EA004632B1 - Ингибиторы агрегации амилоидных белков, их применение (варианты), композиция на их основе и способ визуализации амилоидных отложений - Google Patents

Ингибиторы агрегации амилоидных белков, их применение (варианты), композиция на их основе и способ визуализации амилоидных отложений Download PDF

Info

Publication number
EA004632B1
EA004632B1 EA200101135A EA200101135A EA004632B1 EA 004632 B1 EA004632 B1 EA 004632B1 EA 200101135 A EA200101135 A EA 200101135A EA 200101135 A EA200101135 A EA 200101135A EA 004632 B1 EA004632 B1 EA 004632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylamino
ethyl
benzoic acid
phenyl
acid
Prior art date
Application number
EA200101135A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101135A1 (ru
Inventor
Коринн Элизабет Оджелли-Зэфрэн
Марк Роберт Барвиан
Кристофер Франклин Бигг
Шелли Энн Глейз
Шуничиро Хачийя
Джон Стивен Кейли
Такенори Кимура
Йингджи Лай
Аннетт Тереза Сэккэб
Марк Джеймс Суто
Лари Кразуэлл Уокер
Томоюки Ясунага
Ниан Жуанг
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани
Яманучи Фармасьютикал Компани, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани, Яманучи Фармасьютикал Компани, Лтд. filed Critical Уорнер-Ламберт Компани
Publication of EA200101135A1 publication Critical patent/EA200101135A1/ru
Publication of EA004632B1 publication Critical patent/EA004632B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены ингибиторы агрегации амилоидных белков формулы (I), где радикалы R-R, Rи Rимеют такие значения, как указано в формуле изобретения. Также предложены варианты применения указанных соединений, фармацевтический препарат на их основе и способ визуализации амилоидных отложений с применением соединений формулы (I).

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к способу ингибирования агрегации амилоидных белков и визуализации амилоидных отложений. Более конкретно, данное изобретение относится к способу ингибирования агрегации амилоидных белков для лечения болезни Альцгеймера.
Предшествующий уровень техники
Амилоидоз представляет собой состояние, характеризующееся аккумуляцией различных нерастворимых фибриллярных белков в тканях пациента. Эти фибриллярные белки, которые образуют скопления или отложения, называют амилоидными белками. Хотя конкретные белки или пептиды, обнаруживаемые в этих отложениях, варьируют, наличие фибриллярной морфологии и большого количества β-складчатой вторичной структуры является общим для многих типов амилоидов. Амилоидное отложение образуется путем агрегации амилоидных белков с последующим дальнейшим объединением агрегатов и/или амилоидных белков.
Наличие амилоидных отложений было обнаружено при различных заболеваниях, каждое из которых ассоциировано со своим конкретным белком, таких как средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэльса (МисНеАУеШ), идиопатическая миелома, амилоидная полиневропатия, амилоидная кардиомиопатия, системный сенильный амилоидоз, амилоидная полиневропатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, скрэпи, болезнь Крейцфельда-Якоба (Сгси1/Гс1с11-1асоЬ). куру, синдром Г ерстамана-Штросслера-Шейнкера (Ссг51тапп-81гаи551сг-8с11с1пксг). медуллярная карцинома щитовидной железы, изолированный амилоид предсердия, [С-микроглобулиновый амилоид у пациентов на диализе, миозит телец включения, отложения (Б-амилоида при болезни мышечного истощения, серповидно-клеточная анемия, болезнь Паркинсона и инсулинома островков Лангерганса при диабете типа II.
Болезнь Альцгеймера представляет собой дегенеративное мозговое расстройство, характеризующееся клинически прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, рассудка, рассудительности и эмоциональной стабильности, что постепенно ведет к умственной деградации и, в конечном счете, к смерти. Так как болезнь Альцгеймера и родственные дегенеративные мозговые расстройства являются главной медицинской проблемой для все более и более стареющего населения, существует потребность в новых терапиях и способах диагностики этих расстройств.
Проведен энергичный поиск простого неинвазивного способа детектирования и количественного определения амилоидных отложений у пациента. В настоящее время детектирование амилоидных отложений включает в себя гисто логический анализ биопсийных или аутопсийных материалов. Оба способа имеют большие недостатки. Например, аутопсию можно использовать только для посмертной диагностики.
Прямая визуализация амилоидных отложений ίη νίνο является затруднительной, поскольку эти отложения обладают в большинстве такими же физическими свойствами (например, плотность и содержание воды), что и нормальные ткани. Попытки визуализировать амилоидные отложения, непосредственно используя магнитно-резонансную визуализацию (МРВ) и компьютерную томографию (КТ), возложенные на них надежды не оправдали, поскольку амилоидные отложения детектировали только при определенных благоприятных условиях. Кроме того, попытки пометить амилоидные отложения антителами, сывороточным амилоидным белком Р или другими молекулами-зондами обеспечивали некоторую избирательность на периферии тканей, но давали лишь слабую визуализацию внутренних областей ткани.
Краткое изложение сущности изобретения
Было бы полезно располагать неинвазивной методикой визуализации и количественного определения амилоидных отложений у пациента, поэтому предложение такого способа входит в задачу настоящего изобретения. В задачу изобретения также входит предложение соединений, которые ингибируют агрегацию амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.
Поставленная задача решается тем, что предложено соединение формулы I
где К3 представляет собой водород, С1-С6алкил о
II
-ССгСбЭлкил;
ИЛИ и равен числу от 1 до 5 включительно;
К1, В2, В3, В4, В5, В6 и В7 независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -ΝΗ2, Ш'ВС. -СО2Н, -СО2С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ОС1С12алкил, С1-С8алкил, -СБ3, -ΟΝ, -ОСН2фенил, -ОСН2-замещенный фенил, -(СН2)т-фенил, -Офенил, -О-замещенный фенил, -СН=СН-фенил, -О(СН2)рМН6Кс, АкьРс -ΝΗ^Κ2, -ΝΗ(ΟΗ2)ΡΝΚ“Κ', -М(С1-Свалкил)(СН2)рМВ“К'.
СНгОСгСвалкил
-СН ;
\ СНгОСгСеалкил
В8 представляет собой СООН, тетразолил, -8О2К' или -ΟΟΝΗδΟζΒ4;
Вь и Вс независимо представляют собой водород, -С1-С6алкил, -(СН2)т-фенил, или
Вь и Вс, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, пирролила, имидазолила, пиперазинила, 4-С1Сбалкилпиперазинила, морфолино, тиоморфолино, декагидроизохинолина или пиразолила;
В4 представляет собой водород, -С1Сбалкил, -СЕз или фенил;
т равен числу от 0 до 5 включительно; р равен числу от 1 до 5 включительно;
А представляет собой СН или Ν;
В1 и В2, когда они являются соседними по отношению друг к другу, могут представлять собой метилендиокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями формулы I являются
2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино }-4-метокси-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино }-4-метокси-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино}-4-имидазо-1-ил-5-нитробензойная кислота или
2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино}бензойная кислота.
Также предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино }-3,5-динитробензойная кислота;
2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойная кислота;
2-[4-(3,4-дихлорбензил)фениламино]бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино }бензойная кислота;
2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино]-5нитробензойная кислота;
5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-аминобензойная кислота или
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-трифторметилбензойная кислота.
Кроме того, предпочтительными также являются следующие соединения:
2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метоксибензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}терефталевая кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метилбензойная кислота;
4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}изофталевая кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метансульфонилбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-имидазол-1-илбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4-нитробензойная кислота или
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.
Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются
5- циано-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4,б-дифторбензойная кислота;
6- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-2,3-дифторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-фторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-фторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-метилбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4-фторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3,5-дифторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино }-3-трифторметилбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-трифторметилбензойная кислота;
2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-нитрофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-аминофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-дипропиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорид;
2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат;
2-{4-[3-(3-дипропиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-диметиламинофенил) пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;
2-(№{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фенил }-Жэтиламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-дибензиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-диэтиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-аминофенил)этил] фенилами но}бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-диметиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-ацетиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-ацетиламинофенил)этил]фениламино (бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-дипропиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорид;
2-{4-[2-(3-дибутиламинофенил)этил] фениламино (бензойной кислоты моногидрохлорид;
2-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
2-{4-[2-(3-пиперидин-1-илфенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
2-{4-[3-(4-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-дибутиламинофенил) пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-(4-{3-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]пропил( фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-карбоксифенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-диэтиламинометилфенил)про пил]фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-пирролидин-1-илфенил) пропил] фениламино (бензойная кислота;
2-{4-[3-(3-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (-5-метилбензойная кислота;
Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(бензоил)метансульфонамид;
2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-бифенил-4-илэтил] фениламино (-5нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;
5-амино -2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил(-[2(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин;
2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;
2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-фторбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (никотиновая кислота;
2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил] фениламино (5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;
2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
2-{4-{2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-6-трифторметилбензойная кислота;
2-(4-{2-(4-дибутиламинофенил]этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5-диметиламинобензойная кислота;
2-{4-[2-(3,5-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;
2- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
5-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,5-диметоксибензойная кислота;
2- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-3-нитробензойная кислота;
3- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
5-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (изофталевая кислота;
2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
4- (4-{2-[(4а8,8аК)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(-5-метоксибензойная кислота;
Ί
2-{4-[2-(3-метоксифенил)этил] фениламино (бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-бромфенил)этил] фениламино } бензойная кислота;
2-{4-[2-(3-фторфенил)этил] фениламино } бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метоксибензойная кислота;
4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (никотиновая кислота; или
2-{4-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.
К предпочтительным соединениям также относятся
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5-пиррол-1-илбензойная кислота;
2-{4-[2-(4-бензилоксифенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-(4-{2-[4-(3-диметиламинопропокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-октилоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
2-(4-{2-[4-(2-этокси-1-этоксиметилэтил) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-пиррол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота или
2-{4-[2-(4-стирилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются
2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(4'-этилбифенил-4-ил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-октилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;
2-(4-{2-[3-(3,5-дихлорфенокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;
2-(4-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-пиразол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-{4-[2-(4-дифениламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
2-(4-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;
2-{4-[2-[(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[2-[(3,4-диметилфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.
Особенно предпочтительной является 2-[4[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил]аминобензой ная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Также предпочтительными являются 2-{4[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение, которое выбрано из
2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты;
4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойной кислоты;
4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-3-метоксибензойной кислоты;
2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойной кислоты;
{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фенил((2-метокси-5-нитрофенил)амина;
2- {4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-3-нитробензойной кислоты;
3- {4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевой соли;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты монокалиевой соли;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевой соли (1:1);
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензоат-2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтиламмония;
2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-5-метоксибензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
2-{3-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;
2-{3-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;
2-{4-[2-(2-гидроксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;
2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино] бензойной кислоты;
2- {4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино(бензойной кислоты;
2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино [бензойной кислоты;
2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино}бензойной кислоты;
4- {4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино}-2-метокси-5-нитробензойной кислоты;
2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино }-5-фторбензойной кислоты;
5- амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил] фениламино [бензойной кислоты;
Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензоил)-С, С, С-трифторметансульфонамида;
Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензоил)бензолсульфонамида;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-трифторметилбензойной кислоты;
4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[изофталевой кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-4-трифторметилбензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино [-3-трифторметилбензойной кислоты;
2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)-5-диметиламинобензойной кислоты;
2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-дипропиламинобензойной кислоты;
5- дибутиламино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) этил] фениламино [бензойной кислоты;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-диэтиламинобензойной кислоты; и
4-[3-[4-(диэтиламино)фенил] пропил |-Ν-(2метокси-5-нитрофенил)бензинамина.
Также предпочтительными являются
2-[4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил] аминобензойная кислота;
2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота;
2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота;
2-[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил]фенил]аминобензойная кислота и
2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино[бензойная кислота.
В соответствии с изобретением также предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем для него.
Далее, предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.
Кроме того, в соответствии с изобретением предложено применение соединения формулы I по изобретению для изготовления лекарства для ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.
Согласно изобретению далее предложен способ визуализации амилоидных отложений, при котором
а) пациенту вводят детектируемое количество меченого соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
б) предоставляют время, достаточное для того, чтобы меченое соединение связалось с амилоидными отложениями; и
в) детектируют меченое соединение, связанное с амилоидными отложениями.
Подробное описание изобретения
Термин алкил означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 12 углеродных атомов. Типичными примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, третбутил, втор-бутил, пентил, гексил, октил, децил и 1,1-диметилоктил.
Предпочтительными алкильными группами являются С1-С8алкил и особенно С1-С6алкил.
Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, трет-бутокси, пропокси и изобутокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются С1-С12алкокси и особенно С1С6алкокси.
Термин галоген включает в себя хлор, фтор, бром и иод.
Термин замещенный означает, что один или более чем один атом водорода в молекуле заменен другим атомом или группой атомов. Например, заместители включают в себя галоген, особенно хлор, -ОН, -СР3, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -NН(С1-С6алкил), -^С^Ощлкил^, С1-С6алкил, -ОС1-Сбалкил, -СИ -СР3, -СО2Н и -СО2С1С6алкил.
Термин замещенный фенил означает фенильное кольцо, в котором от 1 до 4 атомов водорода независимо заменены заместителем, предпочтительно выбранным из вышеприведенного перечня. Типичные замещенные фенильные группы включают в себя 4-хлорфенил, 3,4дибромфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил и 4диметиламинофенил.
Символ - означает ковалентную связь.
Группы-заместители, представленные К1, К2 и К5, например, включают в себя амино(NКьКс) и ациламинο(-NΗСΟКь). Кь и Кс могут быть водородом, алкилом и фенилалкилом и замещенным фенилалкилом, и типичные NКьКсгруппы включают в себя метиламино, диэтиламино, изобутилпропиламино, бензиламино и 3,4-диметоксибензиламино. Примеры ациламиногрупп включают в себя формамидо, ацетамидо, 2-фенилацетамидо и 2-(3-нитрофенил)ацетамидо. К1, К3 и К5 также могут представлять собой аминоалкокси (-Ο^Η^ΝΚ1^), например Ν-метиламинометокси и 2-(№бензиламино)этокси, а также аминоалкиламино (-ΝΗ(ΟΗ2)ρΝΚ5Κϋ), например 3-(диметиламино) пропиламино и 2-Щ-этил-№бензиламино) этиламино. Кроме того, такие группызаместители, как К1, К3 и К5, могут представлять собой циклические структуры, например в случае, когда ΝΚ является частью группызаместителя, и Кь и Кс взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием циклического кольца, выбранного из имидазола, пиррола, пиперидина, пиперазина, 4-С1-С6алкилпиперазина, морфолина, тиоморфолина, пиразола и декагидроизохинолина.
Такие группы-заместители, как К1, К2, К5, К6 и К7, также могут представлять собой -СН=СН-фенил (т.е. стерил), фенокси, Озамещенный фенил, такой как 3-иодфенокси, 2,4,6-тригидроксифенокси, 2-фтор-3-нитрофенокси, а также -О-бензил и -О-замещенный бензил, такой как 2-трифторметилбензилокси и 4аминобензилокси.
Термин фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид и пролекарство, как он используется здесь, относится к тем солям карбоксилатам, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, с точки зрения здравого медицинского суждения, пригодными для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, в соответствии с разумным соотношением польза/риск, и являются эффективными для их рекомендованного применения, а также, где возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению. Термин соли относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли можно получить ίη зки во время заключительного отделения и очистки соединений, либо путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения таким образом образованной соли. Типичные соли включают в себя соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобные. Они могут включать в себя катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и им подобные, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и им подобные (см., например, В с где 8.М., с1 а1., Ркагшасеи11са1 8а11з, 1. Ркагт.
8сь, 66:1-19 (1977), которая включена сюда посредством ссылки).
Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают в себя С1С6алкиловые сложные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают в себя С5С7циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые эфиры, такие как бензиловые эфиры, но не ограничиваются ими. С1С4алкиловые сложные эфиры являются предпочтительными. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получать традиционными способами, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы I со спиртом, таким как этанол или бензиловый спирт.
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по настоящему изобретению включают в себя амиды, полученные из аммиака, первичных С1С6алкиламинов и вторичных С1-С6диалкиламинов, в которых алкильные группы представляют собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов амин также может находиться в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, первичные С1С3алкиламиды и вторичные С1-С2диалкиламиды являются предпочтительными. Амиды соединений по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро трансформируются ίη νίνο с образованием исходного соединения приведенных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено в статьях Т. ШдисЫ апб V. 81е11а. Ргобгидз аз Nονе1 Ос1п'егу 8уз1сш8. νοί. 14 о£ 1ке А.С.8. 8ушроз1иш 8епез и В^ο^еνе^з^Ые Сатегз ίη Эгид Эез1дп, еб. Ебтеагб В. Коске, Ашепсап Ркагтасеи11са1 Аззоаакоп апб Регдашоп Ргезз, 1987, причем обе эти статьи включены в данное описание изобретения путем ссылки.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные. В общем сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах благодаря наличию центров асимметрии в этих соединениях. Считают, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения.
На первой стадии данного способа визуализации меченое соединение формулы I вводят в ткань или пациенту в детектируемом количестве. Соединение обычно является частью фармацевтической композиции и его вводят в ткань или пациенту способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В способах по настоящему изобретению соединение можно вводить перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, внутрипузырно, местно (порошки, мази или капли), либо в виде трансбуккального или назального спрея.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропилегликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Нужную текучесть можно поддерживать, например, применяя покрытия, такие как лецитин, поддерживая требуемый размер частиц в случае дисперсий, и используя поверхностно-активные вещества.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобных. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы можно осуществить, применяя агенты, замедляющие всасывание, например моностеарат алюминия и желатин.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным обычным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, либо с а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота; б) связывающими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; в) увлажнителя ми, такими как, например, глицерин; г) разрыхляющими агентами, такими как, например, агарагар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин; е) ускорителями всасывания, такими как, например, соединения четвертичного аммония; ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать забуферивающие агенты.
Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в твердых и мягких желатиновых заполненных капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно изготавливать с покрытиями и оболочками, такими как кишечно-растворимые оболочки и другие, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать контрастные агенты и также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами покрывающих композиций, которые можно применять, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или более чем одним из вышеупомянутых эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из кукурузных проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ, и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать в себя адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.
Суспензии, кроме активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ, и тому подобное.
Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно изготовить, смешивая соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при обычной температуре и жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.
Лекарственные формы соединения по данному изобретению для местного введения включают в себя мази, порошки, спреи и средства для ингаляций. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, как может потребоваться. Предполагается, что офтальмологические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в область данного изобретения.
В предпочтительном воплощении данного изобретения меченое соединение вводят пациенту в детектируемом количестве и, после того, как пройдет время, достаточное для того, чтобы это соединение связалось с амилоидными отложениями, меченое соединение неинвазивно детектируют внутри пациента. В другом воплощении данного изобретения меченое соединение формулы I вводят внутрь пациента, предоставляют время, достаточное для того, чтобы это соединение связалось с амилоидными отложениями, и затем берут образец ткани пациента, и меченое соединение в этой ткани детектируют вне пациента. В третьем воплощении изобретения берут образец ткани от пациента и меченое соединение формулы I вводят в этот образец ткани. После того как пройдет количество времени, достаточное для того, чтобы соединение связалось с амилоидным отложением, соединение детектируют.
Введение меченого соединения пациенту может осуществлять посредством общего или местного пути введения. Например, меченое соединение можно ввести пациенту таким образом, чтобы его доставка осуществлялась по все му организму. Альтернативно, меченое соединение можно ввести в конкретный интересующий орган или ткань. Например, желательно определить местонахождение и количественно оценить амилоидные отложения в мозгу для того, чтобы диагностировать или отследить развитие болезни Альцгеймера у пациента.
Термин ткань означает часть организма пациента. Примеры тканей включают в себя мозг, сердце, печень, кровеносные сосуды и артерии. Детектируемое количество представляет собой количество меченого соединения, необходимое для того, чтобы быть детектированным с помощью выбранного способа детекции. Количество меченого соединения, которое нужно ввести пациенту для того, чтобы обеспечить детектирование, специалисты в данной области техники могут легко определить. Например, пациенту можно давать увеличивающиеся количества меченого соединения до тех пор, пока соединение не будет детектировано с помощью выбранного способа детектирования. Метку вводят в соединения для того, чтобы обеспечить детектирование соединений.
Термин пациент означает людей и других животных. Специалистам в данной области техники хорошо знакомо определение количества времени, достаточного для того, чтобы соединение связалось с амилоидными отложениями. Необходимое количество времени можно легко определить, вводя детектируемое количество меченого соединения формулы I пациенту и затем детектируя меченое соединение через различные промежутки времени после введения.
Термин связанный означает химическое взаимодействие между меченым соединением и амилоидным отложением. Примеры связывания включают в себя ковалентные связи, ионные связи, гидрофильно-гидрофильные взаимодействия, гидрофобно-гидрофобные взаимодействия и комплексы.
Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с различными путями детектирования меченых соединений. Например, для детектирования соединений с радиоактивной меткой можно использовать магнитнорезонансную визуализацию (МРВ), эмиссионную позитронную томографию (ЭПТ) или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ). Метка, которую вводят в соединение, зависит от желательного способа детектирования. Например, если в качестве способа детектирования выбрана ЭПТ, то соединение должно иметь атом, испускающий позитроны, такой как 11С или 18Р.
Другим примером подходящей метки в соединении формулы I является такой атом, как 13С, 15Ν или 19Р, который можно детектировать, применяя магнитно-резонансную визуализацию (МРВ), которую также иногда называют ядерным магнитным резонансом (ЯМР). Кроме того, меченые соединения формулы I можно также детектировать при помощи МРВ, используя парамагнитные контрастные агенты.
Другим примером детекции является электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). В этом случае можно использовать ЭПР зонды, которые хорошо известны в данной области техники, такие как нитроксиды.
Визуализацию амилоидных отложений можно также провести количественно таким образом, чтобы можно было определить количество амилоидных отложений.
В настоящем изобретении также предложен способ ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений, при котором пациенту, нуждающемуся в ингибировании агрегации амилоидного белка, вводят ингибирующее амилоидные белки количество соединения формулы I. Специалисты в данной области техники могут легко определить ингибирующее амилоиды количество, просто вводя соединение формулы I пациенту в увеличивающихся количествах до тех пор, пока рост амилоидных отложений не уменьшится или не остановится. Скорость роста можно оценить, применяя визуализацию или взяв образец ткани пациента и наблюдая в нем амилоидные отложения.
Пациент, нуждающийся в ингибировании агрегации амилоидных белков, является пациентом, страдающим заболеванием или состоянием, при котором амилоидные белки агрегируют. Примеры таких заболеваний и состояний включают в себя средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэльса, идиопатическую миелому, амилоидную полиневропатию, амилоидную кардиомиопатию, системный сенильный амилоидоз, амилоидную полиневропатию, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозами, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, скрэпи, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, синдром Герстмана-ШтросслераШейнкера, мелуллярную карциному щитовидной железы, изолированный амилоид предсердия, в2-микроглобулиновый амилоид у пациентов с диализом, миозит телец включения, β2амилоидные отложения при болезни мышечного истощения и инсулиному островков Лангерганса при диабете типа II.
Также в настоящем изобретении предложены соединения формулы I, где один или более чем один из атомов в соединении заменен радиоактивным изотопом (меченое соединение). Радиоактивным изотопом может быть любой радиоактивный изотоп. Однако Н, I, I, I, ПС и 18Е являются предпочтительными. Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с методикой, применяемой для введения радиоактивного изотопа в соединение. Например, легко получить соединение формулы I, в котором один углеродный атом представляет собой 11С или 14С.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировках в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, достаточна дозировка в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Конкретные дозы, однако, могут меняться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента, тяжесть излечиваемого состояния и фармакологическую активность применяемого соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо знакомо специалистам в данной области.
Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных воплощений данного изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема данной заявки, включая формулу изобретения.
Примеры
Синтез.
Соединения формулы I можно получать несколькими путями, как показано в схемах 6-9. Схемы 1-5 показывают пути синтеза, которые могут быть применены для получения желаемых исходных аминов (IV), (VIII), (XV) и (XXI).
На схеме 1 подходящим образом замещенный альдегид (I) и нитрофенилуксусная кислота (II) образуют олефин (III) при нагревании в пиперидине при 150°С. В стандартных условиях гидрирования, таких как никель Ренея, получают желаемый амин (IV).
На схеме 2 изображен синтез амина (VIII), который содержит трехметиленовую связь. При конденсации альдегида (I) и нитрокетона (V) в присутствии гидроксида натрия получают желаемый альфа, бета-ненасыщенный кетон, который в стандартных условиях гидрирования (никель Ренея) дает (VII), и затем в условиях Вольфа-Кижнера (\Уо1ГГ-К1511пег) получают желаемый амин (VIII).
Схема 3 очень похожа на схему 2 за исключением того, что альдегид (I) конденсируют с замещенным анилином (IX).
Схема 4 иллюстрирует стандартные условия Виттига (ХУИНд,), при которых исходные вещества (XII) и (XIII) получают путем альдольной конденсации и илидной химии соответственно. При взаимодействии альдегида (XII) и бромфосфорана (XIII) в присутствии основания, такого как бутиллитий, получают диен (XIV). В стандартных восстанавливающих условиях (например, никель Ренея) из (XIV) получают желаемый амин (XV).
Схема 5 иллюстрирует синтез амина (XXI), который содержит 5-метиленовую связь. При реакции Виттига между бромфосфораном (XVII), который образован из соответствующего замещенного бромида (XVI), и нитроальдегидом (XIX), полученным при окислении по
Шверну (8\\сгп) соответствующего спирта (ХУШ) с использованием основания (например, ЬНОМ8), получают олефин (XX). При восстановлении (XX) в стандартных условиях (никель Ренея) получают амин (XXI).
Схема 6 иллюстрирует один путь получения соединений формулы I. Соединения формулы (I) можно получать из аминов (IV), (УШ) и (XV) либо путем сочетания по Бухвальду (Вис11\\а1с1) (способ А) с последующим омылением, либо применяя реакцию Ульмана (ЛПтаи) (способ Б). Соединения формулы I, которые содержат гидроксигруппы, такие как соединения примеров 4 и 6, требуют деметилирования защитных групп гидроксила такими реагентами, как трибромид бора, на последней стадии синтеза.
Защитные группы также применяют, когда присутствуют реакционноспособные функциональные группы, такие как амино и карбоновые кислоты, для того, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Карбоксильные группы обычно превращают в сложные эфиры (например, трет-бутиловый, бензиловый), а аминогруппы обычно ацилируют (например, ацетилом или триметилсилилом). Эти и другие подобные защитные группы хорошо известны химикаморганикам и полностью описаны Сгееи апб \Уи15 в Рго1сс6\с Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е515. 1о1т ХУПсу апб 8оп§, Νε\ν Уогк (2'1 Еб. 1991). Все упоминаемые источники включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Схема 7 иллюстрирует синтез соединений формулы I путем взаимодействия аминов (IV), (УШ) и (XXI) с фторнитрозамещенным промежуточным соединением (XXIV) в присутствии основания (например, ЬНМЕ)8 или Εΐ3Ν (триэтиламин)) с получением сложного эфира (XXV). Этот сложный эфир затем можно омылять в стандартных условиях, таких как гидроксид натрия.
В схеме 8 амин (XV) можно подвергнуть сочетанию с легкодоступными фторзамещенными карбоновыми кислотами [например, (XXVI) или (XXVII)] в присутствии различных оснований (таких как ΌΒΕΓ (1,8-диазабицикло [5.4.0] 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или триэтиламин) с получением соединений формулы I.
На схеме 9 изображено сочетание амина (УШ) с легкодоступным метиловым эфиром (ΧΧνίΙΙ) в присутствии основания, такого как имидазол, с получением сложного эфира (XXIX). Этот сложный эфир можно затем омылять как обычно с получением соединений формулы I.
Схема 10 иллюстрирует синтез фторзамещенного промежуточного соединения (XXIV), которое получают нитрованием легкодоступного метилового эфира (XXX) с получением (ХХУШ). Обработка (ХХУШ) цианидом калия дает (XXIV).
На схеме 11 показан синтез соединений, относящихся к примеру 18. При взаимодействии калиевых солей орто-замещенных бензойных кислот (XXVI) с замещенными анилинами (XXVII) в присутствии карбоната калия и ацетата меди получают различные иод-замещенные аминобензойные кислоты (ХХУШ). При взаимодействии (ХХУШ) с замещенными бороновыми кислотами и хлоридом палладия получают желаемые замещенные аминобензойные кислоты (XXX).
Конечно, очевидно, что некоторые соединения формулы I по изобретению можно получить из других соединений, определяемых формулой I, используя стандартные органические реакции, такие как окисление, восстановление, алкилирование, конденсацию, элиминирование и другие подобные хорошо известные способы синтеза. Например, соединения формулы I, где Ка является водородом, легко алкилируются с образованием соединений, где К3 представляет собой С1-Сбалкил. Соединения, в которых К1 является ΝΗ2, легко ацилируются при взаимодействии с галогенангидридом или ангидридом кислоты с получением соединений, в которых К1 представляет собой -ΝΗΟΌΕ1; Аналогично, соединения, в которых К1 является ΝΟ2, легко восстанавливаются с получением соединений, в которых К1 является ΝΗ2. Бензойные кислоты (где К8 представляет собой СООН) легко превращаются в сложные эфиры и амиды, а также соли и другие пролекарства обычными способами. Например, бензойная кислота может взаимодействовать с оксалилхлоридом с образованием хлорангидрида кислоты, который затем легко взаимодействует с сульфонамидом, таким как метансульфонамид, с получением соответствующего соединения по изобретению, в котором К8 представляет собой -СОХН8О2СН3.
Образование аминов Схема 1 ц2 а $ ЛЪаЛ/р д ' К1 (Ш) г| | Рб-О%у^ Е (IV)
Схема 4
Вг (XI)
Р(РЬ)3
Схема 5
Схема 7
(XXIV) ξΛΝβΟΗ ΈχΰΜΤΓΦ .
Г «М>4М>Г к1 н I____ (а) ЕНОМ5, Т/ф ж фсн3сы
ЕцН лимшр н СООН
ЯмЖшемсм I
Я представляет собой группу, образующую сложный эфир, такую как алкил или бензил.
Схема 8
(УШ) (ХХУШ) с σ<ξο.
Пути сочетания
Схема 6
ΟΡ^ΟΟη^/ΒΙΝΑΡ
ЗНКаОН ΕίΟΜ/ГЛР
Синтез фторзамещенного промежуточного соединения
Схема 10
СООМе СООМе СООМе (XXX) (ХХУШ) (XXIV)
(XXV)
Схема 11
КдСОз, Си(Лс)2 (XXVI) (XXVII)
С1
Пример 1. Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты.
Стадия А (схема 1). Получение 1,2-дихлор4-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.
Смесь пара-нитрофенилуксусной кислоты (51,23 г, 0,28 моль) и 3,4-дихлорбензальдегида (49,50 г, 0,28 моль) в пиперидине (50 мл) нагревали до 150-160°С в течение 5 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения реакционной смеси осадок растирали в кипящем метаноле (МеОН) (50 мл) и затем охлаждали до -5°С в течение 12 ч. Кристаллический осадок отфильтровывали, промывали холодным МеОН и сушили при комнатной температуре в вакуумной печи в течение ночи с получением оранжевого твердого вещества, 22,71 г (0,077 моль, 27%) желаемого продукта.
Точка плавления 190-191°С.
МС (масс-спектр): 294,9 (М+).
Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] бензо ламина.
Образец 1,2-дихлор-4-[2-(4-нитрофенил) этенил]бензола (98,0 г, 0,33 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1,6 л) восстанавливали в присутствии никеля Ренея (Ка-Νί) (20 г) при 25-40°С (ΔΡ=13,5 фунт, на кв.дюйм (93,0825 кПа)) в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества, 85,0 г (0,32 моль, 95,8%) желаемого продукта.
Точка плавления 68-70°С.
МС: 266,1 (МЦ.
Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты.
Способ А.
Смесь 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (28,37 г, 106,59 ммоль), метил-2бромбензоата (19,10 г, 88,82 ммоль), карбоната цезия (40,52 г, 124,35 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) (2,44 г, 2,67 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,Г-бина фтила (98%, (δ)-ίοΙ-ΒΙΝΑΡ) (2,71 г, 4,00 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (300 мл) нагревали до 100°С в течение 34 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали через целит и промывали тщательно диэтиловым эфиром. Фильтрат упаривали до сухости с получением коричневого остатка (68 г). Полученный в результате остаток растворяли в этаноле (ЕЮН) (50 мл) и ТГФ (100 мл) и затем добавляли 5н. ΝηΟΗ (водный) (200 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (4:1) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением соединения примера 1 оранжевого твердого вещества (31,95 г, 0,083 моль, 77,6%).
Точка плавления 175,0-177,0°С.
Анализ для С^Нп^ОгСЦ: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.40; Н, 4.54; Ν, 3.50.
Способ Б.
Смесь 2-хлорбензойной кислоты (5,4 г, 0,034 моль), 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (10,0 г, 0,037 моль), безводного карбоната калия (16,9 г, 0,12 моль), медного порошка (4,94 г, 0,077 моль) и хлорида меди(1) (0,37 г, 0,0037 моль) в сухом диметилформамиде (ДМФ) (85 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч при 150°С. Реакционную смесь вливали в горячую Н2О (150 мл) и нагревали до 90°С на горячей плитке. Добавляли уголь и эту смесь перемешивали при 90°С в течение 5 мин. Теплую коричневую смесь фильтровали через фильтровальную бумагу. Охлажденный фильтрат затем подкисляли концентрированной НС1 (рН 1) и осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (1:2) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением соединения примера 1, оранжевого твердого вещества (2,3 г, 0,006 моль, 17,5%).
Точка плавления 165,0-173,0°С.
Анализ для 02ιΗΐ7Νι02012: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.68; Н, 4.58; Ν, 3.60.
Пример 2. Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [ -5 -нитробензойной кислоты.
Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [ -5 -нитробензойной кислоты метилового эфира.
Смесь 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (600 мг, 2,25 ммоль), 2-бром-5нитробензойной кислоты метилового эфира (489 мг, 1,88 ммоль), карбоната цезия (857 мг, 2,62 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0,056 ммоль) и (3)-2,2'-бис(ди пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (8)ΐοΙ-ΒΙΝΑΡ) (58 мг, 0,085 ммоль) (лиганд/Рб = 1,5) в безводном толуоле (16 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали через целит и тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат выпаривали до сухости с получением коричневого остатка. После очистки флэшхроматографией (силикагель, 5% ЕЮАс (этилацетат)/гексан) получали 540 мг (1,21 ммоль, 64%) желаемого продукта.
Точка плавления 107-108°С.
Анализ для ί.’22Η18Ν2Ο2Ο4: рассчитано: С, 59.34; Н, 4.07; Ν, 6.29. Найдено: С, 59.03; Н, 4.04; Ν, 5.99.
Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) этил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты.
Раствор 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (340 мг, 0,76 ммоль) и 1н. ΝαΟΗ (водного) (4,0 мл) в ЕЮН (этаноле) (4,0 мл) и ТГФ (4,0 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли Н2О и подкисляли концентрированной НС1 до рН 1. Смесь затем экстрагировали метиленхлоридом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, 329 мг (0,76 ммоль, 100%) желаемого продукта.
Точка плавления 214-217°С.
Анализ для ί.’21Η16Ν2ί.Ί2Ο4: рассчитано: С, 58.49; Н, 3.74; Ν, 6.50. Найдено: С, 58.24; Н, 3.81; Ν, 6.28.
Пример 3. Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.
К охлажденному (-78°С) раствору 4-[2(3,4-дихлорфенил)этил]фениламина (0,836 г, 3,14 ммоль ) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям ЬНБМЗ (6,28 мл, 1М в ТГФ, 6,28 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор 2-фтор-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,72 г, 3,14 ммоль) в ТГФ (30 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕЮАс) и подкисляли 5н. НС1 (рН 3). Органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. К раствору этого остатка в ЕЮН (20 мл) и ТГФ (40 мл) добавляли 5н. ΝαΟΗ (50 мл), смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток подкисляли концентрированной НС1 (рН 3). Осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (1:1) и сушили в вакуумной печи в течение 16 ч с получением соединения примера 3, оранжевого твердого вещества (0,70 г, 1,51 ммоль, 48%).
Точка плавления 208-209°С.
Анализ для ί.’22Η18Ν2Ο4Ο2: рассчитано: С, 57.28; Н, 3.93; Ν, 6.07. Найдено: С, 57.43; Н, 3.69; Ν, 5.86.
Пример 4. Получение 2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.
Стадия А (схема 1). Получение 1,2диметокси-4-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.
Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (25,0 г, 0,14 моль) и 3,4-диметоксибензальдегида (21,0 г, 0,14 моль) в пиперидине (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А, с получением желтого твердого вещества, 13,4 г (0,047 моль, 34%) желаемого продукта.
Точка плавления: 133-134°С.
Анализ для С^^Юд: рассчитано: С, 67.36; Н, 5.30; Ν, 4.91. Найдено: С, 66.81; Н, 5.27; Ν,4.84.
Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4диметоксифенил)этил]фениламина.
1,2-Диметокси-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензол (12,1 г, 0,042 моль) восстанавливали в присутствии 10% Рб-С (2,0 г) в диметилформамиде (ДМФ) (120 мл) при 25°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН (400 мл) с получением белого кристаллического продукта, 6,8 г (0,026 моль, 63%) желаемого продукта.
Точка плавления 115-116°С.
Анализ для С^^Ют рассчитано: С, 74.68; Н, 7.44; Ν, 5.44. Найдено: С, 74.60; Н, 7.39; Ν, 5.35.
Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]фениламина (9,25 г, 0,036 моль), 2-хлорбензойной кислоты (5,2 г, 0,036 моль), безводного карбоната калия (15,0 г, 0,11 моль), медного порошка (0,45 г, 0,007 моль) и каталитического количества хлорида меди(1) в сухом ДМФ (75 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б. После кристаллизации со смесью МеОН/Н2О получали 4,5 г (0,012 моль, 33%) желаемого продукта.
Точка плавления: 137-139°С.
Анализ для С23Н2^Ю4: рассчитано: С, 73.19; Н, 6.14; Ν, 3.71. Найдено: С, 73.47; Н, 6.03; Ν, 3.78.
Стадия Г. Получение 2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.
К раствору 2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил) этил] фениламино (бензойной кислоты (0,28 г,
2Ί
0,74 ммоль) в СН2С12 (20 мл), добавляли ВВг3 (3,5 мл, 1М в СН2С12, 3,5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем вливали в ледяную воду (50 мл). Эту смесь экстрагировали ЕЮЛс и органический слой промывали два раза водой, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 0,24 г (0,69 ммоль, 93%) желаемого продукта.
Точка плавления 215-217°С.
Анализ для С21Н19ЫО4: рассчитано: С, 72.19; Н, 5.48; Ν, 4.00. Найдено: С, 71.80; Н, 5.46; Ν, 3.99.
Пример 5. Получение 2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.
Стадия А (схема 1). Получение 1,1дибутиламино-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензола.
Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (9,92 г, 0,055 моль) и 4-дибутиламинобензальдегида (14,32 г, 0,055 моль) в пиперидине (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А. В результате этой процедуры получали красное твердое вещество, 4,12 г (0,012 моль, 16%) желаемого продукта.
МС: 352,2 (М'); 353,2 (МН+).
Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(4,4дибутиламинофенил)этил]фениламина.
Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-дибутиламино-4-[2-(4-нитрофенил) этенил] бензола (4,10 г, 11,63 ммоль) и Ва-Νί (2,0 г) в МеОН (100 мл) при 21-32°С (АР=3,6 фунт на кв.дюйм (24,822 кПа)) в атмосфере водорода, применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали бесцветное масло, 3,49 г (10,76 ммоль, 92,6%) желаемого продукта.
МС: 325,3 (МН+).
Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2-(4дибутиламинофенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали 2-хлорбензойной кислоты (1,46 г, 9,36 ммоль), 4-[2-(4,4 -дибутиламинофенил)этил] фениламина (3,31 г, 10,20 ммоль), безводного карбоната калия (4,27 г, 30,88 ммоль), медного порошка (1,25 г, 19,65 ммоль) и хлорида меди(1) (0,092 г, 0,93 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б. В результате этой процедуры получали 0,39 г (0,87 ммоль, 8,6%) желаемого продукта.
Точка плавления: 115-117°С.
Анализ для С29Н3&Л2О2: рассчитано: С,
78.34; Н, 8.16; Ν, 6.30. Найдено: С, 78.15; Н,
8.07; Ν, 6.10.
Пример 6. Получение 2-{4-[2-(3,4,5тригидроксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.
Стадия А (схема 1). Получение 1,2,3триметокси-5-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.
Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (18,6 г, 0,10 моль), 3,4,5-триметоксибензальдегида (19,6 г, 0,10 моль) и пиперидина (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А. В результате этой процедуры получали твердое вещество, 13,0 г (0,041 моль, 41%) желаемого продукта.
Точка плавления: 192-195°С.
Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4,5триметоксифенил)этил]фениламина.
Указанное в заголовке соединение получали из 1,2,3-триметокси-5-[2-(4-нитрофенил) этенил] бензола (9,5 г, 0,03 моль) и Ва-Νί (1,0 г) в ТГФ (50 мл) при 21-26°С (АР=9,6 фунт на кв.дюйм (66,192 кПа)) в атмосфере водорода, применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали желтовато-коричневый порошок, 6,6 г (0,023 моль, 74%) желаемого продукта.
Точка плавления 91-93°С.
Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино( бензойной кислоты метилового эфира.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламина (0,75 г, 2,61 ммоль), метил-2бромбензоата (0,47 г, 2,17 ммоль), карбоната цезия (0,99 г, 3,04 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,06 г, 0,065 ммоль) и (8)-(-)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,1'бинафтила (98%, (8)-ίο1-ΒΙΝΑΡ) (0,066 г, 0,098 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (100 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ А, с получением желтого масла, 0,69 г (1,63 ммоль, 76%) желаемого продукта.
Анализ для С25Н27^О5: рассчитано: С, 71.24; Н, 6.46; Ν, 3.32. Найдено: С, 71.53; Н, 6.24; Ν, 3.14.
Получение 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.
К раствору 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты метилового эфира (0,62 г, 1,47 ммоль) в смеси ТГФ-ЕЮН (2:1, 6 мл), добавляли 1н. раствор №1ОН (4 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Остаток затем подкисляли концентрированной НС1 (рН 3). Этот осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (4:1) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,59 г (1,45 ммоль, 98,5%).
Точка плавления 146,0-147,0°С.
Анализ для С24Н23ЦО3: рассчитано: С, 70.75; Н, б. 18; Ν, 3.44. Найдено: С, 70.54; Н, б.43; Ν, 3.15.
Стадия Г. Получение 2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил]фениламино}бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино}бензойной кислоты (0,50 г, 1,23 ммоль) в СН2С12 (40 мл) и ВВг3 (10 мл, 1М в СН2С12, 10,0 ммоль), применяя методику, описанную в примере 4, стадия Г. В результате этой процедуры получали зеленое твердое вещество, 0,25 г (0,б8 ммоль, б5%) желаемого продукта.
Точка плавления: 1б0,0-1б2,0°С.
Анализ для С21Н19^О5 ·1,44 Н2О: рассчитано: С, б4.4б; Н, 5.б4; Ν, 3.58. Найдено: С, б4.07; Н, 5.27; Ν, 3.39.
Пример 7. Получение 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)пропил]фениламино}-4-метокси5-нитробензойной кислоты.
Стадия А' (схема 2). Получение 3-(3,4дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил)пропенона.
Гидроксид натрия (7,3 г, 0,18 моль) растворяли в воде (80 мл) и 95%-ном ЕЮН (80 мл) и охлаждали до 10°С на бане с ледяной Н2О. Одной порцией добавляли 3,4-дихлорбензальдегид (31,8 г, 0,18 моль). После добавления смесь подогревали до 15°С. 1-(4Нитрофенил)этанон (30,0 г, 0,18 моль) добавляли при этой температуре с интенсивным перемешиванием. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь разбавляли 95%-ным ЕЮН (300 мл). Полученную в результате желтовато-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивали на бане с ледяной Н2О под колбой в течение 2 ч. Светло-коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали Н2О и сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в горячем ТГФ (1,5 л) и обрабатывали углем. Полученную в результате смесь фильтровали и фильтрат разбавляли 95%-ным ЕЮН (500 мл). Этот раствор фильтровали и сушили в печи (40°С) с получением светло-коричневого твердого вещества, 38,5б г (0,12 моль, бб%) указанного в заголовке соединения.
Точка плавления 220-223°С.
Анализ для 0|5Η9012Ν03: рассчитано: С, 55.93; Н, 2.82; С1, 22.01; Ν, 4.35. Найдено: С, 55.79; Н, 2.93; С1, 22.1б; Ν, 4.32.
Стадия Б' (схема 2). Получение 1-(4-аминофенил)-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-она.
3-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил) пропенон (34,5б г, 0,11 моль) восстанавливали в присутствии Ва-Νί (3,0 г) в ТГФ (250 мл) при 20-32°С (ДР=33,4 фунт на кв.дюйм (230,293 кПа)) в атмосфере водорода. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и перекристаллизовывали из МеОН (100 мл) с получением светло-желтого твердого вещества, 23,5 г (0,080 моль, 75%) желаемого продукта.
Точка плавления 127-129°С.
Анализ для 013Η13013Ν0: рассчитано: С, б1.24; Н, 4.45; Ν, 4.7б; С1, 24.10. Найдено: С, б0.91; Н, 4.б0; Ν, 4.70; С1, 23.98.
Стадия В' (схема 2). Получение 4-[3-(3,4дихлорфенил)пропил]фениламина.
Смесь 1-(4-аминофенил)-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-она (20,0 г, 0,0б8 моль),
ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο (1б мл) и КОН (85%, 5,б г) в этиленгликоле (1б0 мл) нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 1б ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в ледяную Н2О и экстрагировали СН2С12 (2 л). Слои разделяли и органический слой сушили (Ж28О4) и концентрировали под вакуумом с получением масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, СН2С12) получали масло, 14,00 г (0,05 моль, 73%) желаемого продукта.
Анализ для С13Н13С12Н: рассчитано: С, б4.30; Н, 5.40; Ν, 4.99; С1, 25.31. Найдено: С, б4.21; Н, 5.59; Ν, 5.24; С1, 24.87.
Получение 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Дымящую 90%-ную азотную кислоту (8,5 мл, 0,19 моль) добавляли при осторожном перемешивании к концентрированной 98%-ной серной кислоте (125 мл) в лабораторном стакане на 1 л. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли по каплям 2,4-дифторбензойной кислоты метиловый эфир (21,9 г, 0,127 моль). После добавления реакционную смесь оставляли при осторожном перемешивании на 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем вливали в ледяную Н2О (1 л) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали последовательно 1н. №С1, насыщенным NаΗСΟ3, Н2О и рассолом, сушили (№128О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого остатка. Этот остаток промывали смесью 10% ЕЮАс/гексан, фильтровали и сушили с получением бледно-желтого твердого вещества, 29,0 г (0,133 моль, 82%).
Точка плавления 78-80°С.
Анализ для С8Н5Р^О4: рассчитано: С, 44.25; Н, 2.32; Ν, б.45. Найдено: С, 44.18; Н, 2.39; Ν, б.14.
Получение 2-фтор-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Смесь металлического натрия (1,27 г, 0,055 моль) и МеОН (250 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Этот раствор добавляли к раствору 2-фтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (10,0 г, 0,04б моль) в МеОН (250 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0-5°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали с получением беловатого осадка. После перекристаллизации из СНС13 (70 мл) получали бе ловатое кристаллическое твердое вещество, 1,825 г (0,008 моль, 17%) указанного в заголовке соединения.
Анализ для С9Н8Е1ЫО5: рассчитано: С, 47.17; Н, 3.52; Ν, 6.11. Найдено: С, 47.09; Н, 3.47; Ν, 6.00.
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Смесь 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламина (0,94 г, 3,3 ммоль), 2-фтор-4метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,75 г, 3,3 ммоль) и Εΐ3Ν (0,46 мл) в ΟΗ^Ν (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным №НСО3. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали с получением твердого вещества. После перекристаллизации из МеОН получали 0,67 г (1,37 ммоль, 42%) желаемого продукта.
Анализ для С24Н22С12О5-0,42Н2О: рассчитано: С, 58.01; Н, 4.63; Ν, 5.64. Найдено: С, 57.61; Н, 4.51; Ν, 5.94.
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.
К раствору 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,30 г, 0,061 моль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1н. ΝαΟΗ (водный) (2,5 мл) и смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом в течение 16 ч. После перекристаллизации из МеОН получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества, 0,21 г (0,043 моль, 70%).
Точка плавления 200-201°С.
Анализ для С23Н20^О5С12-0,2Н2О: рассчитано: С, 57.68; Н, 4.29; Ν, 5.85; С1, 14.81. Найдено: С, 57.71; Н, 4.34; Ν, 5.58; С1, 14.56.
Пример 8. Получение 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)пропил] фениламино [-4-имидазо1-ил-5-нитробензойной кислоты.
Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-имидазо -1-ил-5-нитро бензойной кислоты метилового эфира.
Смесь 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,63 г, 7,5 ммоль), имидазола (0,56 г, 8,25 ммоль) и Εΐ3Ν (1,14 мл, 8,25 ммоль) в СΗ3СN (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К этому раствору насыщенного оранжевого цвета добавляли 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламин (2,10 г, 7,5 ммоль) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (1,14 мл, 8,25 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Этот оста ток разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным раствором К2НСО3. Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮ Ас/гексан) получали 1,0 г (1,90 ммоль, 25%) желаемого продукта.
МС: 524,1 (М4).
Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-имидазо-1-1-ил-5нитробензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино }-4-имидазо-1-ил-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,0 г, 1,9 ммоль), 1н. №ЮН (2 мл) в ТГФ (30 мл), применяя методику, описанную в примере 8. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,30 г (0,6 ммоль, 32%) желаемого продукта.
Анализ для С25Н20С12Н4О4-0,2Н2О: рассчитано: С, 58.31; Н, 3.99; Ν, 10.88; С1, 13.89. Найдено: С, 58.34; Н, 4.07; Ν, 10.73; С1, 13.41.
Пример 9. Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензойной кислоты.
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино [бензойной кислоты метилового эфира.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламина (600 мг, 2,14 ммоль), 2-бромбензойной кислоты метилового эфира (380 мг, 1,78 ммоль), карбоната цезия (812 мг, 2,49 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (49 мг, 0,053 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (8)-ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (54 мг, 0,080 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (15 мл), применяя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали желтое масло, 0,61 г (1,47 ммоль, 69%) желаемого продукта.
МС: 414 (М4), 416 (МН+).
Анализ С23Н21С12О2И-0,4Н2О: рассчитано: С, 65.25; Н, 5.23; Ν, 3.30. Найдено: С, 65.76; Н, 5.18; Ν, 3.10.
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино [бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (0,41 г, 0,99 ммоль), 1н. №ЮН (4,0 мл) в ЕЮН (4 мл) и ТГФ (4 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 0,32 г (0,80 ммоль, 81%) желаемого продукта.
Точка плавления 120-126°С.
Анализ для С22Н|9С12О2№-0.75Н2О: рассчитано: С, 64.04; Н, 5.00; Ν, 3.39. Найдено: С, 64.17; Н, 4.69; Ν, 3.18.
Пример 10. Получение 2-{4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламино[бензойной кислоты.
Получение (транс)-3-(3,4-дихлорфенил)-2пропеналя.
Смесь 3,4-дихлорбензальдегида (140,0 г, 0,8 моль) и ацетальдегида (300 мл) охлаждали до 5°С. Гидроксид калия (5,1 г, 0,091 моль) растворяли в горячем МеОН (40 мл) и полученный в результате раствор добавляли к вышеуказанной охлажденной смеси, поддерживая внутреннюю температуру 25-30°С. Смесь оставляли перемешиваться в бане с ледяной Н2О в течение 40 мин и затем обрабатывали уксусным ангидридом (400 мл). После добавления смесь нагревали до 100°С при перемешивании в течение 30 мин и затем охлаждали до 30°С. К этой смеси добавляли 12н. НС1/Н2О (102 мл/1,2 л) и полученную в результате смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Эту гетерогенную смесь фильтровали и промывали Н2О с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс и промывали Н2О, сушили (Ыа28О4) и концентрировали до сухости. После перекристаллизации из смеси гексан/ЕЮАс (9:1) получали 76,5 г (0,38 моль, 48%) указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 91-93°С.
Анализ для С9Н6С12О: рассчитано: С, 53.77; Н, 3.01; С1, 35.27. Найдено: С, 53.75; Н, 3.10; С1, 35.58.
Получение (транс), (транс)-1,2-дихлор-4[4-(4-нитрофенил)-1,3-бутадиенил]бензола.
Смесь 4-нитробензилбромида (200,0 г, 0,93 моль) и трифенилфосфина (244,0 г, 0,93 моль) в СНС13 (1,5 л) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом для удаления СНС13 и затем суспендировали в ЕГО и интенсивно перемешивали. Суспензию фильтровали, беловатое твердое вещество промывали ЕГО. сушили при 80°С в течение 16 ч с получением 433,0 г (0,91 моль, 98%) бром[(4-нитрофенил) метил]трифенилфосфорана. Раствор бром[(4нитрофенил)метил]трифенилфосфорана (100,0 г, 0,23 моль) в сухом ТГФ (500 мл) охлаждали до 5°С. н-Бутиллитий (п-ВиЕ1) (2,4М, 96 мл, 0,23 моль) добавляли по каплям, чтобы поддерживать температуру между 5 и 10°С. Затем охлаждающую баню убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч добавляли по каплям раствор (транс)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропеналя (36,2 г, 0,18 моль) в ТГФ (100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка. После очистки флэшхроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс/ гексан) получали 16,0 г (0,05 моль, 28%) желаемого продукта.
Точка плавления 125-135°С.
Анализ для С16НПС12МО2: рассчитано: С, 60.02; Н, 3.46; Ν, 4.37, С1, 22.15. Найдено: С, 59.77; Н, 3.47; Ν, 4.40; С1, 22.39.
Получение 4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил] фениламина.
Указанное в заголовке соединение получали из (транс), (транс)-1,2-дихлор-4-[4-(4-нитрофенил)-1,3-бутадиенил]бензола (15,42 г, 0,048 моль), Ва-Νί (1 г) при 20-26°С (ДР = 19,3 фунт на кв.дюйм (133,0735 кПа)) в атмосфере водорода в ТГФ (75 мл) и МеОН (75 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали твердое вещество, 10,97 г (0,037 моль, 78%) желаемого продукта.
Точка плавления 50-52°С.
Анализ для С16Н17^С12: рассчитано: С, 65.32; Н, 5.82; Ν, 4.76. Найдено: С, 65.43; Н, 5.84; Ν,4.61.
Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил) бутил]фениламино(бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение, точка плавления 98-105°С, получали из 4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламина (0,50 г, 1,7 ммоль), 2-хлорбензойной кислоты (0,24 г, 1,56 ммоль), безводного карбоната калия (0,71 г, 5,15 ммоль), медного порошка (0,21 г, 3,28 ммоль) и хлорида меди(1) (0,015 г, 0,15 ммоль) в сухом ДМФ ( 5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б.
Пример 11. Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты.
Смесь 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (1,85 г, 0,01 моль) 4-[4-(3,4-дихлорфенил) бутил] фениламина (2,94 г, 0,01 моль) и Εΐ3Ν (2,80 мл) в ацетонитриле (110 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали разведенной НС1. Органический слой сушили (№28О4), концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, СН2С12) получали 1,40 г (0,003 моль, 30%) желаемого продукта.
Анализ для С23Н19^О4С12: рассчитано: С, 60.27; Н, 4.18; Ν, 6.11; С1, 14.47. Найдено: С, 60.16; Н, 4.41; Ν, 6.09; С1, 15.69.
Пример 12. Получение 2-{4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламино(-3,5-динитробензойной кислоты.
К охлажденному (0°С) раствору 4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил] фениламина (1,47 г, 5,0 ммоль) и ЭВИ (0,75 мл, 7,5 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли по каплям раствор 2фтор-2,5-динитробензойной кислоты (1,15 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь нейтрализовали разведенной НС1 и экстрагировали ЕЮАс, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. После перекристаллизации из ЕЮН получали яркооранжевое твердое вещество, 2,06 г (4,1 ммоль, 82%) указанного в заголовке соединения.
Анализ для С23Н19С12Н3О6: рассчитано: С, 54.77; Н, 3.80; Ν, 8.33; С1, 14.06. Найдено: С, 54.68; Н, 4.00; Ν, 8.12; С1, 13.81.
Пример 13. Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты.
Получение бром[(3,4-дихлорфенил)метил] трифенилфосфорана.
Смесь 4-бромметил-1,2-дихлорбензола (2,40 г, 0,01 моль) и трифенилфосфина (5,24 г, 0,02 моль) в толуоле (30 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали толуолом и сушили в печи при комнатной температуре с получением белого порошка, 3,95 г (0,0078 моль, 78%) желаемого продукта.
1Н ЯМР [диметилсульфоксид (ДМСО): млн-1]: 7.89-7.61 (т, 15Н), 7.50 (к, 1=8,3 Гц, 1 Н), 7.04 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1 Н), 6.97 (т, 1 Н), 5.20 (к, 1=15,9 Гц, 2Н).
Получение 4-(4-нитрофенил)бутиральдегида.
К охлажденному раствору (-70°С) оксалилхлорида (2,0М в СН2С12, 14,1 мл, 28,2 ммоль), добавляли по каплям диметилсульфоксид (ДМСО) (4,40 г, 56,32 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Полученную в результате смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -70°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор 4-(4нитрофенил)бутан-1-ола (5,00 г, 25,6 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Добавляли Εΐ3Ν (16 мл, 115 ммоль) и реакционную смесь затем оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 30 мин. Смесь затем гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, Н2О, рассолом, сушили (№ь8О4) и концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан) получали 3,20 г (16,56 ммоль, 65%) желаемого продукта.
1Н ЯМР (ДМСО: млн-1): 9.75 (8, 1Н), 8.12 (к, 1=8,3 Гц, 2 Н), 7.30 (к, 1=8,3 Гц, 2 Н), 2.72 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2 Н), 2.47 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 1.94 (т, 2Н).
Получение 1,2-дихлор-4-[5-(4-нитрофенил)-1-пентенил]бензола.
Раствор бром[(3,4-дихлорфенил)метил] трифенилфосфорана (3,95 г, 7,9 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям ЬНПМ8 (1,0 М/ТГФ, 9 мл, 9,0 моль), поддерживая температуру 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли по каплям раствор 4-(4-нитрофенил)бутиральдегида (1,45 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (5 мл), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, Н2О, рассолом, сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс/гексан) получали 2,5 г (7,4 ммоль, 99%) желаемого продукта.
МС: 335 (М4), 337 (МН+).
Получение 4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламина.
Указанное в заголовке соединение получали из 1,2-дихлор-4-[5-(4-нитрофенил)-1-пентенил]бензола (2,5 г, 7,4 ммоль), Яа-Νί (1 г) в ТГФ (50 мл) при 25-40°С (АР=9,9 фунт, на кв.дюйм (68,2605 кПа)), применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали 1,06 г (3,4 ммоль, 46%) желаемого продукта.
1Н ЯМР (ДМСО: млн-1): 7.45 (к, 1=8,3 Гц, 1Н), 7.41 (к, 1=2,2 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.74 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 6.40 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 4.73 (8, 2Н),
2.50 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2Н), 2.31 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 1.6-
1.5 (т, 4Н), 1.5-1.4 (т, 2Н).
Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил]фениламино}-5-нитробензойной кислоты.
К охлажденному (-78°С) раствору 4-[5(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламина (0,231 г, 0,75 ммоль ) в ТГФ (2 мл), добавляли по каплям ЬНПМ8 (2,25 мл, 1М в гексане, 2,25 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (0,139 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и подкисляли 1н. НС1 (рН 3). Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 2% МеОН/СН2С12) с последующей перекристаллизацией из МеОН получали 265 г (0,56 ммоль, 75%) желаемого продукта.
Точка плавления 147-148°С.
Анализ для С24Н22С12^О4-0,37Н2О: рассчитано: С, 60.05; Н, 4.77; Ν, 5.84. Найдено: С, 59.67; Н, 4.64; Ν, 5.51.
Пример 14. Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.
Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламина (231 мг, 0,75 ммоль), ЬНПМ8 (6,28 мл,
1М в ТГФ, 6,28 ммоль) и 2-фтор-4-метокси-5нитробензойной кислоты метилового эфира (172 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (5 мл), используя методику, описанную в примере 13. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс/ гексан) получали 145 мг (0,28 ммоль, 37%) желаемого продукта.
МС: 515,2 (М4), 517,2 (МН+).
Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил] фениламино [-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино[-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (145 мг, 0,28 ммоль) и 1н. ΝαΟΗ (водного) (0,56 мл) в ТГФ (1,2 мл), применяя методику, описанную в примере 2. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% МеОН/СН2С12) с последующей перекристаллизацией из МеОН получали 58 мг (0,12 ммоль, 41%) желаемого продукта.
Точка плавления 192-193°С.
Анализ для С25Н24С1^2О5: рассчитано: С, 59.65; Н, 4.81; Ν, 5.56. Найдено: С, 59.29; Н, 4.58; Ν, 5.36.
Прмер 15. Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламина (420 мг, 1,50 ммоль), 2-бромбензойной кислоты метилового эфира (310 мг, 1,25 ммоль), карбоната цезия (569 мг, 1,75 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (34 мг, 0,037 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)1,1'-бинафтила (98%, (8)-ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (38 мг, 0,056 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (15 мл), используя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,51 г (1,11 ммоль, 74%) желаемого продукта.
Точка плавления 117-118°С.
МС: 457,1 (М4), 459,1 (МН+).
Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [-5-нитробензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,50 г, 1,09 ммоль), 2н. ΝαΟΗ (5,0 мл) в ЕЮН (2 мл) и ТГФ (4 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,49 г (1,10 ммоль, 100%) желаемого продукта.
Точка плавления 153-155°С.
МС: 443,2 (М4), 445,2 (МН+)
Пример 16. Получение 2-{4-[2-(3,4диметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.
Получение 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]бензоламина (1,0 г, 4,43 ммоль), 2-бром-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,96 г, 3,69 ммоль), карбоната цезия (1,68 г, 5,17 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипапладия(0) (101 мг, 0,11 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-паратолилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (§)-ГО1ΒΙΝΑΡ) (113 мг, 0,17 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (32 мл), используя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 1,31 г (3,24 ммоль, 73%) желаемого продукта.
Точка плавления 115-117°С.
МС: 405 (М4).
Анализ для ^4Η24Ο4Ν2·0,25 Н2О: рассчитано: С, 71.27; Н, 5.98; Ν, 6.93. Найдено: С, 70.48; Н, 6.03; Ν, 6.85.
Получение 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,12 г, 2,76 ммоль), 1н. ΝαΟΗ (50 мл) в ЕЮН (50 мл) и ТГФ (50 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 1,03 г (2,63 ммоль, 81%) желаемого продукта.
Точка плавления 214-216°С.
Анализ для ^3Η22Ο4Ν2·0,25 Н2О: рассчитано: С, 69.99; Н, 5.74; Ν, 7.18. Найдено: С, 69.90; Н, 5.82; Ν, 6.81.
Пример 17. Получение 2-[[4-[2-(4-хлор-3трифторметилфенил)этил]фенил]аминобензойной кислоты.
Стадия А (схема 1). Получение транс-1хлор-2-трифторметил-4-[2-(4-нитрофенил) этенил]бензола.
Смесь пара-нитрофенилуксусной кислоты (51,85 г, 0,29 моль) и 4-хлор-3трифторметилбензальдегида (47,85 г, 0,23 моль) в пиперидине (19,5 г, 0,23 моль) нагревали в атмосфере Ν2 до 150-160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80-100°С и добавляли кипящий изо-РЮН (изопропанол) (150 мл). Смесь продолжали охлаждать до комнатной температуры и затем помещали в холодильник на 5 ч. Кристаллический осадок отфильтровывали, промывали холодным изо-РЮН и сушили при комнатной температуре в вакуумной печи в течение ночи с получением транс-1-хлор-2трифторметил-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензола в виде оранжевого твердого вещества, 22,53 г (68,75 ммоль, 30%).
Точка плавления 173-174°С.
МС: 327,0 (М4)
Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(4хлор-3-трифторметилфенил)этил] бензоламина.
Указанное в заголовке соединение получали из транс-1-хлор-2-трифторметил-4-[2-(4нитрофенил)этенил]бензола (22,53 г, 0,069 моль) и Ра-Νί (22 г) в ТГФ (0,5 л) при 18-29°С (ДР = 20,5 фунт на кв.дюйм (141,3475 кПа)) в атмосфере водорода, используя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали белое твердое вещество, 20,0 г (66,73 ммоль, 97%) желаемого продукта.
Точка плавления 62-64°С.
МС: 298,1 (М4)
Получение 2-[[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]фенил]аминобензойной кислоты.
К холодному раствору 4-[2-(4-хлор-3трифторметилфенил)этил]бензоламина (4,33 г, 14,45 ммоль) в ТГФ при -78°С по каплям добавляли ЬНМП8 (43,35 мл, 43,35 ммоль) (1 М/ТГФ). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при -78°С. Добавляли по каплям раствор 2-фторбензойной кислоты (2,02 г, 14,45 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем подогревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио (40°С) для удаления органического растворителя. Этот остаток подкисляли до рН 3 с помощью 3н. НС1 (водной). Этот осадок собирали фильтрацией, промывали 10%-ной НС1 (40 мл) и сушили под вакуумом в течение ночи с получением тусклого твердого вещества, 4,3 г (10,24 ммоль, 70%) желаемого продукта.
Точка плавления 150-152°С.
Анализ для С22Н17О2^С1Г3-0,59 Н2О: рассчитано: С, 61.39; Н, 4.26; Ν, 3.25. Найдено: С, 61.01; Н, 4.34; Ν, 3.30.
Пример 18. Получение 2-[4-(3,4-дихлорфенил)фениламино]бензойной кислоты.
Получение калиевой соли орто-бромбензойной кислоты.
К раствору орто-бромбензойной кислоты (201,03 г, 1,0 моль) в МеОН (500 мл) добавляли К2СО3 (69 г, 1,0 моль). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (239,1 г, 1,0 моль, 100%).
Получение 2-[(4-иодфенил)амино]бензойной кислоты.
Смесь калиевой соли орто-бромбензойной кислоты (47,8 г, 0,2 моль), 4-иоданилина (43,8 г, 0,2 моль), К2СО3 (13,8 г, 0,1 моль) и ацетата меди (2,87 г, 6%) в диглиме (2-метоксиэтиловый эфир) (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Н2О (1,0 л) и фильтровали. Фильтрат подкисляли разбавленной АсОН (уксусной кислотой). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали Н2О и сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч. После перекристаллизации из ЕЮАс получали желаемый продукт, твердое вещество (29,7 г, 0,087 моль, 44%).
Точка плавления 205-206°С.
Анализ для С13Н10^О21: рассчитано: С, 45.05; Н, 2.97; Ν, 4.13. Найдено: С, 45.05; Н, 2.97; Ν, 3.92.
Получение 2-[4-(3,4-дихлорфенил)фениламино]бензойной кислоты.
Смесь 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты (880 мг, 2,3 ммоль), 2-[(4-иодфенил)амино] бензойной кислоты (339 мг, 1 ммоль),
Р6С12-6ррГСН2С12 [1,1 '-бис(дифенилфосфино) ферроценпалладия(11)хлорида в комплексе с дихлорметаном (1:1)] (67 мг, 0,082 ммоль), К2СО3 (829 мг, 6 ммоль) и Н2О (2 мл) в диоксане (15 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат обрабатывали 1н. НС1, промывали Н2О, рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% МеОН/СН2С12) получали 272 мг (0,76 ммоль, 76%) желаемого продукта.
Точка плавления >220°С.
Анализ для С’|9Н|3,О2НС’Г: рассчитано: С, 63.23; Н, 3.71; Ν, 3.88. Найдено: С, 62.95; Н, 3.73; Ν, 3.63.
Согласно вышеописанным общим процедурам были получены следующие дополнительные соединения по изобретению.
Пример 19. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.
МС: 403 (М4).
Анализ для С26Н3^2О2-0,40 моль Н2О: рассчитано: С, 69.31; Н, 6.87; Ν, 6.12. Найдено: С, 69.29; Н, 7.04; Ν, 6.35.
Пример 20. 2-{4-[3-(4-Нитрофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 150-153°С.
МС: 376 (М4).
Пример 21. 2-{4-[3-(3-Нитрофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 164-167°С.
МС: 376 (М4).
Анализ для С22Н20^О4-2,20 моль Н2О: рассчитано: С, 63.51; Н, 5.91; Ν, 6.73. Найдено: С, 63.56; Н, 5.45; Ν, 6.46.
Пример 22. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 110-112°С.
МС: 347 (М414).
Пример 23. 2-{4-[3-(3-Аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 109°С.
МС: 333 (М414).
Пример 24. 2-{4-[2-(4-Дипропиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.
Точка плавления 176-177°С.
МС: 417 (М+1+).
Анализ для Ο27Η32Ν2Θ2: рассчитано: С, 71.59; Н, 7.34; Ν, 6.18; С1, 7.83 Найдено: С, 71.31; Н, 7.24; Ν, 6.19; С1, 7.74.
Пример 25. 2-{4-[2-(4-Диэтиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат.
МС: 389 (М+1+).
Анализ для С25Н2^2О2-НС1-Н2О: рассчитано: С, 67.78; Н, 7.05; Ν, 6.32; С1, 8.00. Найдено: С, 67.83; Н, 7.01; Ν, 6.30; С1, 7.75.
Пример 26. 2-{4-[3-(3-Дипропиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
МС: 431 (М+1+).
Анализ для С28Н34Ы2О2-0,2Н2О: рассчитано: С, 77.46; Н, 7.99; Ν, 6.45. Найдено: С, 77.43; Н, 7.86; Ν, 6.40.
Пример 27. 2-{4-[3-(3-Диметиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 115-117°С.
МС: 374 (М4), 375 (М+1+).
Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.57; Н, 7.21; Ν, 7.47.
Пример 28. 2-{4-[3-(4-Этиламинофенил) пропил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 133°С.
МС: 375 (М+1+).
Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.62; Н, 7.06; Ν, 7.36.
Пример 29. 2-Ы-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фенил[-И-этиламино)бензойная кислота.
МС:431 (М+1+).
Анализ для С28Н34^О2: рассчитано: С, 78.10; Н, 7.96; Ν, 6.51. Найдено: С, 78.02; Н, 8.17; Ν6.50.
Пример 30. 2-{4-[2-(3-Дибензиламинофенил)этил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 95,5-97,5°С.
Анализ для С35Н32^О2: рассчитано: С, 82.00; Н, 6.29; Ν, 5.46. Найдено: С, 81.81; Н, 6.58; Ν, 5.44.
Пример 31. 2-{4-[3-(3-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
МС: 403 (М+1+).
Анализ для С26Н30^О2-0,1 Н2О: рассчитано: С, 77.23; Н, 7.53; Ν, 6.93. Найдено: С, 77.14; Н, 7.82; Ν, 6.88.
Пример 32. 2-{4-[2-(3-Аминофенил)этил] фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 182-184°С.
МС: 333 (М+1+).
Анализ для С21Н20^О2-0,25Н2О: рассчитано: С, 74.87; Н, 6.13; Ν, 8.43. Найдено: С, 74.86; Н, 6.16; Ν, 8.32.
Пример 33. 2-{4-[3-(4-Диметиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
МС: 375 (М+1+).
Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.52; Н, 7.22; Ν, 7.49.
Пример 34. 2-{4-[2-(4-Ацетиламинофенил)этил] фениламино [бензойная кислота.
Точка плавления 224°С.
МС: 375 (М+1+).
Пример 35. 2-{4-[2-(3-Ацетиламинофенил) этил] фениламино [бензойная кислота.
Точка плавления 213-215°С.
МС: 375 (М+1+).
Пример 36. 2-{4-[2-(3-Дипропиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.
Точка плавления 189-193°С.
МС: 417 (М+1+).
Анализ для С27Н32^О2-НС1: рассчитано: С, 71.58; Н, 7.34; Ν, 6.18; С1, 7.83. Найдено: С, 71.48; Н, 7.35; Ν, 6.10; С1, 7.66.
Пример 37. 2-{4-[2-(3-Дибутиламинофенил)этил]фениламино[бензойной кислоты моногидрохлорид.
Точка плавления 175-180°С.
МС: 445 (М4).
Анализ для С29Н3&Ы2О2-НС1: рассчитано: С, 72.40; Н, 7.75; Ν, 5.82; С1, 7.37. Найдено: С, 72.61; Н, 7.95; Ν, 5.78; С1, 7.23.
Пример 38. 2-{4-[3-(4-Ацетиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.
Точка плавления 176-178°С.
МС: 389 (М+1+).
Пример 39. 2-{4-[3-(3-Ацетиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.
Точка плавления 140-145°С.
МС: 389 (М+1+).
Пример 40. 2-{4-[2-(3-Диэтиламинофенил) этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.
Точка плавления 166-171°С.
МС: 389 (М+1+).
Анализ для С25Н2^2О2-НС1: рассчитано: С, 70.66; Н, 6.88; Ν, 6.59; С1, 8.34. Найдено: С, 70.48; Н, 6.89; Ν, 6.57; С1, 18.39.
Пример 41. 2-{4-[2-(3-Пиперидин-1-илфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты моногидрохлорид.
Точка плавления 187-193°С.
МС: 401 (М+1+).
Анализ для ί.’26Η28Ν2Θ2·ΗΟ: рассчитано: С, 71.46; Н, 6.69; Ν, 6.41; С1, 8.11. Найдено: С, 71.28; Н, 6.73; Ν, 6.35; С1, 8.30.
Пример 42. 2-{4-[3-(4-Дипропиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
МС: 431 (М+1+).
Анализ для С28Н34Ы2О2: рассчитано: С, 78.10; Н, 7.96; Ν, 6.51. Найдено: С, 77.91; Н, 8.03; Ν,6.43.
Пример 43. 2-{4-[3-(4-Дибутиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
МС: 459 (М+1+).
Анализ для С30Н38Ы2О2: рассчитано: С, 78.56; Н, 8.35; Ν, 6.11. Найдено: С, 78.40; Н, 8.50; Ν, 6.19.
Пример 44. 2-{4-[3-(3-Дибутиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
МС: 459 (М+1+).
Анализ для С30Н38Ы2О2: рассчитано: С, 78.56; Н, 8.35; Ν, 6.11. Найдено: С, 78.40; Н, 8.43; Ν, 6.11.
Пример 45. 2-(4-{3-[4-(1Н-Пиррол-1-ил) фенил]пропил[фениламино)бензойная кислота.
Точка плавления 131-136°С.
МС: 397 (М+1+).
Анализ для С26Н24Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 78.05; Н, 6.15; Ν, 7.00. Найдено: С, 77.95; Н, 6.17; Ν, 7.08.
Пример 46. 2-{4-[3-(4-Пиперидин-1-илфенил)пропил]фениламино)бензойная кислота.
МС: 415 (М+1+).
Анализ для С27Н30Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 77.55; Н, 7.33; Ν, 6.70. Найдено: С, 77.37; Н, 7.35; Ν, 6.63.
Пример 47. 2-{4-[3-(4-Диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
Точка плавления 57-62°С.
МС: 431 (М+1+).
Анализ для С27Н30Ы2Оу0,3Н2О: рассчитано: С, 74.39; Н, 7.07; Ν, 6.43. Найдено: С, 74.23; Н, 6.97; Ν, 6.27.
Пример 48. 2-{4-[3-(4-Карбоксифенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 236-239°С.
МС: 375 (М+).
Пример 49. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинометилфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 137°С.
МС: 417 (М+1+).
Пример 50. 2-{4-[3-(4-Пропиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.
МС: 389 (М+1+).
Анализ для С25Н28Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 76.58; Н, 7.30; Ν, 7.14. Найдено: С, 76.61; Н, 7.29; Ν, 7.03.
Пример 51. 2-{4-[3-(3-Пропиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
МС: 389 (М+1+).
Анализ для С25Н28Ы2Ог0,1Н2О: рассчитано: С, 76.93; Н, 7.28; Ν, 7.18. Найдено: С, 76.85; Н, 7.44; Ν, 7.06.
Пример 52. 2-{4-[3-(4-Пирролидин-1-илфенил)пропил]фениламино)бензойная кислота.
Точка плавления 171-177°С.
МС: 401 (М+1+).
Анализ для С26Н2^2О2Ш,2Н2О: рассчитано: С, 77.27; Н, 7.08; Ν, 6.93. Найдено: С, 77.09; Н, 6.97; Ν, 6.96.
Пример 53. 2-{4-[3-(3-Пиперидин-1-илфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.
Точка плавления 59-61°С.
МС: 415 (М+1+).
Анализ для С27Н3(^2Ог0,3Н2О: рассчитано: С, 77.22; Н, 7.34; Ν, 6.67. Найдено: С, 77.18; Н, 7.25; Ν, 6.49.
Пример 54. 2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино[-5-метилбензойная кислота.
Точка плавления 98-99°С.
МС: 414 (М+).
Пример 55. №(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино[бензоил)метансульфонамид получали взаимодействием продукта примера 9 с метансульфонамидом.
Точка плавления 53-61°С.
Анализ для С23Н22С12И2О38Ш,13Н2О: рассчитано: С, 57.58; Н, 4.68; Ν, 5.84. Найдено: С, 57.20; Н, 4.66; Ν, 5.51.
Пример 56. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 214-216°С.
Анализ для С23Н22Ы2О4Ш,25Н2О: рассчитано: С, 69.99; Н, 5.74; Ν, 7.18. Найдено: С, 69.90; Н, 5.82; Ν, 6.81.
Пример 57. 2-[4-(2-Бифенил-4-илэтил) фениламино]-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 239-244°С.
МС: 439 (МН+).
Пример 58. 2-{4-[2-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 207-209°С.
Анализ для С22Н16С1Р^2О4: рассчитано: С, 56.85; Н, 3.47; Ν, 6.03. Найдено: С, 56.75; Н, 3.71; Ν, 5.83.
Пример 59. 5-Амино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойную кислоту получали взаимодействием продукта из примера 2 с газообразным водородом в присутствии никеля Ренея.
Точка плавления 137-142°С.
Анализ для С21Н18С12И2Ог0,96 моль ТГФ: рассчитано: С, 63.94; Н, 4.72; Ν, 6.00. Найдено: С, 64.33; Н, 4.91; Ν, 6.35.
Пример 60. 5-Нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота.
Точка плавления 198-202°С.
Анализ для С21Н18Ы2О4-0,11Н2О: рассчитано: С, 69.22; Н, 5.04; Ν, 7.69. Найдено: С, 69.59; Н, 5.27; Ν, 7.22.
Пример 61. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 148-150°С.
Анализ для ί.’22Η|-Ε.·ΝΟ2: рассчитано: С, 65.51; Н, 4.25; Ν, 3.47. Найдено: С, 65.51; Н, 4.13; N,3.46.
Пример 62. 2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил) этил] фениламино }-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 203-208°С.
Анализ для С^Н^^Оу рассчитано: С, 63.32; Н, 4.05; Ν, 7.03. Найдено: С, 62.94; Н, 4.37; Ν, 6.87.
Пример 63. {4-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил] фенил}-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин получали, как описано в примере 1, используя тетразолфторзамещенное промежуточное соединение, которое синтезировали из имеющегося в продаже 2-фторбензонитрила и азида натрия в стандартных условиях реакции.
Точка плавления 129 сжатие, 152-157°С.
Анализ для С21Н17С12^-0,15 ЕЮАс-0,15 гексан: рассчитано: С, 61.80; Н, 4.64; Ν, 16.12. Найдено: С, 61.61; Н, 4.28; Ν, 15.83.
Пример 64. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 190-193°С.
Анализ для С^Н^^Оу рассчитано: С, 58.93; Н, 3.60; Ν, 6.25. Найдено: С, 58.69; Н, 3.42; Ν, 6.57.
Пример 65. 2-(4-Фенетилфениламино) бензойная кислота.
Точка плавления 173-182°С.
Анализ для С21НИ^О2: рассчитано: С, 79.47; Н, 6.03; Ν, 4.41. Найдено: С, 79.42; Н, 5.97; Ν, 4.47. Найдено: С, 79.59; Н, 6.03; Ν, 4.50.
Пример 66. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино }-5-фторбензойная кислота.
Точка плавления 180-182°С.
Анализ для С21Н16С12ΕNΟ2Ό,06Н2Ο: рассчитано: С, 62.23; Н, 4.01; Ν, 3.46. Найдено: С, 61.83; Н, 4.04; Ν, 3.29.
Пример 67. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (никотиновая кислота.
Точка плавления 168-171°С.
Анализ для С20Н16С1^2О2: рассчитано: С, 62.03; Н, 4.16; Ν, 7.23. Найдено: С, 62.11; Н, 4.17; Ν, 7.07.
Пример 68. 2-{4-[2-(3-Хлорфенил)этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 192,5-194,5°С.
Анализ для С21НПСШ2О4: рассчитано: С, 63.56; Н, 4.32; Ν, 7.06. Найдено: С, 63.83; Н, 4.62; Ν, 6.79.
Пример 69. 2-{4-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 210-212°С.
Анализ для С21Н17СШ2О4-0,26Н2О: рассчитано: С, 62.82; Н, 4.40; Ν, 6.98. Найдено: С, 62.51; Н, 4.34; Ν, 6.58.
Пример 70. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота.
Точка плавления 153-160°С.
Анализ для С22Н19С1^О2-0,61Н2О: рассчитано: С, 64.25; Н, 4.96; Ν, 3.41. Найдено: С, 63.87; Н, 4.64; Ν, 3.55.
Пример 71. 2-{4-[2-(2-Хлорфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 236-238°С.
Пример 72. 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 200,5-202,5°С.
Анализ для С21Н16С1^2О4: рассчитано: С, 58.49; Н, 3.74; Ν, 6.50. Найдено: С, 58.33; Н, 3.67; Ν, 6.29.
Пример 73. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота.
Точка плавления 130-132°С.
Анализ для С22Н16С12Е^О2: рассчитано: С, 58.17; Н, 3.55; Ν, 3.08. Найдено: С, 58.25; Н, 3.65; Ν, 3.05.
Пример 74. 2-{4-[2-(4-Дибутиламинофенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления > 260°С.
Пример 75. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-диметиламинобензойная кислота.
Точка плавления 75-80°С.
Пример 76. 2-{4-[2-(3,5-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 191-194°С.
Анализ для С21НПС1^О2: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.38; Н, 4.29; Ν, 3.52.
Пример 77. 2-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(Октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино) бензойную кислоту получали согласно примеру 1, используя декагидроизохинолиновый альдегид, который получали из транс-декагидрохинолина и пара-фторбензальдегида в стандартных условиях реакции.
Точка плавления 203-206°С.
Анализ для С30Н34^О2-0,12 Н2О: рассчитано: С, 78.89; Н, 7.56; Ν, 6.13. Найдено: С, 78.49; Н, 7.58; Ν, 5.90.
Следующие примеры получены вышеуказанными способами или с применением стандартной методологии комбинаторного синтеза путем взаимодействия галогенозамещенных бензоатных сложных эфиров с замещенным анилином с образованием соответствующего диариламина с последующим омылением до бензойной кислоты формулы I. Реакции прово47 дят в 0,15 миллимолярном масштабе следующим образом. Растворы каждого галогенобензоатного реагента (0,18М) в толуоле помещают в 2-драхмовые реакционные сосуды. Каждый анилиновый реагент растворяют в безводном толуоле с получением 0,15М растворов. Используя пипетку Дистримана (Шкйттап), добавляют 1 мл (0,15 ммоль, 1 экв.) каждого галогенобензоатного раствора в соответствующие сосуды, содержащие 1 мл (0,18 ммоль, 1,2 экв.) анилиновых реагентов. Катализаторный раствор получают, растворяя 0,025М Рб2(бЬа)3 (дипалладий-тридибензилиденацетон) и 0,075М ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в толуоле, и 0,25 мл катализаторного раствора добавляют в каждый реакционный сосуд. Основание, обычно карбонат цезия (68 мг, 0,21 ммоль, 1,40 экв.) добавляют в каждый реакционный сосуд и сосуды закрывают крышкой и помещают в вибрационный термостат и нагревают при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и растворители реакционной смеси удаляют выпариванием. Твердый остаток суспендируют в 400 мкл этилацетата и фильтруют для удаления всего катализатора. Фильтраты концентрируют до сухости выпариванием с получением соединений формулы Ι, в которых входящая в их структуру бензойная кислота этерифицирована (например, бензиловый или метиловый эфир). Эти сложные эфиры растворяют в 500 мкл смеси ТГФ/этанол (1:1 об./об.), к которой добавляют 300 мкл 5М гидроксида натрия. Растворы встряхивают в течение 5 ч при 60°С и затем охлаждают и концентрируют до сухости, выпаривая растворители, с получением желаемых соединений формулы Ι. Типичные соединения, полученные этим способом, приведены далее. Структура соединений обычно подтверждена масс-спектральным анализом.
Пример 78. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота.
Пример 79. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.
Пример 80. 3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}бензойная кислота.
Пример 81. 5-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}изофталевая кислота.
Пример 82. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}бензойная кислота.
Пример 83. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-4,5-диметоксибензойная кислота.
Пример 84. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.
Пример 85. 3-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}бензойная кислота.
Пример 86. 5-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}изофталевая кислота.
Пример 87. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}бензойная кислота.
Пример 88. 4-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(Октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил}фениламино) бензойная кислота.
Пример 89. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино }-5-метоксибензойная кислота.
Пример 90. 2-{4-[2-(3-Метоксифенил) этил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 91. 2-{4-[2-(3-Бромфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 92. 2-{4-[2-(3-Фторфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 93. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота.
Пример 94. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (никотиновая кислота.
Пример 95. 2-{4-[2-(3-Фтор-4-метилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 96. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.
Пример 97. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 98. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метокси-6-нитробензойная кислота.
Пример 99. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метоксибензойная кислота.
Пример 100. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойная кислота.
Пример 101. {4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил) этил]фенил(-(2-метокси-5-нитрофенил)амин.
Пример 102. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино(-3-нитробензойная кислота.
Пример 103. 3-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.
Пример 104. 2-{4-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 159-161°С.
Пример 105. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевая соль.
Точка плавления 107-108°С.
Пример 106. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты монокалиевая соль.
Точка плавления >200°С.
Пример 107. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевая соль (1:1).
Точка плавления >220°С.
Пример 108. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (бензоат-2-гидрокси-1,1-бисгидроксиметилэтиламмоний.
Точка плавления 185-187°С.
Пример 109. 2-{4-[4-(3,4-Дихлорфенил) бутил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота.
Точка плавления 155-158°С.
Пример 110. 2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 184-185°С.
Пример 111. 2-{3-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино}бензойная кислота.
Точка плавления 155-157°С.
Пример 112. 2-{3-[2-(3,4-Диметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 182-184°С.
Пример 113. 2-{4-[2-(2,4-Диметоксифенил)этил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 180-181°С.
Пример 114. 2-{4-[2-(2-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 140-143°С.
Пример 115. 2-{4-[2-(2-Гидроксифенил) этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 218-219°С.
Пример 116. 2-{4-[2-(3-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 152-154°С.
Пример 117. 2-[4-(2-Бифенил-4-илэтил] фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 200-202°С.
Пример 118. 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 181-183°С.
Пример 119. 3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 137-138°С.
Пример 120. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 214-215°С.
Пример 121. 2-{4-[2-(3,4,5-Триметоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 146-147°С.
Пример 122. 2-{4-[2-(4-Феноксифенил) этил] фениламино (бензойная кислота.
Точка плавления 153-154°С.
Пример 123. 2-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил) пентил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 106-108°С.
Пример 124. 2-{4-[2-(4-{2-Гидроксикарбонилфениламино(фенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
МС 451 (М-1).
Пример 125. 4-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино(-2-метокси-5-нитробензойная кислота.
Точка плавления 74-78°С.
Пример 126. 2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (-5-фторбензойная кислота.
Точка плавления 122-123°С.
Пример 127. 5-Амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино(бензойная кислота.
Точка плавления 182-184°С.
Пример 128. Ы-(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропил] фениламино (бензоил)-С, С, Стрифторметансульфонамид;
МС 531 (М-).
Пример 129. Ы-(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (бензоил)бензолсульфонамид;
МС 539.
Пример 130. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (-5-трифторметилбензойная кислота.
Точка плавления 190-192°С.
МС 453 (М-1).
Пример 131. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (изофталевая кислота.
Точка плавления 264-266°С.
Пример 132. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-4-трифторметилбензойная кислота.
Точка плавления 134-136°С;
МС 454 (М4).
Пример 133. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-3-трифторметилбензойная кислота.
МС 454 (М4).
Пример 134. 2-({4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фенил(метиламино)-5-диметиламинобензойная кислота.
Точка плавления 128-131°С.
Пример 135. 2-({4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фенил(метиламино)бензойная кислота.
МС 400 (М4).
Пример 136. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-дипропиламинобензойная кислота.
МС 485 (М4).
Пример 137. 5-Дибутиламино-2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.
МС 513 (М4).
Пример 138. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино)-5-диэтиламинобензойная кислота.
Точка плавления 106-110°С.
Пример 139. 4-[3-[4-(Диэтиламино)фенил] пропил]-Х-(2-метокси-5-нитрофенил)бензинамин.
Пример 140. 2-{3-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.
Пример 141. 2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 142. 2-{3-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.
Пример 143. 2-{3-[3-(4-Ди-н-пропиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.
Следующие примеры 144-149 иллюстрируют применение соединений по настоящему изобретению в качестве исходных веществ и промежуточных соединений в синтезе других соединений по изобретению и их производных. Данные примеры иллюстрируют восстановление нитрогрупп до аминогрупп, алкилирование аминогрупп и этерификацию групп карбоновых кислот. Эти реакции изображены на следующей обобщенной схеме 12.
Схема 12 °2Х><сн2).О-Ч^ соон
СООЕ | ЙМ/ЛЛИ/й» КЬА£>(ск2,£>*Р соон где Я1, и Кс такие, как определены выше, и Е представляет собой группу, образующую сложный эфир, такую как С1-С6алкил (например, метил, 2,2,2-трихлорэтил), бензил, дифенилметил или им подобные.
Пример 144. 2-{4-[3-(4-Нитрофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота.
К суспензии 4-[3-(4-нитрофенил)пропил] анилина (4,08 г, 15,9 ммоль) и 2-бромбензойной кислоты (3,52 г, 17,5 ммоль) в изо-РгОН (100 мл) добавляли Си(ОАс)2 (87 мг, 0,478 ммоль) и КО Ас (3,44 г, 35,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь оставляли кипеть с обратным холодильником в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой (100 мл) и подщелачивали водным 1,0М раствором ΝηΟΗ до рН 9,0. Водный слой промывали Е12О (20 мл, дважды) и подкисляли водным 1,0М раствором НС1 до рН 3,0. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при 60°С под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (5,75 г, 96%-ный выход).
Точка плавления 150-153°С.
МС (РаЬ (бомбардировка быстрыми атомами)): 376 (МН+).
Пример 145. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота.
К раствору 2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино}бензойной кислоты (пример 158) (3,0 г, 7,97 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли 10% Рб-С (300 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Газообразный водород (1 атм (9,80665х104 Па)) вводили в колбу и смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (Се1йе) для удаления Рб-С и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли МеОН (приблизительно 50 мл) и концентрировали под вакуумом. Эту операцию повторяли 3 раза для удаления всех следов ДМФ. Остаток снова разбавляли МеОН и нерастворившееся вещество удаляли фильтрацией. После удаления растворителя из фильтрата под вакуумом получали масло, которое разбавляли ΟΗ3ΟΝ (50 мл) и медленно добавляли по каплям воду (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60°С, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,34 г, 85%-ный выход).
Точка плавления 110-112°С.
МС (ЕаЬ): 347 (МН+).
Пример 146. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору 2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты (пример 159) (2,34 г, 6,75 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную Н2§04 (1,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 суток. Реакцию гасили Εΐ3Ν (10 мл) при 5°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е12О (20 мл, 4 раза). Объединенный эфирный слой промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл) и сушили над безводным Νη28Ο |. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после очистки колоночной хроматографией получали неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого аморфного вещества (2,59 г). Эго вещество использовали без дальнейшей очистки.
Пример 147. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир и 2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору неочищенного сложного эфира, описанного выше (2,59 г, приблизительно 6,75 ммоль), и СН3СНО (2,0 мл, 35,1 ммоль) в ΕΉ3Ε’Ν (50 мл) добавляли Ν3ΒΗ3Ε’Ν (1,70 г, 27,0 ммоль) при 5°С и суспензию перемешивали в течение 30 мин с контролем рН и добавлением водного 1,0М раствора НС1 для поддержания смеси умеренно кислой (рН 3,0-4,0). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1,0 ч и затем подщелачивали водным 1,0М раствором ΝηΟΗ до рН 9,0. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ΕΉ3Ε'Ν и полученный в результате водный раствор подкисляли водным 1,0М раствором НС1 до рН 3,0. Водный раствор экстрагировали СНС13 (20 мл, 3 раза) и объединенный экстракт промывали рассолом (5 мл). После сушки над безводным №128О4 растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (силикагель 60 Ν, н-гексан/СНС13/Е13М
50:98:2). Первым элюировался диалкилированный продукт в виде желтого аморфного вещества (1,07 г, 38%).
МС(ЕаЬ):417(МН+).
Затем элюировался моноалкилированный продукт в виде желтого аморфного вещества (0,79 г, 30%).
МС (ЕаЬ): 389 (МН+).
Пример 148. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.
К эмульсии 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил]фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (1,68 г, 4,03 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли водный 3М раствор КОН (4,0 мл, 12,0 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь оставляли кипеть с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали водным 1,0М раствором НС1 до рН 9,0. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН и полученный в результате водный раствор экстрагировали СНС13 (50 мл, 3 раза). Объединенный экстракт промывали рассолом (10 мл) и сушили над безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после очистки колоночной хроматографией (силикагель 60Ν, концентрированный ΝΗ.-ιΟΗ/МсОН/СНСЬ от 0,2:2:100 до 0,5:5:100) получали желтое масло. Это масло разбавляли ацетоном, и раствор концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества (1,62 г, 99% для 0,2 гидрата).
МС (ЕаЬ): 403 (МН+).
Анализ для ί.’26Η30Ν2Ο2·0.20 Н2О: рассчитано: С, 76.89; Н, 7.54; Ν, 6.90. Найдено: С, 76.73; Н, 7.67; Ν, 7.10.
Пример 149. 2-{4-[3-(4-Этиламинофенил) пропил]фениламино[бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил] фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (из примера 149), ЕЮН (10 мл) и 3М раствора КОН (1,0 мл), используя методику, описанную в примере 148. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 253 мг желаемого продукта (90% для 0,1 гидрата).
МС (ЕаЬ): 375 (МН+).
Анализ для ^4Η26Ν2Ο2·0,10 Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7,44. Найдено: С, 76.62; Н, 7.06; Ν, 7.36.
Биологические примеры
Характерные соединения формулы I оценивали в нескольких ίη νίίτο и ίη νίνο анализах, которые прочно установились в качестве показателей клинической полезности при лечении болезни Альцгеймера.
Анализы амилоида
ВА88К. (радиоактивный анализ самоагрегации бета-амилоида. Ве1а-Ашу1о1б 8е1£-8еебшд Вадюа88ау).
Анализ на ингибиторы роста самоагрегируемых амилоидных фибрилл.
Материалы:
Исходные растворы:
Буфер для анализа - 50 мМ фосфат натрия, рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,02% NаN3, 1М мочевина (фильтруют и хранят при 4°С).
Растворимый Ав(1-40)пептид (Васйеш, Тоггапсе, СА) - 2,2 мг/мл в деионизированной Н2О (хранят в аликвотах при -20°С, держат на льду в оттаявшем виде), самоагрегирует через 1 неделю хранения. Обычно раствор хранят до тех пор, пока при анализе не наблюдается лаг-фазы.
1251-меченый Ав(1-40) - 150К-350К имп/мин/мкл в смеси 100% ацетонитрил - 0,1% трифторуксусная кислота (ТФУ) - 1% βмеркаптоэтанол (аликвоты хранят при -20°С).
1251-меченый Λβ(1-40) можно получить согласно методике, изложенной Н. ЬеУше, III в №игоЬю1. Адшд, 16, 755, (1955), которая включена в данное описание изобретения ссылкой, или этот реагент можно приобрести у Ашегайаш, Ατ1ίη§ίοη НефйК Шшощ.
Конечные условия анализа: 30 мкМ растворимого Ав(1-40) в деионизированной воде в буфере для анализа + 20К-50К имп/мин 125Е меченого Ав(1-40) на анализ. Испытуемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), обычно 5-50 мМ исходный раствор, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в анализе составляла менее <1% об./об.
Анализ: Реакционная смесь на 50 анализов (на льду) состоит из 0,1-0,2 мкл 125Емеченого Ав(1-40) + 1 мкл растворимого Ав(1-40) + 13,5 мкл буфера для анализа на анализ. Далее представлены количества компонентов реакционной смеси, достаточные для 50 лунок для анализа:
5-10 мкл высушенного 125Емеченого Ав(140)
675 мкл буфера для анализа мкл растворимого Ав(1-40)
Метод анализа.
1) Готовят указанную выше реакционную смесь, смешивая компоненты и помещая ее на лед.
2) Пипеткой вносят по 14,5 мкл реакционной смеси в каждую из 50 лунок в полипропиленовом 96-луночном титрационном микропланшете с И-образными лунками, помещенном на лед (Сойаг 3794).
3) Добавляют 1,7 мкл разбавленного испытуемого соединения в каждую лунку в колонке из восьми лунок, включая контрольрастворитель. Серийные 3-кратные разведения из 1 мМ (конечное 100 мкМ) в буфере для анализа - мочевина = 7 разведений + ноль. Каждый 96-луночный планшет может, следовательно, вместить 11 образцов + 1 контроль с Конго красным (конечная концентрация 0,039 - 5 мкМ в 2-кратных стадиях).
4) Герметично закрывают планшет алюминиевой фольгой (Весктап 538619) и инкубируют 10 мин на льду.
5) Повышают температуру до 37°С и инкубируют от 3 до 5 ч (в зависимости от партии пептида).
6) Удаляют алюминиевую фольгу и добавляют 200 мкл/лунку ледяного аналитического буфера с мочевиной, собирая фибриллы с радиоактивной меткой вакуум-фильтрацией через СУЖР фильтры с размерои пор 0,2 мкм в 96луночных планшетах (М1Шроге МАСУ Ν22, ВебГогб, МА). Определяют радиоактивность фильтров, применяя стандартные способы, хорошо известные специалистам в данной области техники.
ВА88Т (самоагрегация бета-амилоида. тиофлавин Т, Ве!а-Ату1о1б 8е1Г-5еебтд, ΤΗίοΠανίη Т).
Анализ на ингибиторы роста самоагрегирующих амилоидных фибрилл.
Методы.
Материалы.
Исходные растворы:
Буфер для анализа - 50 мМ фосфат натрия, рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,02% ΝαΝ3, 1М мочевина (фильтруют и хранят при 4°С).
Растворимый Λβ(1-40) - 2,2 мг/мл в деионизированной Н2О (хранят в аликвотах при -20°С, держат на льду в оттаявшем виде) самоагрегирует через 1 неделю хранения. Обычно раствор хранят до тех пор, пока в анализе не наблюдается лаг-фаза.
Конечные условия анализа: 30 мкМ растворимого Ав(1-40) в деионизированной воде в буфере для анализа. Испытуемое соединение растворяют в ДМСО, обычно 5-50 мМ исходный раствор, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в анализе составляла менее 1% об./об.
Анализ: Реакционная смесь для 50 анализов (на льду) состоит из 1 мкл растворимого Αβ(1-40) + 13,5 мкл буфера для анализа на анализ. Далее представлены количества компонентов реакционной смеси, которые в результате получаются в каждой из 50 аналитических лунок:
5-10 мкл растворимого Ав(1-40)
675 мкл буфера для анализа
Метод анализа.
1) Готовят указанную выше реакционную смесь, смешивая компоненты и помещая их на лед.
2) Вносят пипеткой 14,5 мкл реакционной смеси в каждую из 50 лунок в полистирольном 96-луночном титрационном микропланшете с и-образными лунками (Согшпд 25881-96), помещенном на лед.
3) Добавляют 1,7 мкл разбавленного испытуемого соединения в каждую лунку в колонке из восьми лунок, включая контрольрастворитель. Серийные 3-кратные разведения из 1 мМ (конечное 100 мкМ) в буфере для анализа - мочевина = 7 разведений + ноль. Каждый 96-луночный планшет может, следовательно, вместить 11 образцов + 1 контроль с Конго красным (конечная концентрация 0,039 - 5 мкМ в 2-кратных стадиях).
4) Герметично закрывают планшет алюминиевой фольгой и инкубируют в течение 10 мин на льду.
5) Повышают температуру до 37°С и инкубируют от 3 до 5 ч (в зависимости от партии пептида).
6) Удаляют алюминиевую фольгу и добавляют 250 мкл/лунку 5 мкМ тиофлавина Т (ТИТ) [Т-3516, 8|дта-А1бпс11| в смеси 50 мМ глицинΝαΟΗ, рН 8,5. Считывают флуоресценцию на считывающем устройстве для планшетов (экстинкция = 440 нм/20 нм; эмиссия = 485 нм/20 нм) в течение 5 мин.
ВАРА (агрегация бета-амилоидного пептида, Ве!а-Ату1о1б рерббе Аддгедабоп).
Этот анализ используют, чтобы определить степень ингибирования соединением агрегационного поведения бета-амилоидного пептида.
Целью данного анализа является обеспечение высокообъемного метода анализа величины бета-амилоидной агрегации с использованием граничного анализа, основанного на фильтрации. В этом анализе гексафторизопропанол (ГФИП) применяют для того, чтобы разрушить исходный амилоидный пептид до мономерного состояния, и используют концентрацию 33 мкМ, которая является достаточно высокой для того, чтобы агрегация произошла при рН 6,0 за несколько часов.
Методы.
Агрегация β-амилоидного пептида. рН 6,0 (ВАРА).
В 96-луночный планшет (Со§!аг 3794) авторы добавляют 25 мл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,0, 10 мкл 0,5 мг/мл Ав(1-40) пептида в 20% ГФИП + 0,1 мкл/анализ меченого радиоактивным иодом 125Ι Ав(1-40) [125Ι Ав(1-40)] и 1 мкл испытуемого соединения, начиная с 50 мкМ, с концентрацией ДМСО менее 1%. Затем авторы инкубируют планшеты в течение 2-4 ч при комнатной температуре. Останавливают реакцию 200 мкл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,0, и фильтруют реакционную смесь через 0,2 мкм 96-луночный фильтровальный планшет (М1Шроге МАСИ Ν22). Промывают фильтровальный планшет 100 мкл того же фосфатного буфера. Агрегацию определяли на МюгоЬе!а счетчике после импрегнирования фильтров МеШ1ех (1450-441) и проводили коррекцию по отношению к фону.
ΒΑΤΥΜ анализ
Методы.
Необходимый Αβ(1-42) (СаПГопиа Рерйбе) высушивали из его гексафторизопропанольного (ГФИП) исходного раствора. Αβ(1-42) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем смешивали с забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) (рН 7,4). Смешанный раствор Αβ(1-42) фильтровали через 0,2 мкм Ошшроге мембранный шприцевой фильтр (МйНроге, ВссИогсЕ МА). Испытуемое соединение в ДМСО (50-кратный концентрат) помещали в каждую лунку (0,5 мкл/лунку) 96-луночного планшета. Добавляли в каждую лунку Αβ(1-42) раствор (24,5 мкл/лунку). Планшет центрифугировали при 1000 д в течение 5 мин и инкубировали при 37°С в течение 1 суток (Αβ 1-42; конечная концентрация 100 мкМ).
После инкубации в каждую лунку (250 мкл/лунку) добавляли раствор тиофлавина Т (ТИТ) (30 мкМ) в буфере глицин-ЛаОН (рН 8,5, 50 мМ), измеряли флуоресценцию (экстинкция = 440/20 нм, эмиссия = 485/20 нм), используя считывающее устройство флуоресценции для планшетов. Ингибирующую активность рассчитывали как снижение флуоресценции по следующей формуле:
Ингибирование (%) = {(Ρ(Αβ)-Ρ(Αβ + соеΛΗΗεΗΗε)}/{Ρ(Αβ) - Р(растворитель + соединение)} х 100
1С50 рассчитывали при помощи программы аппроксимации кривых, используя следующее уравнение. Данные получали из двух разных экспериментов в трех повторах.
Ингибирование(х) = 100 - 100/{ 1 + (хЛС50)п}, х = концентрация испытуемого соединения (М),
1С50 = (М), и = коэффициент Хилла (НШ).
Репрезентативные соединения формулы I в вышеприведенных анализах проявляли ингибирующие активности (1С50) в пределах от 0,1 до более 100 мкМ.
Результаты этих анализов для отдельных репрезентативных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Ингибирующая β-амилоид активность соединений формулы I
Пример № ВА88Р (Ю50 = мкМ) ВА88Т (Ю50 = мкМ) ΒΑΤΥΜ (1СМ = мкМ) ВАРА (Юю 8 мкМ)
1 10 (Р),>100 (Р) (6х), >100 (О), >100 (К), >100 (8), 52 (Т) >100(Ζ) 2, 4, 30, 10 (Р) 3(0), >100 (К), 11 (3), 11 (Т) 6(Ζ) 50, 58,8 (Р) 57,8 (О), 60 (Р), >100 (Р) 86 (О), >60 (К), >60 (8), и т
2 2,2, 4,1, 4,1, 12, 4,5 1, 1.5 (Р) 6,52 (Р) 70 (Р)
3 4,5, 5. 5 (все 3 ν-образные) <Р> 15 (осадок), 5 (О) 2(Р) 3(0) 11,7 (Р) >60 (Р)
4 30, >100 (Зх) 3. 4, 8 26,3, 30,7 67
5 70, >100 4,5 10 74
6 15, 21, 20, 40 4, 1, 3 21,5 >60
7 18. 13, 12, 20 2 8,83 39
8 15, 15, 18, 15 3, >100 7,17
Пример № ВА88Н (Ю50 = мкМ) ВА88Т (Ю50 = мкМ) ΒΑΤΥΜ (1Сэо = мкМ) ВАРА (1СЭо = мкМ)
9 20 (осадок), 30, 52, 40 (Р) 1, 2(Р) 20,1, 28,2(Р) 38,6 (В) 75 (Р)
10 70, 50 4 75,7 67
11 18 (осадок), 20 (осадок), 20(2х), >100 (Р) >100, 21, 30(0) 1. 1. 3 (Р) 1, 0,8(0) 5,62 (Р) 6,78 (О) 23 (Р) 9(0)
12 20 (4х) 1, 1 3,93 >60
13 21, >100, 20 (осадок), 15 (осадок), >100 0.9 6,41 6
14 18 (осадок), 8, 6 (осадок), 7 (осадок) 1,0 10,9 >10 0/-образный)
15 100 (Зх) Р 100,16 (ν-образный) 12, 15, 11(0) 1(Р) 1.2 (О) 8,52 (Р) 7,26 (О) 7,07 (О) >60 (Р) 7(0)
16 18, 7,5, 10 (Р) 70. 32, 42 (О) 3, 0, 3 (Р) 1,1. 0,8, 0,6(0) 12 (Р) 10,3(0) 13 (Р)
17 >100 (осадок) (Зх) 6,2 64,5 >60 (О), 41 (К)
18 >100 (5х)(Р) 30, >100 (Р) >100(Р) 9, >40, 53 (Р), 12
19 3,4, >100, 2,2 >100, 1, 1,1,5 31,0, 34,0 >60, 43
20 4,2 6 68,6 22
21 3 4 62,7 26
22 3 9 >100 24
Пример № ВА88К (Ю50 = мкМ) ВА88Т (1СМ = мкМ) ΒΑΤΎΜ (Юэо = мкМ) ВАРА (Ю50 = мкМ)
23 20 2 >100 17
24 >100 4 21,1 47
25 >100 1 >100 57
26 >100 3 19,8 74
27 >100 5 42,3 27
28 >100 4 38,1 30
29 30, 20 4, 2 75,3 38
30 >100 1 22,6 86
31 >100 1 29,2 96
32 >100 >100 >100 >10
33 45 3 45,0 48
34 >100 100 >100 154
35 >100 >100 >100 149
36 >100 0.8 30,2 25
37 20, 10 0/) 3 23,4 184
38 >100 20 >100 21
39 >100 3,0 >100 53
40 >100 5 49,7 42
41 >100 2 55,6 30
42 >100 0,3 24,2 63
43 >100 1 26,5 52
44 >100 1 21,5 32
45 >100 6 34,3
46 >100 2 38,2
47 25 10 >100
48 >100 >100 >100
49 >100 >100 >100
Пример № ВА88К (1Сбо= мкМ) ВА88Т (1Сбо= мкМ) ΒΑΤΥΜ (1С5о = мкМ) ВАРА (1Сбо = мкМ)
50 85 0,8 39,1
51 75 0,5 36,5
52 >100 0,3 30,0
53 >100 0,4 43,9
54 >100 >100 >100 3
55 >100 3 40,7 8
56 18. 7,5, 10 3, 0,3 12 13
57 >100 1,5 8,98
58 15,15,18(осадок) 1 9,43 45
59 >100 5 35 >100
60 60, 80 1,5 15,9 >100 ίν- образный)
61 >100 (осадок), >100 (осадок) 2,1 50,1 >100
62 41 4 13,3 >60
63 >100, >100 1 >100 110
64 2 (ν-образный), 3,5 (осадок) 0,8 11,7 58
65 20, 100 10 >100 65
66 >100 3 >60
67 40,15, 12 2, 2,5 74,8 >60, >60
68 25. 35, 40 0,3 9,43 >60
69 6, 18, 19, 18 0,3, 0,5 8,36 >60
70 >100 2,2 46,2 >60
71 3 0,5 8,59 >60
72 18, 15 8, 0,3 9,49 >60
73 70 0,1 >100 8
Пример № ВА55К (Юбо = мкМ) ВА88Т (1Сбо = мкМ) ΒΑΤΥΜ (1Сбо = мкМ) ВАРА (Юбо = мкМ)
74 3,1, 50, 38, 70, 70, 30, 40 1. 0,3, 0,3, 0,3 9,14 51
75 >100 4 24,8 >60
76 >100 15 48,4 73
77 >100,>100,>100 2, 0,3, 0,3
104 >100, >100 18, 30 96
105 >100 3 61,3 >100
106 >100, >100 6 >60
107 >100 3 >60
108 >100 3 >60
109 >100,>100 1
110 >100 2 >100 >60
111 >100 (Зх), 14 4, 18, >100, >100 (О) 3, 3 3,2, 4 (О) 70,8 85,2 (О) >60 (О)
112 >100 10 62,7
113 82 10 >100 80
114 >100, >100 30,100 (О) 4, 5 Ю, 4(0) 84 73,9 (0) 63 >60 (Ω)
115 >100 (осадок) 10 >100 67
116 >100 (осадок) (4х) 11, >100 (Зх) 15, 20, 10, 7,5(0) 15, >100 (Зх) О 10, 41, 6 7, 3, 3(0) 75 >60 (О) 60 >60 (0)
117 1 (У-образный) (2х) >100 (осадок) 10, 3, 2, 2 >100 >102
Пример № ВА88Р (Юбо = мкМ) ВА88Т (Юбо = мкМ) ΒΑΤΥΜ (Юбо - мкМ) ВАРА (Ю50 = мкМ)
118 >100 (Зх) 2, >100, 50 47,5 238
119 >100 10 93,5 >60
120 >100 10 >100 60
121 >100 >100 >100 >60
122 >100 2 36,5 >60
123 >100 1.2 31,2 >60
124 >100 3 >100 53
128 >100 7 56,7 >50
129 >100 2,1 26,9 55
130 >100 (4х) 40, 30 >100 2, >60, >60
131 15, 25 40 >100 114
132 10, 40, 30 4 56,8 9
133 >100 30 >100 >60
134 >100 10 93,4 >60
135 >100 >100
136 >100 >100 >100 >60
137 >100 10 >100 76
138 >100,>100 5, >100 >100 108
140 >100 3,30 70,8
141 >100 3 44,6
142 27,8
143 25,9
Буква в круглых скобках после отдельного значения указывает отдельную партию при синтезе испытуемого соединения. Обозначения Р, Р ид» нун и „2 означают разные партии одного соединения. Например, 10 (Р) указывает, что испытуемое соединение было из партии Р. Если партия не указана, партией соединения была партия Р.
Обозначение осадок означает осадок и указывает, что осадок образовывался при указанной концентрации. Кроме того, термин Vобразный означает, что ингибирование наблюдалось с последующей преципитацией.
Значение с последующим числом и х (например, 4х) означает, что соединение испыты61 вали четыре раза и каждый раз результат был таким же.
Соединения по настоящему изобретению также проявили хорошую активность в стандартных ίη νίνο анализах, обычно используемых для оценки агентов для лечения заболеваний, связанных с агрегацией амилоидных белков, особенно болезни Альцгеймера и других амилоидозов. В одном анализе амилоидный белок вводят в селезенку мыши путем подкожной инъекции нитрата серебра, полного адъюванта Фрэйнда и внутривенной инъекции амилоидусиливающего фактора. Нитрат серебра вводят ежедневно по 11 день. Испытуемые соединения вводят мышам ежедневно, начиная с 1 дня по 11 день. На 12 день животных умерщвляют, селезенки удаляют, подготавливают гистологически, окрашивают Конго красным и количественно при помощи микроскопа определяют процент площади селезенки, занятой двоякопреломлящим окрашиваемым Конго амилоидом. Соединения по изобретению, оцениваемые в данном испытании, демонстрируют ингибирование селезеночного амилоидного отложения до 70% относительно необработанных контролей.
В другом ίη νίνο анализе, в котором оценивали соединения по настоящему изобретению, использовали трансгенных мышей. Мыши несут трансген белка-предшественника β-амилоида и описаны Нбао с1 а1. в Соггс1аО\ с шешоту с1сПсЙ8, Αβ с1с\аОоп. апб ашу1о1б р1ас|ис5 ίη 1тап8дешс пйсе, δοίεηοε 1966; 274: 99-102. У этих трансгенных мышей развиваются β-амилоидные отложения в возрасте приблизительно 9 месяцев. К 15 месяцам рассеянные и компактные сенильные бляшки становятся обильными, главным образом в новой коре головного мозга, обонятельной луковице и гиппокампе. Соединения по изобретению вводят перорально мышам, начиная с возраста 8 месяцев (непосредственно перед началом амилоидных отложений), и продолжают в течение нескольких месяцев (до возраста приблизительно 14-18 месяцев). Затем животных умерщвляют и извлекают головной мозг. Количество амилоида в мозгу количественно определяют как гистологически, так и биохимически. Соединения по настоящему изобретению, оцениваемые в этой модели, демонстрируют ингибирование амилоидного накопления в коре головного мозга и гиппокампе до 49% по отношению к необработанным контролам.
Вышеприведенные данные показывают, что характерные соединения по изобретению активны в стандартных анализах, применяемых для измерения ингибирования агрегации белков. Соединения обладают отличной специфичностью, например, как показано в ВА88Т анализе, а также ΒΑΤΥΜ и ВАРА анализах. Таким образом, соединения пригодны для того, чтобы клинически ингибировать агрегацию амилоидных белков и визуализировать амилоидные отложения для диагностического применения. Соединения применяются в форме фармацевтических препаратов, и следующие примеры иллюстрируют типичные композиции.
Пример 150. Препарат в форме таблеток.
Ингредиент Количество
Соединение примера 1 50 мг
Лактоза 80 мг
Кукурузный крахмал (для смеси) 10 мг
Кукурузный крахмал (для пасты) 8 мг
Стеарат магния (1%) 2 мг
150 мг
Соединение примера I смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом (для смеси) и перемешивают до однородного порошка. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 6 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием пасты. Пасту добавляют к перемешанному порошку и смесь гранулируют. Влажные гранулы пропускают через жесткое сито № 8 и сушат при 50°С. Смеси смазывают 1% стеарата магния и прессуют в таблетки. Таблетки вводят пациенту в количестве от 1 до 4 ежедневно для предотвращения агрегации амилоидных белков и лечения болезни Альцгеймера.
Пример 151. Парентеральный раствор.
В раствор 700 мл пропиленглико ля и 200 мл воды для инъекций добавляют 20,0 г соединения № 19 (пример 19). Смесь перемешивают и рН доводят до 5,5 соляной кислотой. Объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Раствор стерилизуют, заполняют им ампулы на 5 мл, каждая из которых содержит 2 мл (40 мг соединения № 19) и запаивают их в атмосфере азота. Раствор вводят путем инъекции пациенту, страдающему от медуллярной карциномы щитовидной железы, и нуждающемуся в лечении.
Пример 152. Препарат в форме пластыря.
мг 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензойной кислоты смешивают с 1 мл пропиленгликоля и 2 мг полимерного клея на акриловой основе, содержащего смолистый поперечно-сшивающий агент. Смесь наносят на непроницаемую подложку (30 см2) и накладывают на верхнюю часть спины пациента для лечения с длительным высвобождением амилоидной полиневропатии.
Изобретение, а также способ и процесс его реализации и применения здесь описаны в таких полных, понятных, лаконичных и точных терминах, чтобы дать возможность любому специалисту в данной области техники, к которой оно относится, изготовить и применить его таким же образом. Очевидно, что в вышеизложенном описаны предпочтительные воплощения настоящего изобретения, и что могут быть сделаны модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, изложен63 ных в формуле изобретения. Чтобы особенно подчеркнуть и отчетливо заявить сущность объекта настоящего, в заключение данной заявки приведена следующая формула изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I к3 к5 где К3 представляет собой водород, С1-С6алкил или ’СС1’Сбалкил;
    и равен числу от 1 до 5 включительно;
    К1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -ΝΗ2, Ш'ЯС. -СО2Н, -СО2С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ОС1С12алкил, С1-С8алкил, -СЕ3, -ΟΝ, -ОСН2фенил, -ОСН2-замещенный фенил, -(СН2)т-фенил, -Офенил, -О-замещенный фенил, -СН=СН-фенил,
    -0(ΟΗ!)ΡΝΚ!’Κ', -ΝΗΟΚ, -ΝΗ(ΟΗ2)ρΝΚ“Κ', -М(С,-Свапкил)(СН2)рНЕ!ьН0,
    СНгОСгСвалкил
    -СН ;
    СНгОСгСвалкип
    Я8 представляет собой СООН, тетразолил, -8О2К' или -ΟΟΝΗδΟζΚ4;
    Яь и Яс независимо представляют собой водород, -С1-С6алкил, -(СН2)т-фенил или
    Яь и Яс, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, пирролила, имидазолила, пиперазинила, 4-С1Сбалкилпиперазинила, морфолино, тиоморфолино, декагидроизохинолина или пиразолила;
    Я4 представляет собой водород, -С]С6алкил, -СЕ3 или фенил;
    ш равен числу от 0 до 5 включительно; р равен числу от 1 до 5 включительно;
    А представляет собой СН или Ν;
    Я1 и Я2, когда они являются соседними по отношению друг к другу, могут представлять собой метилендиокси;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединения по п.1
    2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино } -4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил]фениламино (бензойная кислота;
    2-{4 - [2 -(4 -дибутиламино фенил) эти л] фениламино}бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино } -4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;
    2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино }-4-имидазо-1 -ил-5-нитробензойная кислота или
    2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино (бензойная кислота.
  3. 3. Соединения по п.1
    2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-3,5-динитробензойная кислота;
    2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино (-4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;
    2-[4-(3,4-дихлорбензил)фениламино] бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;
    2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино]-5нитробензойная кислота;
    5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота или
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -трифторметилбензойная кислота.
  4. 4. Соединения по π. 1
    2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (терефталевая кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;
    4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -метансу льфонилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -имидазол-1 -ил-бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4-нитробензойная кислота или
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-нитробензойная кислота.
  5. 5. Соединения по п.1
    5- циано-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино (бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,6-дифторбензойная кислота;
  6. 6- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-2,3 -дифторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-фторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-фторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлор(фенил)этил]фениламино(-3-метилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4-фторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3,5-дифторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-трифторметилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-нитрофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-аминофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-дипропиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
    2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат;
    2-{4-[3-(3-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-диметиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-этиламинофенил) пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-(№{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фенил(-И-этиламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-дибензиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-аминофенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-диметиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-ацетиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-ацетиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-дипропиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
    2-{4-[2-(3-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
    2-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
    2-{4-[2-(3-пиперидин-1-илфенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;
    2-{4-[3-(4-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-(4-{3-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил] пропил(фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-карбоксифенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-диэтиламинометилфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота;
    2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;
    №(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(бензоил)метансульфонамид;
    2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-бифенил-4-илэтил] фениламино (-5нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;
    5-амино -2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил(-[2(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин;
    2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;
    2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-фторбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(никотиновая кислота;
    2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(-5-диметиламинобензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,5-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    2-(4-{2-[(4а8,8аВ)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;
    2- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    5-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино} бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,5-диметоксибензойная кислота;
    2- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(-3-нитробензойная кислота;
    3- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    5-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;
    2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    4- (4-{2-[(4а8,8аВ)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(-5-метоксибензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-метоксифенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-бромфенил)этил] фениламино( бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3-фторфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота;
    4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(никотиновая кислота или
    2-{4-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.
    6. Соединения по п.1
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-пиррол-1-илбензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-бензилоксифенил)этил]фениламино( бензойная кислота;
    2-(4-{2-[4-(3-диметиламинопропокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-октилоксифенил)этил]фениламинобензойная кислота;
    2-(4-{2-[4-(2-этокси-1-этоксиметилэтил) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-пиррол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота или
    2-{4-[2-(4-стирилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота.
  7. 7. Соединения по п.1
    2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4'-этилбифенил-4-ил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-октилфенил)этил]фениламино( бензойная кислота;
    2-(4-{2-[3-(3,5-дихлорфенокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;
    2-(4-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси) фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-пиразол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-{4-[2-(4-дифениламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;
    2-(4-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;
    2-{4-[2-[(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.
  8. 8. Соединение по п.1 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] фенил(аминобензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из
    2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты;
    4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино(бензойной кислоты;
    4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метоксибензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойной кислоты;
    {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фенил((2-метокси-5-нитрофенил)амина;
    2- {4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-нитробензойной кислоты;
    3- {4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино(бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино} бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевой соли;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино)бензойной кислоты монокалиевой соли;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевой соли (1:1);
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензоат-2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтиламмония;
    2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино }-5-метоксибензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дифторфенил]этил]фениламино}бензойной кислоты;
    2-{3-[2-(4-хлорфенил)этил] фениламино } бензойной кислоты;
    2-{3-[2-(3,4-диметилфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]фениламино [бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил] фениламино [ бензойной кислоты;
    2-{4-[2-{2-гидроксифенил)этил] фениламино[бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил] фениламино [ бензойной кислоты;
    2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино] бензойной кислоты;
    2- {4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;
    3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;
    4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино[бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;
    2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино[бензойной кислоты;
    4- {4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-2-метокси-5-нитробензойной кислоты;
    2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-фторбензойной кислоты;
    5- амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино [бензойной кислоты;
    Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензоил)-С, С, С-трифторметансульфонамида;
    Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензоил)бензолсульфонамида;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-трифторметилбензойной кислоты;
    4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[изофталевой кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-4-трифторметилбензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино [-3-трифторметилбензойной кислоты;
    2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)-5-диметиламинобензойной кислоты;
    2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-дипропиламинобензойной кислоты;
    5-дибутиламино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-диэтиламинобензойной кислоты и
    4-[3-[4-(диэтиламино)фенил]пропил]-Ы-(2метокси-5-нитрофенил)бензинамина.
  11. 11. Соединения по п.1
    2-[4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил] аминобензойная кислота;
    2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота;
    2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота;
    2-[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил]фенил]аминобензойная кислота и
    2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино[бензойная кислота.
  12. 12. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по п.1, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем для него.
  13. 13. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.
  14. 14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.
  15. 15. Способ визуализации амилоидных отложений, при котором
    а) пациенту вводят детектируемое количество меченого соединения по п.1, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли;
    б) предоставляют время, достаточное для того, чтобы меченое соединение связалось с амилоидными отложениями; и
    в) детектируют меченое соединение, связанное с амилоидными отложениями.
EA200101135A 1999-06-10 2000-05-31 Ингибиторы агрегации амилоидных белков, их применение (варианты), композиция на их основе и способ визуализации амилоидных отложений EA004632B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13855099P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015071 WO2000076489A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101135A1 EA200101135A1 (ru) 2002-06-27
EA004632B1 true EA004632B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=22482537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101135A EA004632B1 (ru) 1999-06-10 2000-05-31 Ингибиторы агрегации амилоидных белков, их применение (варианты), композиция на их основе и способ визуализации амилоидных отложений

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1225886A2 (ru)
JP (1) JP2003504310A (ru)
KR (1) KR20020008224A (ru)
CN (1) CN1378446A (ru)
AP (1) AP2002002387A0 (ru)
AU (1) AU775157B2 (ru)
BG (1) BG106293A (ru)
BR (1) BR0011728A (ru)
CA (1) CA2375551A1 (ru)
CR (1) CR6528A (ru)
DZ (1) DZ3252A1 (ru)
EA (1) EA004632B1 (ru)
EE (1) EE200100673A (ru)
GE (1) GEP20053423B (ru)
HK (1) HK1048258A1 (ru)
HR (1) HRP20020026A2 (ru)
HU (1) HUP0202508A3 (ru)
IL (1) IL146971A0 (ru)
IS (1) IS6193A (ru)
MA (1) MA26805A1 (ru)
MX (1) MXPA01012318A (ru)
NO (1) NO20015995L (ru)
NZ (1) NZ515621A (ru)
OA (1) OA11963A (ru)
PL (1) PL352430A1 (ru)
SK (1) SK17632001A3 (ru)
TR (1) TR200103551T2 (ru)
WO (1) WO2000076489A2 (ru)
YU (1) YU86701A (ru)
ZA (1) ZA200109794B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001239544A1 (en) * 2000-03-22 2001-10-03 Bf Research Institute, Inc. Image diagnosis probe based on substituted azobenzene or analogue thereof for disease attributable to amyloid accumulation and composition for image diagnosis containing the same
CA2357450A1 (en) * 2000-09-29 2002-03-29 Warner-Lambert Company Phenoxazine analogs useful as amyloid aggregation inhibitors and treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2327372B1 (es) * 2007-04-23 2010-08-24 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
NZ591896A (en) * 2008-08-29 2013-03-28 Treventis Corp Compositions and methods of treating amyloid disease
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2228367A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2536405A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Universita Degli Studi di Siena Non peptidic 14-3-3 inhibitors and the use thereof
KR20130115311A (ko) * 2010-11-24 2013-10-21 알러간, 인코포레이티드 S1p 수용체의 조절제
CN108524482B (zh) * 2017-03-02 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
EP3680232A4 (en) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University NEW COMBINATION BASED ON ANTHRANIC ACID AND PIN1 INHIBITOR, THERAPEUTIC FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC FOR CANCER WITH IT

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5739169A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Procept, Incorporated Aromatic compounds for inhibiting immune response
HUP0201586A2 (en) * 1999-06-10 2002-08-28 Warner Lambert Co Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using isoindoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012318A (es) 2002-07-22
IS6193A (is) 2001-12-07
EA200101135A1 (ru) 2002-06-27
WO2000076489A3 (en) 2002-05-30
CR6528A (es) 2004-02-23
AU5455300A (en) 2001-01-02
GEP20053423B (en) 2005-01-25
JP2003504310A (ja) 2003-02-04
DZ3252A1 (ru) 2000-12-21
MA26805A1 (fr) 2004-12-20
OA11963A (en) 2006-04-17
EE200100673A (et) 2003-02-17
IL146971A0 (en) 2002-08-14
EP1225886A2 (en) 2002-07-31
HRP20020026A2 (en) 2003-08-31
SK17632001A3 (sk) 2003-03-04
PL352430A1 (en) 2003-08-25
KR20020008224A (ko) 2002-01-29
CA2375551A1 (en) 2000-12-21
WO2000076489A2 (en) 2000-12-21
BR0011728A (pt) 2002-02-26
TR200103551T2 (tr) 2002-12-23
NO20015995D0 (no) 2001-12-07
BG106293A (en) 2002-06-28
HUP0202508A2 (hu) 2002-12-28
CN1378446A (zh) 2002-11-06
HK1048258A1 (zh) 2003-03-28
HUP0202508A3 (en) 2003-03-28
AP2002002387A0 (en) 2002-03-31
NZ515621A (en) 2004-05-28
NO20015995L (no) 2002-02-04
AU775157B2 (en) 2004-07-22
YU86701A (sh) 2004-09-03
ZA200109794B (en) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004632B1 (ru) Ингибиторы агрегации амилоидных белков, их применение (варианты), композиция на их основе и способ визуализации амилоидных отложений
SK17622001A3 (sk) Izoindolínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
CA2651128A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
CN102292321B (zh) 作为前列环素(pgi2)受体调节剂用于治疗该受体相关病症的吡唑基取代的碳酸衍生物
JP2009514810A (ja) βアミロイド凝集阻害剤としてのナフチル誘導体
US6972287B1 (en) Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
JP2003531883A (ja) アミノインダン誘導体を用いたアミロイドタンパク質の凝集を抑制する方法およびアミロイド沈着部画像化の方法
SU1635899A3 (ru) Способ получени 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов
US5747508A (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
JP2765876B2 (ja) ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
JP2003502321A (ja) ローダニン誘導体ならびにアミロイドの阻害および画像化におけるその使用
JPH0339073B2 (ru)
JP2003502320A (ja) アミロイドタンパク質凝集を阻害し、アミロイド沈着物を画像化する方法に使用するためのローダニン誘導体
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2002201186A (ja) アミロイド凝集阻害剤として有用なフェノキサジン類似化合物、並びにアルツハイマー病およびアミロイドーシスと関係がある疾患の治療
CN115925606B (zh) 一种5-（3-（磺酰胺基）苯基）-1h-吡咯-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用
JPH06172282A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用
TWI223647B (en) Crystalline polymorph of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
JPS6267079A (ja) ベンゾピラン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU