl2 (20 ml) , sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pridá Bbr3 (3,5 ml, IM v CH2C12, 3,5 mmol) . Reakčná zmes sa miesi pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa naleje do ľadovej vody (50 ml). Táto zmes sa extrahuje EtOAc a organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, suší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku 0,24 g (0,69 mmol, 93%) látky, ktorá je požadovaným produktom. T.t. 215-217 °C.
Analýza pre C2iH19NO4 : vypočítané: C, 72,19; H, 5,48; N, 4,00. Zistené: C, 71,80; H, 5,46; N, 3,99.
Príklad 5
Príprava kyseliny 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)etyl]fenylaminoJbenzoovej
Stupeň A (Schéma 1): Príprava 1,l-dibutylamíno-4-[2-(4nitrofenyl)etenyl]benzénu
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny p-nitrofenyloctovej (9,92 g, 0,055 mol) a 4-dibutylamíno-benzaldehydu (14,32 g, 0,055 mol) v piperidíne (5 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni A. Tento postup vedie na zisk červenej pevnej látky, 4,12 g (0,012 mol, 16%), ktorá je požadovaným produktom.
MS: 352,2, (M+) ; 353,2, (MH+) .
Stupeň B (Schéma 1): Príprava 4-[2-(4,4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 1,l-dibutylamíno-4-[2-(4-nitrofenyl)etenyl]benzénu (4,1 0 g, 11,63 mmol) a Ra-Ni (2,0 g) v MeOH (100 ml) pri teplote 21°C až 32°C (ΔΡ = 3,6 psi) v atmosfére vodíka za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni B. Tento postup vedie na zisk bezfarebného oleja, 3,49 g (10,76 mmol, 92,6%), ktorý je požadovaným produktom.
MS: 325,3 (MH+) .
Stupeň C (Schéma 6): Príprava kyseliny 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)etyl]fenylamíno}-benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny 2-chlórbenzoovej (1,46 g, 9,36 mmol), 4-[2-(4,4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamínu (3,31 g, 10,20 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (4,27 g, 30,88 mmol), práškovej medi (1,25 g, 19,65 mmol) a chloridu med'ného (0,092 g, 0,93 mmol) v suchom DMF (30 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni C, spôsobu B. Tento postup vedie na zisk 0,39 g (0,87 mmol, 8,6%) požadovaného produktu. T.t.=115-117 °C.
Analýza pre C29H36N2O2: vypočítané: C, 78,34; H, 8,16; N, 6,30. Zistené: C, 78,15; H, 8,07; N, 6,10.
Príklad 6
Príprava kyseliny 2-{4-[2-(3,4,5-trihydroxy-fenyl)etyl]fenylamino}benzoovej
Stupeň A (Schéma I): Príprava 1,2,3-trimetoxy-5-[2- (4nitrofenyl)etenyl]benzénu
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny pnitrofenyloctovej (18,6 g, 0,10 mol), 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu (19,6 g, 0,10 mol) a piperidínu (5 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni A. Tento postup vedie na zisk pevnej látky, 13,0 g (0,041 mol, 41%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.: 192-195°C.
Stupeň B (Schéma 1): Príprava 4-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etyl]fenylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 1,2,3-trimetoxy-5-[2-(4 -nitrofenyl)etenyl]benzénu (9,5 g, 0,03 mol) a Ra-Ni (1,0 g) v THF (50 ml) pri teplote 21-26°C (ΔΡ = 9,6 psi) v atmosfére vodíka za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni B. Tento postup vedie na zisk hnedého prášku, 6,6 g (0,023 mol, 74%), ktorý je požadovaným produktom. T.t.91-93°C.
Stupeň C (Schéma 6): Príprava metylesteru kyseliny 2-{4-[261
-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)etyl] fenylamino}-benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-(2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etyl]fenylamínu (0,75 g, 2,61 mmol), metyl-2brómobenzoátu (0,47 g, 2,17 mmol), uhličitanu cesného (0,99 g, 3,04 mmol), tris(dibenzylidénacetóndipaládia(0) (0,06 g, 0,065 mmol) a (S)- (-0-2,21-bis(di-p-tolylfosfíno-1,11-binaftylu (98% (5') Tol-BINAP) (0,066 g, 0,098 mmol) (Ligand/Pd - 1,5) v bezvodom toluéne (100 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni C, spôsobu A, za zisku žltého oleja, 0,69 g ( 1,63 mmol, 76% ), ktorý je požadovaným produktom.
Analýza pre C25H27N1O5: vypočítané: C, 71,24; H, 6,46; N, 3,32. Zistené: C, 71,53; H, 6,24; N, 3,14.
Príprava kyseliny 2-(4 -[2 -(3,4,5-trimetoxy-fenyl)etyl]fenylamíno}-benzoovej
Do roztoku metylesteru kyseliny 2-(4-(2-(3,4,5trimetoxyfenyl)etyl]fenylamino}benzoovej (0,62 g, 1,47 mmol) v THF-EtOH (2:1, 6 ml) sa pridá IN roztok NaOH (4 ml) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 5 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu na odstránenie organického rozpúšťadla. Zvyšok sa okyslí koncentrovanou HCI (pH 3) . Zrazenina sa odoberie filtráciou, trituruje sa s vriacim MeOH-H2O (4:1) a suší sa vo vákuu pri teplote miestnosti počas 16 hodín za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 0,59 g (1,45 mmol, 98,5%). T.t.146,0147,0°C.
Analýza pre ¢2^25^05: vypočítané: C, 70,75; H, 6,18; N, 3,44. Zistené: C, 70,54; H, 6,43; N, 3,15.
Stupeň D: Príprava kyseliny 2-(4-(2-(3,4,5- trihydroxyfenyl)etyl]fenylamíno}benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z kyseliny 2-{4-[2-(3,4,5trimetoxy-fenyl)etyl]fenylamíno}benzoovej (0,50 g, 1,23 mmol) v CH2C12 (40 ml) a Bbr3 (10 ml, IM in CH2C12, 10,0 mmol) za použitia postupu opísaného v príklade 4, Stupni D. Tento postup vedie na zisk zelenej pevnej látky, 0,25 g (0,68 mmol, 65%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.: 160,0-162,0°C. Analýza pre C21H3.9N3.O5.1,44 H2O: vypočítané: C, 64,46; H, 5,64; N, 3,58. Zistené: C, 64,07; H, 5,27; N, 3,39.
Príklad 7
Príprava kyseliny 2-(4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Stupeň A' (Schéma 2): Príprava 3-(3,4-dichlórofenyl)-1(4-nitro-fenyl)propenónu
Hydroxid sodný (7,3 g, 0,18 mol) sa rozpustí vo vode (80 ml) a 95% EtOH (80 ml) a zmes sa ochladí na 10°C v kúpeli ľadH20. Naraz sa pridá 3,4-dichlórbenzaldehyd (31,8 g, 0,18 mol). Po adícii sa zmes zahreje na 15°C. Pri tejto teplote sa pridá 1-(4-nitrofenyl)etanón (30,0 g, 0,18 mol), za dôkladného miesenia. Po miesení počas 5 minút sa reakčná zmes nariedi 95% EtOH (300 ml) , Získaná svetlo hnedá zmes sa miesi pri teplote miestnosti počas 30 minút, potom sa miesi s ľadom-H20 počas 2 hodín. Svetlo hnedá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa H20 a suší sa vzduchom. Pevná látka sa rozpustí v horúcom THF (1,5 1) a spracuje sa aktívnym uhlím. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa nariedi 95% EtOH (500 ml) . Tento roztok sa prefiltruje a suší sa v piecke (40°C) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedej pevnej látky, 38,56 g (0,12 mol, 66%). T.t. 220-223°C.
Analýza pre C15H9CI2NO3: vypočítané: C, 55,93; H, 2,82; Cl, 22,01; N, 4,35. Zistené: C, 55,79; H, 2,93; Cl, 22,16; N,
4,32 .
Stupeň B1 (Schéma 2): Príprava 1-(4-amíno-fenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)propán-1-ónu
3-(3,4-dichlórfenyl)-1-(4-nitro-fenyl)propanón (34,56 g, 0,11 mol) sa redukuje za prítomnosti Ra-Ni (3,0 g) v THF (250 ml) pri 20°C až 32°C (ΔΡ = 33,4 psi) v atmosfére vodíka.
Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a rekryštalizuje sa z MeOH (100 ml) za zisku svetlo žltej pevnej látky, 23,5 g (0,080 mol, 75%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.127-129°C. Analýza pre C15H13CI2NO: vypočítané: C, 61,24,- H, 4,45; N, 4,76; Cl, 24,10. Zistené: C, 60,91; H, 4,60; N, 4,70; Cl, 23,98.
Stupeň C' (Schéma 2): Príprava 4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamínu
Zmes 1-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)propan-l-ónu (20,0 g, 0,068 mol), ΝΗ2ΝΗ2-Η2Ο (16 ml) a KOH (85%,5,6 g) v etylénglykole (160 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku pod atmosférou dusíka počas 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do ľadu-H2O a extrahuje sa CH2C12 (2 1). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa suší (Na2S04) a zahustí sa vo vákuu za zisku oleja. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, CH2Cl2) vedie na zisk oleja, 14,00 g (0,05 mol, 73%), ktorý je požadovaným produktom.
Analýza pre Ci5Hi5Cl2N: vypočítané: C, 64,30; H, 5,40; N, 4,99;
Cl, 25,31. Zistené: C, 64,21; H, 5,59; N, 5,24; Cl,24,87.
Príprava metylesteru kyseliny 2,4-difluór-5-nitrobenzoovej
Dymivá kyselina dusičná 90% (8,5 ml, 0,19 mol) sa pridá za opatrného miesenia do koncentrovanej kyseliny sírovej 98% (125 ml) vil kadičke. Po miesení počas 10 minút pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridá metylester kyseliny 2,4-difluórbenzoovej (21,9 g, 0,127 mol). Po pridání sa reakčná zmes opatrne miesi počas 40 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadu-H2O (1 L) a miesi sa počas 10 minút. Zmes sa extrahuje EtOAc. Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje postupne IN NaCl, nasýteným roztokom NaHC03, H2O a solankou, suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku a žltého zvyšku. Tento zvyšok sa premyje 10% EtOAc/hexánom, prefiltruje sa a suší sa za zisku svetlo žltej pevnej látky, 29,0 g (0,133 mol, 82%). T.t.78-80°C.
Analýza pre C8H5F2NO4: vypočítané: C, 44,25; H, 2,32; N, 6,45. zistené: C,44,18; H, 2,39; N, 6,14.
Príprava metylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Zmes sodíka (1,27 g, 0,055 mol) a MeOH ( 250 ml) sa miesi pri teplote 0°C počas 10 minút. Tento roztok sa pridá do roztoku metylesteru kyseliny 2-fluór-5-nitrobenzoovej (10,0 g, 0,046 mol) v MeOH (250 ml) a zmes sa miesi počas 20 minút pri teplote 0°C až 5°C. Reakčná zmes sa potom nechá zahriaf na teplotu miestnosti a miesi sa počas 2 hodín. Zmes sa potom prefiltruje za zisku špinavo bielej zrazeniny. Rekryštalizáciou s CHC13 (70 ml) sa získa titulná zlúčenina ako špinavo biela kryštalická pevná látka, 1,825 g (0,008 mol,
17%). Analýza pre C9H8FiNiO5: vypočítané: C, 47,17; H, 3,52; N,
6,11. Zistené: C, 47,09; H, 3,47; N, 6,00.
Príprava metylesteru kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Zmes 4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)propyl]fenylamínu (0,94 g, 3,3 mmol), metylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxy-5-nitro-benzoovej (0,75 g, 3,3 mmol) a Et3N (0,46 ml) v CH3CN (30 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 120 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, nariedi sa CH2C12 a premyje sa nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje sa za zisku pevnej látky. Rekryštalizáciou s MeOH sa získa 0,67 g (1,37 mmol, 42%) látky, ktorá je požadovaným produktom.
Analýza pre C24H22N2Cl2O5.0,42 H2O: vypočítané: C, 58,01; H, 4,63, N, 5,64. Zistené: C, 57,61; H, 4,51; N, 5,94.
Príprava kyseliny 2-{4-[3 -(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Do roztoku metylesteru kyseliny 2-{4-[3-(3,4dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}4-metoxy-5-nitrobenzoovej (0,30 g, 0,061 mol) v THF (5 ml) sa pridá IN NaOH (vodný) (2,5 ml) a zmes sa miesi počas 36 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa okyslí koncentrovanou HCI na pH 3. Zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu počas 16 hodín. Rekryštalizáciou s MeOH sa získa titulná zlúčenina vo forme oranžovej pevnej látky, 0,21 g (0,043 mol, 70%). T.t.200-201°C.
Analýza pre C23H20N2O5Cl2.0,2H2O: vypočítané: C, 57,68; H, 4,29; N, 5,85; Cl, 14,81. Zistené: C, 57,71; H, 4,34; N, 5,58; Cl, 14,56.
Prílkad 8
Príprava 2 kyseliny (4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4 -imidazol-yl-5-nitrobenzoovej
Príprava metylesteru kyseliny 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4 -imidazol-yl-5-nitrobenzoovej
Zmes metylesteru kyseliny 2,4-difluór-5-nitrobenzoovej (1,63 g, 7,5 mmol), imidazolu (0,56 g, 8,25 mmol) a Et3N (1,14 ml, 8,25 mmol) v CH3CN (50 ml) sa miesi počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Do tohto tmavo oranžového roztoku sa pridá 4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamín (2,10 g, 7,5 mmol) a trietylamín (Et3N) (1,14 ml, 8,25 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a zahustí sa vo vákuu za zisku zvyšku. Tento zvyšok sa nariedi CH2Cl2 a premyje sa nasýteným roztokom K2HCO3. Organická vrstva sa suší (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku surového oleja. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 10% EtOAc/hexan) vedie na zisk 1,0 g (1,90 mmol, 25%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. MS: 524,1 (M+) .
Príprava kyseliny 2-{4-[2- [-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4 -imidazol-1-yl-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-imidazo-l-yl-5-nitrobenzoovej (1,0 g, 1,9 mmol), IN NaOH (2,0 ml) v THF (30 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 8. Tento postup vedie na zisk oranžovej pevnej látky, 0,30 g, (0,6 mmol, 32%), ktorá je požadovaným produktom.
Analýza pre C25H20CI2N4O4.0,2 H2O: vypočítané: C, 58,31; H,
3,99; N, 10,88; Cl, 13,89. Zistené: C, 58,34; H, 4,07; N,
10,73; Cl, 13,41.
Príklad 9 i .
Príprava kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichiorofenyl)propyl]fenylamíno}-benzoovej
Príprava kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-(3-(3,4-dichlórfenyl)propyl] fenylamínu (600 mg, 2,14 mmol), metylesteru kyseliny 2brómobenzoovej (380 mg, 1,78 mmol), uhličitanu cesného (812 mg, 2,49 mmol), tris(dibenzylidénacetóndipáladia(O) (49 mg,
0,053 mmol) a (S)- (2,2'-bis(di-p-tolylfosfíno-1,1'-binaftylu (98%, (S)-tol-BINAP) (54 mg, 0,080 mmol) (Ligand/Pd = 1,5) v bezvodom toluéne (15 ml) , za použitia postupu opísaného v príklade 2, Stupni C. Tento postup vedie na zisk žltého oleja, 0,61 g (1,47 mmol, 69%), ktorý je požadovaným produktom.
MS: 414 (M+) , 416 (MH+) .
Analýza pre C23H21CI2O2N. 0,4 H2O: vypočítané: C, 65,25; H, 5,23; N, 3,30. Zistené: C, 65,76; H, 5,18; N,. 3,10.
Príprava kyseliny 2-(4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-benzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-{4[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}benzoovej (0,41 g, 0,99 mmol), IN NaOH (4,0 ml) v EtOH (4 ml) a THF (4 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 2. Tento postup vedie na zisk žltej pevnej látky, 0,32 g (0,80 mmol, 81%), ktorá je požadovaným produktom. T. t.120-126°C.
Analýza pre C22H19CI2O2N. 0,75 H2O: vypočítané: C, 64,04; H,
5,00; N, 3,39. Zistené: C, 64,17; H, 4,69; N, 3,18.
Príklad 10
Príprava kyseliny 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}benzoovej
Príprava (trans)-3- (3,4-dichlórfenyl)-2-propenalu
Zmes 3,4-dichlórbenzaldehydu (140,0 g, 0,8 mol) a acetaldehydu (300 ml) sa ochladí na teplotu 5°C. Hydroxid draselný (5,1 g, 0,091 mol) sa rozpustí v horúcom MeOH (40 ml) a získaný roztok sa pridá do vyššie uvedenej zmesi za udržiavania vnútornej teploty 25 - 30 °C. Zmes sa miesi v kúpeli ľad-H2O počas 40 minút a potom sa spracuje anhydridom kyseliny octovej (400 ml) . Po adícii sa zmes zahreje na teplotu 100°C a miesi sa počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu 30°C. Do tejto zmesi sa pridá 12N HC1/H2O (102 ml/1,2 1) a zísakná zmes sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 30 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Táto heterogénna zmes sa prefiltruje a premyje sa H2O za zisku hnedej pevnej látky. Surový produkt sa rozpustí v EtOAc a premyje sa H2O, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa do sucha.. Rekryštalizácia z hexanu/EtOAc (9:1) vedie na zisk 76,5 g (0,38 mol, 48%) titulnej zlúčeniny. T.t.: 91-93°C.
Analýza pre C9H6C12O: vypočítané: C, 53,77; H, 3,01; Cl, 35,27. Zistené: C, 53,75; H, 3,10; Cl, 35,58.
Príprava (trans),(trans)-1,2-dichlór-4-[4-(4-nitrofenyl)-1,3butadienyl]benzénu
Zmes 4-nitro-benzylbromidu (200,0 g, 0,93 mol) a trifenylfosf ínu (244,0 g, 0,93 mol) v CHC13 (1,5 1) sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa vo vákuu na odstránenie CHC13 a potom sa suspenduje Et20 a dôkladne sa premiesi. Suspenzia sa prefiltruje a špinavo biela pevná látka sa premyje Et2O a suší sa pri teplote 80°C počas 16 hodín za zisku 433,0 g (0,91 mol, 98%) bróm-[(4nitrofenyl)metyl]trifenylfosforanu. Roztok bróm[(4nitrofenyl)metyl]trifenylfosforanu (100,0 g, 0,23 mol) v suchom THF (500 ml) sa ochladí na teplotu 5°C. Po kvapkách sa pridá sa n-butyllítium (n-BuLi) (2,4 M, 96 ml, 0,23 mol) za udržiavania vnútornej teploty medzi 5°C a 10°C. Chladiaci kúpeľ sa potom odstráni a reakčná zmes sa nechá zahriaú na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách sa po kvapkách pridá roztok (trans)-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-propenalu (36,2 g, 0,18 mol) v THF (100 ml) a získaná zmes sa miesi pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku zvyšku. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 20% EtOAc/hexan) vedie na zisk 16,0 g (0,05 mol, 28%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. T. t. 125-135 °C.
Analýza pre C16H11C12NO2: vypočítané: C, 60,02; H, 3,46; N, 4,37, Cl, 22,15. Zistené: C, 59,77; H, 3,47; N, 4,40; Cl, 22,39.
Príprava 4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z (trans),(trans)-1,2-dichlór-4-[4-(4-nitrofenyl)-1,3-butadienyl]benzénu (15,42 g, 0,048 mol), Ra-Ni (1 g) pri teplote 20°C až 26°C (ΔΡ = 19,3 psi) v atmosfére vodíka v THF (75 ml) a MeOH (75 ml), za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni B. Tento postup vedie na zisk pevnej látky, 10,97 g (0,037 mol, 78%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.50-52°C.
Analýza CigHxvNiCl^. vypočítané: C, 65,32; H, 5,82; N, 4,76. Zistené: C, 65,43; H, 5,84; N, 4,61.
Príprava kyseliny 2-(4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamino}benzoovej 1
Titulná zlúčenina, T.t.98-105°C, sa pripraví z 4-[4-(3,4 -dichlórfenyl)butyl]fenylamínu (0,50 g, 1,7 mmol), kyseliny 2chlórbenzoovej (0,24 g, 1,56 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (0,71 g, 5,15 mmol), práškovej medi (0,21 g, 3,28 mmol) a chloridu meďnatého (0,015 g, 0,15 mmol) v suchom DMF (5 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni C, spôsobu B.
Príklad 11
Príprava kyseliny 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Zmes kyseliny 2-fluór-5-nitrobenzoovej (1,85 g, 0,01 mol), 4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-fenylamínu (2,94 g, 0,01 mol) a Et3N (2,80 ml) v acetonitrile ( 110 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a zahustí sa vo vákuu na odstránenie rozpúšťadla. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12 a premyje sa riedenou HCl. Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku surovej pevnej látky. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, CH2C12) vedie na zisk 1,40 g (0,003 mol, 30%) požadovaného produktu.
Analýza pre C23Hi9N2O4C12 : vypočítané: C, 60,27; H, 4,18; N,
6,11; Cl, 14,47. Zistené: C, 60,16; H, 4,41; N, 6,09; Cl,
15,69.
Príklad 12
Príprava kyseliny 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamino}-3,5-dinitrobenzoovej
Do chladného (0°C) roztoku 4-[4 -(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamínu (1,47 g, 5,0 mmol) a DBU (0,75 ml, 7,5 mmol) v acetonitrile (25 ml) sa pridá po kvapkách roztok kyseliny 2fluór-2,5-dinitrobenzoovej (1,15 g, 5,0 mmol) v acetonitrile (15 ml) . Po miesení počas 30 minút pri teplote 0°C sa reakčná zmes neutralizuje riedenou HCI a extrahuje sa EtOAc, suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku surového zvyšku. Rekryštalizácia s EtOH vedie na zisk jasne oranžovej pevnej látky, 2,06 g (4,1 mmol, 82%), ktorá je titulnou zlúčeninou.
Analýza pre C23H19CI2N3O6: vypočítané: C, 54,77; H, 3,80; N, 8,33; Cl, 14,06. Zistené: C, 54,68; H, 4,00; N, 8,12; Cl, 13,81.
Príklad 13
Príprava kyseliny 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Príprava brómo [ (3,4-dichlórfenyl)metyl]trifenylfosforanu
Zmes 4-brómometyl-l,2-dichlórbenzénu (2,40 g, 0,01 mol) a trifenylfosfínu (5,24 g, 0,02 mol) v toluéne (30 ml) sa miesi počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje, prepláchne sa toluénom a suší sa v piecke pri teplote miestnosti za zisku bieleho prášku, 3,95 9 (0,0078 mol, 78%), ktorý je požadovaným produktom.
XH NMR [dimetylsulfoxid (DMSO):ppm]: 7,89-7,61 (m, 15H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,04 (t, J=2,3 Hz, IH), 6,97 (m, IH), 5,20 (d, J=15,9 Hz, 2H).
Príprava 4-(4-nitrofenyl)butyraldehydu
Do chladného roztoku (-70°C) oxalylchloridu (2,0 M v CH2C12, 14,1 ml, 2 8,2 mmol) sa po kvapkách pridá dimetylsulfoxid (DMSO) (4,40 g·, 56,32 mmol) v CH2C12 (20 ml).
Získaná reakčná zmes sa potom miesi počas 30 minút pri -70°C pod atmosférou dusíka. Po kvapkách sa pridá roztok 4-(4nitrofenyl)bután-1-olu (5,00 g, 25,6 mmol) v CH2C12 (3 ml) a reakčná -zmes sa miesi počas 1 hodiny pri teplote -70°C. Pridá, sa Et3N (16 ml, 115 mmol) a reakčná zmes sa potom nechá postupne zahriať na teplotu miestnosti a miesi sa počas 30 minút. Zmes sa potom utlmí H20 a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa premyje 0,1 N roztokom HCI, H2O, solankou, suší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku svetlo hnedého oleja. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 50% EtOAc/hexan) vedie na zisk 3,20 g (16,56 mmol, 65%) požadovaného produktu.
'‘'H NMR (DMSO:ppm) : 9,75 (s, 1H) , 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,72 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,47 (t, J=7,l Hz,
2H), 1,94 (m, 2H).
Príprava 1,2-dichlór-4-[5-(4-nitrofenyl)-1-pentenyl]benzénu
Roztok bróm[(3,4-dichlórfenyl)metyl]trifenylfosforanu (3,95 g, 7,9 mmol) v suchom THF (20 ml) sa ochladí na teplotu 0°C. LHDMS (1,0 v THF, 9 ml, 9,0 mol) sa pridá po kvapkách na udržanie teploty 0°C. Po miesení počas 30 minút sa po kvapkách pridá roztok 4-(4-nitro-fenyl)butyraldehydu (1,45 g, 7,5 mmol) v THF (5 ml) a zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa potom utlmí H2O a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa premyje 0,IN roztokom HCI, H2O, solankou, suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku svetlo hnedého oleja. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 10% EtOAc/hexan) vedie na zisk 2,5 g (7,4 mmol, 99%), ktorá je požadovaným produktom. MS: 335 (M+) , 337 (MH+) .
Príprava 4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z l,2-dichlór-4-[5-(4-nitrofenyl)-l-pentenyl]benzénu (2,5 g, 7,4 mmol), Ra-Ni (1 g)
v THF (50 ml) pri teplote 25°C až 40°C (ΔΡ = 9,9 psi) za
použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni B. Tento
postup vedie na zisk 1,06 g (3,4 mmol, 46% ·) , ktorá je
požadovaným produktom.
XH NMR (DMSO:ppm): 7,45 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,41 (d, J=2,2 Hz,
IH) , 7,12 (m, IH) , 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J=8,3 Hz,
2H), 4,73 (s, 2H), 2,50 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,31 (t, J=7,6 Hz,
2H) , 1,6-1,5 (m, 4H) , 1,5-1, 4 (m, 2H) .
Príprava kyseliny .2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl) pentyl] fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Do chladného (-78°C) roztoku 4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]-fenylamínu (0,231 g, 0,75 mmol) v THF (2 ml) sa po kvapkách pridá LHDMS (2,25 ml, IM v hexánu, 225 mmol). Reakčná zmes sa miesi pri teplote -78°C počas 10 minút. Po kvapkách sa pridá roztok kyseliny 2-fluór-5-nitrobenzoovej (0,139 g, 0,75 mmol) v THF (2 ml) a tento roztok sa miesi počas 30 minút pri teplote -78°C. Reakčná zmes sa nechá postupne zahriaú na teplotu miestnosti a miesi sa počas 2 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa nariedi EtOAc a okyslí sa IN HCl (pH 3) . Organická vrstva sa suší (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku hnedého zvyšku. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 2% MeOH/CH2Cl2) a potom rekryštalizácia s MeOH vedie na zisk 265 mg (0,56 mmol, 75%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. T.t. 147-148°C. Analýza pre C24H22CI2N2O4.0,37 H2O: vypočítané: C, 60,05; H, 4,77; N, 5,84. Zistené: C, 59,67; H, 4,64; N, 5,51.
Príklad 14
Príprava kyseliny 2-{4-[ 5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Príprava metylesteru kyseliny 2-{4-[5-(3,4dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-[5-(3,4dichlórfenyl)pentyl]fenylamínu (231 mg, 0,75 mmol), LHDMS {6,28 ml,
IM v THF, 6,28 mmol) a metylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxy-5-nitrobenzoovej (172 g, 0,75 mmol) v THF (5 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 13. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 10% EtOAc/hexan) vedie na zisk 145 mg {0,28 mmol, 37%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. MS: 515,2 (M+) , 517,2 (MH+) .
Príprava kyseliny 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny .2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metóxy-5-nitrobenzoovej (145 mg, 0,28 mmol) a IN NaOH {vodného) (0,56 ml) v THF (1,2 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 2. Prečistenie rýchlou chromatografiou {silikagél, 10% MeOH/CH2Cl2) a potom rekryštalizácia s MeOH vedie na zisk 58 mg (0,12 mmol, 41%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. T. t.192-193°C.
Analýza pre C25H24CI2N2O5: vypočítané: C, 5'9,65; H, 4,81; N,
5,56. Zistené: C, 59,29; H, 4,58; N, 5,36,
Príklad 15
Príprava kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Príprava metylesteru kyseliny 2 - (4-[3- (3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-[3-{3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamínu (420 mg, 1,50 mmol), metylesteru kyseliny 2brómobenzoovej (310 mg, 1,25 mmol), uhličitanu cesného (569 mg, 1,75 mmol), tris(dibenzylidénacetóndipaládia(0)(34 mg, 0,037 mmol) a (S)-(2,2'-bis(di-p-tolylfosfíno-1,1'-binaftylu (98%, (S}-tol-BINAP) (38 mg, 0,056 mmol) (Ligand/Pd=l,5) v bezvodom toluéne (15 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 2, Stupni C. Tento postup vedie na zisk oranžovej pevnej látky (0,51 g, 1,11 mmol, 74%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.117-118°C.
MS: 457,1 (M+) ; 459,1 (MH+) .
Príprava kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-{4- [3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej (0,50 g, 1,09 mmol), 2N NaOH (5,0 ml) v EtOH (2 ml) a THF (4 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 2. Tento postup vedie na zisk oranžovej pevnej látky, 0,49 g (1,10 mmol, 100%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.153-155°C.
MS: 443,2 (M+) , 445,2 (MH+) .
Príklad 16
Príprava kyseliny 2-(4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Príprava metylesteru kyseliny 2-(4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-[2-(3,4-dimetylfenyl)~ etyl]benzénamínu (1,0 g, 4,43 mmol), metylesteru kyseliny 2-bróm-5-nitrobenzoovej (0,96 g, 3,69 mmol), uhličitanu cesného (1,68 g, 5,17 mmol), tris (dibenzylidénacetón-dipaládia(O) (101 mg, 0,11 mmol) a (S)-(2,2'-bis(di-p-tolylfosfíno-1,ľ binaftylu (98%, (S)-tol-BINAP) (113 mg, 0,17 mmol) (Ligand/Pd = 1,5) v bezvodom toluéne (32 ml) za použitia postupu opísaného v prílade 2, stupni C. Tento postup vedie na zisk žltej pevnej látky (1,31 g, 3,24 mmol, 73%), ktorá je požadovaným produktom. T.t.115-117°C.
MS: 405 (M+) .
Analýza pre C24H24O4N2.0,25 H20: vypočítané: C, 71,27; H, 5,98; N, 6,93. Zistené: C, 70,48; H, 6,03; N, 6,85.
Príprava kyseliny 2-(4-[2-(3,4-dimetyl fenyl)-etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoovej
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-(4-(2-(3,4-dimetyl-fenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoovej (1,12 'g, 2,76 mmol), IN NaOH (50 ml) v EtOH (50 ml) a THF (50 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 2. Tento postup vedie na zisk žltej pevnej látky, 1,03 g (2,63 mmol, 81%), ktorá je požadovaným produktom. T.t. 214-216°C.
Analýza pre C23H22O4N2. 0,25 H2O: vypočítané: C, 69,99; H, 5,74; N, 7,18. Zistené: C, 69,90; H, 5,82; N, 6,81.
Príklad 17
Príprava kyseliny 2-[ [4 - [2 - (4-chlór-3-trif luórmetylf enyl) etyl]fenyl]amínobenzoovej
Stupeň A (Schéma 1): Príprava trans-l-chlór-2-trifluórmetyl-4- [2-(4-nitrofenyl)etenyl]benzénu
Zmes kyseliny p-nitrofenyloctovej (51,85 g, 0,29 mol) a
4-chlór-3-trifluórmetylbenzaldehydu (47,85 g, 0,23 mol) v piperidíne (19,5 g, 0,23 mol) sa zahrieva pod atmosférou
1· dusíka pri teplote 150°C až 160°C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 80°C až 100°C a pridá sa i-PrOH (150 ml) s teplotou spätného toku. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa vloží do chladničky po dobu 5 hodín. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, prepláchne sa chladným iPrOH a suší sa pri teplote miestnosti vo vákuovej piecke cez noc za zisku trans-l-chlór-2-trifluórmetyl-4-[2-(4nitrofenyl)etenyl]-benzénu vo forme oranžovej pevnej látky,
22,53 g (68,75 mmol, 30%). T.t.173-174°C.
MS: 327,0 (M+) .
Stupeň B (Schéma 1): Príprava 4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]benzénamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z trans-l-chlór-2- ,
-trifluórmetyl-4-[2 -(4-nitrofenyl)etenyl]benzénu (22,53 g, 0,069 mol) a Ra-Ni (22 g) v THF (0,5 1) pri teplote 18°C až 29°C (ΔΡ = 20,5 psi) v atmosfére vodíka za použitia postupu opísaného v príklade 1, Stupni B. Tento postup vedie na zisk bielej pevnej látky, 20,0 g (66,73 mmol, 97%), ktorá je požadovaným produktom. T. t.62-64°C.
MS: 298,1 (M+) .
Príprava kyseliny 2-( [4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenyl]amínobenzoovej
Do chladného roztoku 4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)• , j etyl] benzénamínu (4,33 g, 14,45 mmol) v THF (50 ml) pri teplote -78°C sa po kvapkách pridá LHMDS (43,35 ml, 43,35 mmol) (1/THF). Reakčná zmes sa miesi počas 10 minút pri teplote -78°C. Po kvapkách sa pridá roztok kyseliny 2fluórbenzoovej (2,02 g, 14,45 mmol) v THF (50 ml) . Zmes sa miesi počas 2 hodín pri teplote -78°C, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a miesi sa počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu (40°C) na odstránenie organického rozpúšťadla. Tento zvyšok sa okyslí na pH 3 pomocou 3N HČ1 (vodnej). Zrazenina sa odoberie filtráciou, prepláchne sa 10% HCI (40 ml) a suší sa vo vákuu cez noc za zisku zlúčeniny vo forme svetlej pevnej látky, 4,3 g (10,24 mmol, 70%), ktorá je požadovaným produktom. T.t. 150-152°C.
Analýza pre CC22H17O2NÍC1F3.0,59 H2O: vypočítané: C, 61,39; H, 4,26; N, 3,25. Zistené: C, 61,01; H, 4,34; N, 3,30.
Príklad 18
Príprava kyseliny 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenylamino]benzoovej
Príprava draselnej soli kyseliny o-brómbenzoovej
Do roztoku kyseliny o-brómbenzoovej (201,03 g, 1,0 mol) v MeOH (500 ml) sa pridá K2CO3 (69 g, 1,0 mol) . Zmes sa zahustí za zisku požadovaného produktu (239,1 g, 1,0 mol, 100%).
Príprava kyseliny 2-[(4-jódofenyl)amino]benzoovej
Zmes draselnej soli kyseliny o-brómbenzoovej (47,8 g, 0,2 mol), 4-jódanilínu (43,8 g, 0,2 mol), K2CO3 (13,8 g, 0,1 mol) a octanu meďnatého (2,87 g, 6%) v diglyme (100 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 3 0 minút. Reakčná zmes sa nariedi H20 (1,0 1) a prefiltruje sa. Filtrát sa okyslí riedeným AcÓH. Získaná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa H2O a suší sa vo vákuu pri teplote 50°C počas 16 hodín. Rekryštalizáciou z EtOAc sa získa požadovaný produkt vo forme pevnej látky (29,7 g, 0,087 mol, 44%). T.t. 205-206°C. Analýza pre Ci3Hi0NiO2I : vypočítané: C, 45,05; H, 2,97; N, 4,13. Zistené: C, 45,05; H, 2,97; N, 3,92.
Príprava kyseliny 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenylamino]benzoovej
Zmes kyseliny 3', 4-dichlórf enylborite j (880 mg, 2,3 mmol), kyseliny 2-[(jódfenyl)amino]benzoovej (339 mg, 1 mmol), PdCl2.dppf.CH2C12 [1,1'bis(difenylfosfin)ferrocenpalládium(II) chloridu, komplexovaného s dichlórmetanom (1:1)] (67 mg, 0,082 mmol) , K2CO3 (829 mg, 6 mmol) a H2O (2 ml) v dioxáne (15 ml) sa zahreje na teplotu spätného toku po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa nariedi EtOAc a prefiltruje sa. Filtrát sa spracuje IN HCI, premyje sa H2O, solankou, suší sa (Na2SO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku žltej pevnej látky. Prečistenie rýchlou chromatografiou (silikagél, 10% MeOH/CH2Cl2) vedie na zisk 272 mg (0,76 mmol, 76%) zlúčeniny, ktorá je požadovaným produktom. T.t.>220°C.
Analýza pre Οι9Η13Ο2Ν!Ο12 : vypočítané: C, 63,23; H, 3,71; N, 3,88. Zistené: C,62,95; H, 3,73; N, 3,63.
Podľa všeobecných postupov uvedených vyššie boli pripravené nasledujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 19
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno)benzoová
MS: 403 (M+) .
Analýza pre C26H30N2O2.0,40 mol H2O: vypočítané: C, 69,31; H, 6,87; N, 6,12. Zistené: C, 69,29; H, 7,04; N, 6,35.
Príklad 20
Kyselina 2-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]fenylamíno)benzoová T.1.150-153 ’C.
MS: 376 (M+) .
Príklad 21
Kyselina 2-(4- [3-(3-nitrofenyl)propyl] fenylamino)benzoová T. t.164-167°C; MS: 376 (M+) .
Analýza pre C22H20N2O4.2,20 mol H2O: vypočítané: C, 63,51; H, 5,91; N, 6,73. Zistené: C, 63,56; H, 5,45; N, 6,46.
Príklad 22
Kyselina 2-{4- [3- (4-amino f enyl) propyl] fenylamínojbenzoová T.t. 110-112°C. MS: 347 (M+l+) .
Príklad 23
Kyselina 2-{4-[3-(3-aminofenyl)propyl]fenylamino)benzoová T.t.l09°C. MS:. 333 ,(M+1 + )·.
I . > ' I
Príklad 24
Kyselina 2-{4-[2-(4-aminofenyl)fenylamino)benzoová
T.t. Í98-201 °C. MS: 333 (M+l+) .
Analýza pre C21H2oN202.0,1 mol H2O: vypočítané: C, 75,47; H,
6,09; N, 8,38. Zistené: C, 75,32; H, 6,12; N, 8,27. Zistené:
C, 75,32; H 6,12; N, 8,27.
Príklad 25
Kyselina 2-{4-[2-(4-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid T.t.176-177°C; MS: 417 (M+l+) .
Analýza pre C27H32N2O2: vypočítané: C, 71,59; H, 7,34; N, 6,18; Cl, 7,83. Zistené: C, 71,31; H, 7,24;N, 6,19; Cl, 7,74.
Príklad 26
Kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid monohydrát MS: 389 (M+l+) .
Analýza pre C25H2eN2O2.HCl.H2O: vypočítané: C, 67,78; H, 7,05; N, 6,32; Cl, 8,00. Zistené: C, 67,83; H, 7,01; N, 6,30; Cl, 7,75.
Príklad 27
Kyselina 2-{4-[3-(3-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 431 (M+l+) .
Analýza pre C28H34N2O2.0,2 H2O: vypočítané: C, 77,46; H, 7,99; N, 6,45. Zistené: C, 77,43; H, 7,86; N, 6,40.
Príklad 28
Kyselina 2-{4-[3-(3-dimetylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
T.t. 115-117°C.
MS: 374 (M+) , 375 (M+l+) .
Analýza pre C24H26N2O2.0,1 H2O: vypočítané: C, 76,61; H. 7,02; N, 7,44. Zistené: C, 76,57; H, 7,21; N, 7:47.
Príklad 29
Kyselina 2-{4-[3-(4-etylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová T.t. 133°C.
7,02;
MS: 375 (M+l+) .
Analýza pre C24H26N2O2.0,1 H2O: vypočítané: C, 76,61; H, N, 7,44. Zistené: C, 76,62; H, 7,06; N, 7,36.
Príklad 30
Kyselina 2-(N-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenyl}-N-etylamíno)benzoová MS: 431 (M+l+) .
Analýza pre C28H34N2O2: vypočítané: C, 78,10; H, 7,96; N, Zistené: C, 78,02; H, 8,17; N, 6,50.
Príklad 31
Kyselina 2-{4-[2-(3-dibenzylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová
T.t. 95,5-97,5°C.
Analýza pre C35H32N2O2: vypočítané: C, 82,00; H, 6,29; N, Zistené: C, 81,81; H, 6,58; N, 5,44.
Príklad 32
Kyselina 2-{4-,[3-(3-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 403 (M+l + ) .
Analýza pre C26H30N2O2.0,1 H2O: vypočítané: C, 77,23; H, N, 6,93. Zistené: C, 77,14; H, 7,82; N, 6,88.
Príklad 33 1
Kyselina 2-{4-[2-(3-amínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová T.t.182-184°C. MS: 333 (M+l + ) .
Analýza pre C21H20N2O2.0,25 H2O: vypočítané: C, 74,87; H, N, 8,43. Zistené: C, 74,86; H. 6,16; N, 8,32.
Príklad 34
Kyselina 2-{4-[3-(4-dimetylamínofenyl)propyl]fenylamíno}
6,51.
5,46.
7,53;
6,13;
benzoová
MS: 375 (M+l + ) .
Analýza pre C24H26N2O2.0,1 H20: vypočítané: C, 76,61; H, 7,02; N, 7,44. Zistené: C, 76,52; H, 7,22; N, 7,49.
Príklad 35
Kyselina 2-{4-[2-(4-acetylamínofenyl)etyl] fenylamino}benzoová
T.t. 224 ’C.
MS: 375 (M+l + ) .
Príklad 36
Kyselina 2-{4-[2-(3-acetylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová T.t.213-215°C.
MS: 375 (M+l+) .
Príklad 37
Kyselina 2- {4-[2-(3-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid.
T.1.189-193 ’C. MS: 417 (M+l+) .
Analýza pre C27H32N2O2. HCl: vypočítané: C, 71,58; H, 7,34; N, 6,18; Cl, 7,83. Zistené: C, 71,48; H, 7,35; N, 6,10; Cl, 7,66.
Príklad 38
Kyselina 2- {4-[2-(3-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamino}benzoová, monohydrochlorid.
T. t. 175-180°C. MS: 445 (M+) .
Analýza pre C29H36N2O2 .HCl: vypočítané: C, 72,40; H, 7,75; N, 5,82; Cl, 7,37. Zistené: C, 72,61; H, 7,95; N, 5,78; Cl, 7,23.
Príklad 39
Kyselina 2-{4-[3-(4-acetylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová
T.t.176-178°C. MS: 389 (M+l+) .
Príklad 40
Kyselina 2-{4-[3-(3-acetylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová ,
T. t. 140-145°C. MS: 389 (M+l+) .
Príklad 41
Kyselina 2-(4-[2-(3-dietylaminofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid.
T.t.166-171°C. MS: 389 (M+l+) .
Analýza pre C25H28N2O2 .HCl: vypočítané: C, 70,66; H, 6,88; N, 6,59; Cl, 8,34. Zistené: C, 70,48; H, 6,89; N, 6,57; Cl, 18,39.
Príklad 42
Kyselina 2-{4-[2-(3-piperidin-l-ylfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid T.t. 187-193°C. MS: 401 (M+l+) .
Analýza pre C26H28N2O2. HCl: vypočítané: C, 71,46; H, 6,69; N, 6,41; Cl, 8,11. Zistené: C, 71,28; H, 6,73; N, 6,35; Cl, 8,30.
Príklad 43
Kyselina 2-{4-[3-(4-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 431 (M+l+) .
Analýza pre C28H34N2O2: vypočítané: C, 78,10; H, 7,96; N, 6,51. Zistené: C, 77,91; H, 8,03; N, 6,43.
Príklad 44
Kyselina 2 - {4 -[3-(4-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 459 (M+l+) .
Analýza pre C3oH38N202: vypočítané: C, 78,56; H, 8,35; N, 6,11. Zistené: C, 78,40; H, 8,50; N, 6,19.
Príklad 45
I
Kyselina 2-{4-[3-(3-dibutylaminofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 459 (M+l + ) .
Analýza pre C30H38N2O2: vypočítané: C, 78,56; H, 8,35; N, 6,11. Zistené: C, 78,40; H, 8,43; N, 6,11.
Príklad 46
Kyselina 2-(4-{3- [4- (ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]propyl}fenylamíno) benzoová
T.t.131-136°C. MS: 397 (M+l+) .
Analýza pre C26H24N2O2.0,2 H2O: vypočítané: C, 78,05; H, 6,15; N, 7,00. zistené: C, 77,95; H, 6,17; N, 7,08.
Príklad 47
Kyselina 2-{4-[3-(4-piperidín-1-ylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
MS: 415 (M+l + ) .
Analýza pre C27H30N2O2.0,2 H2O: vypočítané: C, 77,55; H, 7,33; N, 6,70. Zistené: C,77,37; H, 7,35; N, 6,63.
Príklad 48
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylkarbamoylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
T.t.57-62°C. MS: 431 (M+l+) .
Analýza pre Ο27Η30Ν2Ο3.0,3 H2O: vypočítané: C, 74,39; H, 7,07; N, 6,43. Zistené: C, 74,23; H, 6,97; N, 6,27.
Príklad 49
Kyselina 2-{4-[3-(4-karboxyfenyl)propyl] fenylamino}benzoová
T.t.236-239°C. MS: 375 (M+) .
Príklad 50
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínometylfenyl)propyl]fenylamino}benzoová
Λ ’ '
T.t.l37°C. MS: 417 (M+l + ) .
Príklad 51
Kyselina 2-{4-[3-(4-propylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová
MS:' 389 (M+l + ) .
Analýza pre C25H28N2O2.0,2 H2O: vypočítané: C, 76,58; H, 7,30; N, 7,14. Zistené: C, 76,61; H, 7,29; N, 7,03.
Príklad 52
Kyselina 2-{4-[3-(3-propylaminofenyl)propyl]fenylamino}benzoová
MS: 389 (M+l+) .
Analýza pre C25H28N2O2.0,1 H20: vypočítané: C, 76,93; H, 7,28; N, 7,18. Zistené: C, 76,85; H, 7,44; N, 7,06.
Príklad 53
Kyselina 2-{4-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-propyl]fenylamino}benzoová
T.t.171-177°C. MS: 401 (M+l + ) .
Analýza pre C26H28N2O2 H20: vypočítané: C, 77,27; H, 7,08; N; 6,93. Zistené: C, 77,09; H, 6,97; N, 6,96.
Príklad 54
Kyselina 2-{4-[3-(3-piperidin-l-yl-fenyl)-propyl]-fenylamino}benzoová
T.t.59-61°C. MS: 415 (M+l+) .
Analýza pre C27H30N2O2.0,3 H2O: vypočítané: C, 77,22; H, 7,34;
N, 6,67. zistené: C, 77,18; H, 7,25; N, 6,49.
Príklad 55
Kyselina {5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)metyliden]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-yl}octová ,
T.t. 222-224°C. MS: 391 (M+l+) .
Príklad 56
Kyselina {5-[(l-butyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) metyliden]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-yl}octová
T.t. >250°C. MS: 377 (M+l+) .
Analýza pre Ci8H2oN203S2.0,4 H20: vypočítané: C, 56,34; H, 5,46 N, 7,30; S, 16,71. Zistené: C, 56,27; H, 5,18; N, 7,31; S 16,74.
Príklad 57
Kyselina 3-{5-[(1-butyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)metyliden]-4-oxo-2-tiazolidin-3-yl}propanová T.t.214-215°C. MS: 405 (M+l+) .
Príklad 58
Kyselina 4-{5-[(1-butyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)metyliden]-4-oxo-2-tiazolidin-3-yl}butanová T.t.152-154°C. MS: 417 (M-l+) , 418 (M+) , 419 (M+l+) .
Analýza pre C2iH26N2O3S2 . O , 2 H20: -vypočítané: C, 59,74; H, 6,30 N, 6,64; S, 15,19. Zistené: C, 59,59; H, 6,16; N, 6,52; S 15,38.
Príklad 59
Kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]fenylamíno}-5-metyl-benzoová T.t.98-99°C. MS: 414 (M+) .
Príklad 60
N-(2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl)metansulfonamíd sa pripraví reakciou produktu z príkladu 9 s metansulfonamídom. T.t.53-61°C.
Analýza pre C23H22CI2N2O3S. 0,13 H2O: vypočítané: C, 57,58; H,
Λ '
4,68; N, 5,84. Zistené: C, 57,20; H, 4,66; N, 5,51.
Príklad 61
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5nitro-benzoová
T.t.214-216°C.
Analýza pre Ο23Η22Ν2Ο4.0,25 H20: vypočítané: C, 69,99; H, 5,74; N, 7,18. Zistené: C, 69,90; H, 5,82; N, 6,81.
Príklad 62
Kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitro-benzoová
T. t .239-244°C. MS: 439 (MH+) .
Príklad 63
Kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová T.t.207-209°C.
Analýza pre C22H16ClF3N2O4: vypočítané: C, 56,85; H, 3,47; N, 6,03. Zistené: C, 56,75; H, 3,71; N, 5,83.
Príklad 64
Kyselina 5-amíno-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová sa pripraví reakciou produktu z príkladu s vodíkom za prítomnosti Raneyho niklu. T.t.13 7-142°C.
Analýza pre C2iH18C12N2O2.0,96 mol THF: vypočítané: C, 63,94; H,
4,72; N, 6,00. Zistené: C, 64,33; H, 4,91; N, 6,35.
Príklad 65
Kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamino)-benzoová
T.t.198-202°C.
Analýza pre C2iH18N2O4.0,11 H20: vypočítané: C, 69,22; H, 5,04; N, 7,69. Zistené: C, 69,59; H, 5,27; N, 7,22.
Príklad 66
Kyselina 2-{4-[2-(4-fluóro-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová T.t.148-150°C.
Analýza pre C22H17F4NO2: vypočítané: C, 65,51; H, 4,25; N, 3,47. zistené: C, 65,51; H, 4,13; N, 3,46.
Príklad 67
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
T.t.203-208°C.
Analýza pre C2iHi6F2N2O4 : vypočítané: C, 63,32; H, 4,05; N, 7,03. zistené: C, 62,94; H, 4,37; N, 6,87.
Príklad 68 {4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenyl}-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]amín sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1, za použitia tetrazolfluórového meziproduktu, ktorý sa syntetizuje z komerčne dostupného 2-fluórbenzonitrilu a azidu sodného za použitia štandardných reakčných podmienok. T.t. Ί29 zrazenina, 152-157°C.
Analýza pre C2iHi7Cl2N5.0,15 EtOAc. 0,15 hexán: vypočítané: C, 61,80; H, 4,64; N, 16,12. Zistené: C, 61,61; H,4,28; N, 15,83.
Príklad 69
Kyselina 2-(4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]90
-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
T.t.190-193°C.
Analýza pre C22Hi6F4N2O4: vypočítané: C, 58,93; H, 3,60; N, 6,25. Zistené: C, 58,69; H, 3,42; N, 6,57.
Príklad 70
Kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová
T. t.173-182°C.
Analýza pre C2iHi9NO2: vypočítané: C, 79,47; H, 6,03; N, 4,41. Zistené: C, 79,42; H, 5,97; N, 4,47. Zistené: C, 79,59; H, 6,03; N, 4,50.
Príklad 71
Kyselina 2-{4-[2-{3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-fluór-benzoová
T. t. 180-182°C.
Analýza pre C2iHi6Cl2FNO2.0,06 H20: vypočítané: C, 62,23; H,
4,01; N, 3,46. Zistené: C, 61,83; H, 4,04; N, 3,29.
Príklad 72
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno}nikotínová
T.t.168-171 °C.
Analýza pre C20H16CI2N2O2: vypočítané: C, 62,03; H, 4,16; N, 7,23. Zistené: C, 62,11; H, 4,17; N, 7,07.
Príklad 73
Kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
T.t.192,5-194,5°C.
Analýza pre C2iHi7ClN2O4: vypočítané: C, 63,56; H, 4,32; N,
7,06. Zistené: C, 63,83; H, 4,62; N, 6,79.
Príklad 74
Kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
T.t.210-212°C.
Analýza pre C2iHi7ClN2O4.0,2 6 H20: vypočítané: C, 62,82; H,
4,40; N, 6,98. Zistené: C, 62,51; H, 4,34; N, 6,58.
Príklad 75
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová T.t.153-160°C.
Analýza pre C22Hi9Cl2NO2.0,61 H20: vypočítané: C, 64,25; H,
4,96; N, 3,41. Zistené: C, 63,87; H, 4,64; N, 3,55.
Príklad 76
Kyselina 2-{4-[2- (2-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová
T.t.236-238°C.
Príklad 77
Kyselina 2-{4-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
T.t. 200,5-202,5°C.
Analýza pre C21Hi6Cl2N2O4: vypočítané: C, 58,49; H, 3,74; N, 6,50. Zistené: C, 58,33; H, 3,67; N, 6,29.
Príklad 78
Kyselina 2-{4- [2- (3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno}-6-trifluórmetyl-benzoová
T.t.130-132°C.
Analýza pre C22H16C12F3NO2: vypočítané: C, 58,17; H, 3,55; N,
3,08. Zistené: C, 58,25; H, 3,65; N, 3,05.
Príklad 79
Kyselina 2- {4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5nitro-benzoová
T.t. >260°C.
I
Príklad 80
Kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-dimetylamino-benzoová
T.t.75-80°C.
Príklad 81
Kyselina 2-{4- [2-(3,5-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová
T.t.191-194 ’C.
Analýza pre C2iHi7Cl2NO2: vypočítané: C, 65,30; H, 4,44; N, 3,63. Zistené: C, 65,38; H, 4,29; N, 3,52.
Príklad 82
Kyselina 2- (4-{2- [ (4aS,8aR)-4-(oktahydro-izochinolin-2-yl)-fenyl]-etyl}benzoová sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1 za použitia dekahydroizochinolínaldehydu, ktorý sa pripraví z trans-dekahydroizochinolínu a parafluórbenzaldehydu za štandardných reakčných podmienok. T.t.203-206°C.
Analýza pre C30H34N2O2.0,12 H2O: vypočítané: C, 78,89,- H, 7,56; N, 6,13. Zistené: C, 78,49; H, 7,58; N, 5,90.
Nasledujúce príklady sa pripravia podľa uvedených metód, alebo za použitia štandardných metód kombinatoriálnej syntézy reakciou halogénom substituovaných benzoátových esterov so substituovaným anilínom za zisku príslušného diarylamínu, a potom sa urobí saponifikácia za zisku kyseliny benzoovej vzorca I. Reakcie sa uskutočnia v mierke 0,15 mmol nasledujúcim spôsobom. Roztoky každého halogénbenzoátového reaktantu (0,18 M) v toluéne sa umiestnia do reakčných baniek s objemom 7,1 cm3. Každý anilínový reaktant sa rozpustí v bezvodom toluéne za zisku 0,15 M roztokov. Distriman pipeta sa použije na pridanie halogénbenzoátového obsahujúcich 1 ml ml (0,15 mmol, 1 ekv.) každého roztoku do pripravených baniek 1,2 ekv.) ani1ínových (0,18 mmol, reaktantov. Roztok katalyzátora sa pripraví rozpustením 0,025 M Pd2(dba)3 (dipalládium-tridibenzylidén acetón) a 0,075 M BINAP (2,2 bis(difenylfosfíno)-1,1'-binafyl) v toluéne a 0,25 ml roztoku katalyzátora sa pridá do každej reakčnej banky. Báza, obvykle uhličitan cesný (68 mg, 0,21 mmol, 1,40 ekv.), sa pridá do každej reakčnej banky a banky sa uzavrú a umiestnia sa do piecky s trepačkou a zahrievajú sa pri teplote 100°C počas 48 hodín. Reakčné zmesi sa potom ochladia a reakčné rozpúšťadlá sa odstránia odparením. Pevný zvyšok sa suspenduje v 400 μΐ etylacetátu a prefiltruje sa na odstránenie celého katalyzátora. Filtráty sa zahustia do sucha pomocou odparenia za zisku požadovaných zlúčenín vzorca I, v ktorých je časť kyseliny benzoovej esterifikovaná (napríklad benzyl alebo metyl ester). Estery sa rozpustia v 500 μΐ THF/etanolu (1:1 obj. /obj.) , do ktorého sa pridá 300 μΐ 5 M hydroxidu sodného. Roztoky sa trepú počas 5 hodín pri teplote 60°C a potom sa ochladia a zahustia sa do sucha odparením .rozpúšťadiel za zisku, požadovaných zlúčenín vzorca.I. Typické zlúčeniny pripravené týmto spôsobom sú uvedené ďalej. Štruktúra zlúčenín je obvykle potvrdená hmotnostnou spektrálnou analýzou.
Príklad 83
Kyselina 2- (3 ' , 5 ' -dichlór-3-metyl} -bifenyl-4-ylamíno) -benzoová MS: 371; Mol. hmôt.: 372,2495.
Príklad 84
Kyselina 2-(3',5'-dibróm-3-metyl-bifenyl}-4-ylamíno)-benzoová MS: 459: Mol. hmôt.: 461,1515,
I
Príklad 85
Kyselina 2-(4-1,3-benzodioxol-5-yl-2-metyl-fenylamíno)-benzoová
MS: 347; Mol. hmôt.: 347,3683.
Príklad 86
Kyselina 2-(2,21,4'-trichlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová MS: 391; Mol. hmôt.: 392,6678.
Príklad 87
Kyselina 2-(2-chlór-31,4'-difluór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová MS: 359; Mol. hmôt.: 359,7578.
Príklad 88
Kyselina 2-(31-bróm-2-chlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová MS: 401; Mol. hmôt.: 402,6737.
Príklad 89
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-nitro-benzoová
Príklad 90
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-3-nitro-benzoová
Príklad 91
Kyselina 3-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoová
Príklad 92
Kyselina 5-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-izoftálová
I ,
Príklad 93
Kyselina 2-{4-(2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová
Príklad 94
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamino}-4,5 -dimetoxy-benzoová
Príklad 95
Kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -3-nitro-benzoová
Príklad 96
Kyselina 3-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová
Príklad 97
Kyselina 5-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -izoftálová
Príklad 98
Kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová
Príklad 99
Kyselina 4-(4-(2- [ (4aS,8aR)-4-(oktahydro-izochinolin-2-yl) -fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová
Príklad 100
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylam£no-fenyl) -propyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová
Príklad 101
Kyselina 2-(4-[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl] - fenylamíno}-benzoová
Príklad 102
Kyselina 2-{4-[2-(3-brómo-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoová
Príklad 103
Kyselina 2-{4- [2- (3-Fluóro-fenyl) -etyl’] - fenylamíno}-benzoová
Príklad 104
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová
Príklad 105
Kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-nikotínová
Príklad 106
Kyselina 2- [2- (4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-5-ylamino]benzoová
Príklad 107
Kyselina 2-{4-[2-(3-fluóro-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno} -benzoová
Príklad 108
Kyselina 2-{4- [3-(4-dietylamíno-fenyl) -propyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová
Príklad 109
Kyselina 4-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]- fenylamino}-benzoová
Príklad 110
I
Kyselina 4-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-3-metoxy-6-nitrobenzoová
Príklad 111
Kyselina 4-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-3-metoxy-benzoová
Príklad 112
Kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5 metoxy-benzoová
Príklad 113 {4- [2-(3-chlór-4-metyl-fényl)-etyl] -fenyl}-(2-metoxy-5-nitrofenylamín
Príklad 114
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-3-nitro-benzoová
Príklad 115
Kyselina 3-(4- [3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamino}-benzoová
Príklad 116
Kyselina 2-{4-[2-(3, 4-dimetoxy-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-benzoová; T.t. 159-161°C.
Príklad 117
Kyselina 2-(4-[2-(3, 4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová, sodná soľ; T.t.107-108°C.
Príklad 118
I
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová, draselná soľ; T.t.>200°C.
Príklad 119
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová, vápenatá soľ (1:1); T.t.>220°C.
Príklad 120
2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoát-2 -hydroxy-1,1-hydroxymetyl-etyl-ammónium; T.t.l85-187°C.
Príklad 121
Kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová; T.t.155-158°C.
Príklad 122
Kyselina 2-{4 - [2-(3,4-difluór-pheny])-etyl]-fenylamíno}benzoová; T.t.l84-185°C.
Príklad 123
Kyselina 2-{3—[2- (4-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová T.t.155-157°C.
Príklad 124
Kyselina 2-{3-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; T.t.182-184°C.
Príklad 125
Kyselina 2-{4-[2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová; T.t.l80-181°C.
Príklad 126
Kyselina 2-{4-[2- (2-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová T.t. 140-143 C.
Príklad 127
Kyselina 2-{4-[2-(2-hydroxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová
T.t. 218-219 °C.
Príklad 128
Kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová T.t. 152-154 ’C.
Príklad 129
Kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-benzoová
T.t.200-202 °C.
Príklad 130
Kyselina 2-{4-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová
T.t. 181-183 °C.
Príklad 131
Kyselina 3-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová
T.t.137-138 ’C.
Príklad 132
Kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}100
-benzoová
T.t. 214-215 ’C.
Príklad 133
Kyselina 2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxy)-fenyl)-etyl]-fenylamíno}t
-benzoová
T.1.146-147 ’C.
Príklad 134
Kyselina 2-{4-[2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová T.t.153-154 ’C.
Príklad 135
Kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)-pentyl]-fenylamíno}benzoová
T.t.106-108 ’C.
Príklad 136
Kyselina 2-{4-[2-(4-{2-hydroxykarbonylfenylamíno}fenyl)etyl]-fenylamínobenzoová
MS 451 (M'1) .
Príklad 137
Kyselina 2-(3',5'-dichlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová T.t. >220 °C.
Príklad 138
Kyselina 4-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-2-metoxy-5-nitro-benzoová
T.t. 74-78 ’C.
Príklad 139
Kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-5101
-fluór-benzoová
T.t. 122-123 ’C.
Príklad 140
Kyselina 5-amíno-2-{4- [5- (3,4-dichlór-fenyl)-pentyl]-fenylamíno}-benzoová T.t. 182-184 ’C.
Príklad 141
N-(2- {4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl)trifluór-metansulfonamíd MS.531 (M').
Príklad 142
N-(2-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl) benzénsulfonamíd; MS 539.
Príklad 143
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno)-5-trifluórmetyl-benzoová T.t. 190-192 ’C. MS 453 (M1) .
Príklad 144
Kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamínoizoftálová
T.t.264-266 ’C.
Príklad 145
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-trifluórmetyl-benzoová T.t.134-136 ’C; MS 454 (M+) .
102
Príklad 146
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-3 -tri fluórmetyl-benzoová MS 454 (M+) .
Príklad 147
Kyselina 2-({4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]- fenyl}-metylamino)-5-dimetylamíno-benzoová T.1.128-131 °C.
Príklad 148
Kyselina 2-({4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenyl}-metylamino)-benzoová MS 400 (M+) .
Príklad 149
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-dipropylamíno-benzoová
MS 485 (M+) .
Príklad 150
Kyselina 5-dibutylamíno-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamíno}-benzoová MS 513 (M+) .
Príklad 151
Kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5dietylamino-benzoová T.1.106-110 °C.
Príklad 152
Kyselina 2,21 -[1,2-etanediylbis(4,1-fenylenimino)]bis103
-benzoová acid
Príklad 153
4-[3-[4-(dietylamino)fenyl]propyl]-N-(2-metoxy-5-nitrofenyl)benzénamín
Príklad 154
Kyselina 2-{3-[2-(4-chlórfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová
Príklad 155
Kyselina 2-(3-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-benzoová
Príklad 156
Kyselina 2-(3-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
Príklad 157
Kyselina 2-{3-[3-(4-di-n-propylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
Nasledujúce príklady 158-163 ilustrujú použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako východzích materiálov a meziproduktov pri syntéze iných zlúčenín a derivátov podľa predkladaného vynálezu. Príklady ilustrujú redukciu nitro skupín na amino skupiny, alkyláciu amino skupín a esterifikáciu karboxylových skupín. Tieto reakcie sú znázornené v nasledujúcej všeobecnej schéme 12.
104
Schéma 12 °2X><c„aO-<^ coo j redukcia
COOH esterifikácia
COOE alkylácia
kde Rb a Rc sú rovnaké, ako boli definované vyššie, a E je skupina vytvárajúca ester, ako je Ci-Cealkyl (napríklad metyl, 2,2,2-trichlóretyl), benzyl, difenylmetyl a podobne.
Príklad 158
Kyselina 2-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
105
Do kaše 4-[3-(4-nitrofenyl)propyl] anilínu (4,08 g, 15,9 mmol) a kyseliny 2-brómbenzoovej (3,52 g, 17,5 mmol) v i-PrOH (100 ml) sa pridá Cu(OAc)2 (87 mg, 0,478 mmol) a KOAc (3,44 g. 35,0 mmol) pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 23 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla za redukovaného tlaku sa zvyšok nariedi vodou (100 ml) a alkylizuje sa 1,0 M vodným roztokom NaOH na pH 9,0. Vodná vrstva sa premyje Et2O (20 ml, dvakrát) a okyslí sa 1,0 M vodným roztokom HCI na pH 3,0. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje odsaním a suší sa pri teplote 60°C vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme béžovej pevnej látky (5,75 g, 96% výťažok). T.t.150-153°C.
MS (Fab) : 376 (MH+) .
Príklad 159
Kyselina 2-{4-[3-(4-aminofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
Do roztoku kyseliny 2-{4-[3-(4-nitrofenyl)propyl]fenylamíno}-benzoovej (Príklad 158) (3,0 g, 7,97 mmol) v DMF (40 ml) sa pridá 10% Pd-C (300 mg) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Do banky sa zavedie plynný vodík (1 atm) a zmes sa miesi počas 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu na odstránenie Pd-C a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa nariedi MeOH (približne 50 ml) a zahustí sa vo vákuu. Tento postup sa opakuje 3-krát na odstránenie ktorejkoľvek stopy DMF. Zvyšok sa znovu nariedi MeOH a nerozpustná hmota sa odstráni filtráciou. Po odstránení rozpúšťadla filtrátu vo vákuu sa získa olej, ktorý sa nariedi CH3CN (50 ml) a do tohto materiálu sa pomaly po kvapkách pridá voda (100 ml). Zrazenina sa prefiltruje a suší sa pri teplote 60°C vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (2,34 g, 85% výťažok). T.t.110-112°C. MS (Fab): 347 (MH+) .
106
Príklad 160
Metylester kyseliny 2-{4-[3-(4-amínofenyl)propyl]fenylamíno}-benzoovej
Do roztoku kyseliny 2-{4-[3-(4-amínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoovej (príklad 159) (2,34 g, 6,75 mmol) v MeOH (50 ml) sa pridá koncentrovaná H2SO4 (1,0 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa miesi pri teplote spätného toku počas 3,0 dní. Reakcia sa utlmí Et3N (10 ml) pri teplote 5°G a rozpúšťadlo sa odstráni za redukovaného tlaku. Zvyšok sa nariedi vodou (20 ml) a extrahuje sa Et2O (20 ml, 4-krát) . Kombinovaná éterová vrstva sa premyje vodou (10 ml) a solankou (10 ml) a suší sa cez bezvodý Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni za redukovaného tlaku a po prečistení na chromatografickej kolóne sa získa surová titulná zlúčenina vo forme žltého amorfného maetriálu (2,59 g). Tento materiál sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 161
Metylester kyseliny 2-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoovej a metylester kyseliny 2-{4-[3-(4-etylaminofenyl)propyl]fenylamíno}benzoovej
Do roztoku surového esteru opísaného vyššie (2,59 g, pribi. 6,75 mmol) a CH3CHO (2,0 ml, 35,1 mmol) v CH3CN (50 ml) sa pridá NaBH3CN (1,70 g, 27,0 mmol) pri teplote 5°C a suspenzia sa miesi počas 30 minút za sledovania pH a za pridávania 1,0 M vodného roztoku HCI na udržanie zmesi mierne kyslej (pH 3,0-4,0). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti počas 1,0 hodiny a potom sa alkalizuje 1,0 M roztokom NaOH na pH 9,0. Reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na odstránenie CH3CN a získaný vodný roztok
107 sa okyslí vodným roztokom 1,0 M HCI na pH 3,0. Vodný roztok sa extrahuje CHC13 (20 ml, 3-krát) a kombinovaný extrakt sa premyje solankou (5 ml) . Po sušení cez bezvodú Na2SO4 sa rozpúšťadlo odstráni za redukovaného tlaku a prečistí sa chromatografiou na kolóne (silikagél 60N, n-hexan/CHCl3/Et3N 50:98:2). Ako prvý je eluovaný dialkylovaný produkt vo forme žltého amorfného materiálu (1,07 g, 38%).
MS (Fab) : 417 (MH+) .
Potom je eluovaný monoalkylovaný produkt vo forme žltého amorfného materiálu (0,79 g, 30%).
MS (Fab) : 389 (MH+) .
Príklad 162
Kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová
Do emulzie metylesteru kyseliny 2-{4-[3-{4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoovej (1,68 g, 4,03 mmol) v EtOH (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 3 M vodný roztok KOH (4,0 ml, 12,0 mmol) a potom sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku počas 40 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a neutralizuje sa 1,0 M vodným roztokom HCI na pH 9,0. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na odstránenie EtOH a získaný vodný roztok sa extrahuje CHC13 (50 ml, 3-krát). Kombinovaný extrakt sa premyje solankou (10 ml) a suší sa cez bezvodý Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni za redukovaného tlaku a po prečistení na chromatografickej kolóne (silikagél 60N, kone. NH4OH/MeOH/CHCl3 0,2:2:100 až 0,5:5:100) sa získa žltý olej. Tento olej sa nariedi acetónom a roztok sa zahustí za redukovaného tlaku pri teplote miestnosti za zisku titulnej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky (1,62 g, 99% pre 0,2 hydrát).
108
MS (Fab) : 403 (MH+) .
Analýza pre C26H30N2O2.0,20 H2O: vypočítané: C, 76,89; H, 7,54; N, 6,90. Zistené: C, 76,73; H, 7,67; N, 7,10.
Príklad 163
Kyselina 2-(4-[3-(4-etylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoová
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-{4-[3-{4-etylamínofenyl)propyl]fenylamino}benzoovej (z príkladu 161), EtOH (10 ml) a 3 M roztoku KOH (1,0 ml) za použitia postupu opísaného v príklade 162. Tento postup vedie na zisk žltej pevnej látky, 253 mg, ktorá je požadovaným produktom (90% pro 0,1 hydrát).
MS (Fab) : 375 (MH+) .
Analýza pre C24H26N2O2.0,10 H2O: vypočítané: C, 76,61; H, 7,02; N, 7,44. Zistené: C, 76,62; H, 7,06; N, 7,36.
Biologické príklady
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca I boli hodnotené v niekoľkých testoch in vitro a in vivo, ktoré sú používané na hodnotenie klinickej použiteľnosti na liečbu Alzheimerovej choroby.
Amyloidové testy
BASSR (rádiotest samousadzovania β-amyloidu)
Test na inhibítory rastu samousadzujúcich sa amyloidových vlákien.
109
Materiály
Zásobné roztoky:
Testovací puf or - 50 mM fosforečnan sodný, pH 7,5, 100 mM
NaCl, 0,02% NaN3, 1 M močovina (prefiltrovaný a skladovaný pri ’C) . i
Solubilný Αβ(1-40)peptid (Bachem, Torrance, CA) - 2,2 mg/ml v deionizovanej H20 (skladovanie v podieloch pri -20 C, uchovávanie na ľade po rozpustení) sa sám usadzuje po 1 týždňovom skladovaní. Obvykle by roztok mal byť skladovaný do tej doby, ako je v teste zistená absencia zdržania.
125I-označený Αβ(1-40) - 150K-350K cpm/μΐ v 100% acetonitrilu 0,1% kyseline trifluóroctovej (TFA) - 1% β-merkaptoetanolu (podiely skladované pri -20 ’c) . 125I-označený Αβ(1-40) môže byť pripravený postupom uvedeným v H. LeVine, III, v Neurobiol. Aging, 16: 755 (1995), čo je tu uvedené ako odkaz, alebo môže byť toto činidlo kúpené od Amersham, Arlington Heights, Illinois.
Finálne testovacie podmienky: 30 μΜ solubilného Αβ(1-40) v deionizovanej vode v testovacom pufri + 20K-50K cpm 125Ioznačeného Αβ(1-40) na test. Testovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide (DMSO), obvykle v koncentrácii zásobného roztoku 5 až 50 mM tak, že sa dosiahne konečná koncentrácia DMSO < 1% obj./obj. v teste.
Test: Reakčná zmes pre 50 testov (na ľade) sa skladá z 0,1 až
0,2 μΐ 125I-označeného Αβ(1-40) + 1 μΐ solubilného Αβ(1-40) +
13,5 μΐ testovacieho pufru na test. Ďalej sú uvedené množstvá zložiek reakčnej zmesi dostatočné pre 50 testovacích jamiek:
110
5-10 μΐ 125Ι-označeného Αβ(1-40) (suchého);
675 μΐ testovacieho pufru;
μΐ solubilného Αβ(1-40)
Testovací spôsob: ' (1) zmiesením vyššie uvedených zložiek sa pripraví reakčná zmes, ktorá sa skladuje na l'ade.
(2) 14,5 μΐ reakčnej zmesi sa odpipetuje do každej z 50 jamiek na polypropylénové 96-jamkové (jamky s U-dnom) platne na ľade (Costar 3794).
(3) 1,7 μΐ riedenej testovanej zlúčeniny sa pridá do každej jamky v stĺpci 8, vrátane kontrolného rozpúšťadla. Sériové 3násobné riedenie od 1 mM (100 μΜ konečná kone.) v testovacom pufri - močovina = 7 riedenie + nula. Každá 96-jamková platňa teda obsiahne 11 vzoriek + 1 kontrolu tvorenú konžskou červeňou (0,039-5 μΜ konečná kone. v 2-násobných stupňoch).
(4) Platňa sa potiahne hliníkovou fóliou (Beckman 538619) a inkubuje sa počas 10 minút na ľade.
(5) Teplota sa zvýši na 37 ’c a uskutoční sa inkubácia počas 3 až 5 hodín (podľa množstva peptidu).
(6) Hliníková fólia sa odstráni a na jamku sa pridá 200 μΐ ľadovo chladného testovacieho pufru s močovinou, rádioaktívne označené vlákna sa odoberú vákuovou filtráciou cez GVWP filtre s veľkosťou pórov 0,2 μπι v 96-jamkových platniach (Millipore MAGV N22, Bedford, MA) . Rádioaktivita na filtroch sa určí za použitia štandardnej metódy dobre známej odborníkom v odbore.
BASST (T-tioflavinový test samousadzovania β-amyloidu) lll
Test na inhibitory rastu samousadzujúcich sa amyloidových vlákien.
Materiály ' i
Zásobné roztoky:
Testovací pufor - 50 mM fosforečnan sodný, pH 7,5, 100 mM
NaCl, 0,02% NaN3, 1 M močovina (prefiltrovaný a skladovaný pri 4 °C) .
Solubilný Αβ(1-40)peptid (Bachem, Torrance, CA) - 2,2 mg/ml v deionizovanej H2O (skladovanie v podieloch pri -2 0 °C, uchovávanie na ľade po rozpustení) sa sám usadzuje po 1 týždňovom skladovaní. Obvykle by roztok mal byť skladovaný do tej doby, keď je v teste zistená absencia zdržania.
Finálne testovacie podmienky: 30 μΜ solubilného Αβ(1-40) v deionizovanej vode v testovacom pufri. Testovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide (DMSO), obvykle v koncentrácii zásobného roztoku 5 až 50 mM tak, že je dosiahnutá konečná koncentrácia DMSO < 1% obj./obj. v teste.
Test: Reakčná zmes pre 50 testov (na ľade) sa skladá z 1 μΐ solubilného Αβ(1-40) + 13,5 μΐ testovacieho pufru na test.
Ďalej sú uvedené množstvá zložiek reakčnej zmesi dostatočné pré 50 testovacích jamiek: .....' .
675 μΐ testovacieho pufru;
μΐ solubilného Αβ(1-40).
Testovací spôsob:
(1) zmiesením vyššie uvedených zložiek sa pripraví reakčná zmes, ktorá sa skladuje na ľade.
112 (2) 14,5 μΐ reakčnej zmesi sa odpipetuje do každej z 50 jamiek na polystyrénovej 96-jamkové (jamky s U-dnom) mikrotiračné platne na l'ade (Corning 25881-96) .
(3) 1,7 μΐ riedenej testovanej zlúčeniny sa pridá do každej jamky v stĺpci 8, vrátane kontrolného rozpúšťadla. Sériové, 3-·1 násobné riedenie od 1 mM (100 μΜ konečná kone.) v testovacom pufri - močovina = 7 riedenie + nula. Každá 96-jamková platňa teda obsiahne 11 vzoriek + 1 kontrolu tvorenú konžskou červeňou (0,039-5 μΜ konečná kone. v 2-násobných stupňoch).
(4) Platňa sa potiahne hliníkovou fóliou a inkubuje sa počas 10 minút na ľade.
(5) Teplota sa zvýši na 37 ’C a uskutoční sa inkubácia počas 3 až 5 hodín (podľa množstva peptidu).
(6) Hliníková fólia sa odstráni a na jamku sa pridá 250 μΐ 5 μΜ tioflavínu T (ThT) (T-3516, Sigma-Aldrich) v 50 mM glycínuNaOH, pH 8,5. Fluorescencia sa odčíta na čítačke platní (ex = 440 nm/20 nm; em = 485 nm/20 nm) počas 5 minút.
ΒΑΡΑ (agregácia β-amyloidového peptidu)
Tento test je použitý na meranie inhibície agregácie βamyloidového peptidu zlúčeninou.
Cieľom tohto testu je poskytnúť účinnejšiu metódu na testovanie úrovni agregácie β-amyloidu za použitia konečného testu založeného na filtrácii. V tomto teste je hexafluórizopropanol (HFIP) použitý na rozklad amyloidového peptidu na monomérnu formu a použije sa koncentrácia 33 μΜ, ktorá je dostatočná na to, aby pri pH 6,0 došlo na agregáciu počas niekoľkých hodín.
113
Metódy
Agregácia β-amyloidového peptidu, pH 6,0 (ΒΑΡΑ)
Do 96-jamkovej platni (Costar 3794) sa pridá 25 μΐ 50 mM fosfátového pufru, pH 6,0, 10 μΐ 0,5 mg/ml Αβ(1-40) peptidu v 20% HFIP + 0,1 μΙ/test rádioaktívne označeného 125I Αβ(140) [125ΙΑβ (1-40) ] , a 1 μΐ testovanej zlúčeniny od koncentrácie 50 mM s koncentráciou DMSO < 1%. Potom sa platňa inkubuje počas 2 až 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa skončí pridaním 200 μΐ 50 mM fosfátového pufru, pH 6,0, a zmes sa prefiltruje cez 0,2 μπι 96-jamkovú filtračnú platňu (Millipore MAGU N22) . Filtračná platňa sa premyje 100 μΐ rovnakého fosfátového pufru. Agregácia sa detekuje na Microbeta čítači po impregnácii filtrov Meltilex (1450-441) a koriguje sa na pozadie.
BATYM test
Metódy:
Požadovaný Αβ(1-42) California Peptide) sa suší z hexafluórizopropanolového (HFIP) zásobného roztoku. Αβ(1-42) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (DMSO) a potom sa zmiesi s fosfátom pufrovaným salinickým roztokom (PBS) (pH 7,4). Zmiesený Αβ(1-42) roztok sa prefiltruje cez 0,2 μπι Omnipore membránový filter (Millipore, Bedfors, MA). Testovaná zlúčenina v DMSO (50-násobný koncentrát) sa vnesie do každej jamky (0,5 μΐ/jamku) 96-jamkové platni. Do každej jamky sa pridá roztok Αβ(1-42) (24,5 μΙ/jamku). Platňa sa odstredí pri
114
1000 x g počas 5 minút a inkubuje sa pri teplote 37 °C počas 1 dňa (Αβ(1-42); konečná koncentrácia 100 μΜ) .
Po inkubácii sa do každej jamky pridá roztok tioflavínu T (ThT) (30 μΜ) v glycínovom-NaOH pufri (pH 8,5, 50 mM) a meria sa fluórescencen (ex = 440/20 nm, em = 485/20 nm) za použitia čítačky fluorescencie platní. Inhibičná aktivita sa vypočíta z redukcie fluorescencie za použitia vzorca:
Inhibicia % = {F (Αβ)-F (Αβ-zlúčenina) }/{F (Αβ)-F (rozpúšťadlo + zlúčenina)} x 100
IC50 sa vpočíta za použitia programu na úpravu kriviek za použitia nasledujúcej rovnice. Dáta boli získané z dvoch rôznych pokusov uskutočnených trojmo.
Inhibicia (x) = 100-100/{l+x/lC5o)n}, kde x = koncentrácia testovanej zlúčeniny (M);
IC50 = (M) ;
n = Hillov koeficient.
Reprezentatívne zlúčeniny vzorca I majú v uvedených testoch inhibičnej aktivity (IC50) v rozmedzí od 0,1 μΜ do viacej ako 100 μΜ.
Výsledky týchto testov pre špecifické a reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
115
Tabuľka 1: Inhibičná aktivita zlúčenín vzorca I β-amyloidu
Pri k. č. BASSR (IC50=pM) BASST (IC50=pM) BATYM (ICS0=pM) ΒΑΡΑ (IC50=pM)
1 10(P),>100(P) (6x),>100(Q), >100(R), >100(S), 52 (T) >100(Z) 2,4,30,10(P) 3 (Q) >100(R) 11(S),11(T) 6(Z) 50,58.8(P) 57.8(Q) 60(P),>100(P) , 86(Q), >60(R), >60(S), 11 (T)
2 2.2,4.1,4.1, 12,4.5 1, 1.5(P) 6.52(P) 70 (P)
3 4.5,5,5 (all 3 V_v_tvar) (P) 15(ppt),5(Q) 2(P) 3 (Q) 11.7(P) >60(P)
4 30, >100(3x) 3, 4, 8 26.3, 30.7 67
5 70, >100 4.5 10 74
6 15,21,20,40 4,1,3 21.5 >60
7 18,13,12,20 2 8.83 39
8 15,15,18,15 3, >100 7.17
9 20 (ppt),30, 52,40(P) 1,2(P) 20.1,28.2(P) 38.6(R) 75(P)
10 70,50 4 75.7 67
11 18(ppt), 20(ppt), 20(2x),>100(P) >100,21,30(0) 1,1,3(P) l,0.8(Q) 5.62(P) 6.78(Q) 23 (P) 9 (Q)
12 20 (4x) 1,1 3.93 >60
13 21,>100, 20(ppt), 15(ppt),>100 0.9 6.41 6
14 18(ppt),8, 6(ppt),7(ppt) 1.0 10.9 >10 (V.tvar)
15 100 (3x)P 100,16 (V.tvar) 12,15,11(Q) 1(P) 1.2(Q) 8.52(P) 7.26(Q) 7.07(Q) >60(P) 7 (Q)
16 18,7.5,10(P) 70,32,42(0) 3,0,3(P) 1.1,0.8,0.6(0) 12 (P) 10.3(Q) 13 (P)
17 >100 (ppt) (3x) 6.2 64.5 >60(Q),41(R)
18 >100(5x)(P) 30, >100(P) >100(P) 9,>40,53(P),12
19 3,4, >100,2.2 >100,1,1,1.5 31.0,34.0 >60,43
20 4.2 6 68.6 22
21 3 4 62.7 26
22 3 9 >100 24
23 20 2 >100 17
24 >100 20 >100 91
25 >100 4 21.1 47
116
26 >100 1 >100 57
27 >100 3 19.8 74
28 >100 5 42.3 27
29 >100 4 38.1 30
30 30,20 4,2 75.3 38
31 >100 1 22.6 86
32 >100 1 29.2 96
33 >100 >100 >100 >10
34 45 3 45.0 48
35 >100 100 >100 154
36 >100 >100 >100 149
37 >100 0.8 30.2 25
38 20,10(V) 3 23.4 184
39 >100 20 >100 21
40 >100 3.0 >100 53
41 >100 5 49.7 42
42 >100 2 55.6 30
43 >100 0.3 24.2 63
44 >100 1 26.5 52
45 >100 1 21.5 32
46 >100 6 34.3
47 >100 2 38.2
48 25 10 >100
49 >100 >100 >100
50 >100 >100 >100
51 85 0.8 39.1
52 75 0.5 36.5
53 >100 0.3 30.0
54 >100 0.4 43.9
55 12 2 5.1 101
56 >100 3 11.5 30
57 4.8 1.5 4.0 50
58 3.5 1 5.1 60
59 >100 >100 >100 3
60 >100 3 40.7 8
61 18,7.5,10 3,0.3 12 • 13
62 >100 1.5 8.98
63 15,15,18(ppt) 1 9.43 45
64 >100 5 35 >100
65 60,80 1.5, 15.9 >100 (V.tvar)
66 >100(ppt), >100(ppt) 2.1 50.1 >100
67 41 4 13.3 >60
68 >100,>100 1 >100 110
69 2 (V.tvar) , 3.5(ppt) 0.8 11.7 58
70 20,100 10 >100 65
71 >100 3 >60
72 40,15,12 2,2.5 74.8 >60,>60
73 25,35,40 0.3 9.43 >60
74 6,18,19,18 0.3,0.5 8.36 >60
117
75 >100 2.2 46.2 >60
76 3 0.5 8.59 >60
77 18,15 8,0.3 9.49 >60
78 70 0.1 >100 8
79 3.1,50,38,70, 70,30,40 1,0.3,0.3,0.3 9.14 51
80 >100 4 24.8 >60
81 >100 15 48.4 73
82 >100,>100,>100 2,0.3,0.3
83 >100 >100 9,47,29
84 >100 >100 5,40,21
85 >100 18 8,77,45
86 40 18 >10,89,37
87 >100 50 >10,15,32
88 >100 10 >10,37,27
116 >100,>100 18,30 96
117 >100 3 61.3 >100
11.8 >100,>100 6 >60
119 >100 3 >60
120 >100 3 >60
121 >100,>100 1
122 >100 2 >100 >60
123 >100(3χ),14 4,18,>100, >100(Q) 3,3 3.2,4(Q) 70.8 85.2(Q) >60(Q)
124 >100 10 62.7
125 82 10 >100 80
126 >100,>100 30,100(Q) 10,4(Q) 84 73.9(Q) 63 >60(Q)
127 >100(ppt) 10 >100 67
128 >100(ppt)(4x) 11,>100(3x) 15,20,10,7.5(Q) 15,>100(3x)(Q) 10,41,6 7,3,3 (Q) 75 >60(Q) 60 >60(Q) t
129 l(V.tvar) (2x) >100 (ppt) 10,3,2,2 >100 >102
130 >100(3x) 2,>100,50 47.5 238
131 >100 10 93.5 >60
132 >100 10 >100 60
133 >100 >100 >100 >60
134 >100 2 36.5 >60
135 >100 1.2 31.2 >60
136 >100 3 >100 53
137 >100,>100 3 52
141 >100 7 56.7 >50
142 >100 2.1 26.9 55
143 >100(4x) 40,30 >100 2,>60,>60
144 15,25 40 >100 114
145 10,40,30 4 56.8 9
146 >100 30 >100 >60
147 >100 10 93.4 >60
118
148 >100 >100
149 >100 >100 >100 >60
150 >100 10 >100 76
151 >100,>100 5,>100 >100 108
154 >100 3,30 70.8
155 >100 3 44.6
156 27.8
157 25.9
Písmeno v zátvorke po určitej hodnote označuje konkrétnu šaržu testovanej zlúčeniny.. Termíny P, Q, R, S, T a Z označujú rôzne šarže rovnakej zlúčeniny. Napríklad označenie 10 (P) ukazuje, že testovaná zlúčenina bola zo šarže P. Pokial' nie je šarža uvedená, jednalo sa o šaržu P.
Skratka ppt označuje zrážanie a znamená, že pri uvedenej koncentrácii sa tvorila zrazenina. Termín V-tvar znamená, že po zrážaní bola pozorovaná inhibícia.
Hodnota nasledovaná číslom a x (to je 4x) znamená, že zlúčenina bola testovaná 4-krát a vždy bol výsledok rovnaký.
Zlúčeniny podl'a predkladaného vynálezu majú tiež dobrú aktivitu v štandardných in vivo testoch bežne používaných na hodnotenie činidiel použiteľných na . liečbu ochorení súvisiacich s agregáciou amyloidu, najmä Alzheimerovej choroby a iných amyloidáz. V jednom teste je amyloid indukovaný v slezine myší podkožnou injekciou dusičnanu strieborného, Freundovho kompletného adjuvans a intravenóznou injekciou faktoru posilňujúceho amyloid. Dusičnan strieborný je podávaný každý deň do dňa 11. Testované zlúčeniny sú podávané myšiam denne od dňa 1 do dňa 11. 12ty deň sa zvieratá usmrtia a odoberú sa ich sleziny, ktoré sa histologický spracujú, farbia sa konžskou červeňou a mikroskopicky sa určí percento plochy
119 sleziny obsadené dvoj lomným, konžskou červeňou nafarbeným amyloidom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu hodnotené týmto testom vykazujú inhibíciu depozície amyloidu v slezine o 70 % vzhľadom na neliečené kontroly.
I '
Iný test in vivo, v ktorom boli zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu hodnotené, využíva transgénne myši. Myši nesúce transgén pre ľudský β-amyloidový prekurzorový proteín s priónovym promotorom opísali Hsiao et al., v Correlative memory deficits, Αβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice,, Science 1966, 274: 99-102. Pre tieto transgénne myši vznikajú depozitá β-amyloidu približne v 9 mesiacoch veku. V 15 mesiacoch sú difúzne a kompaktné senilné plaky hojné, primárne v neokortexe, bulbus olfactorius a hippocampe. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú podávané orálne myšiam od veku 8 mesiacov (tesne pred vznikom depozít amyloidu) a podávanie pokračuje počas niekoľkých mesiacov (do veku 14-18 mesiacov). Zvieratá sa potom usmrtia a odoberú sa ich mozgy. Množstvo amyloidu v mozgu sa hodnotí ako histologický, tak biochemický. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu hodnotené za použitia tohto modelu vykazujú inhibíciu akumulácie amyloidu v kortexe a hipokapme o 49 % vzhladom na neliečené kontroly.
Vyššie uvedené dáta ukazujú, že reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aktívne v štandardných testoch používaných na meranie inhibície agregácie proteinov. Zlúčeniny vykazujú vynikajúcu špecificitu, ako je dokázané napríklad v BASST teste, rovnako ako v BATYM a ΒΑΡΑ testoch. Zlúčeniny sú použiteľné na klinickú inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a na zobrazenie depozít amyloidu na diagnostické účely. Zlúčeniny budú použité na prípravu
120 farmaceutických prostriedkov a nasledujúce.príklady ilustrujú ich obvyklé zloženie.
Príklad 164
Tabletový prostriedok
Zložka Množstvo
Zlúčenina príkladu 1 50 mg
Laktóza 8 0 mg
Kukuričný škrob (pre zmes) 10 mg
Kukuričný škrob (pre pastu) 8 mg
Magnézium-stearát (1%) 2 mg
Zlúčenina príkladu 1 sa zmiesi s laktózou a kukuričným
škrobom (pre zmes) a uskutoční sa miesenie do získania
homogénneho prášku. Kukuričný škrob (pre pastu) sa suspenduje v 6 ml vody a zahrieva sa za miesenia za zisku pasty. Pasta sa pridá do práškovej zmesi a zmes sa granuluje. Vlhké granule sa preosejú cez sitá č. 8 a sušia sa pri teplote 50 °C. Zmes sa lubrikuje 1% magnézium-stearátom a lisuje sa do tabliet. Tablety sa podávajú pacientovi v dávke 1 až 4/deň na prevenciu agregácie amyloidového proteínu a na liečbu Alzheimerovej choroby.
Príklad 165: Parenterálny roztok , .
Do roztoku 700 ml propylénglykolu a 2 00 ml vody na injekcie sa pridá 20,0 g zlúčeniny č. 19 (príklad 19). Zmes sa miesi a pH sa upraví na 5,0 kyselinou chlorovodíkovou. Objem sa upraví na 1000 ml pomocou vody na injekcie. Roztok sa sterilizuje, plní sa do 5,0 ml ampulí, z ktorých každá obsahuje 2,0 ml (40 mg zlúčeniny č. 19), a tieto ampule sa
121 uzavrú pod atmosférou dusíka. Roztok sa podá injekčné pacientovi trpiacemu medulárnym karcinómom štítnej žľazy, ktorý potrebuje liečbu.
Príklad 166: Náplasťový prípravok mg kyseliny 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno} benzoovej sa zmiesi s 1 ml propylenglykolu a 2 mg adhezívneho polyméru na báze akrylátu obsahujúceho živicové zosieťovacie činidlo. Zmes sa aplikuje do nepropustného obalu (30 cm2) a nalepí sa pacientovi za účelom dlhodobej liečby amyloidovej polyneuropatie.
Vynález a spôsob jeho uskutočnenia a použitia bol opísaný v úplnom rozsahu dostačujúcom na jeho uskutočnenie a použitie. Je nutné si uvedomiť, že boli opísané výhodné uskutočnenia vynálezu a že existujú modifikácie, ktoré sa neodchyľujú od rozsahu predkladaného vynálezu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.

Claims (42)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) kde O
    II
    Ra je vodík, Ci-Cgalkyl alebo -CCi-Cgalkyl;
    n je 0 až 5, vrátane;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH, -NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -NO2, -OCx-Ci2alkyl, -Ci-Cgalkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2 substituovaný fenyl, - (CH2)m-fenyl, -0-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
    X o o > i „ L
    -O (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2) pNRbRc, -N(Ci-C6alkyl)(CH2)pNRbRc, /C^OCpCg alkyl xCH2OCrC6 alkyl ,
    R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
    Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Ci-Cgalkyl, - (CH2)m -fenyl alebo Rb a Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
    123 piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-Cx-C6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolin alebo pyrazolyl;
    Rd je vodík, -Ci-Cgalkyl, -CF3 alebo fenyl;
    m je 0 až 5, vrátane;
    p je 1 až 5, vrátane;
    A je CH alebo N;
    R1 a R2, pokial spolu susedia, môžu byť metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľná sol na použitie ako liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku farmaceutický prijateľná soľ, kde Ra znamená vodík;
    n je 2; a
    R3 a R4 znamenajú vodík.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku farmaceutický prijateľná soľ, kde Ra znamená vodík;
    R1 * znamená halogén;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a n je 2 až 5, vrátane.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku farmaceutický prijateľná soľ, kde Ra znamená vodík;
    n je 2;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a vzorca alebo jej
    1 vzorca (I) alebo jej
    1 vzorca (I) alebo jej
    R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -O-fenyl, -0(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl,
    124
    N— r
    N [ (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n je 3, 4 alebo 5;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór alebo vodík.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n je 2;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R5, R6 a R8 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN,, fluór, -CH3, -CF3, halogén, -NH-C1-C6alkyl, -N (Ci-C6alkyl) 2, -NH2 alebo pyrrolyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n j e 2 ;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R5 znamená -CO2H.
  8. 8. Zlúčenina vzorca (I)
    125 kde
    Ra je vodík;
    n je 1 až 5, vrátane; R3 a R4 znamenajú vodík;
    R1, R7 a R2 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -O-fenyl, -O(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl, N[ (CH2)3CH3]2, substituovaný fenyl, -OCH2substituo-vaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2;
    R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN', fluór, —CH3, -CF3 alebo pyrrolyl;
    R8 znamená COOH alebo tetrazolyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná sol na použitie ako liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby.
  9. 9. Zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou vzorca (I) je:
    kyselina 2—{4-[2-(3,4-dičhlórfenyl)etyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino]-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2—{4—[2-(3,4-dihydroxyfenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamino} benzoová;
    kyselina 2-{4- [2- (3,4,5-trihydroxyfenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
    126 kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2—{4—[3—(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino)-4-imidazo-l-yl-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamínojbenzoová kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamino}-5-nitro benzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamino}—3,5— -dinitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamino}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-[4-(3,4-dichlórbenzyl)fenylamino]benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2—{4 —[2-(3,4-difluórfenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yletyl)fenylamino]-5-nitrobenzoová;
    kyselina 5-nitro-2-(4-fenetylfenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-(4-fenetylfenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-metoxy benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}tereftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3, 4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-metylbenzoová ;
    kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}izoftálová;
    127 kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-5metansulfonylbenzoová;
    kyselina 2—{4—[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-5-imidazol-1-ylbenzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-6-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-4-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-3-nitrobenzoová;
    kyselina 5-kyano-2-{4- [2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-4,6-difluórbenzoová;
    kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-2,3-difluórbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-6-fluórbenzoová ;
    kyselina 2—{4—[2—(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-3-fluórbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-3-metylbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-4-fluórbenzoová ;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-3,5-difluórbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-3-trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-6-trifluórmetylbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno]-5-trifluórmetylbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-pyrrol -1-ylbenzoová;
    128 kyselina 2-{4-[2-(4-benzyloxyfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová kyselina 2—4—{2—[4—(3-dimetylamínopropoxy)fenyl]etyl}fenylamíno) benzoová;
    kyselina 2—{4 —[2-(4-dietylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-fenoxyfenyl)etyl]fenylamínojbenzoová; , kyselina 2-{4-[2-(4-oktyloxyfenyl)etyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2-(4 — {2 —[4-(2-etoxy-l-etoxymetyletyl)fenyl] etyl}fenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrrol-l-ylfenyl)etyl]fenylamíno} benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-styrylfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2—{4—[2—(4-etylbifenyl-4-yl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{ 4-[2-(4-oktylfenyl)etyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2-(4-{2-[3-(3,5-dichlórfenoxy)fenyl]etyl}fenylamíno) benzoová;
    kyselina 2—(4—{2—[4—(2-chlór-6-fluórbenzyloxy)fenyl]etyl}fenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrazol-l-ylfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-difenylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-(4—{2—[4-(3,4-dichlórbenzyloxy)fenyl]etyl}fenylamíno) benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-5-amíno benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-5-trifluórmetylbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    129 kyselina 2-{4-[2-[(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4 - [2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová ;
    kyselina 2-[[4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenyl]amínobenzoová; a , 1 kyselina 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenyl]amínobenzoová.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (I)
    Ra je vodík, Ci-Cgalkyl alebo -CCi-Cgalkyl;
    n je 0 až 5, vrátane;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH,
    -NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -NOZ, -OCi-Ci2alkyl, -Ci-Cgalkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2substituovaný fenyl, - (CH2)m-fenyl, -O-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
    O O b ll b ll b
    -O (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2) pNRbRc, -N(Ci-C6alkyl)(CH2)pNRbRc, /Cl^OCj-Cg alkyl
    CH ;
    'CH2OC]-C6 alkyl
    R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
    130
    Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Ci-C6alkyl, - (CH2) m _fenyl alebo Rb a Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-Ci-Cealkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl;
    Rd je vodík, -Ci-C6alkyl, -CF3 alebo fenyl;
    m je 0 až 5, vrátane;
    p je 1 až 5, vrátane;
    A je CH alebo N;
    R a R , pokial spolu susedia, môžu byť metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečiva na inhibiciu agregácie amyloidových proteínov za vzniku amyloidových depozít.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku farmaceutický prijateľná soľ, kde Ra znamená vodík;
    n je 2; a
    R3 a R4 znamenajú vodík.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku farmaceutický prijateľná sol, kde Ra znamená vodík;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a n je 2 až 5, vrátane.
    10 vzorca (I) alebo jej
    10 vzorca alebo jej
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku farmaceutický prijateľná soľ, kde Ra znamená vodík;
    n j e 2;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a vzorca (I) alebo jej
    131
    R1, R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2z -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -0-fenyl, -0(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl,
    N [ (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)214. Zlúčenina podía nároku 10 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n je 3, 4 alebo 5;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R1, ' R2 a R7 znamenajú nezávisle chlór alebo vodík.
  14. 15. Zlúčenina podlá nároku 10 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n je 2;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -NO2, -OCH3, imidazolyl, -CN, fluór, -CH3, -CF3, halogén, -NH-Ci-Côalkyl, -N (Ci-C6alkyl)2, -NH2 alebo pyrrolyl.
  15. 16. Zlúčenina podľa nároku 10 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelná sol, kde
    Ra znamená vodík;
    n j e 2;
    R3 a R4 znamenajú vodík; a
    R5 znamená -CO2H.
    132
  16. 17. Zlúčenina vzorca (I) kde
    Ra je vodík;
    n je 1 až 5, vrátane;
    R3 a R4 znamenajú vodík;
    R1, R7 a R2 znamenajú nezávisle chlór, -N(CH2CH3)2, -OH, -CH3, fluór, -CF3, fenyl, vodík, -OCH2fenyl, -0 (CH2) 3N (CH3) 2, -0-f'enyl, -O(CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3) 2, pyrrolyl, -CH=CH-fenyl, N [ (CH2) 3CH3] 2, substituovaný fenyl, -OCH2-substituovaný fenyl, pyrrazolyl alebo -N(fenyl)2;
    R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, -CO2H, -N02, -OCH3, imidazolyl, -CN, fluór, -CH3, -CF3 alebo pyrrolyl;
    R8 znamená COOH alebo tetrazolyl;
    A znamená CH alebo N;
    R1 a R2, pokial navzájom susedia, môžu byť netylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijatelná sol na použitie ako liečivo inhibíciu agregácie amyloidových proteínov za vzniku amyloidových depozít.
  17. 18. Zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelné soli na použitie podľa nároku 17, kde zlúčeninou vzorca (I) je:
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2—{4—[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno)-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino]-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dihydroxy)etyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamíno}133 benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4,5-trihydroxy-fenyl)-etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4- [2- [- (3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamino}-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-[-(3,4-dichlórfenyl)-propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylam£no}benzoová kyselina 2-(4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamíno]-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-(4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}-3,5-dinitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová ,· kyselina 2-(4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-[4-(3,4-dichlór-benzyl)-fenylamíno]-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-chlor-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová;
    kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitro-benzoová;
    kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová;
    kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2- {4- [2- (3 4-dichlórfenyl) -etyl] -fenylamíno} -5-metoxy-benzoová;
    kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-tereftálová;
    134 kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová;
    kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metansulfonylbenzoová;
    kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-imidazol-1-yl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-6-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-nitro-benzoová;
    kyselina 5-kyano-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4,6 -difluór-benzoová;
    kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] fenylamíno}-2,3 -difluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-6-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-metyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3,5 -difluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] fenylamíno}-6135 tri fluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2- {4 -[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-tri fluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamino}-5-pyrrol-1-yl-benzoová;
    I kyselina 2-{4-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová;
    kyselina 2-(4-{2-[4-(3-dimetylamíno-propoxy)-fenyl]-etyl}-fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-oktyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-(4-{2-[4-(2-etoxy-1-etoxymetyl-etyl)-fenyl]-etyl}fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrrol-l-yl-fenyl) -etyl] -fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-styryl-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl) -etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2- {4- [2- (4'-etyl-bifenyl-4-yl) -etyl] -fenylamino} benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-oktyl-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoová; kyselina 2-(4-{2- [3- (3,5-dichlór-fenoxy)-fenyl]-etyl}fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-(4-(2-[4-(2-chlór-6-fluór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamino)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrazol-1-yl-fenyl)-etyl]-fenylamino} benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-difenylamino-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    136 kyselina 2-(4-{2-[4-(3,4-dichlór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-[(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-ni t robenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2- ([4- ['2- (4-chlór-3-trif luórmetylf enyl) etyl] fenyl]amínobenzoová; nebo kyselina 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenyl]amínobenzoová.
  18. 19. Zlúčeniny:
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dihydroxy-fenyl)etyl]fenylamino}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamino-fenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4,5-trihydroxy-fenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)butyl]fenylamíno}benzoová
  19. 20. Zlúčeniny:
    kyselina 2-(4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)-butyl]fenylamíno}-3,5-dinitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlórfenyl)pentyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    137 kyselina 2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)pentyl]fenylamíno}-4-metoxy-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-[4-(3,4-dichlór-benzyl)-fenylamíno]-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl) -fenylamíno]-5-nitrobenzoová;
    kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-amino-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-trifluórmetyl-benzoová; alebo kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová.
  20. 21. Zlúčeniny:
    kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová;
    kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}tereftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová;
    kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-5-metansulfonylbenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamíno}-5138
    -imidazol-1-yl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamíno}-6-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-4-nitro-benzoová; I kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamino}-3-nitro-benzoová.
  21. 22. Zlúčeniny:
    kyselina 5-kyano-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-4,6 -difluór-benzoová;
    kyselina 6-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}-2,3 -difluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] - fenylamíno}-6-fluór-benzoová;
    kyselina 2-(4- [2- (3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] - fenylamíno}-3-metyl-benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-3,5 -difluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] fenylamíno}-3trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl] -fenylamíno}-6-trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4- [3- (4-dietylamínofenyl) propyl] fenylamíno} -benzoová;
    kyselina 2-{4- [3- (4-nitrof enyl) propyl ] f enylamino} benzoová; kyselina 2-{4- [3- (3-nitrof enyl) propyl] f enylamino} benzoová;
    139 kyselina 2-{4- [3-(4-aminofenyl)propyl]fenylamino}benzoová; kyselina 2-{4- [3-(3-aminofenyl)propyl]fenylamínojbenzoová; kyselina 2-{4- [2-(4-aminofenyl)etyl] fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4- [2- (4-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová, monohydrochorid;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamínofenyl)etyl]fenylamíno} -benzoová, monohydrochorid, monohydrát;
    kyselina 2-{4- [3-(3-dipropylaminofenyl)propyl]fenylamino}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3-dimetylaminofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [3- (4-etylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2- (N- (4- [3- (4-dietylaminofenyl)propyl]fenyl}-N-etylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-dibenzylamínofenyl)etyl]fenylamíno} benzoová;
    kyselina 2-{4- [3-(3-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3-aminofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4- [3- (4-dimetylaminofenyl)propyl] fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [2- (4-acetylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [2-(3-acetylamínofenyl) etyl] fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [2- (3-dipropylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
    kyselina 2-{4-[2-(3-dibutylamínofenyl)etyl]fenylamíno} benzoová, monohydrochlorid;
    kyselina 2-{4-[3-(4-acetylamínofenyl)propyl]fenylamíno} benzoová;
    kyselina 2-{4- [3-(3-acetylamínofenyl) propyl]fenylamíno}140 benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3-dietylamínofenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid;
    kyselina 2-(4-[2-(3-piperidin-l-ylfenyl)etyl]fenylamíno}benzoová, monohydrochlorid,· kyselina 2-{4-[3-(4-dipropylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(4-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3-dibutylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-(4-(3-[4-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]propyl}fenylamíno) benzoová;
    kyselina 2-{4- [3-(4-piperidín-1-ylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [3-(4-dietylkarbamoylfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    kyselina 2-{4- [3- (4-karboxyfenyl)propyl] fenylamíno}benzoová; kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamínometylfenyl)propyl]fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(4-propylamínofenyl)propyl}fenylamino} benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3-propylaminofenyl)propyl]fenylamíno} benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-propyl] fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4- [3-(3-piperidín-1-yl-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina {5- [ (1-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)metyliden]-4-oxo-2-tiazolidin-3-yl}octová;
    kyselina {5- [ (l-butyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-metyliden]-4-oxo-2-tiazolidin-3-yl}octová;
    141 kyselina 3-{5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-yl)metyliden]-4-οχο-2-tiazolidin-3-yl}propanová;
    kyselina 4-(5-[(1-butyl-l,2,3,4-tetrahydrochinol£n-6-yl) metyliden]-4-oxo-2-tiazolidin-3-ylJbutanová;
    kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]fenylamíno}-5-,
    -metyl-benzoová;
    N-(2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl) metansulfonamíd;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5nitro-benzoová;
    kyselina 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamíno]-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 5-amino-2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 5-nitro-2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-fluóro-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-difluór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    {4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenyl}-[2-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl]amín;
    kyselina 2- {4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-(4-fenetyl-fenylamíno)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-fluór-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno}nikotínová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    142 kyselina 2-{4-[2-(4-chlór-fenyl)-etyl] - fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(2-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitrobenzoová ;
    kyselina 2-(4-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]fenylamíno}-6-trifluórmetyl-benzoová ;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5nitro-benzoová;
    kyselina 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-dimetylamíno-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,5-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-(4-{2-[(4aS,8aR)-4-(oktahydro-izochinolin-2-yl)-fenyl]-etyl}benzoová;
    kyselina 2-(31,51-dichlór-3-metyl}-bifenyl-4-ylamíno)benzoová;
    kyselina 2-(3',51-dibróm-3-metyl-bifenyl}-4-ylamíno)-benzoová; kyselina 2-(4-1,3-benzodioxol-5-yl-2-metyl-fenylamíno)-benzoová;
    kyselina 2-(2,21,41-trichlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová; kyselina 2-(2-chlór-31,4'-difluór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová; kyselina 2-(3'-bróm-2-chlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoová;
    kyselina 3-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}benzoová;
    kyselina 5-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl) -etyl]-fenylamíno}143
    -benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-4,5-dimetoxy-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]- fenylamino}-3-nitro-benzoová;
    kyselina 3-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 5-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-izoftálová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová;
    kyselina 4-(4-{2-[(4aS,8aR)-4-(oktahydro-izochinolin-2-yl)-fenyl]-etyl}-fenylamíno)benzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(4-dietylamino-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3-brómo-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3-Fluóro-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-metoxy-benzoová;
    kyselina 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-nikotínová;
    kyselina 2-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-5-ylamino]benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3-fluóro-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoová.
  22. 23. Zlúčeniny:
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-pyrrol-1-yl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}144
    -benzoová;
    kyselina 2-(4 {2-[4-(3-dimetylamíno-propoxy)-fenyl]-etyl}-fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-dietylamíno-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    I kyselina 2-{4-[2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová; kyselina 2-{4-[2-(4-oktyloxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-(4-{2-[4-(2-etoxy-1-etoxymetyl-etyl)-fenyl]-etyl}fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrrol-1-yl-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-sfcyryl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová.
  23. 24. Zlúčeniny:
    kyselina 2-{4-[2-(4-dibutylamino-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2- (4- [2- (4'-etyl-bifenyl-4-yl) -etyl] -fenylamino} benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-oktyl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoová; kyselina 2-(4-{2-[3-(3,5-dichlór-fenoxy)-fenyl]-etyl}fenylamino)-benzoová;
    kyselina 2-(4-{2-[4-(2-chlór-6-fluór-benzyloxy)-fenyl] -etyl} -fenylamino)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-pyrazol-1-yl-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(4-difenylamino-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoová;
    kyselina 2-(4-(2-[4-(3,4-dichlór-benzyloxy)-fenyl]-etyl}-fenylamino)benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-[(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-amínobenzoová;
    145 kyselina 2- {4-[2- [(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-5-trifluórmetyl-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2- [ (3,4-dichlórfenyl)fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-[(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]fenylamíno}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-[4-(3,4-dichlórfenyl)fenyl]amínobenzoová.
  24. 25. Kyselina 2-{4-[2-[ (3,4-dichlórfenyl)etyl]fenyl}amínobenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  25. 26. Kyselina 2 -{4-[3-[(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno} benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  26. 27. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
    kyselinu 2-(4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-5-nitro-benzoovú;
    kyselinu 4-(4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoovú;
    kyselinu 4-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-3-metoxy-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]fenylamino}-5 metoxy-benzoovú;
    {4-[2-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-etyl]-fenyl}-(2-metoxy-5-nitrofenylamín;
    kyselinu 2-(4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamino}-3-nitro-benzoovú;
    kyselinu 3-{4-[3-(4-dietylamíno-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dimetoxy-fenyl)-etyl]-fenylamíno}146
    -benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú, sodnú soľ;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino)-benzoovú; draselnú soľ;
    kyselinu 2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú, vápenatú soľ (1:1);
    2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoát-2-hydroxy-1,1 -hydroxymetyl-etyl-ammónium;
    kyselinu 2-{4-[4-(3,4-dichlór-fenyl)-butyl] -fenylamino}-5-metoxy-benzoovú;
    kyselinu 2 - (4-[2-(3,4-difluór-pheny])-etyl]-fenylamino}benzoovú;
    kyselinu 2-{3-[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú; kyselinu 2-{3-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}benzoovú;
    kyselinu 2- {4-[2-(2-chlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú; kyselinu 2-{4-[2-(2-hydroxy-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 2- {4-[2-(3-chlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú; kyselinu 2-[4-(2-bifenyl-4-yl-etyl)-fenylamino]-benzoovú; kyselinu 2-{4-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 3-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 4-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl] -fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxy)-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(4-fenoxy-fenyl)-etyl]-fenylamino}-benzoovú; kyselinu 2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)-pentyl]-fenylamino}147 benzoovú;
    kyselinu 2-(3',5'-dichlór-bifenyl-4-ylamíno)-benzoovú; kyselinu 4-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-2-metoxy-5-nitro-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-5-fluór-benzoovú;
    kyselinu 5-ámíno-2-{4-[5-(3,4-dichlór-fenyl)-pentyl]-fenylamíno}-benzoovú;
    N-(2-{4 -[3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl)trifluór-metansulfonamíd;
    N-(2-{4-(3-(3,4-dichlór-fenyl)-propyl]-fenylamíno}-benzoyl) benzénsulfonamíd;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-trifluórmetyl-benzoovú;
    kyselinu 4-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamínoizoftalovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-4-1ri fluórmetyl-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-3-trifIuórmetyl-benzoovú;
    kyselinu 2-({4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenyl}-metylamino)-5-dimetylamíno-benzoovú;
    kyselinu 2-({4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenyl}-metylamino)-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-5-dipropylamino-benzoovú ;
    kyselinu 5-dibutylamíno-2-(4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamíno}-benzoovú;
    kyselinu 2-{4-[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-fenylamino}-5dietylamino-benzoovú;
    kyselinu 2,21 -[1,2-etanediylbis(4,1- fenylenimino)]bis-benzoovú;
    148
    4-[3-[4-(dietylamíno)fenyl]propyl]-N-(2-metoxy-5-nitrofenyl)benzénamín.
  27. 28. Spôsob na v y z n a č u (a) podanie vzorca (I) pacientovi:
    zobrazenie depozít amyloidu júci sa tým, že zahŕňa:
    detekovateľného množstva označenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli
    O kde ||
    Ra je vodík, C:L-C6alkyl alebo -CCi-C6alkyl; n je 0 až 5, vrátane;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH, -NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -N02, -OCi-Ci2alkyl, -CiC8alkyl, -CF3, -CN, -OCH2fenyl, -OCH2 substituovaný fenyl, (CK2)m-fenyl, -O-fenyl, -0-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
    0 0 b ll h ll b
    - 0 (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2)pNRbRc, -Ν(ΟχCealkyl) (CH2)P NRbRc, /CH2OCrC6 alkyl —CH ;
    ^CH2OCrC6 alkyl
    R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -C0NHS02Rd;
    Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Ci-C6alkyl, - (CH2) m- f enyl alebo
    Rb a Rc spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané,
    149 tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl,4-CiC6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl;
    Rd je vodík, -Cx-Cgalkyl, -CF3 alebo fenyl; m je 0 až 5, vrátane; p je 1 až 5, vrátane;
    A je CH alebo N;
    R1 a R2, pokiaľ spolu susedia, môžu byť. metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
    (b) vyčkanie počas dostatočnú dobu na asociáciu označenej zlúčeniny s depozitmi amyloidu; a (c) detekovanie označenej zlúčeniny asociovanej s depozitmi amyloidu.
  28. 29. Spôsob podľa nároku 28vyznačujúci sa tým, že pacient má alebo je podozrenie na Alzheimerovu chorobu.
  29. 30. Spôsob podľa nároku 28 vyznačujúci sa tým, že označenou zlúčeninou je rádioaktívne označená zlúčenina.
  30. 31. Spôsob podľa nároku 28 vyznačujúci sa tým, že označená zlúčenina je detekovaná pomocou MRI.
  31. 32. Zlúčeniny:
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamíno}-benzoová;
    kyselina 2-{4-[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]fenylamino}-5-nitrobenzoová;
    kyselina 2-{4-[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]fenylamíno}benzoová;
    150 kyselina 2-[[4-[2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl]fenyl]amino}-benzoová; a kyselina 2-{4- [3-(4-dietylamínofenyl)propyl]fenylamíno}benzoová.
  32. 33. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 19 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  33. 34. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 20 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  34. 35. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 21 zmiesenú s farmaceutický prijatelným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  35. 36. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 22 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  36. 37. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 23 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  37. 38. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 24 zmiesenú
    151 s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  38. 39. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 25 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  39. 40. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 26 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  40. 41. Farmaceutický prostriedok vyznač u j í c í sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 32 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
  41. 42. Zlúčenina vzorca I
    O kde ||
    Ra je vodík, Ci-C6alkyl alebo -CCi-C6alkyl; n je 0 až 5, vrátane;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, -OH,
    -NH2, NRbRc, -CO2H, -CO2Ci-C6alkyl, -NO2, -OCx-C^alkyl, -CxC8alkyl, -CF3, -CN, -0CH2fenyl, -OCH2 substituovaný fenyl, (CH2)m-fenyl, -O-fenyl, -O-substituovaný fenyl, -CH=CH-fenyl,
    152
    - Ο (CH2) pNRbRc, -CNRbRc, -NHCRb, -NH (CH2) pNRbRc, -N(CXC6alkyl) (CH2)P NRbR°, /Cl^OCj-Cg alkyl —CH ^CH2OCrC6 alkyl
    R8 je COOH, tetrazolyl, -SO2Rd alebo -CONHSO2Rd;
    Rb a Rc sú nezávisle vodík, -Ci-Cgalkyl, - (CH2)m-fenyl alebo
    Rb a R0.spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, pyrrollyl, imidazolyl, piperazinyl,4-CiC6alkylpiperazinyl, morfolín, tiomorfolín, dekahydroizochinolín alebo pyrazolyl;
    Rd je vodík, -Ci-C6alkyl, -CF3 alebo fenyl; m je 0 až 5, vrátane;
    p je 1 až 5, vrátane;
    A je CH alebo N;
    R1 a R2, pokial spolu susedia, môžu byť metylén-dioxy; alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
  42. 43. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 42 zmiesenú s farmaceutický prijateľným riedidlom, prísadou alebo nosičom pre túto zlúčeninu.
SK1763-2001A 1999-06-10 2000-05-31 Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu SK17632001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13855099P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015071 WO2000076489A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17632001A3 true SK17632001A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=22482537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1763-2001A SK17632001A3 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1225886A2 (sk)
JP (1) JP2003504310A (sk)
KR (1) KR20020008224A (sk)
CN (1) CN1378446A (sk)
AP (1) AP2002002387A0 (sk)
AU (1) AU775157B2 (sk)
BG (1) BG106293A (sk)
BR (1) BR0011728A (sk)
CA (1) CA2375551A1 (sk)
CR (1) CR6528A (sk)
DZ (1) DZ3252A1 (sk)
EA (1) EA004632B1 (sk)
EE (1) EE200100673A (sk)
GE (1) GEP20053423B (sk)
HK (1) HK1048258A1 (sk)
HR (1) HRP20020026A2 (sk)
HU (1) HUP0202508A3 (sk)
IL (1) IL146971A0 (sk)
IS (1) IS6193A (sk)
MA (1) MA26805A1 (sk)
MX (1) MXPA01012318A (sk)
NO (1) NO20015995L (sk)
NZ (1) NZ515621A (sk)
OA (1) OA11963A (sk)
PL (1) PL352430A1 (sk)
SK (1) SK17632001A3 (sk)
TR (1) TR200103551T2 (sk)
WO (1) WO2000076489A2 (sk)
YU (1) YU86701A (sk)
ZA (1) ZA200109794B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070667A1 (fr) * 2000-03-22 2001-09-27 Bf Research Institute, Inc. Sonde de diagnostic par image, a base d'azobenzene substitue ou d'un analogue de celui-ci, pour les maladies imputables a l'accumulation d'amyloide et composition pour le diagnostic par image le contenant
CA2357450A1 (en) * 2000-09-29 2002-03-29 Warner-Lambert Company Phenoxazine analogs useful as amyloid aggregation inhibitors and treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2327372B1 (es) * 2007-04-23 2010-08-24 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
CA2735158C (en) 2008-08-29 2016-11-08 Treventis Corporation Compositions and methods of treating amyloid disease
EP2228367A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
WO2011101787A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-25 Università Degli Studi Di Siena Non peptidic 14-3-3 inhibitors and the use thereof
WO2012071186A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Modulators of s1p receptors
US11555009B2 (en) * 2017-03-02 2023-01-17 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
JP7205830B2 (ja) * 2017-08-07 2023-01-17 国立大学法人広島大学 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5739169A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Procept, Incorporated Aromatic compounds for inhibiting immune response
ES2223531T3 (es) * 1999-06-10 2005-03-01 Warner-Lambert Company Llc Metodo de inhibir la agregacion de proteinas amiloides y de formacion de imagenes de depositos amiloides usando derivados de isoindolina.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202508A3 (en) 2003-03-28
BG106293A (en) 2002-06-28
OA11963A (en) 2006-04-17
GEP20053423B (en) 2005-01-25
WO2000076489A2 (en) 2000-12-21
EE200100673A (et) 2003-02-17
EA200101135A1 (ru) 2002-06-27
YU86701A (sh) 2004-09-03
DZ3252A1 (sk) 2000-12-21
BR0011728A (pt) 2002-02-26
AU5455300A (en) 2001-01-02
MXPA01012318A (es) 2002-07-22
NZ515621A (en) 2004-05-28
NO20015995D0 (no) 2001-12-07
EA004632B1 (ru) 2004-06-24
IS6193A (is) 2001-12-07
EP1225886A2 (en) 2002-07-31
ZA200109794B (en) 2003-07-01
AU775157B2 (en) 2004-07-22
IL146971A0 (en) 2002-08-14
AP2002002387A0 (en) 2002-03-31
HRP20020026A2 (en) 2003-08-31
CR6528A (es) 2004-02-23
TR200103551T2 (tr) 2002-12-23
HK1048258A1 (zh) 2003-03-28
WO2000076489A3 (en) 2002-05-30
CN1378446A (zh) 2002-11-06
HUP0202508A2 (hu) 2002-12-28
CA2375551A1 (en) 2000-12-21
PL352430A1 (en) 2003-08-25
KR20020008224A (ko) 2002-01-29
JP2003504310A (ja) 2003-02-04
MA26805A1 (fr) 2004-12-20
NO20015995L (no) 2002-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17632001A3 (sk) Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu
SK17622001A3 (sk) Izoindolínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
NO142441B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater
JP5129738B2 (ja) 不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体
JP5129737B2 (ja) 不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体
US6972287B1 (en) Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
CA2405611A1 (en) Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives
US4086272A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and alpha-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
JPS60112778A (ja) モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物
JPS60130561A (ja) アミジン誘導体およびそれを含む強心剤
Carson et al. 2-Ethynylbenzenealkanamines. A new class of calcium entry blockers
JP3901239B2 (ja) アリールアルカン誘導体
JPH0339073B2 (sk)
CA2374616A1 (en) Rhodanine derivatives for use in a method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
US4555573A (en) Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives
JP2002201186A (ja) アミロイド凝集阻害剤として有用なフェノキサジン類似化合物、並びにアルツハイマー病およびアミロイドーシスと関係がある疾患の治療
JP2024525166A (ja) Ｎ－置換フェニルスルホンアミド系化合物およびその用途
NO148997B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminer