EA004632B1 - Amyloid protein aggregation inhibitors, use thereof, composition based thereon and method for imaging amyloid deposits - Google Patents

Amyloid protein aggregation inhibitors, use thereof, composition based thereon and method for imaging amyloid deposits Download PDF

Info

Publication number
EA004632B1
EA004632B1 EA200101135A EA200101135A EA004632B1 EA 004632 B1 EA004632 B1 EA 004632B1 EA 200101135 A EA200101135 A EA 200101135A EA 200101135 A EA200101135 A EA 200101135A EA 004632 B1 EA004632 B1 EA 004632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylamino
ethyl
benzoic acid
phenyl
acid
Prior art date
Application number
EA200101135A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200101135A1 (en
Inventor
Коринн Элизабет Оджелли-Зэфрэн
Марк Роберт Барвиан
Кристофер Франклин Бигг
Шелли Энн Глейз
Шуничиро Хачийя
Джон Стивен Кейли
Такенори Кимура
Йингджи Лай
Аннетт Тереза Сэккэб
Марк Джеймс Суто
Лари Кразуэлл Уокер
Томоюки Ясунага
Ниан Жуанг
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани
Яманучи Фармасьютикал Компани, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани, Яманучи Фармасьютикал Компани, Лтд. filed Critical Уорнер-Ламберт Компани
Publication of EA200101135A1 publication Critical patent/EA200101135A1/en
Publication of EA004632B1 publication Critical patent/EA004632B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. A compound of formula I wherein R<A> is hydrogen, C1-C6alkyl or alkyl; n is 0 to 5 inclusive; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, and R<7> are independently hydrogen, halogen, -OH, -NH2, NR<B>R<C>, -CO2H, -CO2C1-C6alkyl, -NO2, -OC1-C12alkyl, -C1-C8alkyl, -CF3, -CN, -OCH2phenyl, -OCH2-substituted phenyl, -(CH2)m-phenyl, -O-phenyl, -O-substituted phenyl, -CH=CH-phenyl, R<8> is COOH, tetrazolyl, -SO2R<D>, or -CONHSO2R<D>; R<B> and R<C> are independently hydrogen, -C1-C6alkyl, -(CH2)m-phenyl, or R<B> and R<C> taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic ring selected from piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-C1-C6alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R<D> is hydrogen, -C1-C6alkyl, -CF3, or phenyl; m is 0 to 5 inclusive; p is 1 to 5 inclusive; A is CH or N; R<1> and R<2>, when adjacent to one another, can be methylene-dioxy; or the pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. The compounds of claim 1: 2-{4-[4-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]phenylamino}-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-ethyl]-phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Dibutylamino-phenyl)-ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4,5-Trihydroxy-phenyl)-ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-Dichlorophenyl)propyl]phenylamino}-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-Dichlorophenyl)propyl]phenylamino}-4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; or 2-{4-[4-(3,4-Dichlorophenyl)butyl]phenylamino}benzoic acid. 3. The compounds of claim 1: 2-{4-[4-(3,4-Dichloro-phenyl)-butyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[4-(3,4-Dichlorophenyl)-butyl]phenylamino}-3,5-dinitrobenzoic acid; 2-{4-[5-(3,4-Dichlorophenyl)pentyl]phenylamino}-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[5-(3,4-Dichloro-phenyl)pentyl]phenylamino}-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-[4-(3,4-Dichloro-benzyl)-phenylamino]-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Difluoro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-[4-(2-Biphenyl-4-yl-ethyl)-phenylamino]-5-nitro-benzoic acid; 5-Nitro-2-(4-phenethyl-phenylamino)-benzoic acid. 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-amino-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-trifluoromethyl-benzoic acid; or 2-{4-[2-(3,4-Dichlorophenyl)]phenylamino}-5-nitrobenzoic acid. 4. The compounds of claim 1: 2-(4-Phenethyl-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-methoxy-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-terephthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-methyl-benzoic acid; 4-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-isophthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-methanesulfonyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-6-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-4-nitro-benzoic acid; or 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-3-nitro-benzoic acid. 5. The compounds of claim 1: 5-Cyano-2-{4-[2-(3,4-dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-4,6-difluoro-benzoic acid; 6-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-2,3-difluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-6-fluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-3-fluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-3-methyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-4-fluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-3,5-difluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenyl amino}-3-trifluoromethyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-6-trifluoromethyl-benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Diethylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Nitrophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Nitrophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Aminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Aminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Aminophenyl)phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Dipropylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(4-Diethylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride monohydrate; 2-{4-[3-(3-Dipropylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Dimethylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Ethylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-(N-{4-[3-(4-Diethylaminophenyl)propyl]phenyl}-N-ethylamino)benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Dibenzylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Diethylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Aminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Dimethylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Acetylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-(2-(3-Acetylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Dipropylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(3-Dibutylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[3-(4-Acetylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Acetylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Diethylaminophenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(3-Piperidin-1-ylphenyl)ethyl]phenylamino}benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[3-(4-Dipropylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-(3-(4-Dibutylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Dibutylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-(4-{3-[4-(1H-Pyrrol-1-yl)phenyl]propyl} phenylamino)benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Piperidin-1-ylphenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Carboxyphenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Diethylaminomethylphenyl)propyl]phenylamino} benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Propylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Propylaminophenyl)propyl]phenylamino}benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-propyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[3-(3-Piperidin-1-yl-phenyl)-propyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-Dichloro-phenyl)-propyl]phenylamino}-5-methyl-benzoic acid; N-(2-{4-[3-(3,4-Dichloro-phenyl)-propyl]-phenylamino}-benzoyl)-methanesulfonamine; 2-{4-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-ethyl]phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-[4-(2-Biphenyl-4-yl-ethyl)-phenylamino]-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 5-Amino-2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl)-phenylamino}-benzoic acid; 5-Nitro-2-(4-phenethyl-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Difluoro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; {4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenyl}-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-amine; 2-{4-[2-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-(4-Phenethyl-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-fluoro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-nicotinic acid; 2-{4-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-methyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(2-Chloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-6-trifluoromethyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Dibutylamino-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-dimethylamino-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,5-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-(4-{2-[(4aS,8aR)-4-(Octahydro-isoquinolin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-nitro-benzoic acid; 3-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 5-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-isophthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-4,5-dimethoxy-benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-3-nitro-benzoic acid; 3-{4-[2-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 5-{4-[2-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-isophthalic acid; 2-{4-[2-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 4-(4-{2-[(4aS,8aR)-4-(Octahydro-isoquinolin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[3-(4-Diethylamino-phenyl)-propyl]-phenylamino}-5-methoxy-benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Bromo-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3-Fluoro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-methoxy-benzoic acid; 4-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-nicotinic acid; 2-{4-[2-(3-Fluoro-4-methyl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid. 6. Compounds of claim 1: 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-(4-{2-[4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-ethyl}-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Diethylamino-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Phenoxy-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Octyloxy-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; 2-(4-{2-[4-(2-Ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-phenylamino)-benzoic acid; 2-{4-[2-(4-Pyrrol-1-yl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid; or 2-{4-[2-(4-Styryl-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-benzoic acid. 7. Compoun

Description

Область изобретенияField of Invention

Данное изобретение относится к способу ингибирования агрегации амилоидных белков и визуализации амилоидных отложений. Более конкретно, данное изобретение относится к способу ингибирования агрегации амилоидных белков для лечения болезни Альцгеймера.This invention relates to a method for inhibiting the aggregation of amyloid proteins and visualization of amyloid deposits. More specifically, this invention relates to a method for inhibiting the aggregation of amyloid proteins for the treatment of Alzheimer's disease.

Предшествующий уровень техникиState of the art

Амилоидоз представляет собой состояние, характеризующееся аккумуляцией различных нерастворимых фибриллярных белков в тканях пациента. Эти фибриллярные белки, которые образуют скопления или отложения, называют амилоидными белками. Хотя конкретные белки или пептиды, обнаруживаемые в этих отложениях, варьируют, наличие фибриллярной морфологии и большого количества β-складчатой вторичной структуры является общим для многих типов амилоидов. Амилоидное отложение образуется путем агрегации амилоидных белков с последующим дальнейшим объединением агрегатов и/или амилоидных белков.Amyloidosis is a condition characterized by the accumulation of various insoluble fibrillar proteins in the patient’s tissues. These fibrillar proteins, which form clusters or deposits, are called amyloid proteins. Although the specific proteins or peptides found in these deposits vary, the presence of fibrillar morphology and a large number of β-folded secondary structures are common to many types of amyloids. Amyloid deposition is formed by aggregation of amyloid proteins followed by further aggregation of aggregates and / or amyloid proteins.

Наличие амилоидных отложений было обнаружено при различных заболеваниях, каждое из которых ассоциировано со своим конкретным белком, таких как средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэльса (МисНеАУеШ), идиопатическая миелома, амилоидная полиневропатия, амилоидная кардиомиопатия, системный сенильный амилоидоз, амилоидная полиневропатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, скрэпи, болезнь Крейцфельда-Якоба (Сгси1/Гс1с11-1асоЬ). куру, синдром Г ерстамана-Штросслера-Шейнкера (Ссг51тапп-81гаи551сг-8с11с1пксг). медуллярная карцинома щитовидной железы, изолированный амилоид предсердия, [С-микроглобулиновый амилоид у пациентов на диализе, миозит телец включения, отложения (Б-амилоида при болезни мышечного истощения, серповидно-клеточная анемия, болезнь Паркинсона и инсулинома островков Лангерганса при диабете типа II.The presence of amyloid deposits was detected in various diseases, each of which is associated with its own specific protein, such as Mediterranean fever, Macle-Wales syndrome (MisNeAUeS), idiopathic myeloma, amyloid polyneuropathy, amyloid cardiomyopathy, systemic senile amyloidosis, amyloid isomaloid with amyloidosis, Alzheimer's disease, Down syndrome, scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease (Crci1 / Gc1c11-1acoB). Kuru, Gerstamán-Strassler-Scheinker Syndrome (Ssg51tapp-81gai551sg-8s11s1pksg). medullary thyroid carcinoma, isolated atrial amyloid, [C-microglobulin amyloid in dialysis patients, inclusion body myositis, deposition (B-amyloid in muscle exhaustion disease, sickle cell anemia, Parkinson's disease and type II Langerhans insulinoma in diabetes.

Болезнь Альцгеймера представляет собой дегенеративное мозговое расстройство, характеризующееся клинически прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, рассудка, рассудительности и эмоциональной стабильности, что постепенно ведет к умственной деградации и, в конечном счете, к смерти. Так как болезнь Альцгеймера и родственные дегенеративные мозговые расстройства являются главной медицинской проблемой для все более и более стареющего населения, существует потребность в новых терапиях и способах диагностики этих расстройств.Alzheimer's disease is a degenerative brain disorder characterized by clinically progressive loss of memory, cognitive ability, reason, judgment, and emotional stability, which gradually leads to mental degradation and, ultimately, death. Since Alzheimer's disease and related degenerative brain disorders are a major medical problem for an increasingly aging population, there is a need for new therapies and methods for diagnosing these disorders.

Проведен энергичный поиск простого неинвазивного способа детектирования и количественного определения амилоидных отложений у пациента. В настоящее время детектирование амилоидных отложений включает в себя гисто логический анализ биопсийных или аутопсийных материалов. Оба способа имеют большие недостатки. Например, аутопсию можно использовать только для посмертной диагностики.An energetic search was carried out for a simple non-invasive method for detecting and quantifying amyloid deposits in a patient. Currently, the detection of amyloid deposits includes a histological analysis of biopsy or autopsy materials. Both methods have big disadvantages. For example, autopsy can only be used for post-mortem diagnosis.

Прямая визуализация амилоидных отложений ίη νίνο является затруднительной, поскольку эти отложения обладают в большинстве такими же физическими свойствами (например, плотность и содержание воды), что и нормальные ткани. Попытки визуализировать амилоидные отложения, непосредственно используя магнитно-резонансную визуализацию (МРВ) и компьютерную томографию (КТ), возложенные на них надежды не оправдали, поскольку амилоидные отложения детектировали только при определенных благоприятных условиях. Кроме того, попытки пометить амилоидные отложения антителами, сывороточным амилоидным белком Р или другими молекулами-зондами обеспечивали некоторую избирательность на периферии тканей, но давали лишь слабую визуализацию внутренних областей ткани.Direct visualization of ίη νίνο amyloid deposits is difficult, since these deposits generally have the same physical properties (for example, density and water content) as normal tissues. Attempts to visualize amyloid deposits directly using magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT), the expectations placed on them did not materialize, since amyloid deposits were detected only under certain favorable conditions. In addition, attempts to label amyloid deposits with antibodies, serum amyloid protein P, or other probe molecules provided some selectivity at the periphery of the tissues, but provided only poor visualization of the internal regions of the tissue.

Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Было бы полезно располагать неинвазивной методикой визуализации и количественного определения амилоидных отложений у пациента, поэтому предложение такого способа входит в задачу настоящего изобретения. В задачу изобретения также входит предложение соединений, которые ингибируют агрегацию амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.It would be useful to have a non-invasive technique for visualizing and quantifying amyloid deposits in a patient, therefore, the proposal of such a method is included in the task of the present invention. An object of the invention is also to provide compounds that inhibit the aggregation of amyloid proteins to form amyloid deposits.

Поставленная задача решается тем, что предложено соединение формулы IThe problem is solved in that the proposed compound of formula I

где К3 представляет собой водород, С1-С6алкил оwhere K 3 represents hydrogen, C1-C 6 alkyl o

IIII

-ССгСбЭлкил;-SSgSbElkil;

ИЛИ и равен числу от 1 до 5 включительно;OR and is equal to a number from 1 to 5 inclusive;

К1, В2, В3, В4, В5, В6 и В7 независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -ΝΗ2, Ш'ВС. -СО2Н, -СО2С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ОС1С12алкил, С1-С8алкил, -СБ3, -ΟΝ, -ОСН2фенил, -ОСН2-замещенный фенил, -(СН2)т-фенил, -Офенил, -О-замещенный фенил, -СН=СН-фенил, -О(СН2)рМН6Кс, АкьРс -ΝΗ^Κ2, -ΝΗ(ΟΗ2)ΡΝΚ“Κ', -М(С1-Свалкил)(СН2)рМВ“К'.K 1, B 2, B 3, B 4, B 5, B 6 and B 7 independently represent hydrogen, halogen, -OH, -ΝΗ2, SH'V C. -CO 2 H, -CO 2 C 1 C 6 alkyl, -ΝΟ 2 -OS1S1 2 alkyl, C 1 C 8 alkyl, -SB 3, -ΟΝ, -OCH2 phenyl, -OCH2-substituted phenyl, - (CH 2 ) t- phenyl, -Ophenyl, -O-substituted phenyl, -CH = CH-phenyl, -O (CH 2 ) rMN 6 K s , Ak b R s -ΝΗ ^ Κ 2 , -ΝΗ (ΟΗ 2 ) Ρ ΝΚ “Κ ', -M (C 1 -Swalkyl) (CH 2 ) rMV“ K'.

СНгОСгСвалкилSNGOSgSvalkil

-СН ;-CH;

\ СНгОСгСеалкил\ SNGOSgSealkyl

В8 представляет собой СООН, тетразолил, -8О2К' или -ΟΟΝΗδΟζΒ4;In 8 represents COOH, tetrazolyl, -8O 2 K 'or -ΟΟΝΗδΟζΒ 4 ;

Вь и Вс независимо представляют собой водород, -С1-С6алкил, -(СН2)т-фенил, илиThe s and B are independently hydrogen, -C1-C6 alkyl, - (CH 2) m -phenyl, or

Вь и Вс, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, пирролила, имидазолила, пиперазинила, 4-С1Сбалкилпиперазинила, морфолино, тиоморфолино, декагидроизохинолина или пиразолила;The s and B taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic ring selected from piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-C 1 Sbalkilpiperazinila, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl;

В4 представляет собой водород, -С1Сбалкил, -СЕз или фенил;B 4 represents hydrogen, —C 1 C b alkyl, —CEC or phenyl;

т равен числу от 0 до 5 включительно; р равен числу от 1 до 5 включительно;t is equal to a number from 0 to 5 inclusive; p is equal to a number from 1 to 5 inclusive;

А представляет собой СН или Ν;A represents CH or Ν;

В1 и В2, когда они являются соседними по отношению друг к другу, могут представлять собой метилендиокси;B 1 and B 2 , when they are adjacent to each other, may be methylenedioxy;

или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительными соединениями формулы I являютсяPreferred compounds of formula I are

2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино }-4-метокси-5-нитробензойная кислота;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино }-4-метокси-5-нитробензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино}-4-имидазо-1-ил-5-нитробензойная кислота или2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid or

2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино}бензойная кислота.2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid.

Также предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;Also preferred compounds of the present invention are 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино }-3,5-динитробензойная кислота;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} -3,5-dinitrobenzoic acid;

2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойная кислота;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid;

2-[4-(3,4-дихлорбензил)фениламино]бензойная кислота;2- [4- (3,4-dichlorobenzyl) phenylamino] benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино }бензойная кислота;2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино]-5нитробензойная кислота;2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) phenylamino] -5 nitrobenzoic acid;

5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;5-nitro-2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-аминобензойная кислота или2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-aminobenzoic acid or

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-трифторметилбензойная кислота.2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-trifluoromethylbenzoic acid.

Кроме того, предпочтительными также являются следующие соединения:In addition, the following compounds are also preferred:

2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-methoxybenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}терефталевая кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} terephthalic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-methylbenzoic acid;

4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}изофталевая кислота;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} isophthalic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метансульфонилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-methanesulfonylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-имидазол-1-илбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-imidazol-1-ylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} b-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4-нитробензойная кислота или2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4-nitrobenzoic acid or

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3-nitrobenzoic acid.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являютсяOther preferred compounds of the invention are

5- циано-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино}бензойная кислота;5- cyano-2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4,б-дифторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4, b-difluorobenzoic acid;

6- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-2,3-дифторбензойная кислота;6- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -2,3-difluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} b-fluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3-fluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3-methylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-4-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4-fluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-3,5-дифторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3,5-difluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино }-3-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3-trifluoromethylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-б-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} b-trifluoromethylbenzoic acid;

2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (4-nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(3-нитрофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (3-nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(3-аминофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (3-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(4-дипропиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (4-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride;

2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат;2- {4- [2- (4-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride monohydrate;

2-{4-[3-(3-дипропиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (3-dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(3-диметиламинофенил) пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-(№{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фенил }-Жэтиламино)бензойная кислота;2- (No. {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl} -Zetylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3-дибензиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (3-dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[3-(3-диэтиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (3-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3-аминофенил)этил] фенилами но}бензойная кислота;2- {4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] phenyl but} benzoic acid;

2-{4-[3-(4-диметиламинофенил)пропил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [3- (4-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(4-ацетиламинофенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (4-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3-ацетиламинофенил)этил]фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (3-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3-дипропиламинофенил)этил] фениламино}бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride;

2-{4-[2-(3-дибутиламинофенил)этил] фениламино (бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride;

2-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(3-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride;

2-{4-[2-(3-пиперидин-1-илфенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride;

2-{4-[3-(4-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-дибутиламинофенил) пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(3-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{3-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]пропил( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {3- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] propyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[3-(4-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-карбоксифенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-диэтиламинометилфенил)про пил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-propylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(3-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-propylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(4-пирролидин-1-илфенил) пропил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [3- (4-pyrrolidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(3-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (-5-метилбензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-5-methylbenzoic acid;

Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(бензоил)метансульфонамид;Y- (2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoyl) methanesulfonamide;

2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-бифенил-4-илэтил] фениламино (-5нитробензойная кислота;2- {4- [2-biphenyl-4-yl-ethyl] phenylamino (-5 nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

5-амино -2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;5-amino -2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;5-nitro-2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил(-[2(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин;{4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl (- [2 (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] amine;

2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-fluorobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (никотиновая кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid;

2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил] фениламино (5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methylbenzoic acid;

2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-{2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-6-трифторметилбензойная кислота;2- {4- {2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-trifluoromethylbenzoic acid;

2-(4-{2-(4-дибутиламинофенил]этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;2- (4- {2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5-диметиламинобензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-dimethylaminobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,5-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3,5-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2 - [(4a8.8aK) -4- (octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;3- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

5-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;5- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,5-диметоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4,5-dimethoxybenzoic acid;

2- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-3-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid;

3- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;3- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

5-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (изофталевая кислота;5- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid;

2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

4- (4-{2-[(4а8,8аК)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;4- (4- {2 - [(4a8.8aK) -4- (octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid;

ΊΊ

2-{4-[2-(3-метоксифенил)этил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3-бромфенил)этил] фениламино } бензойная кислота;2- {4- [2- (3-bromophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3-фторфенил)этил] фениламино } бензойная кислота;2- {4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино}-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-methoxybenzoic acid;

4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (никотиновая кислота; или4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid; or

2-{4-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.2- {4- [2- (3-fluoro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

К предпочтительным соединениям также относятсяPreferred compounds also include

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5-пиррол-1-илбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-pyrrol-1-ylbenzoic acid;

2-{4-[2-(4-бензилоксифенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{2-[4-(3-диметиламинопропокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4-октилоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-octyloxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{2-[4-(2-этокси-1-этоксиметилэтил) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(4-пиррол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота или2- {4- [2- (4-pyrrol-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid or

2-{4-[2-(4-стирилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота.2- {4- [2- (4-styrylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являютсяOther preferred compounds of formula I are

2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4'-этилбифенил-4-ил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4'-ethylbiphenyl-4-yl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4-октилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;2- {4- [2- (4-octylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{2-[3-(3,5-дихлорфенокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [3- (3,5-dichlorophenoxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-(4-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (2-chloro-6-fluorobenzyloxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(4-пиразол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-pyrazol-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4-дифениламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-diphenylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-(4-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (3,4-dichlorobenzyloxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-aminobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid;

2-{4-[2-[(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2 - [(3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[2-[(3,4-диметилфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.2- {4- [2 - [(3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Особенно предпочтительной является 2-[4[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил]аминобензой ная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.Particularly preferred is 2- [4 [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Также предпочтительными являются 2-{4[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.Also preferred are 2- {4 [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение, которое выбрано изAnother preferred compound of the invention is a compound that is selected from

2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid;

4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойной кислоты;4- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-3-метоксибензойной кислоты;4- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-methoxybenzoic acid;

2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойной кислоты;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid;

{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фенил((2-метокси-5-нитрофенил)амина;{4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenyl ((2-methoxy-5-nitrophenyl) amine;

2- {4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино (-3-нитробензойной кислоты;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid;

3- {4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойной кислоты;3- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевой соли;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monosodium salt;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты монокалиевой соли;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid, monopotassium salt;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевой соли (1:1);2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid, calcium salt (1: 1);

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензоат-2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтиламмония;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoate-2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethylethylammonium;

2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-5-метоксибензойной кислоты;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{3-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;2- {3- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{3-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;2- {3- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;2- {4- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(2-гидроксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил]фениламино( бензойной кислоты;2- {4- [2- (3-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино] бензойной кислоты;2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) phenylamino] benzoic acid;

2- {4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;3- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино(бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино [бензойной кислоты;2- {4- [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid;

2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино}бензойной кислоты;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} benzoic acid;

4- {4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино}-2-метокси-5-нитробензойной кислоты;4- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -2-methoxy-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино }-5-фторбензойной кислоты;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5-fluorobenzoic acid;

5- амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил] фениламино [бензойной кислоты;5-amino-2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino [benzoic acid;

Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензоил)-С, С, С-трифторметансульфонамида;Y- (2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoyl) -C, C, C-trifluoromethanesulfonamide;

Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензоил)бензолсульфонамида;Y- (2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoyl) benzenesulfonamide;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-trifluoromethylbenzoic acid;

4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[изофталевой кислоты;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [isophthalic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-4-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-4-trifluoromethylbenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино [-3-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-3-trifluoromethylbenzoic acid;

2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)-5-диметиламинобензойной кислоты;2 - ({4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl [methylamino) -5-dimethylaminobenzoic acid;

2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)бензойной кислоты;2 - ({4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl [methylamino) benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-дипропиламинобензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-dipropylaminobenzoic acid;

5- дибутиламино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) этил] фениламино [бензойной кислоты;5-dibutylamino-2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-диэтиламинобензойной кислоты; и2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-diethylaminobenzoic acid; and

4-[3-[4-(диэтиламино)фенил] пропил |-Ν-(2метокси-5-нитрофенил)бензинамина.4- [3- [4- (diethylamino) phenyl] propyl | -Ν- (2methoxy-5-nitrophenyl) benzinamine.

Также предпочтительными являютсяAlso preferred are

2-[4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил] аминобензойная кислота;2- [4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid;

2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid;

2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid;

2-[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил]фенил]аминобензойная кислота и2- [4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid and

2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино[бензойная кислота.2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

В соответствии с изобретением также предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем для него.The invention also provides a pharmaceutical preparation comprising a compound of the invention mixed with a pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier for it.

Далее, предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.Further, the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease is provided.

Кроме того, в соответствии с изобретением предложено применение соединения формулы I по изобретению для изготовления лекарства для ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.In addition, the invention provides the use of a compound of formula I according to the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting the aggregation of amyloid proteins to form amyloid deposits.

Согласно изобретению далее предложен способ визуализации амилоидных отложений, при которомThe invention further provides a method for visualizing amyloid deposits, wherein

а) пациенту вводят детектируемое количество меченого соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;a) a detectable amount of a labeled compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient;

б) предоставляют время, достаточное для того, чтобы меченое соединение связалось с амилоидными отложениями; иb) provide sufficient time for the labeled compound to bind to amyloid deposits; and

в) детектируют меченое соединение, связанное с амилоидными отложениями.c) detect the labeled compound associated with amyloid deposits.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Термин алкил означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 12 углеродных атомов. Типичными примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, третбутил, втор-бутил, пентил, гексил, октил, децил и 1,1-диметилоктил.The term alkyl means a straight or branched chain hydrocarbon having from 1 to 12 carbon atoms. Typical examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl and 1,1-dimethyloctyl.

Предпочтительными алкильными группами являются С1-С8алкил и особенно С1-С6алкил.Preferred alkyl groups are C 1 -C 8 alkyl and especially C 1 -C 6 alkyl.

Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, трет-бутокси, пропокси и изобутокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются С1-С12алкокси и особенно С1С6алкокси.The term alkoxy means an alkyl group attached to an oxygen atom. Typical examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, tert-butoxy, propoxy and isobutoxy. Preferred alkoxy groups are C 1 -C 12 alkoxy and especially C 1 C 6 alkoxy.

Термин галоген включает в себя хлор, фтор, бром и иод.The term halogen includes chlorine, fluorine, bromine and iodine.

Термин замещенный означает, что один или более чем один атом водорода в молекуле заменен другим атомом или группой атомов. Например, заместители включают в себя галоген, особенно хлор, -ОН, -СР3, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -NН(С1-С6алкил), -^С^Ощлкил^, С1-С6алкил, -ОС1-Сбалкил, -СИ -СР3, -СО2Н и -СО2С1С6алкил.The term substituted means that one or more than one hydrogen atom in a molecule is replaced by another atom or group of atoms. For example, substituents include halogen, especially chloro, —OH, —CP 3 , —ΝΟ 2 , —ΝΗ 2 , —NH (C 1 -C 6 alkyl), - ^ C ^ alkl ^, C 1 -C 6 alkyl , -OC1-Salkyl, -SI-CP 3 , -CO2H and -CO2C1C6 alkyl.

Термин замещенный фенил означает фенильное кольцо, в котором от 1 до 4 атомов водорода независимо заменены заместителем, предпочтительно выбранным из вышеприведенного перечня. Типичные замещенные фенильные группы включают в себя 4-хлорфенил, 3,4дибромфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил и 4диметиламинофенил.The term substituted phenyl means a phenyl ring in which 1 to 4 hydrogen atoms are independently replaced by a substituent, preferably selected from the above list. Typical substituted phenyl groups include 4-chlorophenyl, 3,4dibromophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 3,4dichlorophenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl and 4dimethylaminophenyl.

Символ - означает ковалентную связь.Symbol - means covalent bond.

Группы-заместители, представленные К1, К2 и К5, например, включают в себя амино(NКьКс) и ациламинο(-NΗСΟКь). Кь и Кс могут быть водородом, алкилом и фенилалкилом и замещенным фенилалкилом, и типичные NКьКсгруппы включают в себя метиламино, диэтиламино, изобутилпропиламино, бензиламино и 3,4-диметоксибензиламино. Примеры ациламиногрупп включают в себя формамидо, ацетамидо, 2-фенилацетамидо и 2-(3-нитрофенил)ацетамидо. К1, К3 и К5 также могут представлять собой аминоалкокси (-Ο^Η^ΝΚ1^), например Ν-метиламинометокси и 2-(№бензиламино)этокси, а также аминоалкиламино (-ΝΗ(ΟΗ2)ρΝΚ5Κϋ), например 3-(диметиламино) пропиламино и 2-Щ-этил-№бензиламино) этиламино. Кроме того, такие группызаместители, как К1, К3 и К5, могут представлять собой циклические структуры, например в случае, когда ΝΚ является частью группызаместителя, и Кь и Кс взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием циклического кольца, выбранного из имидазола, пиррола, пиперидина, пиперазина, 4-С1-С6алкилпиперазина, морфолина, тиоморфолина, пиразола и декагидроизохинолина.Substituent groups represented by K 1 , K 2, and K 5 , for example, include amino (NK b K s ) and acylamino (-NΗCΟK b ). K s and K may be hydrogen, alkyl and phenylalkyl and substituted phenylalkyl, and typical NK s K groups include methylamino, diethylamino, izobutilpropilamino, benzylamino, and 3,4- dimethoxybenzylamino. Examples of acylamino groups include formamido, acetamido, 2-phenylacetamido and 2- (3-nitrophenyl) acetamido. K 1 , K 3 and K 5 can also be aminoalkoxy (-Ο ^ Η ^ ΝΚ 1 ^), for example Ν-methylaminomethoxy and 2- (No. benzylamino) ethoxy, as well as aminoalkylamino (-ΝΗ (ΟΗ 2 ) ρΝΚ 5 Κ ϋ ), for example 3- (dimethylamino) propylamino and 2-Щ-ethyl-No. benzylamino) ethylamino. In addition, substituent groups such as K 1 , K 3 and K 5 can be cyclic structures, for example, when ΝΚ is part of a substituent group, and K b and K c are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a cyclic ring selected from imidazole, pyrrole, piperidine, piperazine, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazole and decahydroisoquinoline.

Такие группы-заместители, как К1, К2, К5, К6 и К7, также могут представлять собой -СН=СН-фенил (т.е. стерил), фенокси, Озамещенный фенил, такой как 3-иодфенокси, 2,4,6-тригидроксифенокси, 2-фтор-3-нитрофенокси, а также -О-бензил и -О-замещенный бензил, такой как 2-трифторметилбензилокси и 4аминобензилокси.Substituent groups such as K 1 , K 2 , K 5 , K 6, and K 7 may also be —CH = CH-phenyl (i.e., steryl), phenoxy, substituted phenyl, such as 3-iodophenoxy, 2,4,6-trihydroxyphenoxy, 2-fluoro-3-nitrophenoxy, as well as -O-benzyl and -O-substituted benzyl, such as 2-trifluoromethylbenzyloxy and 4aminobenzyloxy.

Термин фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид и пролекарство, как он используется здесь, относится к тем солям карбоксилатам, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, с точки зрения здравого медицинского суждения, пригодными для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, в соответствии с разумным соотношением польза/риск, и являются эффективными для их рекомендованного применения, а также, где возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению. Термин соли относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли можно получить ίη зки во время заключительного отделения и очистки соединений, либо путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения таким образом образованной соли. Типичные соли включают в себя соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобные. Они могут включать в себя катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и им подобные, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и им подобные (см., например, В с где 8.М., с1 а1., Ркагшасеи11са1 8а11з, 1. Ркагт.The term pharmaceutically acceptable salt, ester, amide and prodrug, as used here, refers to those carboxylate salts, amino acid addition salts, esters, amides and prodrugs of the compounds of the present invention which are, from the point of view of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of patients without excessive toxicity, irritation, allergic reactions and the like, in accordance with a reasonable ratio of benefit / risk, and are effective for their recommended ndovannogo application, and, where possible, the zwitterionic forms of the compounds of the invention. The term salts refers to the relatively non-toxic addition salts of inorganic and organic acids of the compounds of the present invention. These salts can be obtained during final separation and purification of the compounds, or by separately reacting the purified compound in the form of its free base with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactobionate and lauryl sulfonate and the like. They may include cations based on alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like, as well as non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amines, including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like (see, for example, B with where 8.M., s1 a1., Rkagshasei11sa1 8a11z, 1. Rkagt.

8сь, 66:1-19 (1977), которая включена сюда посредством ссылки).8c, 66: 1-19 (1977), which is incorporated herein by reference).

Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают в себя С1С6алкиловые сложные эфиры, в которых алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают в себя С5С7циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые эфиры, такие как бензиловые эфиры, но не ограничиваются ими. С1С4алкиловые сложные эфиры являются предпочтительными. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получать традиционными способами, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы I со спиртом, таким как этанол или бензиловый спирт.Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of the compounds of the present invention include C1C6 alkyl esters in which the alkyl group is a straight or branched chain. Suitable esters also include, but are not limited to, C5C7 cycloalkyl esters, as well as arylalkyl esters, such as benzyl esters. C 1 S4alkilovye esters are preferred. Esters of the compounds of the present invention can be obtained by conventional methods, for example, by reacting a carboxylic acid of formula I with an alcohol, such as ethanol or benzyl alcohol.

Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по настоящему изобретению включают в себя амиды, полученные из аммиака, первичных С1С6алкиламинов и вторичных С1-С6диалкиламинов, в которых алкильные группы представляют собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов амин также может находиться в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, первичные С1С3алкиламиды и вторичные С1-С2диалкиламиды являются предпочтительными. Амиды соединений по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами.Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic amides of the compounds of the present invention include amides derived from ammonia, primary C 1 C 6 alkyl amines and secondary C 1 -C 6 dialkyl amines in which the alkyl groups are straight or branched chains. In the case of secondary amines, the amine may also be in the form of a 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom. Amides derived from ammonia, primary C 1 –C 3 alkylamides and secondary C 1 –C 2 dialkylamides are preferred. Amides of the compounds of the present invention can be obtained by conventional methods.

Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро трансформируются ίη νίνο с образованием исходного соединения приведенных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено в статьях Т. ШдисЫ апб V. 81е11а. Ргобгидз аз Nονе1 Ос1п'егу 8уз1сш8. νοί. 14 о£ 1ке А.С.8. 8ушроз1иш 8епез и В^ο^еνе^з^Ые Сатегз ίη Эгид Эез1дп, еб. Ебтеагб В. Коске, Ашепсап Ркагтасеи11са1 Аззоаакоп апб Регдашоп Ргезз, 1987, причем обе эти статьи включены в данное описание изобретения путем ссылки.The term prodrug refers to compounds that rapidly transform ίη νίνο to form the parent compound of the above formulas, for example, by hydrolysis in the blood. A detailed discussion is presented in the articles by T. Shdisy apb V. 81e11a. Rgobgidz az Nονе1 Оs1p'egu 8uz1ssh8. νοί. 14 about £ 1ke A.C. 8. 8disruption, 1sh, 8pez and B ^ oo ^ e ^ e ^ e ^ Sateggs ίη Aegid Eezdp, eb. Ebteagb V. Koske, Ashepsap Rkagtasei11ca1 Azzoaakop apb Rzhevshop Rgezz, 1987, both of which are incorporated herein by reference.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные. В общем сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.In addition, the compounds of the present invention can exist in both unsolvated and solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of the present invention.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах благодаря наличию центров асимметрии в этих соединениях. Считают, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения.The compounds of the present invention can exist in various stereoisomeric forms due to the presence of centers of asymmetry in these compounds. It is believed that all stereoisomeric forms of the compounds, as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of this invention.

На первой стадии данного способа визуализации меченое соединение формулы I вводят в ткань или пациенту в детектируемом количестве. Соединение обычно является частью фармацевтической композиции и его вводят в ткань или пациенту способами, хорошо известными специалистам в данной области.In the first step of this imaging method, the labeled compound of formula I is introduced into the tissue or patient in a detectable amount. The compound is usually part of a pharmaceutical composition and is administered to a tissue or patient by methods well known to those skilled in the art.

В способах по настоящему изобретению соединение можно вводить перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, внутрипузырно, местно (порошки, мази или капли), либо в виде трансбуккального или назального спрея.In the methods of the present invention, the compound can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, intravesically, topically (powders, ointments or drops), or as a buccal or nasal spray.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропилегликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Нужную текучесть можно поддерживать, например, применяя покрытия, такие как лецитин, поддерживая требуемый размер частиц в случае дисперсий, и используя поверхностно-активные вещества.Compositions suitable for parenteral injection may contain physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders for reconstitution in sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous vehicles, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such like ethyl oleate. The desired fluidity can be maintained, for example, by applying coatings such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and using surfactants.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобных. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы можно осуществить, применяя агенты, замедляющие всасывание, например моностеарат алюминия и желатин.These compositions may also contain adjuvants, such as preserving, moisturizing, emulsifying and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be achieved using various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved using agents that slow down absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным обычным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, либо с а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота; б) связывающими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; в) увлажнителя ми, такими как, например, глицерин; г) разрыхляющими агентами, такими как, например, агарагар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин; е) ускорителями всасывания, такими как, например, соединения четвертичного аммония; ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать забуферивающие агенты.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is mixed with at least one inert conventional excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or a) excipients or dry diluents, such as, for example, starches, lactose, sucrose, glucose mannitol and silicic acid; b) binding agents, such as, for example, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants, such as, for example, glycerin; d) disintegrating agents, such as, for example, agaragar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, some complex silicates and sodium carbonate; d) dissolution retardants, such as, for example, paraffin; e) absorption accelerators, such as, for example, quaternary ammonium compounds; g) wetting agents, such as, for example, cetyl alcohol and glyceryl monostearate; h) adsorbents, such as, for example, kaolin and bentonite; and i) lubricants, such as, for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms may also contain buffering agents.

Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в твердых и мягких желатиновых заполненных капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in hard and soft gelatin filled capsules using excipients such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно изготавливать с покрытиями и оболочками, такими как кишечно-растворимые оболочки и другие, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать контрастные агенты и также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами покрывающих композиций, которые можно применять, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или более чем одним из вышеупомянутых эксципиентов.Solid dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, pills and granules, can be prepared with coatings and coatings, such as enteric coatings and others well known in the art. They may contain contrast agents and may also be of such a composition as to release the active compound or compounds in a specific part of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of coating compositions that can be used are polymeric substances and waxes. The active compounds may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the aforementioned excipients.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из кукурузных проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ, и тому подобное.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn seed oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, tetrages rofurfurilovy alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances, and the like.

Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать в себя адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.In addition to such inert diluents, the composition may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.

Суспензии, кроме активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ, и тому подобное.Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitan and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth or mixtures of these substances, and the like.

Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно изготовить, смешивая соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при обычной температуре и жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.Formulations for rectal administration are preferably suppositories that can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritant excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at ordinary temperature and liquid at body temperature and therefore , melt in the rectal or vaginal cavity and release the active component.

Лекарственные формы соединения по данному изобретению для местного введения включают в себя мази, порошки, спреи и средства для ингаляций. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, как может потребоваться. Предполагается, что офтальмологические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в область данного изобретения.Dosage forms of the compounds of this invention for topical administration include ointments, powders, sprays, and inhalants. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers or propellants, as may be required. It is assumed that ophthalmic preparations, eye ointments, powders and solutions are also included in the scope of this invention.

В предпочтительном воплощении данного изобретения меченое соединение вводят пациенту в детектируемом количестве и, после того, как пройдет время, достаточное для того, чтобы это соединение связалось с амилоидными отложениями, меченое соединение неинвазивно детектируют внутри пациента. В другом воплощении данного изобретения меченое соединение формулы I вводят внутрь пациента, предоставляют время, достаточное для того, чтобы это соединение связалось с амилоидными отложениями, и затем берут образец ткани пациента, и меченое соединение в этой ткани детектируют вне пациента. В третьем воплощении изобретения берут образец ткани от пациента и меченое соединение формулы I вводят в этот образец ткани. После того как пройдет количество времени, достаточное для того, чтобы соединение связалось с амилоидным отложением, соединение детектируют.In a preferred embodiment of the invention, the labeled compound is administered to the patient in a detectable amount and, after sufficient time has passed for the compound to bind to amyloid deposits, the labeled compound is non-invasively detected within the patient. In another embodiment of the invention, the labeled compound of formula I is administered into the patient, sufficient time is provided for the compound to bind to amyloid deposits, and then a patient tissue sample is taken and the labeled compound in this tissue is detected outside the patient. In a third embodiment of the invention, a tissue sample is taken from a patient and a labeled compound of formula I is introduced into this tissue sample. After a sufficient amount of time has passed for the compound to bind to amyloid deposition, the compound is detected.

Введение меченого соединения пациенту может осуществлять посредством общего или местного пути введения. Например, меченое соединение можно ввести пациенту таким образом, чтобы его доставка осуществлялась по все му организму. Альтернативно, меченое соединение можно ввести в конкретный интересующий орган или ткань. Например, желательно определить местонахождение и количественно оценить амилоидные отложения в мозгу для того, чтобы диагностировать или отследить развитие болезни Альцгеймера у пациента.The administration of the labeled compound to a patient may be via a general or local route of administration. For example, a labeled compound can be administered to a patient in such a way that it is delivered throughout the body. Alternatively, the labeled compound may be introduced into a particular organ or tissue of interest. For example, it is desirable to locate and quantify amyloid deposits in the brain in order to diagnose or track the progression of Alzheimer's disease in a patient.

Термин ткань означает часть организма пациента. Примеры тканей включают в себя мозг, сердце, печень, кровеносные сосуды и артерии. Детектируемое количество представляет собой количество меченого соединения, необходимое для того, чтобы быть детектированным с помощью выбранного способа детекции. Количество меченого соединения, которое нужно ввести пациенту для того, чтобы обеспечить детектирование, специалисты в данной области техники могут легко определить. Например, пациенту можно давать увеличивающиеся количества меченого соединения до тех пор, пока соединение не будет детектировано с помощью выбранного способа детектирования. Метку вводят в соединения для того, чтобы обеспечить детектирование соединений.The term tissue means part of the patient’s body. Examples of tissues include the brain, heart, liver, blood vessels, and arteries. The detectable amount is the amount of labeled compound required to be detected using the selected detection method. The amount of labeled compound to be administered to a patient in order to allow detection can be easily determined by those skilled in the art. For example, increasing amounts of the labeled compound may be given to the patient until the compound is detected using the selected detection method. A label is introduced into the compounds in order to allow detection of the compounds.

Термин пациент означает людей и других животных. Специалистам в данной области техники хорошо знакомо определение количества времени, достаточного для того, чтобы соединение связалось с амилоидными отложениями. Необходимое количество времени можно легко определить, вводя детектируемое количество меченого соединения формулы I пациенту и затем детектируя меченое соединение через различные промежутки времени после введения.The term patient means humans and other animals. It is well known to those skilled in the art to determine the amount of time sufficient for a compound to bind to amyloid deposits. The required amount of time can be easily determined by introducing a detectable amount of a labeled compound of formula I to a patient and then detecting a labeled compound at various time intervals after administration.

Термин связанный означает химическое взаимодействие между меченым соединением и амилоидным отложением. Примеры связывания включают в себя ковалентные связи, ионные связи, гидрофильно-гидрофильные взаимодействия, гидрофобно-гидрофобные взаимодействия и комплексы.The term bonded means a chemical interaction between a labeled compound and amyloid deposition. Examples of binding include covalent bonds, ionic bonds, hydrophilic-hydrophilic interactions, hydrophobic-hydrophobic interactions and complexes.

Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с различными путями детектирования меченых соединений. Например, для детектирования соединений с радиоактивной меткой можно использовать магнитнорезонансную визуализацию (МРВ), эмиссионную позитронную томографию (ЭПТ) или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ). Метка, которую вводят в соединение, зависит от желательного способа детектирования. Например, если в качестве способа детектирования выбрана ЭПТ, то соединение должно иметь атом, испускающий позитроны, такой как 11С или 18Р.Those skilled in the art are familiar with the various ways of detecting labeled compounds. For example, to detect compounds with a radioactive label, you can use magnetic resonance imaging (MRI), emission positron tomography (EPT), or single-photon emission computed tomography (SPECT). The label that is introduced into the compound depends on the desired detection method. For example, if EPT is chosen as the detection method, the compound should have an atom emitting positrons, such as 11 C or 18 R.

Другим примером подходящей метки в соединении формулы I является такой атом, как 13С, 15Ν или 19Р, который можно детектировать, применяя магнитно-резонансную визуализацию (МРВ), которую также иногда называют ядерным магнитным резонансом (ЯМР). Кроме того, меченые соединения формулы I можно также детектировать при помощи МРВ, используя парамагнитные контрастные агенты.Another example of a suitable label in a compound of formula I is an atom such as 13 C, 15 Ν or 19 P, which can be detected using magnetic resonance imaging (MRI), which is also sometimes called nuclear magnetic resonance (NMR). In addition, labeled compounds of formula I can also be detected by MRI using paramagnetic contrast agents.

Другим примером детекции является электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). В этом случае можно использовать ЭПР зонды, которые хорошо известны в данной области техники, такие как нитроксиды.Another example of detection is electron paramagnetic resonance (EPR). In this case, ESR probes that are well known in the art, such as nitroxides, can be used.

Визуализацию амилоидных отложений можно также провести количественно таким образом, чтобы можно было определить количество амилоидных отложений.The visualization of amyloid deposits can also be quantified so that the amount of amyloid deposits can be determined.

В настоящем изобретении также предложен способ ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений, при котором пациенту, нуждающемуся в ингибировании агрегации амилоидного белка, вводят ингибирующее амилоидные белки количество соединения формулы I. Специалисты в данной области техники могут легко определить ингибирующее амилоиды количество, просто вводя соединение формулы I пациенту в увеличивающихся количествах до тех пор, пока рост амилоидных отложений не уменьшится или не остановится. Скорость роста можно оценить, применяя визуализацию или взяв образец ткани пациента и наблюдая в нем амилоидные отложения.The present invention also provides a method for inhibiting amyloid protein aggregation to form amyloid deposits, wherein a patient in need of inhibiting amyloid protein aggregation is administered an amyloid protein inhibitory amount of a compound of Formula I. Those skilled in the art can easily determine the amyloid inhibitory amount by simply administering the compound Formula I to the patient in increasing amounts until the growth of amyloid deposits decreases or stops. Growth rate can be estimated by using visualization or by taking a patient’s tissue sample and observing amyloid deposits.

Пациент, нуждающийся в ингибировании агрегации амилоидных белков, является пациентом, страдающим заболеванием или состоянием, при котором амилоидные белки агрегируют. Примеры таких заболеваний и состояний включают в себя средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэльса, идиопатическую миелому, амилоидную полиневропатию, амилоидную кардиомиопатию, системный сенильный амилоидоз, амилоидную полиневропатию, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозами, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, скрэпи, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, синдром Герстмана-ШтросслераШейнкера, мелуллярную карциному щитовидной железы, изолированный амилоид предсердия, в2-микроглобулиновый амилоид у пациентов с диализом, миозит телец включения, β2амилоидные отложения при болезни мышечного истощения и инсулиному островков Лангерганса при диабете типа II.A patient in need of inhibiting amyloid protein aggregation is a patient suffering from a disease or condition in which amyloid proteins aggregate. Examples of such diseases and conditions include Mediterranean fever, Macle-Wales syndrome, idiopathic myeloma, amyloid polyneuropathy, amyloid cardiomyopathy, systemic senile amyloidosis, amyloid polyneuropathy, hereditary intracerebral hemorrhage with amyloidosis, Alzheimer's disease, Alzheimer's disease , kuru, Gerstman-ShtrossleraSheynkera syndrome melullyarnuyu carcinoma of the thyroid, isolated atrial amyloid, 2 -microglobulin amyloid in patients with ializom, inclusion body myositis, β 2 amyloid deposits at muscle wasting disease, and insulin islets of Langerhans diabetes Type II.

Также в настоящем изобретении предложены соединения формулы I, где один или более чем один из атомов в соединении заменен радиоактивным изотопом (меченое соединение). Радиоактивным изотопом может быть любой радиоактивный изотоп. Однако Н, I, I, I, ПС и 18Е являются предпочтительными. Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с методикой, применяемой для введения радиоактивного изотопа в соединение. Например, легко получить соединение формулы I, в котором один углеродный атом представляет собой 11С или 14С.The present invention also provides compounds of formula I, wherein one or more of one of the atoms in the compound is replaced by a radioactive isotope (labeled compound). A radioactive isotope can be any radioactive isotope. However, H, I, I, I, P C and 18 E are preferred. Those skilled in the art are well acquainted with the technique used to introduce a radioactive isotope into a compound. For example, it is easy to obtain a compound of formula I in which one carbon atom is 11 C or 14 C.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировках в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 70 кг, достаточна дозировка в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Конкретные дозы, однако, могут меняться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента, тяжесть излечиваемого состояния и фармакологическую активность применяемого соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо знакомо специалистам в данной области.The compounds of the present invention can be administered to a patient in dosages ranging from about 0.1 to about 1000 mg per day. For a normal adult having a body weight of about 70 kg, a dosage in the range of about 0.01 to about 100 mg per kilogram of body weight per day is sufficient. Specific doses, however, may vary. For example, the dosage may depend on a number of factors, including patient requirements, severity of the condition being treated, and pharmacological activity of the compound used. Determining the optimal dosage for a particular patient is well known to those skilled in the art.

Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных воплощений данного изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема данной заявки, включая формулу изобретения.The examples below are intended to illustrate individual embodiments of the present invention and are in no way intended to limit the scope of this application, including the claims.

ПримерыExamples

Синтез.Synthesis.

Соединения формулы I можно получать несколькими путями, как показано в схемах 6-9. Схемы 1-5 показывают пути синтеза, которые могут быть применены для получения желаемых исходных аминов (IV), (VIII), (XV) и (XXI).The compounds of formula I can be obtained in several ways, as shown in schemes 6-9. Schemes 1-5 show synthesis routes that can be used to produce the desired starting amines (IV), (VIII), (XV), and (XXI).

На схеме 1 подходящим образом замещенный альдегид (I) и нитрофенилуксусная кислота (II) образуют олефин (III) при нагревании в пиперидине при 150°С. В стандартных условиях гидрирования, таких как никель Ренея, получают желаемый амин (IV).In Scheme 1, suitably substituted aldehyde (I) and nitrophenylacetic acid (II) form an olefin (III) when heated in piperidine at 150 ° C. Under standard hydrogenation conditions, such as Raney nickel, the desired amine (IV) is obtained.

На схеме 2 изображен синтез амина (VIII), который содержит трехметиленовую связь. При конденсации альдегида (I) и нитрокетона (V) в присутствии гидроксида натрия получают желаемый альфа, бета-ненасыщенный кетон, который в стандартных условиях гидрирования (никель Ренея) дает (VII), и затем в условиях Вольфа-Кижнера (\Уо1ГГ-К1511пег) получают желаемый амин (VIII).Scheme 2 shows the synthesis of amine (VIII), which contains a three-methylene bond. By condensing the aldehyde (I) and nitroketone (V) in the presence of sodium hydroxide, the desired alpha, beta-unsaturated ketone is obtained, which under standard hydrogenation conditions (Raney nickel) gives (VII), and then under Wolf-Kizner conditions (\ Uo1GG-K1511peg ) receive the desired amine (VIII).

Схема 3 очень похожа на схему 2 за исключением того, что альдегид (I) конденсируют с замещенным анилином (IX).Scheme 3 is very similar to Scheme 2 except that the aldehyde (I) is condensed with substituted aniline (IX).

Схема 4 иллюстрирует стандартные условия Виттига (ХУИНд,), при которых исходные вещества (XII) и (XIII) получают путем альдольной конденсации и илидной химии соответственно. При взаимодействии альдегида (XII) и бромфосфорана (XIII) в присутствии основания, такого как бутиллитий, получают диен (XIV). В стандартных восстанавливающих условиях (например, никель Ренея) из (XIV) получают желаемый амин (XV).Scheme 4 illustrates the standard Wittig conditions (HUIND,) under which the starting materials (XII) and (XIII) are obtained by aldol condensation and ylide chemistry, respectively. By reacting aldehyde (XII) and bromophosphorane (XIII) in the presence of a base such as butyllithium, diene (XIV) is obtained. Under standard reducing conditions (e.g. Raney nickel), the desired amine (XV) is obtained from (XIV).

Схема 5 иллюстрирует синтез амина (XXI), который содержит 5-метиленовую связь. При реакции Виттига между бромфосфораном (XVII), который образован из соответствующего замещенного бромида (XVI), и нитроальдегидом (XIX), полученным при окислении поScheme 5 illustrates the synthesis of amine (XXI), which contains a 5-methylene bond. In the Wittig reaction between bromophosphorane (XVII), which is formed from the corresponding substituted bromide (XVI), and nitroaldehyde (XIX), obtained by oxidation according to

Шверну (8\\сгп) соответствующего спирта (ХУШ) с использованием основания (например, ЬНОМ8), получают олефин (XX). При восстановлении (XX) в стандартных условиях (никель Ренея) получают амин (XXI).To the shuttle (8 \\ srp) of the corresponding alcohol (COOH) using a base (for example, LHOM8), an olefin (XX) is obtained. When reducing (XX) under standard conditions (Raney nickel), an amine (XXI) is obtained.

Схема 6 иллюстрирует один путь получения соединений формулы I. Соединения формулы (I) можно получать из аминов (IV), (УШ) и (XV) либо путем сочетания по Бухвальду (Вис11\\а1с1) (способ А) с последующим омылением, либо применяя реакцию Ульмана (ЛПтаи) (способ Б). Соединения формулы I, которые содержат гидроксигруппы, такие как соединения примеров 4 и 6, требуют деметилирования защитных групп гидроксила такими реагентами, как трибромид бора, на последней стадии синтеза.Scheme 6 illustrates one way to obtain compounds of formula I. Compounds of formula (I) can be obtained from amines (IV), (CS) and (XV) either by Buchwald combination (Vis11 \\ a1c1) (method A) followed by saponification, or using the Ulman reaction (LPtai) (method B). Compounds of formula I that contain hydroxy groups, such as the compounds of Examples 4 and 6, require demethylation of the hydroxyl protecting groups with reagents such as boron tribromide in the final synthesis step.

Защитные группы также применяют, когда присутствуют реакционноспособные функциональные группы, такие как амино и карбоновые кислоты, для того, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Карбоксильные группы обычно превращают в сложные эфиры (например, трет-бутиловый, бензиловый), а аминогруппы обычно ацилируют (например, ацетилом или триметилсилилом). Эти и другие подобные защитные группы хорошо известны химикаморганикам и полностью описаны Сгееи апб \Уи15 в Рго1сс6\с Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е515. 1о1т ХУПсу апб 8оп§, Νε\ν Уогк (2'1 Еб. 1991). Все упоминаемые источники включены в данное описание изобретения посредством ссылки.Protective groups are also used when reactive functional groups, such as amino and carboxylic acids, are present in order to avoid undesirable side reactions. Carboxyl groups are usually converted to esters (e.g., tert-butyl, benzyl), and amino groups are usually acylated (e.g., acetyl or trimethylsilyl). These and other similar protective groups are well known to chemical chemistries and are fully described by Sgeei apb \ Ui15 in Rgo1ss6 \ with Sgoirk ίη Ogdashs 8up111e515. 1t HUPsu apb 8op§, Νε \ ν Wogk (2 ' 1 Eb. 1991). All references cited herein are incorporated by reference.

Схема 7 иллюстрирует синтез соединений формулы I путем взаимодействия аминов (IV), (УШ) и (XXI) с фторнитрозамещенным промежуточным соединением (XXIV) в присутствии основания (например, ЬНМЕ)8 или Εΐ3Ν (триэтиламин)) с получением сложного эфира (XXV). Этот сложный эфир затем можно омылять в стандартных условиях, таких как гидроксид натрия.Scheme 7 illustrates the synthesis of compounds of formula I by the interaction of amines (IV), (CS) and (XXI) with a fluorinated nitro-intermediate (XXIV) in the presence of a base (e.g. LNME) 8 or Εΐ 3 Ν (triethylamine)) to give an ester ( Xxv). This ester can then be saponified under standard conditions such as sodium hydroxide.

В схеме 8 амин (XV) можно подвергнуть сочетанию с легкодоступными фторзамещенными карбоновыми кислотами [например, (XXVI) или (XXVII)] в присутствии различных оснований (таких как ΌΒΕΓ (1,8-диазабицикло [5.4.0] 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или триэтиламин) с получением соединений формулы I.In Scheme 8, amine (XV) can be coupled with readily available fluoro substituted carboxylic acids [for example, (XXVI) or (XXVII)] in the presence of various bases (such as ΌΒΕΓ (1,8-diazabicyclo [5.4.0] 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) or triethylamine) to give compounds of formula I.

На схеме 9 изображено сочетание амина (УШ) с легкодоступным метиловым эфиром (ΧΧνίΙΙ) в присутствии основания, такого как имидазол, с получением сложного эфира (XXIX). Этот сложный эфир можно затем омылять как обычно с получением соединений формулы I.Scheme 9 shows the combination of an amine (CS) with readily available methyl ester (ΧΧνίΙΙ) in the presence of a base such as imidazole to form an ester (XXIX). This ester can then be saponified as usual to give compounds of formula I.

Схема 10 иллюстрирует синтез фторзамещенного промежуточного соединения (XXIV), которое получают нитрованием легкодоступного метилового эфира (XXX) с получением (ХХУШ). Обработка (ХХУШ) цианидом калия дает (XXIV).Scheme 10 illustrates the synthesis of a fluoro-substituted intermediate (XXIV), which is obtained by nitration of readily available methyl ester (XXX) to give (XXL). Treatment of (XXL) with potassium cyanide gives (XXIV).

На схеме 11 показан синтез соединений, относящихся к примеру 18. При взаимодействии калиевых солей орто-замещенных бензойных кислот (XXVI) с замещенными анилинами (XXVII) в присутствии карбоната калия и ацетата меди получают различные иод-замещенные аминобензойные кислоты (ХХУШ). При взаимодействии (ХХУШ) с замещенными бороновыми кислотами и хлоридом палладия получают желаемые замещенные аминобензойные кислоты (XXX).Scheme 11 shows the synthesis of compounds related to example 18. The interaction of potassium salts of ortho-substituted benzoic acids (XXVI) with substituted anilines (XXVII) in the presence of potassium carbonate and copper acetate gives various iodine-substituted aminobenzoic acids (XXCI). By reacting (XCL) with substituted boronic acids and palladium chloride, the desired substituted aminobenzoic acids (XXX) are obtained.

Конечно, очевидно, что некоторые соединения формулы I по изобретению можно получить из других соединений, определяемых формулой I, используя стандартные органические реакции, такие как окисление, восстановление, алкилирование, конденсацию, элиминирование и другие подобные хорошо известные способы синтеза. Например, соединения формулы I, где Ка является водородом, легко алкилируются с образованием соединений, где К3 представляет собой С1-Сбалкил. Соединения, в которых К1 является ΝΗ2, легко ацилируются при взаимодействии с галогенангидридом или ангидридом кислоты с получением соединений, в которых К1 представляет собой -ΝΗΟΌΕ1; Аналогично, соединения, в которых К1 является ΝΟ2, легко восстанавливаются с получением соединений, в которых К1 является ΝΗ2. Бензойные кислоты (где К8 представляет собой СООН) легко превращаются в сложные эфиры и амиды, а также соли и другие пролекарства обычными способами. Например, бензойная кислота может взаимодействовать с оксалилхлоридом с образованием хлорангидрида кислоты, который затем легко взаимодействует с сульфонамидом, таким как метансульфонамид, с получением соответствующего соединения по изобретению, в котором К8 представляет собой -СОХН8О2СН3.Of course, it is obvious that some compounds of formula I according to the invention can be obtained from other compounds defined by formula I using standard organic reactions, such as oxidation, reduction, alkylation, condensation, elimination, and other similar well-known synthesis methods. For example, compounds of formula I, where K a is hydrogen, are easily alkylated to form compounds where K 3 is C1-Calkyl. Compounds in which K 1 is ΝΗ2 are readily acylated by reaction with an acid halide or anhydride to give compounds in which K 1 is -ΝΗΟΌΕ 1 ; Similarly, compounds in which K 1 is ΝΟ2 are readily reduced to give compounds in which K 1 is ΝΗ2. Benzoic acids (where K 8 is COOH) are readily converted to esters and amides, as well as salts and other prodrugs by conventional methods. For example, benzoic acid can react with oxalyl chloride to form an acid chloride, which then readily reacts with a sulfonamide such as methanesulfonamide to give the corresponding compound of the invention in which K 8 is —COXH8O2CH 3 .

Образование аминов Схема 1 ц2 а $ ЛЪаЛ/р д ' К1 (Ш) г| | Рб-О%у^ Е (IV)The formation of amines Scheme 1 c2 a $ LAL / p d 'K 1 (W) g | | Pb-O% y ^ E (IV)

Схема 4Scheme 4

Вг (XI)Vg (XI)

Р(РЬ)3 P (Pb) 3

Схема 5Scheme 5

Схема 7Scheme 7

(XXIV) ξΛΝβΟΗ ΈχΰΜΤΓΦ .(XXIV) ξΛΝβΟΗ ΈχΰΜΤΓΦ.

Г «М>4М>Г к1 н I____ (а) ЕНОМ5, Т/ф ж фсн3сыG "M>4M> G to 1 n I____ (a) ENOM5, T / f w FSN 3 sy

ЕцН лимшр н СООНETSN limshr n COOH

ЯмЖшемсм IYamshmsmsm I

Я представляет собой группу, образующую сложный эфир, такую как алкил или бензил.I am an ester forming group such as alkyl or benzyl.

Схема 8Scheme 8

(УШ) (ХХУШ) с σ<ξο.(CS) (ХХУШ) with σ <ξο.

Пути сочетанияCombination paths

Схема 6Scheme 6

ΟΡ^ΟΟη^/ΒΙΝΑΡΟΡ ^ ΟΟη ^ / ΒΙΝΑΡ

ЗНКаОН ΕίΟΜ/ГЛРZnkaon ΕίΟΜ / GLR

Синтез фторзамещенного промежуточного соединенияSynthesis of a Fluoro Substituted Compound

Схема 10Pattern 10

СООМе СООМе СООМе (XXX) (ХХУШ) (XXIV)СООМе СООМе СООМе (XXX) (ХХУШ) (XXIV)

(XXV)(Xxv)

Схема 11Scheme 11

КдСОз, Си(Лс)2 (XXVI) (XXVII)CdCO3, Cu (Ls) 2 (XXVI) (XXVII)

С1C1

Пример 1. Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты.Example 1. Obtaining 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Стадия А (схема 1). Получение 1,2-дихлор4-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.Stage A (Scheme 1). Preparation of 1,2-Dichloro 4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene.

Смесь пара-нитрофенилуксусной кислоты (51,23 г, 0,28 моль) и 3,4-дихлорбензальдегида (49,50 г, 0,28 моль) в пиперидине (50 мл) нагревали до 150-160°С в течение 5 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения реакционной смеси осадок растирали в кипящем метаноле (МеОН) (50 мл) и затем охлаждали до -5°С в течение 12 ч. Кристаллический осадок отфильтровывали, промывали холодным МеОН и сушили при комнатной температуре в вакуумной печи в течение ночи с получением оранжевого твердого вещества, 22,71 г (0,077 моль, 27%) желаемого продукта.A mixture of para-nitrophenylacetic acid (51.23 g, 0.28 mol) and 3,4-dichlorobenzaldehyde (49.50 g, 0.28 mol) in piperidine (50 ml) was heated to 150-160 ° C for 5 hours in the atmosphere Ν 2 . After cooling the reaction mixture, the precipitate was triturated in boiling methanol (MeOH) (50 ml) and then cooled to -5 ° C for 12 hours. The crystalline precipitate was filtered off, washed with cold MeOH and dried at room temperature in a vacuum oven overnight to give an orange solid, 22.71 g (0.077 mol, 27%) of the desired product.

Точка плавления 190-191°С.Melting point 190-191 ° C.

МС (масс-спектр): 294,9 (М+).MS (mass spectrum): 294.9 (M + ).

Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] бензо ламина.Stage B (Scheme 1). Preparation of 4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] benzene amine.

Образец 1,2-дихлор-4-[2-(4-нитрофенил) этенил]бензола (98,0 г, 0,33 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1,6 л) восстанавливали в присутствии никеля Ренея (Ка-Νί) (20 г) при 25-40°С (ΔΡ=13,5 фунт, на кв.дюйм (93,0825 кПа)) в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества, 85,0 г (0,32 моль, 95,8%) желаемого продукта.A sample of 1,2-dichloro-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (98.0 g, 0.33 mol) in tetrahydrofuran (THF) (1.6 L) was reduced in the presence of Raney nickel (Ka- Νί) (20 g) at 25-40 ° С (ΔΡ = 13.5 psi (93.0825 kPa)) in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give an orange solid, 85.0 g (0.32 mol, 95.8%) of the desired product.

Точка плавления 68-70°С.Melting point 68-70 ° C.

МС: 266,1 (МЦ.MS: 266.1 (MC.

Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты.Stage B (Scheme 6). Preparation of 2- {4- [2 (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Способ А.Method A.

Смесь 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (28,37 г, 106,59 ммоль), метил-2бромбензоата (19,10 г, 88,82 ммоль), карбоната цезия (40,52 г, 124,35 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) (2,44 г, 2,67 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,Г-бина фтила (98%, (δ)-ίοΙ-ΒΙΝΑΡ) (2,71 г, 4,00 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (300 мл) нагревали до 100°С в течение 34 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали через целит и промывали тщательно диэтиловым эфиром. Фильтрат упаривали до сухости с получением коричневого остатка (68 г). Полученный в результате остаток растворяли в этаноле (ЕЮН) (50 мл) и ТГФ (100 мл) и затем добавляли 5н. ΝηΟΗ (водный) (200 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (4:1) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением соединения примера 1 оранжевого твердого вещества (31,95 г, 0,083 моль, 77,6%).A mixture of 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] benzeneamine (28.37 g, 106.59 mmol), methyl 2 bromobenzoate (19.10 g, 88.82 mmol), cesium carbonate (40.52 g , 124.35 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) (2.44 g, 2.67 mmol) and (8) -2,2'-bis (di-para-tolylphosphino) -1, G-bin phthyl (98%, (δ) -ίοΙ-ΒΙΝΑΡ) (2.71 g, 4.00 mmol) (ligand / Ρά = 1.5) in anhydrous toluene (300 ml) was heated to 100 ° C for 34 hours in atmosphere Ν 2 . After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with diethyl ether, filtered through celite and washed thoroughly with diethyl ether. The filtrate was evaporated to dryness to give a brown residue (68 g). The resulting residue was dissolved in ethanol (UN) (50 ml) and THF (100 ml) and then 5N was added. ΝηΟΗ (aq) (200 ml) and the mixture was refluxed for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was acidified with concentrated HCl to pH 3. The resulting precipitate was collected by filtration, triturated with a boiling mixture of MeOH-H 2 O (4: 1) and dried in vacuo at room temperature for 16 hours to obtain the compound of Example 1 of an orange solid (31 95 g, 0.083 mol, 77.6%).

Точка плавления 175,0-177,0°С.Melting point 175.0-177.0 ° C.

Анализ для С^Нп^ОгСЦ: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.40; Н, 4.54; Ν, 3.50.Analysis for С ^ Нп ^ ОГСЦ: calculated: С, 65.30; H, 4.44; Ν, 3.63. Found: C, 65.40; H, 4.54; Ν, 3.50.

Способ Б.Method B.

Смесь 2-хлорбензойной кислоты (5,4 г, 0,034 моль), 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (10,0 г, 0,037 моль), безводного карбоната калия (16,9 г, 0,12 моль), медного порошка (4,94 г, 0,077 моль) и хлорида меди(1) (0,37 г, 0,0037 моль) в сухом диметилформамиде (ДМФ) (85 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч при 150°С. Реакционную смесь вливали в горячую Н2О (150 мл) и нагревали до 90°С на горячей плитке. Добавляли уголь и эту смесь перемешивали при 90°С в течение 5 мин. Теплую коричневую смесь фильтровали через фильтровальную бумагу. Охлажденный фильтрат затем подкисляли концентрированной НС1 (рН 1) и осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (1:2) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением соединения примера 1, оранжевого твердого вещества (2,3 г, 0,006 моль, 17,5%).A mixture of 2-chlorobenzoic acid (5.4 g, 0.034 mol), 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] benzeneamine (10.0 g, 0.037 mol), anhydrous potassium carbonate (16.9 g, 0 , 12 mol), copper powder (4.94 g, 0.077 mol) and copper chloride (1) (0.37 g, 0.0037 mol) in dry dimethylformamide (DMF) (85 ml) were refluxed for 24 h at 150 ° C. The reaction mixture was poured into hot H 2 O (150 ml) and heated to 90 ° C on a hot plate. Coal was added and this mixture was stirred at 90 ° C for 5 minutes. The warm brown mixture was filtered through filter paper. The cooled filtrate was then acidified with concentrated HCl (pH 1) and the precipitate was collected by filtration, triturated with a boiling mixture of MeOH-H 2 O (1: 2) and dried under vacuum at room temperature for 16 hours to obtain the compound of Example 1, an orange solid ( 2.3 g, 0.006 mol, 17.5%).

Точка плавления 165,0-173,0°С.Melting point 165.0-173.0 ° C.

Анализ для 02ιΗΐ7Νι02012: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.68; Н, 4.58; Ν, 3.60.Analysis for 0 2 ιΗΐ7Νι0 2 01 2 : calculated: C, 65.30; H, 4.44; Ν, 3.63. Found: C, 65.68; H, 4.58; Ν, 3.60.

Пример 2. Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [ -5 -нитробензойной кислоты.Example 2. Obtaining 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [ -5 -нитробензойной кислоты метилового эфира.Stage B (Scheme 6). Preparation of 2- {4- [2 (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Смесь 4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]бензоламина (600 мг, 2,25 ммоль), 2-бром-5нитробензойной кислоты метилового эфира (489 мг, 1,88 ммоль), карбоната цезия (857 мг, 2,62 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0,056 ммоль) и (3)-2,2'-бис(ди пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (8)ΐοΙ-ΒΙΝΑΡ) (58 мг, 0,085 ммоль) (лиганд/Рб = 1,5) в безводном толуоле (16 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали через целит и тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат выпаривали до сухости с получением коричневого остатка. После очистки флэшхроматографией (силикагель, 5% ЕЮАс (этилацетат)/гексан) получали 540 мг (1,21 ммоль, 64%) желаемого продукта.A mixture of 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] benzeneamine (600 mg, 2.25 mmol), 2-bromo-5 nitrobenzoic acid methyl ester (489 mg, 1.88 mmol), cesium carbonate (857 mg, 2.62 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (51 mg, 0.056 mmol) and (3) -2,2'-bis (di para-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (98%, ( 8) ΐοΙ-ΒΙΝΑΡ) (58 mg, 0.085 mmol) (ligand / Pb = 1.5) in anhydrous toluene (16 ml) was heated to 100 ° С for 12 h in an N2 atmosphere. After cooling, the reaction mixture was diluted with diethyl ether, filtered through celite and washed thoroughly with diethyl ether. The filtrate was evaporated to dryness to give a brown residue. Purification by flash chromatography (silica gel, 5% EJAc (ethyl acetate) / hexane) gave 540 mg (1.21 mmol, 64%) of the desired product.

Точка плавления 107-108°С.Melting point 107-108 ° C.

Анализ для ί.’22Η18Ν2Ο2Ο4: рассчитано: С, 59.34; Н, 4.07; Ν, 6.29. Найдено: С, 59.03; Н, 4.04; Ν, 5.99.Analysis for ί. ' 22 Η 18 Ν 2 Ο 2 Ο 4 : calculated: C, 59.34; H, 4.07; Ν, 6.29. Found: C, 59.03; H, 4.04; Ν, 5.99.

Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) этил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

Раствор 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (340 мг, 0,76 ммоль) и 1н. ΝαΟΗ (водного) (4,0 мл) в ЕЮН (этаноле) (4,0 мл) и ТГФ (4,0 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли Н2О и подкисляли концентрированной НС1 до рН 1. Смесь затем экстрагировали метиленхлоридом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, 329 мг (0,76 ммоль, 100%) желаемого продукта.A solution of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid methyl ester (340 mg, 0.76 mmol) and 1N. ΝαΟΗ (aqueous) (4.0 ml) in UNN (ethanol) (4.0 ml) and THF (4.0 ml) were heated to reflux for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was diluted with H 2 O and acidified with concentrated HCl to pH 1. The mixture was then extracted with methylene chloride, dried (Να 2 8Ο 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a yellow solid, 329 mg (0.76 mmol, 100%) of the desired product .

Точка плавления 214-217°С.Melting point 214-217 ° C.

Анализ для ί.’21Η16Ν2ί.Ί2Ο4: рассчитано: С, 58.49; Н, 3.74; Ν, 6.50. Найдено: С, 58.24; Н, 3.81; Ν, 6.28.Analysis for ί. ' 21 Η 16 Ν 2 ί.Ί 2 Ο 4 : calculated: C, 58.49; H, 3.74; Ν, 6.50. Found: C, 58.24; H, 3.81; Ν, 6.28.

Пример 3. Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.Example 3. Obtaining 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid.

К охлажденному (-78°С) раствору 4-[2(3,4-дихлорфенил)этил]фениламина (0,836 г, 3,14 ммоль ) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям ЬНБМЗ (6,28 мл, 1М в ТГФ, 6,28 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор 2-фтор-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,72 г, 3,14 ммоль) в ТГФ (30 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕЮАс) и подкисляли 5н. НС1 (рН 3). Органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. К раствору этого остатка в ЕЮН (20 мл) и ТГФ (40 мл) добавляли 5н. ΝαΟΗ (50 мл), смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток подкисляли концентрированной НС1 (рН 3). Осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (1:1) и сушили в вакуумной печи в течение 16 ч с получением соединения примера 3, оранжевого твердого вещества (0,70 г, 1,51 ммоль, 48%).To a cooled (-78 ° C) solution of 4- [2 (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamine (0.836 g, 3.14 mmol) in THF (20 ml) was added dropwise LNBMZ (6.28 ml, 1M in THF, 6.28 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at -78 ° C for 10 minutes. A solution of 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.72 g, 3.14 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise and this solution was stirred for 30 min at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature and was stirred for 2 h in an atmosphere of Ν 2 . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EJAc) and acidified with 5N. HC1 (pH 3). The organic layer was dried (Να 2 8Ο 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a brown residue. To a solution of this residue in EUN (20 ml) and THF (40 ml) was added 5N. ΝαΟΗ (50 ml), the mixture was refluxed overnight. The solvent was removed in vacuo, and the residue was acidified with concentrated HCl (pH 3). The precipitate was collected by filtration, triturated with a boiling mixture of MeOH-H 2 O (1: 1) and dried in a vacuum oven for 16 hours to obtain the compound of Example 3, an orange solid (0.70 g, 1.51 mmol, 48%) .

Точка плавления 208-209°С.Melting point 208-209 ° C.

Анализ для ί.’22Η18Ν2Ο4Ο2: рассчитано: С, 57.28; Н, 3.93; Ν, 6.07. Найдено: С, 57.43; Н, 3.69; Ν, 5.86.Analysis for ί. ' 22 Η 18 Ν 2 Ο 4 Ο 2 : calculated: C, 57.28; H, 3.93; Ν, July 6. Found: C, 57.43; H, 3.69; Ν, 5.86.

Пример 4. Получение 2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.Example 4. Obtaining 2- {4- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Стадия А (схема 1). Получение 1,2диметокси-4-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.Stage A (Scheme 1). Preparation of 1,2dimethoxy-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene.

Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (25,0 г, 0,14 моль) и 3,4-диметоксибензальдегида (21,0 г, 0,14 моль) в пиперидине (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А, с получением желтого твердого вещества, 13,4 г (0,047 моль, 34%) желаемого продукта.The title compound was prepared from para-nitrophenylacetic acid (25.0 g, 0.14 mol) and 3,4-dimethoxybenzaldehyde (21.0 g, 0.14 mol) in piperidine (5 ml) using the procedure described in Example 1, step A, to give a yellow solid, 13.4 g (0.047 mol, 34%) of the desired product.

Точка плавления: 133-134°С.Melting point: 133-134 ° C.

Анализ для С^^Юд: рассчитано: С, 67.36; Н, 5.30; Ν, 4.91. Найдено: С, 66.81; Н, 5.27; Ν,4.84.Analysis for C ^^ Yud: calculated: C, 67.36; H, 5.30; Ν, 4.91. Found: C, 66.81; H, 5.27; Ν, 4.84.

Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4диметоксифенил)этил]фениламина.Stage B (Scheme 1). Preparation of 4- [2- (3,4dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamine.

1,2-Диметокси-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензол (12,1 г, 0,042 моль) восстанавливали в присутствии 10% Рб-С (2,0 г) в диметилформамиде (ДМФ) (120 мл) при 25°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН (400 мл) с получением белого кристаллического продукта, 6,8 г (0,026 моль, 63%) желаемого продукта.1,2-Dimethoxy-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (12.1 g, 0.042 mol) was reduced in the presence of 10% Pb-C (2.0 g) in dimethylformamide (DMF) (120 ml ) at 25 ° C in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a solid. This solid was recrystallized from MeOH (400 ml) to give a white crystalline product, 6.8 g (0.026 mol, 63%) of the desired product.

Точка плавления 115-116°С.Melting point 115-116 ° C.

Анализ для С^^Ют рассчитано: С, 74.68; Н, 7.44; Ν, 5.44. Найдено: С, 74.60; Н, 7.39; Ν, 5.35.The analysis for С ^^ Ют calculated: С, 74.68; H, 7.44; Ν, 5.44. Found: C, 74.60; H, 7.39; Ν, 5.35.

Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.Stage B (Scheme 6). Preparation of 2- {4- [2 (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]фениламина (9,25 г, 0,036 моль), 2-хлорбензойной кислоты (5,2 г, 0,036 моль), безводного карбоната калия (15,0 г, 0,11 моль), медного порошка (0,45 г, 0,007 моль) и каталитического количества хлорида меди(1) в сухом ДМФ (75 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б. После кристаллизации со смесью МеОН/Н2О получали 4,5 г (0,012 моль, 33%) желаемого продукта.The title compound was obtained from 4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamine (9.25 g, 0.036 mol), 2-chlorobenzoic acid (5.2 g, 0.036 mol), anhydrous potassium carbonate (15 , 0 g, 0.11 mol), copper powder (0.45 g, 0.007 mol) and a catalytic amount of copper chloride (1) in dry DMF (75 ml), using the procedure described in example 1, stage B, method B After crystallization with MeOH / H 2 O, 4.5 g (0.012 mol, 33%) of the desired product are obtained.

Точка плавления: 137-139°С.Melting point: 137-139 ° C.

Анализ для С23Н2^Ю4: рассчитано: С, 73.19; Н, 6.14; Ν, 3.71. Найдено: С, 73.47; Н, 6.03; Ν, 3.78.Analysis for C 23 H 2 ^ U 4 : calculated: C, 73.19; H, 6.14; Ν, 3.71. Found: C, 73.47; H, 6.03; Ν, 3.78.

Стадия Г. Получение 2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.Step D. Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

К раствору 2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил) этил] фениламино (бензойной кислоты (0,28 г,To a solution of 2- {4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid (0.28 g,

2Ί2Ί

0,74 ммоль) в СН2С12 (20 мл), добавляли ВВг3 (3,5 мл, 1М в СН2С12, 3,5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем вливали в ледяную воду (50 мл). Эту смесь экстрагировали ЕЮЛс и органический слой промывали два раза водой, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 0,24 г (0,69 ммоль, 93%) желаемого продукта.0.74 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml), BBg 3 (3.5 ml, 1 M in CH 2 Cl 2 , 3.5 mmol) was added at room temperature under N2. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 2 hours and then poured into ice water (50 ml). This mixture was extracted with JULS and the organic layer was washed twice with water, dried (Na 2 8O 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give 0.24 g (0.69 mmol, 93%) of the desired product.

Точка плавления 215-217°С.Melting point 215-217 ° C.

Анализ для С21Н19ЫО4: рассчитано: С, 72.19; Н, 5.48; Ν, 4.00. Найдено: С, 71.80; Н, 5.46; Ν, 3.99.Analysis for C 2 1H 19 SO 4 : calculated: C, 72.19; H, 5.48; Ν, 4.00. Found: C, 71.80; H, 5.46; Ν, 3.99.

Пример 5. Получение 2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.Example 5. Obtaining 2- {4- [2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Стадия А (схема 1). Получение 1,1дибутиламино-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензола.Stage A (Scheme 1). Preparation of 1,1dibutylamino-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene.

Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (9,92 г, 0,055 моль) и 4-дибутиламинобензальдегида (14,32 г, 0,055 моль) в пиперидине (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А. В результате этой процедуры получали красное твердое вещество, 4,12 г (0,012 моль, 16%) желаемого продукта.The title compound was prepared from para-nitrophenylacetic acid (9.92 g, 0.055 mol) and 4-dibutylaminobenzaldehyde (14.32 g, 0.055 mol) in piperidine (5 ml) using the procedure described in Example 1, step A. As a result of this procedure, a red solid, 4.12 g (0.012 mol, 16%) of the desired product was obtained.

МС: 352,2 (М'); 353,2 (МН+).MS: 352.2 (M '); 353.2 (MH + ).

Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(4,4дибутиламинофенил)этил]фениламина.Stage B (Scheme 1). Preparation of 4- [2- (4,4dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamine.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-дибутиламино-4-[2-(4-нитрофенил) этенил] бензола (4,10 г, 11,63 ммоль) и Ва-Νί (2,0 г) в МеОН (100 мл) при 21-32°С (АР=3,6 фунт на кв.дюйм (24,822 кПа)) в атмосфере водорода, применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали бесцветное масло, 3,49 г (10,76 ммоль, 92,6%) желаемого продукта.The title compound was obtained from 1,1-dibutylamino-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (4.10 g, 11.63 mmol) and Ba-Νί (2.0 g) in MeOH (100 ml) at 21-32 ° С (AP = 3.6 psi (24.822 kPa)) in a hydrogen atmosphere using the procedure described in Example 1, stage B. As a result of this procedure, a colorless oil was obtained, 3.49 g (10.76 mmol, 92.6%) of the desired product.

МС: 325,3 (МН+).MS: 325.3 (MH + ).

Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2-(4дибутиламинофенил)этил] фениламино (бензойной кислоты.Stage B (Scheme 6). Preparation of 2- {4- [2- (4dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали 2-хлорбензойной кислоты (1,46 г, 9,36 ммоль), 4-[2-(4,4 -дибутиламинофенил)этил] фениламина (3,31 г, 10,20 ммоль), безводного карбоната калия (4,27 г, 30,88 ммоль), медного порошка (1,25 г, 19,65 ммоль) и хлорида меди(1) (0,092 г, 0,93 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б. В результате этой процедуры получали 0,39 г (0,87 ммоль, 8,6%) желаемого продукта.The title compound obtained 2-chlorobenzoic acid (1.46 g, 9.36 mmol), 4- [2- (4,4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamine (3.31 g, 10.20 mmol), anhydrous carbonate potassium (4.27 g, 30.88 mmol), copper powder (1.25 g, 19.65 mmol) and copper chloride (1) (0.092 g, 0.93 mmol) in dry DMF (30 ml), using the procedure described in example 1, stage B, method B. As a result of this procedure, 0.39 g (0.87 mmol, 8.6%) of the desired product was obtained.

Точка плавления: 115-117°С.Melting point: 115-117 ° C.

Анализ для С29Н3&Л2О2: рассчитано: С,Analysis for C 29 H 3 & L 2 O 2 : calculated: C,

78.34; Н, 8.16; Ν, 6.30. Найдено: С, 78.15; Н,78.34; H, 8.16; Ν, 6.30. Found: C, 78.15; H

8.07; Ν, 6.10.8.07; Ν, 6.10.

Пример 6. Получение 2-{4-[2-(3,4,5тригидроксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.Example 6. Obtaining 2- {4- [2- (3,4,5trihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Стадия А (схема 1). Получение 1,2,3триметокси-5-[2-(4-нитрофенил)этенил]бензола.Stage A (Scheme 1). Preparation of 1,2,3trimethoxy-5- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene.

Указанное в заголовке соединение получали из пара-нитрофенилуксусной кислоты (18,6 г, 0,10 моль), 3,4,5-триметоксибензальдегида (19,6 г, 0,10 моль) и пиперидина (5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия А. В результате этой процедуры получали твердое вещество, 13,0 г (0,041 моль, 41%) желаемого продукта.The title compound was prepared from para-nitrophenylacetic acid (18.6 g, 0.10 mol), 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (19.6 g, 0.10 mol) and piperidine (5 ml) using the procedure described in Example 1, Step A. As a result of this procedure, a solid, 13.0 g (0.041 mol, 41%) of the desired product was obtained.

Точка плавления: 192-195°С.Melting point: 192-195 ° C.

Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(3,4,5триметоксифенил)этил]фениламина.Stage B (Scheme 1). Preparation of 4- [2- (3,4,5trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamine.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,2,3-триметокси-5-[2-(4-нитрофенил) этенил] бензола (9,5 г, 0,03 моль) и Ва-Νί (1,0 г) в ТГФ (50 мл) при 21-26°С (АР=9,6 фунт на кв.дюйм (66,192 кПа)) в атмосфере водорода, применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали желтовато-коричневый порошок, 6,6 г (0,023 моль, 74%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 1,2,3-trimethoxy-5- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (9.5 g, 0.03 mol) and Ba-Νί (1.0 g) in THF (50 ml) at 21-26 ° C (AP = 9.6 psi (66.192 kPa)) in a hydrogen atmosphere using the procedure described in example 1, step B. As a result of this procedure, a tan powder was obtained 6.6 g (0.023 mol, 74%) of the desired product.

Точка плавления 91-93°С.Melting point 91-93 ° C.

Стадия В (схема 6). Получение 2-{4-[2(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино( бензойной кислоты метилового эфира.Stage B (Scheme 6). Preparation of 2- {4- [2 (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid methyl ester.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламина (0,75 г, 2,61 ммоль), метил-2бромбензоата (0,47 г, 2,17 ммоль), карбоната цезия (0,99 г, 3,04 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,06 г, 0,065 ммоль) и (8)-(-)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,1'бинафтила (98%, (8)-ίο1-ΒΙΝΑΡ) (0,066 г, 0,098 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (100 мл), применяя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ А, с получением желтого масла, 0,69 г (1,63 ммоль, 76%) желаемого продукта.The title compound was obtained from 4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamine (0.75 g, 2.61 mmol), methyl 2 bromobenzoate (0.47 g, 2.17 mmol), cesium carbonate (0.99 g, 3.04 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.06 g, 0.065 mmol) and (8) - (-) - 2,2'-bis (di-para -tolylphosphino) -1,1'binaphthyl (98%, (8) -ίο1-ΒΙΝΑΡ) (0.066 g, 0.098 mmol) (ligand / Ρά = 1.5) in anhydrous toluene (100 ml), using the procedure described in Example 1, step B, method A, to obtain a yellow oil, 0.69 g (1.63 mmol, 76%) of the desired product.

Анализ для С25Н27^О5: рассчитано: С, 71.24; Н, 6.46; Ν, 3.32. Найдено: С, 71.53; Н, 6.24; Ν, 3.14.Analysis for C 25 H 27 ^ O 5 : calculated: C, 71.24; H, 6.46; Ν, 3.32. Found: C, 71.53; H, 6.24; Ν, 3.14.

Получение 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

К раствору 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]фениламино(бензойной кислоты метилового эфира (0,62 г, 1,47 ммоль) в смеси ТГФ-ЕЮН (2:1, 6 мл), добавляли 1н. раствор №1ОН (4 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Остаток затем подкисляли концентрированной НС1 (рН 3). Этот осадок собирали фильтрацией, растирали с кипящей смесью МеОН-Н2О (4:1) и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,59 г (1,45 ммоль, 98,5%).To a solution of 2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid methyl ester (0.62 g, 1.47 mmol) in a mixture of THF-JUN (2: 1, 6 ml ), a 1N solution of No. 1OH (4 ml) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 5 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to remove the organic solvent. The residue was then acidified with concentrated HCl (pH 3). This precipitate was collected by filtration, triturated with a boiling mixture of MeOH-H 2 O (4: 1) and dried under vacuum at room temperature for 16 hours to obtain the specified trapping the compound as a white solid, 0.59 g (1.45 mmol, 98.5%).

Точка плавления 146,0-147,0°С.Melting point 146.0-147.0 ° C.

Анализ для С24Н23ЦО3: рассчитано: С, 70.75; Н, б. 18; Ν, 3.44. Найдено: С, 70.54; Н, б.43; Ν, 3.15.Analysis for C 24 H 23 CH 3 : calculated: C, 70.75; N, b. eighteen; Ν, 3.44. Found: C, 70.54; H, b. 43; Ν, 3.15.

Стадия Г. Получение 2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил]фениламино}бензойной кислоты.Step D. Preparation of 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино}бензойной кислоты (0,50 г, 1,23 ммоль) в СН2С12 (40 мл) и ВВг3 (10 мл, 1М в СН2С12, 10,0 ммоль), применяя методику, описанную в примере 4, стадия Г. В результате этой процедуры получали зеленое твердое вещество, 0,25 г (0,б8 ммоль, б5%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid (0.50 g, 1.23 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 ml) and BBg 3 (10 ml, 1M in CH 2 Cl 2 , 10.0 mmol), using the procedure described in example 4, step D. As a result of this procedure, a green solid was obtained, 0.25 g (0, b8 mmol, b5 %) of the desired product.

Точка плавления: 1б0,0-1б2,0°С.Melting point: 1b0.0-1b2.0 ° C.

Анализ для С21Н19^О5 ·1,44 Н2О: рассчитано: С, б4.4б; Н, 5.б4; Ν, 3.58. Найдено: С, б4.07; Н, 5.27; Ν, 3.39.Analysis for С 21 Н 19 ^ О5 · 1.44 Н 2 О: calculated: С, б4.4б; H, 5.b4; Ν, 3.58. Found: C, b4.07; H, 5.27; Ν, 3.39.

Пример 7. Получение 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)пропил]фениламино}-4-метокси5-нитробензойной кислоты.Example 7. Obtaining 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy5-nitrobenzoic acid.

Стадия А' (схема 2). Получение 3-(3,4дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил)пропенона.Stage A '(scheme 2). Preparation of 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) propenone.

Гидроксид натрия (7,3 г, 0,18 моль) растворяли в воде (80 мл) и 95%-ном ЕЮН (80 мл) и охлаждали до 10°С на бане с ледяной Н2О. Одной порцией добавляли 3,4-дихлорбензальдегид (31,8 г, 0,18 моль). После добавления смесь подогревали до 15°С. 1-(4Нитрофенил)этанон (30,0 г, 0,18 моль) добавляли при этой температуре с интенсивным перемешиванием. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь разбавляли 95%-ным ЕЮН (300 мл). Полученную в результате желтовато-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивали на бане с ледяной Н2О под колбой в течение 2 ч. Светло-коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали Н2О и сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в горячем ТГФ (1,5 л) и обрабатывали углем. Полученную в результате смесь фильтровали и фильтрат разбавляли 95%-ным ЕЮН (500 мл). Этот раствор фильтровали и сушили в печи (40°С) с получением светло-коричневого твердого вещества, 38,5б г (0,12 моль, бб%) указанного в заголовке соединения.Sodium hydroxide (7.3 g, 0.18 mol) was dissolved in water (80 ml) and 95% ENJ (80 ml) and cooled to 10 ° C in an ice-cold H2O bath. 3,4-Dichlorobenzaldehyde (31.8 g, 0.18 mol) was added in one portion. After addition, the mixture was heated to 15 ° C. 1- (4Nitrophenyl) ethanone (30.0 g, 0.18 mol) was added at this temperature with vigorous stirring. After stirring for 5 min, the reaction mixture was diluted with 95% ENL (300 ml). The resulting tan mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then stirred in an ice-cold H2O bath under a flask for 2 hours. The light brown solid was filtered off, washed with H2O and dried in air. The solid was dissolved in hot THF (1.5 L) and treated with charcoal. The resulting mixture was filtered and the filtrate was diluted with 95% ENL (500 ml). This solution was filtered and dried in an oven (40 ° C.) to give a light brown solid, 38.5 bg (0.12 mol, bb%) of the title compound.

Точка плавления 220-223°С.Melting point 220-223 ° C.

Анализ для 0|5Η9012Ν03: рассчитано: С, 55.93; Н, 2.82; С1, 22.01; Ν, 4.35. Найдено: С, 55.79; Н, 2.93; С1, 22.1б; Ν, 4.32.Analysis for 0 | 5 Η 9 01 2 Ν0 3 : calculated: C, 55.93; H, 2.82; C1, January 22; 4.3, 4.35. Found: C, 55.79; H, 2.93; C1, 22.1b; Ν, 4.32.

Стадия Б' (схема 2). Получение 1-(4-аминофенил)-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-она.Stage B '(scheme 2). Preparation of 1- (4-aminophenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) propan-1-one

3-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил) пропенон (34,5б г, 0,11 моль) восстанавливали в присутствии Ва-Νί (3,0 г) в ТГФ (250 мл) при 20-32°С (ДР=33,4 фунт на кв.дюйм (230,293 кПа)) в атмосфере водорода. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и перекристаллизовывали из МеОН (100 мл) с получением светло-желтого твердого вещества, 23,5 г (0,080 моль, 75%) желаемого продукта.3- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) propenone (34.5b g, 0.11 mol) was reduced in the presence of Ba-Νί (3.0 g) in THF (250 ml) at 20- 32 ° C (DR = 33.4 psi (230.293 kPa)) in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo and recrystallized from MeOH (100 ml) to give a light yellow solid, 23.5 g (0.080 mol, 75%) of the desired product.

Точка плавления 127-129°С.Melting point 127-129 ° C.

Анализ для 013Η13013Ν0: рассчитано: С, б1.24; Н, 4.45; Ν, 4.7б; С1, 24.10. Найдено: С, б0.91; Н, 4.б0; Ν, 4.70; С1, 23.98.Analysis for 0 13 Η 13 01 3 Ν0: calculated: C, b1.24; H, 4.45; Ν, 4.7b; C1, 24.10. Found: C, b0.91; H, 4.b0; Ν, 4.70; C1, 23.98.

Стадия В' (схема 2). Получение 4-[3-(3,4дихлорфенил)пропил]фениламина.Stage B '(scheme 2). Preparation of 4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamine.

Смесь 1-(4-аминофенил)-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-она (20,0 г, 0,0б8 моль),A mixture of 1- (4-aminophenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) propan-1-one (20.0 g, 0.0b8 mol),

ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο (1б мл) и КОН (85%, 5,б г) в этиленгликоле (1б0 мл) нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 1б ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в ледяную Н2О и экстрагировали СН2С12 (2 л). Слои разделяли и органический слой сушили (Ж28О4) и концентрировали под вакуумом с получением масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, СН2С12) получали масло, 14,00 г (0,05 моль, 73%) желаемого продукта.ΝΗ 2 ΝΗ 2 · Η 2 Ο (1b ml) and KOH (85%, 5, bg) in ethylene glycol (1b0 ml) were heated to reflux in an atmosphere of Ν 2 for 1b h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ice H 2 O and extracted SN2S12 (2 l). The layers were separated and the organic layer was dried (W 2 8 O 4 ) and concentrated in vacuo to give an oil. After purification by flash chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 ), an oil of 14.00 g (0.05 mol, 73%) of the desired product was obtained.

Анализ для С13Н13С12Н: рассчитано: С, б4.30; Н, 5.40; Ν, 4.99; С1, 25.31. Найдено: С, б4.21; Н, 5.59; Ν, 5.24; С1, 24.87.Analysis for С 13 Н 13 С1 2 Н: calculated: С, б4.30; H, 5.40; Ν, 4.99; C1, 25.31. Found: C, b4.21; H, 5.59; Ν, 5.24; C1, 24.87.

Получение 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Дымящую 90%-ную азотную кислоту (8,5 мл, 0,19 моль) добавляли при осторожном перемешивании к концентрированной 98%-ной серной кислоте (125 мл) в лабораторном стакане на 1 л. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли по каплям 2,4-дифторбензойной кислоты метиловый эфир (21,9 г, 0,127 моль). После добавления реакционную смесь оставляли при осторожном перемешивании на 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем вливали в ледяную Н2О (1 л) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали последовательно 1н. №С1, насыщенным NаΗСΟ3, Н2О и рассолом, сушили (№128О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого остатка. Этот остаток промывали смесью 10% ЕЮАс/гексан, фильтровали и сушили с получением бледно-желтого твердого вещества, 29,0 г (0,133 моль, 82%).Smoky 90% nitric acid (8.5 ml, 0.19 mol) was added with gentle stirring to concentrated 98% sulfuric acid (125 ml) in a 1 liter beaker. After stirring for 10 minutes at room temperature, methyl ether (21.9 g, 0.127 mol) was added dropwise to 2,4-difluorobenzoic acid. After addition, the reaction mixture was left under gentle stirring for 40 min at room temperature. The reaction mixture was then poured into ice-cold H 2 O (1 L) and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted with EuAc. The layers were separated and the organic layer was washed sequentially with 1N. No. С1, saturated with NaΗСΟ 3 , Н 2 О and brine, were dried (No. 1 2 8О 4 ). filtered and concentrated in vacuo to give a yellow residue. This residue was washed with 10% EJAc / hexane, filtered and dried to give a pale yellow solid, 29.0 g (0.133 mol, 82%).

Точка плавления 78-80°С.Melting point 78-80 ° C.

Анализ для С8Н5Р^О4: рассчитано: С, 44.25; Н, 2.32; Ν, б.45. Найдено: С, 44.18; Н, 2.39; Ν, б.14.Analysis for C 8 H 5 P ^ O 4 : calculated: C, 44.25; H, 2.32; Б, b. 45. Found: C, 44.18; H, 2.39; Б, b.14.

Получение 2-фтор-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Obtaining 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Смесь металлического натрия (1,27 г, 0,055 моль) и МеОН (250 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Этот раствор добавляли к раствору 2-фтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (10,0 г, 0,04б моль) в МеОН (250 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0-5°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали с получением беловатого осадка. После перекристаллизации из СНС13 (70 мл) получали бе ловатое кристаллическое твердое вещество, 1,825 г (0,008 моль, 17%) указанного в заголовке соединения.A mixture of sodium metal (1.27 g, 0.055 mol) and MeOH (250 ml) was stirred at 0 ° C for 10 min. This solution was added to a solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (10.0 g, 0.04 b mol) in MeOH (250 ml) and the mixture was stirred for 20 min at 0-5 ° C. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and was stirred for 2 hours. The mixture was then filtered to give a whitish precipitate. Recrystallization from CHC13 (70 ml) gave a white crystalline solid, 1.825 g (0.008 mol, 17%) of the title compound.

Анализ для С9Н8Е1ЫО5: рассчитано: С, 47.17; Н, 3.52; Ν, 6.11. Найдено: С, 47.09; Н, 3.47; Ν, 6.00.Analysis for C 9 H 8 E 1 NO 5 : calculated: C, 47.17; H, 3.52; Ν, 6.11. Found: C, 47.09; H, 3.47; Ν, 6.00.

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Смесь 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламина (0,94 г, 3,3 ммоль), 2-фтор-4метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,75 г, 3,3 ммоль) и Εΐ3Ν (0,46 мл) в ΟΗ^Ν (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным №НСО3. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали с получением твердого вещества. После перекристаллизации из МеОН получали 0,67 г (1,37 ммоль, 42%) желаемого продукта.A mixture of 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (0.94 g, 3.3 mmol), 2-fluoro-4methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.75 g, 3.3 mmol ) and Εΐ 3 Ν (0.46 ml) in ΟΗ ^ Ν (30 ml) were heated under reflux for 120 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated NCO 3 . The organic layer was dried (No. 1 2 8O 4 ) and concentrated to give a solid. Recrystallization from MeOH gave 0.67 g (1.37 mmol, 42%) of the desired product.

Анализ для С24Н22С12О5-0,42Н2О: рассчитано: С, 58.01; Н, 4.63; Ν, 5.64. Найдено: С, 57.61; Н, 4.51; Ν, 5.94.Analysis for С 24 Н 22 С1 2 О 5 -0,42Н 2 О: calculated: C, 58.01; H, 4.63; Ν, 5.64. Found: C, 57.61; H, 4.51; Ν, 5.94.

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid.

К раствору 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,30 г, 0,061 моль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1н. ΝαΟΗ (водный) (2,5 мл) и смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом в течение 16 ч. После перекристаллизации из МеОН получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества, 0,21 г (0,043 моль, 70%).To a solution of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.30 g, 0.061 mol) in THF (5 ml) was added 1N. ΝαΟΗ (aqueous) (2.5 ml) and the mixture was stirred for 36 hours at room temperature. The solvent was removed and the residue was acidified with concentrated HCl to pH 3. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo for 16 hours. After recrystallization from MeOH, the title compound was obtained as an orange solid, 0.21 g (0.043 mol, 70%).

Точка плавления 200-201°С.Melting point 200-201 ° C.

Анализ для С23Н20^О5С12-0,2Н2О: рассчитано: С, 57.68; Н, 4.29; Ν, 5.85; С1, 14.81. Найдено: С, 57.71; Н, 4.34; Ν, 5.58; С1, 14.56.Analysis for С 23 Н 20 ^ О 5 С1 2 -0,2Н 2 О: calculated: C, 57.68; H, 4.29; Ν, 5.85; C1, 14.81. Found: C, 57.71; H, 4.34; Ν, 5.58; C1, 14.56.

Пример 8. Получение 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)пропил] фениламино [-4-имидазо1-ил-5-нитробензойной кислоты.Example 8. Obtaining 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-4-imidazo1-yl-5-nitrobenzoic acid.

Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-имидазо -1-ил-5-нитро бензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo -1-yl-5-nitro-benzoic acid methyl ester.

Смесь 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,63 г, 7,5 ммоль), имидазола (0,56 г, 8,25 ммоль) и Εΐ3Ν (1,14 мл, 8,25 ммоль) в СΗ3СN (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К этому раствору насыщенного оранжевого цвета добавляли 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламин (2,10 г, 7,5 ммоль) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (1,14 мл, 8,25 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Этот оста ток разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным раствором К2НСО3. Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮ Ас/гексан) получали 1,0 г (1,90 ммоль, 25%) желаемого продукта.A mixture of 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (1.63 g, 7.5 mmol), imidazole (0.56 g, 8.25 mmol) and Εΐ 3 Ν (1.14 ml, 8.25 mmol) in СΗ 3 СN (50 ml) was stirred for 16 h at room temperature. To this saturated orange solution was added 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (2.10 g, 7.5 mmol) and triethylamine (Εΐ 3 Ν) (1.14 ml, 8.25 mmol ) and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to give a residue. This residue was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated K 2 HCO 3 solution. The organic layer was dried (No. 8O 4 ). filtered and concentrated in vacuo to give a crude oil. Purification by flash chromatography (silica gel, 10% HU Ac / hexane) gave 1.0 g (1.90 mmol, 25%) of the desired product.

МС: 524,1 (М4).MS: 524.1 (M 4 ).

Получение 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино }-4-имидазо-1-1-ил-5нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo-1-1-yl-5 nitrobenzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино }-4-имидазо-1-ил-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,0 г, 1,9 ммоль), 1н. №ЮН (2 мл) в ТГФ (30 мл), применяя методику, описанную в примере 8. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,30 г (0,6 ммоль, 32%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid methyl ester (1.0 g, 1.9 mmol ), 1n. No. JUN (2 ml) in THF (30 ml) using the procedure described in Example 8. As a result of this procedure, an orange solid was obtained, 0.30 g (0.6 mmol, 32%) of the desired product.

Анализ для С25Н20С12Н4О4-0,2Н2О: рассчитано: С, 58.31; Н, 3.99; Ν, 10.88; С1, 13.89. Найдено: С, 58.34; Н, 4.07; Ν, 10.73; С1, 13.41.Analysis for С 25 Н 20 С1 2 Н 4 О 4 -0,2Н 2 О: calculated: C, 58.31; H, 3.99; Ν, 10.88; C1, 13.89. Found: C, 58.34; H, 4.07; Ν, 10.73; C1, 13.41.

Пример 9. Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензойной кислоты.Example 9. Obtaining 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино [бензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid methyl ester.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламина (600 мг, 2,14 ммоль), 2-бромбензойной кислоты метилового эфира (380 мг, 1,78 ммоль), карбоната цезия (812 мг, 2,49 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (49 мг, 0,053 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (8)-ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (54 мг, 0,080 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (15 мл), применяя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали желтое масло, 0,61 г (1,47 ммоль, 69%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (600 mg, 2.14 mmol), 2-bromobenzoic acid methyl ester (380 mg, 1.78 mmol), cesium carbonate ( 812 mg, 2.49 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (49 mg, 0.053 mmol) and (8) -2,2'-bis (di-para-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl ( 98%, (8) -ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (54 mg, 0.080 mmol) (ligand / Ρά = 1.5) in anhydrous toluene (15 ml) using the procedure described in example 2, step B. As a result of this procedure yellow oil was obtained, 0.61 g (1.47 mmol, 69%) of the desired product.

МС: 414 (М4), 416 (МН+).MS: 414 (M 4 ), 416 (MH + ).

Анализ С23Н21С12О2И-0,4Н2О: рассчитано: С, 65.25; Н, 5.23; Ν, 3.30. Найдено: С, 65.76; Н, 5.18; Ν, 3.10.Analysis of C 23 H 2 1C1 2 O 2 I-0.4H 2 O: calculated: C, 65.25; H, 5.23; Ν, 3.30. Found: C, 65.76; H, 5.18; Ν, 3.10.

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил) пропил] фениламино [бензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (0,41 г, 0,99 ммоль), 1н. №ЮН (4,0 мл) в ЕЮН (4 мл) и ТГФ (4 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 0,32 г (0,80 ммоль, 81%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid methyl ester (0.41 g, 0.99 mmol), 1N. No. JUN (4.0 ml) in JUN (4 ml) and THF (4 ml) using the procedure described in example 2. As a result of this procedure, a yellow solid was obtained, 0.32 g (0.80 mmol, 81%) ) of the desired product.

Точка плавления 120-126°С.Melting point 120-126 ° C.

Анализ для С22Н|9С12О2№-0.75Н2О: рассчитано: С, 64.04; Н, 5.00; Ν, 3.39. Найдено: С, 64.17; Н, 4.69; Ν, 3.18.Analysis for C 22 H | 9 Cl 2 O 2 No.-0.75H 2 O: calculated: C, 64.04; H, 5.00; Ν, 3.39. Found: C, 64.17; H, 4.69; Ν, 3.18.

Пример 10. Получение 2-{4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламино[бензойной кислоты.Example 10. Obtaining 2- {4- [4- (3,4dichlorophenyl) butyl] phenylamino [benzoic acid.

Получение (транс)-3-(3,4-дихлорфенил)-2пропеналя.Preparation of (trans) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2propenal.

Смесь 3,4-дихлорбензальдегида (140,0 г, 0,8 моль) и ацетальдегида (300 мл) охлаждали до 5°С. Гидроксид калия (5,1 г, 0,091 моль) растворяли в горячем МеОН (40 мл) и полученный в результате раствор добавляли к вышеуказанной охлажденной смеси, поддерживая внутреннюю температуру 25-30°С. Смесь оставляли перемешиваться в бане с ледяной Н2О в течение 40 мин и затем обрабатывали уксусным ангидридом (400 мл). После добавления смесь нагревали до 100°С при перемешивании в течение 30 мин и затем охлаждали до 30°С. К этой смеси добавляли 12н. НС1/Н2О (102 мл/1,2 л) и полученную в результате смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Эту гетерогенную смесь фильтровали и промывали Н2О с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс и промывали Н2О, сушили (Ыа28О4) и концентрировали до сухости. После перекристаллизации из смеси гексан/ЕЮАс (9:1) получали 76,5 г (0,38 моль, 48%) указанного в заголовке соединения.A mixture of 3,4-dichlorobenzaldehyde (140.0 g, 0.8 mol) and acetaldehyde (300 ml) was cooled to 5 ° C. Potassium hydroxide (5.1 g, 0.091 mol) was dissolved in hot MeOH (40 ml) and the resulting solution was added to the above cooled mixture, maintaining an internal temperature of 25-30 ° C. The mixture was allowed to mix in an ice-cold H2O bath for 40 minutes and then treated with acetic anhydride (400 ml). After addition, the mixture was heated to 100 ° C with stirring for 30 minutes and then cooled to 30 ° C. To this mixture was added 12N. HCl / H 2 O (102 ml / 1.2 L) and the resulting mixture was heated to reflux for 30 minutes and then cooled to room temperature. This heterogeneous mixture was filtered and washed with H 2 O to give a brown solid. The crude product was dissolved in ESAc and washed with H 2 O, dried (Na 2 8 O 4 ) and concentrated to dryness. Recrystallization from hexane / EHAc (9: 1) gave 76.5 g (0.38 mol, 48%) of the title compound.

Точка плавления: 91-93°С.Melting point: 91-93 ° C.

Анализ для С9Н6С12О: рассчитано: С, 53.77; Н, 3.01; С1, 35.27. Найдено: С, 53.75; Н, 3.10; С1, 35.58.Analysis for C9H6C12O: calculated: C, 53.77; H, 3.01; C1, 35.27. Found: C, 53.75; H, 3.10; C1, 35.58.

Получение (транс), (транс)-1,2-дихлор-4[4-(4-нитрофенил)-1,3-бутадиенил]бензола.Preparation of (trans), (trans) -1,2-dichloro-4 [4- (4-nitrophenyl) -1,3-butadienyl] benzene.

Смесь 4-нитробензилбромида (200,0 г, 0,93 моль) и трифенилфосфина (244,0 г, 0,93 моль) в СНС13 (1,5 л) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом для удаления СНС13 и затем суспендировали в ЕГО и интенсивно перемешивали. Суспензию фильтровали, беловатое твердое вещество промывали ЕГО. сушили при 80°С в течение 16 ч с получением 433,0 г (0,91 моль, 98%) бром[(4-нитрофенил) метил]трифенилфосфорана. Раствор бром[(4нитрофенил)метил]трифенилфосфорана (100,0 г, 0,23 моль) в сухом ТГФ (500 мл) охлаждали до 5°С. н-Бутиллитий (п-ВиЕ1) (2,4М, 96 мл, 0,23 моль) добавляли по каплям, чтобы поддерживать температуру между 5 и 10°С. Затем охлаждающую баню убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч добавляли по каплям раствор (транс)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропеналя (36,2 г, 0,18 моль) в ТГФ (100 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка. После очистки флэшхроматографией (силикагель, 20% ЕЮАс/ гексан) получали 16,0 г (0,05 моль, 28%) желаемого продукта.A mixture of 4-nitrobenzyl bromide (200.0 g, 0.93 mol) and triphenylphosphine (244.0 g, 0.93 mol) in CHC13 (1.5 L) was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo to remove CHC13, and then suspended in IT and stirred vigorously. The suspension was filtered, the whitish solid was washed with it. dried at 80 ° C. for 16 hours to give 433.0 g (0.91 mol, 98%) of bromine [(4-nitrophenyl) methyl] triphenylphosphorane. A solution of [(4 nitrophenyl) methyl] triphenylphosphorane bromine (100.0 g, 0.23 mol) in dry THF (500 ml) was cooled to 5 ° C. n-Butyllithium (p-VIE1) (2.4M, 96 ml, 0.23 mol) was added dropwise to maintain a temperature between 5 and 10 ° C. Then the cooling bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 4 hours, a solution of (trans) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2-propenal (36.2 g, 0.18 mol) in THF (100 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a residue. After purification by flash chromatography (silica gel, 20% EJAc / Hexane), 16.0 g (0.05 mol, 28%) of the desired product are obtained.

Точка плавления 125-135°С.Melting point 125-135 ° C.

Анализ для С16НПС12МО2: рассчитано: С, 60.02; Н, 3.46; Ν, 4.37, С1, 22.15. Найдено: С, 59.77; Н, 3.47; Ν, 4.40; С1, 22.39.Analysis for C1 6 N P C1 2 MO 2 : calculated: C, 60.02; H, 3.46; Ν, 4.37, C1, 22.15. Found: C, 59.77; H, 3.47; Ν, 4.40; C1, 22.39.

Получение 4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил] фениламина.Preparation of 4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamine.

Указанное в заголовке соединение получали из (транс), (транс)-1,2-дихлор-4-[4-(4-нитрофенил)-1,3-бутадиенил]бензола (15,42 г, 0,048 моль), Ва-Νί (1 г) при 20-26°С (ДР = 19,3 фунт на кв.дюйм (133,0735 кПа)) в атмосфере водорода в ТГФ (75 мл) и МеОН (75 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали твердое вещество, 10,97 г (0,037 моль, 78%) желаемого продукта.The title compound was obtained from (trans), (trans) -1,2-dichloro-4- [4- (4-nitrophenyl) -1,3-butadienyl] benzene (15.42 g, 0.048 mol), Ba- Νί (1 g) at 20-26 ° C (DR = 19.3 psi (133.0735 kPa)) in a hydrogen atmosphere in THF (75 ml) and MeOH (75 ml) using the procedure described in Example 1, Step B. As a result of this procedure, a solid, 10.97 g (0.037 mol, 78%) of the desired product was obtained.

Точка плавления 50-52°С.Melting point 50-52 ° C.

Анализ для С16Н17^С12: рассчитано: С, 65.32; Н, 5.82; Ν, 4.76. Найдено: С, 65.43; Н, 5.84; Ν,4.61.Analysis for C 16 H 17 ^ C1 2 : calculated: C, 65.32; H, 5.82; Ν, 4.76. Found: C, 65.43; H, 5.84; Ν, 4.61.

Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил) бутил]фениламино(бензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение, точка плавления 98-105°С, получали из 4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламина (0,50 г, 1,7 ммоль), 2-хлорбензойной кислоты (0,24 г, 1,56 ммоль), безводного карбоната калия (0,71 г, 5,15 ммоль), медного порошка (0,21 г, 3,28 ммоль) и хлорида меди(1) (0,015 г, 0,15 ммоль) в сухом ДМФ ( 5 мл), используя методику, описанную в примере 1, стадия В, способ Б.The title compound, melting point 98-105 ° C., was obtained from 4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamine (0.50 g, 1.7 mmol), 2-chlorobenzoic acid (0.24 g, 1.56 mmol), anhydrous potassium carbonate (0.71 g, 5.15 mmol), copper powder (0.21 g, 3.28 mmol) and copper chloride (1) (0.015 g, 0.15 mmol) dry DMF (5 ml) using the procedure described in example 1, stage B, method B.

Пример 11. Получение 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты.Example 11. Obtaining 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Смесь 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (1,85 г, 0,01 моль) 4-[4-(3,4-дихлорфенил) бутил] фениламина (2,94 г, 0,01 моль) и Εΐ3Ν (2,80 мл) в ацетонитриле (110 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали разведенной НС1. Органический слой сушили (№28О4), концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, СН2С12) получали 1,40 г (0,003 моль, 30%) желаемого продукта.A mixture of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.85 g, 0.01 mol) 4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamine (2.94 g, 0.01 mol) and Εΐ 3 Ν (2.80 ml) in acetonitrile (110 ml) was heated to reflux for 48 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was dissolved in CH2C12 and washed with diluted HC1. The organic layer was dried (№ 2 8o 4) and concentrated in vacuo to give a crude solid. Purification by flash chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 ) gave 1.40 g (0.003 mol, 30%) of the desired product.

Анализ для С23Н19^О4С12: рассчитано: С, 60.27; Н, 4.18; Ν, 6.11; С1, 14.47. Найдено: С, 60.16; Н, 4.41; Ν, 6.09; С1, 15.69.Analysis for C 23 H 19 ^ O 4 Cl 2 : calculated: C, 60.27; H, 4.18; Ν, 6.11; C1, 14.47. Found: C, 60.16; H, 4.41; Ν, 6.09; C1, 15.69.

Пример 12. Получение 2-{4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил]фениламино(-3,5-динитробензойной кислоты.Example 12. Obtaining 2- {4- [4- (3,4dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-3,5-dinitrobenzoic acid.

К охлажденному (0°С) раствору 4-[4-(3,4дихлорфенил)бутил] фениламина (1,47 г, 5,0 ммоль) и ЭВИ (0,75 мл, 7,5 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли по каплям раствор 2фтор-2,5-динитробензойной кислоты (1,15 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь нейтрализовали разведенной НС1 и экстрагировали ЕЮАс, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. После перекристаллизации из ЕЮН получали яркооранжевое твердое вещество, 2,06 г (4,1 ммоль, 82%) указанного в заголовке соединения.To a cooled (0 ° C) solution of 4- [4- (3,4dichlorophenyl) butyl] phenylamine (1.47 g, 5.0 mmol) and EVI (0.75 ml, 7.5 mmol) in acetonitrile (25 ml ) a solution of 2 fluoro-2,5-dinitrobenzoic acid (1.15 g, 5.0 mmol) in acetonitrile (15 ml) was added dropwise. After stirring for 30 min at 0 ° C, the reaction mixture was neutralized with diluted HCl and extracted with ЕУАс, dried (No. 2 8О 4 ), filtered and concentrated in vacuo to obtain a crude product. Recrystallization from EUN gave a bright orange solid, 2.06 g (4.1 mmol, 82%) of the title compound.

Анализ для С23Н19С12Н3О6: рассчитано: С, 54.77; Н, 3.80; Ν, 8.33; С1, 14.06. Найдено: С, 54.68; Н, 4.00; Ν, 8.12; С1, 13.81.Analysis for С 23 Н1 9 С1 2 Н 3 О 6 : calculated: C, 54.77; H, 3.80; Ν, 8.33; C1, 06/14. Found: C, 54.68; H, 4.00; Ν, 8.12; C1, 13.81.

Пример 13. Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино }-5-нитробензойной кислоты.Example 13. Obtaining 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

Получение бром[(3,4-дихлорфенил)метил] трифенилфосфорана.Preparation of [(3,4-dichlorophenyl) methyl] triphenylphosphorane bromine.

Смесь 4-бромметил-1,2-дихлорбензола (2,40 г, 0,01 моль) и трифенилфосфина (5,24 г, 0,02 моль) в толуоле (30 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали, промывали толуолом и сушили в печи при комнатной температуре с получением белого порошка, 3,95 г (0,0078 моль, 78%) желаемого продукта.A mixture of 4-bromomethyl-1,2-dichlorobenzene (2.40 g, 0.01 mol) and triphenylphosphine (5.24 g, 0.02 mol) in toluene (30 ml) was stirred for 16 hours at room temperature. The solid was filtered off, washed with toluene and dried in an oven at room temperature to give a white powder, 3.95 g (0.0078 mol, 78%) of the desired product.

1Н ЯМР [диметилсульфоксид (ДМСО): млн-1]: 7.89-7.61 (т, 15Н), 7.50 (к, 1=8,3 Гц, 1 Н), 7.04 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1 Н), 6.97 (т, 1 Н), 5.20 (к, 1=15,9 Гц, 2Н). 1 H NMR [dimethylsulfoxide (DMSO): mn -1]: 7.89-7.61 (m, 15H), 7.50 (q, 1 = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (ΐ, 1 = 2.3 Hz, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 5.20 (q, 1 = 15.9 Hz, 2H).

Получение 4-(4-нитрофенил)бутиральдегида.Preparation of 4- (4-nitrophenyl) butyraldehyde.

К охлажденному раствору (-70°С) оксалилхлорида (2,0М в СН2С12, 14,1 мл, 28,2 ммоль), добавляли по каплям диметилсульфоксид (ДМСО) (4,40 г, 56,32 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Полученную в результате смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -70°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор 4-(4нитрофенил)бутан-1-ола (5,00 г, 25,6 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Добавляли Εΐ3Ν (16 мл, 115 ммоль) и реакционную смесь затем оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 30 мин. Смесь затем гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, Н2О, рассолом, сушили (№ь8О4) и концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 50% ЕЮАс/гексан) получали 3,20 г (16,56 ммоль, 65%) желаемого продукта.To a cooled solution (-70 ° C) of oxalyl chloride (2.0M in CH2C12, 14.1 ml, 28.2 mmol) was added dropwise dimethyl sulfoxide (DMSO) (4.40 g, 56.32 mmol) in CH2C12 (20 ml). The resulting mixture was then stirred for 30 minutes at −70 ° C. under a nitrogen atmosphere. A solution of 4- (4 nitrophenyl) butan-1-ol (5.00 g, 25.6 mmol) in CH2C12 (3 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 1 h at -70 ° C. Εΐ 3 Ν (16 ml, 115 mmol) was added and the reaction mixture was then allowed to gradually warm to room temperature and mix for 30 minutes. The mixture was then quenched with H 2 O and extracted with EuAc. The organic layers were washed with 0.1N. with a solution of HCl, H 2 O, brine, dried (No. 8O 4 ) and concentrated in vacuo to give a light brown oil. After purification by flash chromatography (silica gel, 50% ENAc / Hexane), 3.20 g (16.56 mmol, 65%) of the desired product are obtained.

1Н ЯМР (ДМСО: млн-1): 9.75 (8, 1Н), 8.12 (к, 1=8,3 Гц, 2 Н), 7.30 (к, 1=8,3 Гц, 2 Н), 2.72 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2 Н), 2.47 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 1.94 (т, 2Н). 1 H NMR (DMSO: mn -1): 9.75 (8, 1H), 8.12 (q, 1 = 8.3 Hz, 2 H), 7.30 (q, 1 = 8.3 Hz, 2 H), 2.72 ( ΐ, 1 = 7.7 Hz, 2 Н), 2.47 (ΐ, 1 = 7.1 Hz, 2Н), 1.94 (t, 2Н).

Получение 1,2-дихлор-4-[5-(4-нитрофенил)-1-пентенил]бензола.Preparation of 1,2-dichloro-4- [5- (4-nitrophenyl) -1-pentenyl] benzene.

Раствор бром[(3,4-дихлорфенил)метил] трифенилфосфорана (3,95 г, 7,9 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям ЬНПМ8 (1,0 М/ТГФ, 9 мл, 9,0 моль), поддерживая температуру 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли по каплям раствор 4-(4-нитрофенил)бутиральдегида (1,45 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (5 мл), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, Н2О, рассолом, сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс/гексан) получали 2,5 г (7,4 ммоль, 99%) желаемого продукта.A solution of [(3,4-dichlorophenyl) methyl] triphenylphosphorane bromine (3.95 g, 7.9 mmol) in dry THF (20 ml) was cooled to 0 ° C. LNPM8 (1.0 M / THF, 9 ml, 9.0 mol) was added dropwise while maintaining the temperature at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, a solution of 4- (4-nitrophenyl) butyraldehyde (1.45 g, 7.5 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise, and the mixture was allowed to warm to room temperature for 2 hours. The mixture was then quenched H2O and extracted with EAAc. The organic layers were washed with 0.1N. with a solution of HC1, H2O, brine, dried (Ν; · ι 2 8Ο. · ι). filtered and concentrated in vacuo to give a light brown oil. After purification by flash chromatography (silica gel, 10% EJAc / Hexane), 2.5 g (7.4 mmol, 99%) of the desired product are obtained.

МС: 335 (М4), 337 (МН+).MS: 335 (M 4 ), 337 (MH + ).

Получение 4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламина.Preparation of 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine.

Указанное в заголовке соединение получали из 1,2-дихлор-4-[5-(4-нитрофенил)-1-пентенил]бензола (2,5 г, 7,4 ммоль), Яа-Νί (1 г) в ТГФ (50 мл) при 25-40°С (АР=9,9 фунт, на кв.дюйм (68,2605 кПа)), применяя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали 1,06 г (3,4 ммоль, 46%) желаемого продукта.The title compound was obtained from 1,2-dichloro-4- [5- (4-nitrophenyl) -1-pentenyl] benzene (2.5 g, 7.4 mmol), Ya-Νί (1 g) in THF ( 50 ml) at 25-40 ° C (AP = 9.9 psi (68.2605 kPa)) using the procedure described in Example 1, step B. As a result of this procedure, 1.06 g ( 3.4 mmol, 46%) of the desired product.

1Н ЯМР (ДМСО: млн-1): 7.45 (к, 1=8,3 Гц, 1Н), 7.41 (к, 1=2,2 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.74 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 6.40 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 4.73 (8, 2Н), 1 H NMR (DMSO: mn -1): 7.45 (q, 1 = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (q, 1 = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.74 (q, 1 = 8.3 Hz, 2H), 6.40 (q, 1 = 8.3 Hz, 2H), 4.73 (8, 2H),

2.50 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2Н), 2.31 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 1.6-2.50 (ΐ, 1 = 7.7 Hz, 2H), 2.31 (ΐ, 1 = 7.6 Hz, 2H), 1.6-

1.5 (т, 4Н), 1.5-1.4 (т, 2Н).1.5 (t, 4H), 1.5-1.4 (t, 2H).

Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил]фениламино}-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

К охлажденному (-78°С) раствору 4-[5(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламина (0,231 г, 0,75 ммоль ) в ТГФ (2 мл), добавляли по каплям ЬНПМ8 (2,25 мл, 1М в гексане, 2,25 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (0,139 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (2 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и подкисляли 1н. НС1 (рН 3). Органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 2% МеОН/СН2С12) с последующей перекристаллизацией из МеОН получали 265 г (0,56 ммоль, 75%) желаемого продукта.To a chilled (-78 ° C) solution of 4- [5 (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine (0.231 g, 0.75 mmol) in THF (2 ml), LNPM8 (2.25 ml, 1M) was added dropwise. in hexane, 2.25 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at -78 ° C for 10 minutes. A solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (0.139 g, 0.75 mmol) in THF (2 ml) was added dropwise and this solution was stirred for 30 minutes at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature and was stirred for 2 h in an atmosphere of Ν 2 . The reaction mixture was diluted with EAAc and acidified with 1N. HC1 (pH 3). The organic layer was dried (No. 8O 4 ). filtered and concentrated in vacuo to give a brown residue. After purification by flash chromatography (silica gel, 2% MeOH / CH2C12), followed by recrystallization from MeOH, 265 g (0.56 mmol, 75%) of the desired product are obtained.

Точка плавления 147-148°С.Melting point 147-148 ° C.

Анализ для С24Н22С12^О4-0,37Н2О: рассчитано: С, 60.05; Н, 4.77; Ν, 5.84. Найдено: С, 59.67; Н, 4.64; Ν, 5.51.Analysis for С 24 Н 22 С1 2 ^ О 4 -0.37Н 2 О: calculated: C, 60.05; H, 4.77; Ν, 5.84. Found: C, 59.67; H, 4.64; Ν, 5.51.

Пример 14. Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.Example 14. Obtaining 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid.

Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил]фениламино}-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламина (231 мг, 0,75 ммоль), ЬНПМ8 (6,28 мл,The title compound was obtained from 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine (231 mg, 0.75 mmol), LNPM8 (6.28 ml,

1М в ТГФ, 6,28 ммоль) и 2-фтор-4-метокси-5нитробензойной кислоты метилового эфира (172 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (5 мл), используя методику, описанную в примере 13. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% ЕЮАс/ гексан) получали 145 мг (0,28 ммоль, 37%) желаемого продукта.1M in THF, 6.28 mmol) and 2-fluoro-4-methoxy-5 nitrobenzoic acid methyl ester (172 g, 0.75 mmol) in THF (5 ml) using the procedure described in Example 13. After purification, flash chromatography (silica gel, 10% EJAc / hexane) afforded 145 mg (0.28 mmol, 37%) of the desired product.

МС: 515,2 (М4), 517,2 (МН+).MS: 515.2 (M 4 ), 517.2 (MH + ).

Получение 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) пентил] фениламино [-4-метокси-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino [-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино[-4-метокси-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (145 мг, 0,28 ммоль) и 1н. ΝαΟΗ (водного) (0,56 мл) в ТГФ (1,2 мл), применяя методику, описанную в примере 2. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% МеОН/СН2С12) с последующей перекристаллизацией из МеОН получали 58 мг (0,12 ммоль, 41%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino [-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (145 mg, 0.28 mmol) and 1N. ΝαΟΗ (aqueous) (0.56 ml) in THF (1.2 ml) using the procedure described in Example 2. After purification by flash chromatography (silica gel, 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ), followed by recrystallization from MeOH, 58 mg (0.12 mmol, 41%) of the desired product.

Точка плавления 192-193°С.Melting point 192-193 ° C.

Анализ для С25Н24С1^2О5: рассчитано: С, 59.65; Н, 4.81; Ν, 5.56. Найдено: С, 59.29; Н, 4.58; Ν, 5.36.Analysis for C 25 H 24 C1 ^ 2 O 5 : calculated: C, 59.65; H, 4.81; Ν, 5.56. Found: C, 59.29; H, 4.58; Ν, 5.36.

Прмер 15. Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.Example 15 Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламина (420 мг, 1,50 ммоль), 2-бромбензойной кислоты метилового эфира (310 мг, 1,25 ммоль), карбоната цезия (569 мг, 1,75 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (34 мг, 0,037 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)1,1'-бинафтила (98%, (8)-ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (38 мг, 0,056 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (15 мл), используя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,51 г (1,11 ммоль, 74%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (420 mg, 1.50 mmol), 2-bromobenzoic acid methyl ester (310 mg, 1.25 mmol), cesium carbonate ( 569 mg, 1.75 mmol), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (34 mg, 0.037 mmol) and (8) -2,2'-bis (di-para-tolylphosphino) 1,1'-binaphthyl (98 %, (8) -ΐο1-ΒΙΝΑΡ) (38 mg, 0.056 mmol) (ligand / Ρά = 1.5) in anhydrous toluene (15 ml) using the procedure described in example 2, step B. As a result of this procedure, received orange solid, 0.51 g (1.11 mmol, 74%) of the desired product.

Точка плавления 117-118°С.Melting point 117-118 ° C.

МС: 457,1 (М4), 459,1 (МН+).MS: 457.1 (M 4 ), 459.1 (MH + ).

Получение 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,50 г, 1,09 ммоль), 2н. ΝαΟΗ (5,0 мл) в ЕЮН (2 мл) и ТГФ (4 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали оранжевое твердое вещество, 0,49 г (1,10 ммоль, 100%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.50 g, 1.09 mmol), 2N. ΝαΟΗ (5.0 ml) in SUN (2 ml) and THF (4 ml) using the procedure described in example 2. As a result of this procedure, an orange solid was obtained, 0.49 g (1.10 mmol, 100%) desired product.

Точка плавления 153-155°С.Melting point 153-155 ° C.

МС: 443,2 (М4), 445,2 (МН+)MS: 443.2 (M 4 ), 445.2 (MH + )

Пример 16. Получение 2-{4-[2-(3,4диметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.Example 16. Obtaining 2- {4- [2- (3,4dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Получение 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира.Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid methyl ester.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]бензоламина (1,0 г, 4,43 ммоль), 2-бром-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (0,96 г, 3,69 ммоль), карбоната цезия (1,68 г, 5,17 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипапладия(0) (101 мг, 0,11 ммоль) и (8)-2,2'-бис(ди-паратолилфосфино)-1,1'-бинафтила (98%, (§)-ГО1ΒΙΝΑΡ) (113 мг, 0,17 ммоль) (лиганд/Ρά = 1,5) в безводном толуоле (32 мл), используя методику, описанную в примере 2, стадия В. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 1,31 г (3,24 ммоль, 73%) желаемого продукта.The title compound was obtained from 4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] benzeneamine (1.0 g, 4.43 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.96 g, 3 , 69 mmol), cesium carbonate (1.68 g, 5.17 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipapladium (0) (101 mg, 0.11 mmol) and (8) -2,2'-bis (di- paratolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (98%, (§) -GO1ΒΙΝΑΡ) (113 mg, 0.17 mmol) (ligand / Ρά = 1.5) in anhydrous toluene (32 ml), using the procedure described in Example 2, Step B. As a result of this procedure, a yellow solid, 1.31 g (3.24 mmol, 73%) of the desired product was obtained.

Точка плавления 115-117°С.Melting point 115-117 ° C.

МС: 405 (М4).MS: 405 (M 4 ).

Анализ для ^4Η24Ο4Ν2·0,25 Н2О: рассчитано: С, 71.27; Н, 5.98; Ν, 6.93. Найдено: С, 70.48; Н, 6.03; Ν, 6.85.Analysis for ^ 4 Η 24 Ο 4 Ν 2 · 0.25 H 2 O: calculated: C, 71.27; H, 5.98; Ν, 6.93. Found: C, 70.48; H, 6.03; Ν, 6.85.

Получение 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты.Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойной кислоты метилового эфира (1,12 г, 2,76 ммоль), 1н. ΝαΟΗ (50 мл) в ЕЮН (50 мл) и ТГФ (50 мл), применяя методику, описанную в примере 2. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 1,03 г (2,63 ммоль, 81%) желаемого продукта.The title compound was prepared from 2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid methyl ester (1.12 g, 2.76 mmol), 1N. ΝαΟΗ (50 ml) in SUN (50 ml) and THF (50 ml) using the procedure described in example 2. As a result of this procedure, a yellow solid was obtained, 1.03 g (2.63 mmol, 81%) of the desired product .

Точка плавления 214-216°С.Melting point 214-216 ° C.

Анализ для ^3Η22Ο4Ν2·0,25 Н2О: рассчитано: С, 69.99; Н, 5.74; Ν, 7.18. Найдено: С, 69.90; Н, 5.82; Ν, 6.81.Analysis for ^ 3 Η 22 Ο 4 Ν 2 · 0.25 H 2 O: calculated: C, 69.99; H, 5.74; Ν, 7.18. Found: C, 69.90; H, 5.82; Ν, 6.81.

Пример 17. Получение 2-[[4-[2-(4-хлор-3трифторметилфенил)этил]фенил]аминобензойной кислоты.Example 17 Preparation of 2 - [[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid.

Стадия А (схема 1). Получение транс-1хлор-2-трифторметил-4-[2-(4-нитрофенил) этенил]бензола.Stage A (Scheme 1). Preparation of trans-1-chloro-2-trifluoromethyl-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene.

Смесь пара-нитрофенилуксусной кислоты (51,85 г, 0,29 моль) и 4-хлор-3трифторметилбензальдегида (47,85 г, 0,23 моль) в пиперидине (19,5 г, 0,23 моль) нагревали в атмосфере Ν2 до 150-160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80-100°С и добавляли кипящий изо-РЮН (изопропанол) (150 мл). Смесь продолжали охлаждать до комнатной температуры и затем помещали в холодильник на 5 ч. Кристаллический осадок отфильтровывали, промывали холодным изо-РЮН и сушили при комнатной температуре в вакуумной печи в течение ночи с получением транс-1-хлор-2трифторметил-4-[2-(4-нитрофенил)этенил] бензола в виде оранжевого твердого вещества, 22,53 г (68,75 ммоль, 30%).A mixture of para-nitrophenylacetic acid (51.85 g, 0.29 mol) and 4-chloro-3 trifluoromethylbenzaldehyde (47.85 g, 0.23 mol) in piperidine (19.5 g, 0.23 mol) was heated in an atmosphere Ν 2 to 150-160 ° C for 1 h. The reaction mixture was cooled to 80-100 ° C and boiling iso-RUN (isopropanol) (150 ml) was added. The mixture was continued to cool to room temperature and then was refrigerated for 5 hours. The crystalline precipitate was filtered off, washed with cold ISO-RNE and dried at room temperature in a vacuum oven overnight to obtain trans-1-chloro-2-trifluoromethyl-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene as an orange solid, 22.53 g (68.75 mmol, 30%).

Точка плавления 173-174°С.Melting point 173-174 ° C.

МС: 327,0 (М4)MS: 327.0 (M 4 )

Стадия Б (схема 1). Получение 4-[2-(4хлор-3-трифторметилфенил)этил] бензоламина.Stage B (Scheme 1). Preparation of 4- [2- (4chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzeneamine

Указанное в заголовке соединение получали из транс-1-хлор-2-трифторметил-4-[2-(4нитрофенил)этенил]бензола (22,53 г, 0,069 моль) и Ра-Νί (22 г) в ТГФ (0,5 л) при 18-29°С (ДР = 20,5 фунт на кв.дюйм (141,3475 кПа)) в атмосфере водорода, используя методику, описанную в примере 1, стадия Б. В результате этой процедуры получали белое твердое вещество, 20,0 г (66,73 ммоль, 97%) желаемого продукта.The title compound was prepared from trans-1-chloro-2-trifluoromethyl-4- [2- (4 nitrophenyl) ethenyl] benzene (22.53 g, 0.069 mol) and Ra-Νί (22 g) in THF (0.5 l) at 18-29 ° C (DR = 20.5 psi (141.3475 kPa)) in a hydrogen atmosphere using the procedure described in example 1, step B. As a result of this procedure, a white solid was obtained, 20.0 g (66.73 mmol, 97%) of the desired product.

Точка плавления 62-64°С.Melting point 62-64 ° C.

МС: 298,1 (М4)MS: 298.1 (M 4 )

Получение 2-[[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]фенил]аминобензойной кислоты.Preparation of 2 - [[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid.

К холодному раствору 4-[2-(4-хлор-3трифторметилфенил)этил]бензоламина (4,33 г, 14,45 ммоль) в ТГФ при -78°С по каплям добавляли ЬНМП8 (43,35 мл, 43,35 ммоль) (1 М/ТГФ). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при -78°С. Добавляли по каплям раствор 2-фторбензойной кислоты (2,02 г, 14,45 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем подогревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио (40°С) для удаления органического растворителя. Этот остаток подкисляли до рН 3 с помощью 3н. НС1 (водной). Этот осадок собирали фильтрацией, промывали 10%-ной НС1 (40 мл) и сушили под вакуумом в течение ночи с получением тусклого твердого вещества, 4,3 г (10,24 ммоль, 70%) желаемого продукта.To a cold solution of 4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzeneamine (4.33 g, 14.45 mmol) in THF at -78 ° C, LNMP8 (43.35 ml, 43.35 mmol) was added dropwise. ) (1 M / THF). The reaction mixture was allowed to stir for 10 min at -78 ° C. A solution of 2-fluorobenzoic acid (2.02 g, 14.45 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours at −78 ° C., then warmed to room temperature and allowed to stir for another 3 hours. The reaction mixture was concentrated with асη wasio (40 ° C.) to remove the organic solvent. This residue was acidified to pH 3 with 3N. HC1 (aqueous). This precipitate was collected by filtration, washed with 10% HCl (40 ml) and dried under vacuum overnight to give a dull solid, 4.3 g (10.24 mmol, 70%) of the desired product.

Точка плавления 150-152°С.Melting point 150-152 ° C.

Анализ для С22Н17О2^С1Г3-0,59 Н2О: рассчитано: С, 61.39; Н, 4.26; Ν, 3.25. Найдено: С, 61.01; Н, 4.34; Ν, 3.30.Analysis for С 22 Н1 7 О 2 ^ С1Г 3 -0.59 Н 2 О: calculated: C, 61.39; H, 4.26; Ν, 3.25. Found: C, 61.01; H, 4.34; Ν, 3.30.

Пример 18. Получение 2-[4-(3,4-дихлорфенил)фениламино]бензойной кислоты.Example 18. Obtaining 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] benzoic acid.

Получение калиевой соли орто-бромбензойной кислоты.Obtaining potassium salt of orthobromobenzoic acid.

К раствору орто-бромбензойной кислоты (201,03 г, 1,0 моль) в МеОН (500 мл) добавляли К2СО3 (69 г, 1,0 моль). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (239,1 г, 1,0 моль, 100%).To a solution of orthobromobenzoic acid (201.03 g, 1.0 mol) in MeOH (500 ml) was added K 2 CO 3 (69 g, 1.0 mol). The mixture was concentrated to obtain the desired product (239.1 g, 1.0 mol, 100%).

Получение 2-[(4-иодфенил)амино]бензойной кислоты.Preparation of 2 - [(4-iodophenyl) amino] benzoic acid.

Смесь калиевой соли орто-бромбензойной кислоты (47,8 г, 0,2 моль), 4-иоданилина (43,8 г, 0,2 моль), К2СО3 (13,8 г, 0,1 моль) и ацетата меди (2,87 г, 6%) в диглиме (2-метоксиэтиловый эфир) (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Н2О (1,0 л) и фильтровали. Фильтрат подкисляли разбавленной АсОН (уксусной кислотой). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали Н2О и сушили под вакуумом при 50°С в течение 16 ч. После перекристаллизации из ЕЮАс получали желаемый продукт, твердое вещество (29,7 г, 0,087 моль, 44%).A mixture of the potassium salt of orthobromobenzoic acid (47.8 g, 0.2 mol), 4-iodaniline (43.8 g, 0.2 mol), K 2 CO 3 (13.8 g, 0.1 mol) and copper acetate (2.87 g, 6%) in diglyme (2-methoxyethyl ether) (100 ml) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with H2O (1.0 L) and filtered. The filtrate was acidified with diluted AcOH (acetic acid). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with H2O and dried under vacuum at 50 ° C for 16 hours. After recrystallization from ЕУАс, the desired product was obtained, solid (29.7 g, 0.087 mol, 44%).

Точка плавления 205-206°С.Melting point 205-206 ° C.

Анализ для С13Н10^О21: рассчитано: С, 45.05; Н, 2.97; Ν, 4.13. Найдено: С, 45.05; Н, 2.97; Ν, 3.92.Analysis for C1 3 H1 0 ^ O 2 1: calculated: C, 45.05; H, 2.97; Ν, 4.13. Found: C, 45.05; H, 2.97; Ν, 3.92.

Получение 2-[4-(3,4-дихлорфенил)фениламино]бензойной кислоты.Preparation of 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] benzoic acid.

Смесь 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты (880 мг, 2,3 ммоль), 2-[(4-иодфенил)амино] бензойной кислоты (339 мг, 1 ммоль),A mixture of 3,4-dichlorophenylboronic acid (880 mg, 2.3 mmol), 2 - [(4-iodophenyl) amino] benzoic acid (339 mg, 1 mmol),

Р6С12-6ррГСН2С12 [1,1 '-бис(дифенилфосфино) ферроценпалладия(11)хлорида в комплексе с дихлорметаном (1:1)] (67 мг, 0,082 ммоль), К2СО3 (829 мг, 6 ммоль) и Н2О (2 мл) в диоксане (15 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат обрабатывали 1н. НС1, промывали Н2О, рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, 10% МеОН/СН2С12) получали 272 мг (0,76 ммоль, 76%) желаемого продукта.Р6С1 2 -6ррГСН 2 С1 2 [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (11) chloride in complex with dichloromethane (1: 1)] (67 mg, 0.082 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol) and Н2О (2 ml) in dioxane (15 ml) was heated to reflux for 1 h. The reaction mixture was diluted with EyAc and filtered. The filtrate was treated with 1N. HCl, washed with H 2 O, brine, dried (No. 2 8 O 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow solid. Purification by flash chromatography (silica gel, 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) gave 272 mg (0.76 mmol, 76%) of the desired product.

Точка плавления >220°С.Melting point> 220 ° C.

Анализ для С’|9Н|3,О2НС’Г: рассчитано: С, 63.23; Н, 3.71; Ν, 3.88. Найдено: С, 62.95; Н, 3.73; Ν, 3.63.Analysis for C '| 9 N | 3 , O 2 NS'G: calculated: C, 63.23; H, 3.71; Ν, 3.88. Found: C, 62.95; H, 3.73; Ν, 3.63.

Согласно вышеописанным общим процедурам были получены следующие дополнительные соединения по изобретению.According to the above general procedures, the following additional compounds of the invention were obtained.

Пример 19. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 19. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

МС: 403 (М4).MS: 403 (M 4 ).

Анализ для С26Н3^2О2-0,40 моль Н2О: рассчитано: С, 69.31; Н, 6.87; Ν, 6.12. Найдено: С, 69.29; Н, 7.04; Ν, 6.35.Analysis for C 26 H 3 ^ 2 O 2 —0.40 mol H 2 O: calculated: C, 69.31; H, 6.87; Ν, 6.12. Found: C, 69.29; H, 7.04; Ν, 6.35.

Пример 20. 2-{4-[3-(4-Нитрофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 20. 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 150-153°С.Melting point 150-153 ° C.

МС: 376 (М4).MS: 376 (M 4 ).

Пример 21. 2-{4-[3-(3-Нитрофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 21. 2- {4- [3- (3-Nitrophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 164-167°С.Melting point 164-167 ° C.

МС: 376 (М4).MS: 376 (M 4 ).

Анализ для С22Н20^О4-2,20 моль Н2О: рассчитано: С, 63.51; Н, 5.91; Ν, 6.73. Найдено: С, 63.56; Н, 5.45; Ν, 6.46.Analysis for C 22 H 20 ^ O 4 -2.20 mol H 2 O: calculated: C, 63.51; H, 5.91; Ν, 6.73. Found: C, 63.56; H, 5.45; Ν, 6.46.

Пример 22. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.Example 22. 2- {4- [3- (4-Aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 110-112°С.Melting point 110-112 ° C.

МС: 347 (М414).MS: 347 (M 4 1 4 ).

Пример 23. 2-{4-[3-(3-Аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.Example 23. 2- {4- [3- (3-Aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 109°С.Melting point 109 ° C.

МС: 333 (М414).MS: 333 (M 4 1 4 ).

Пример 24. 2-{4-[2-(4-Дипропиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.Example 24. 2- {4- [2- (4-Dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride.

Точка плавления 176-177°С.Melting point 176-177 ° C.

МС: 417 (М+1+).MS: 417 (M + 1 + ).

Анализ для Ο27Η32Ν2Θ2: рассчитано: С, 71.59; Н, 7.34; Ν, 6.18; С1, 7.83 Найдено: С, 71.31; Н, 7.24; Ν, 6.19; С1, 7.74.Analysis for Ο 27 Η 32 Ν 2 Θ 2 : calculated: C, 71.59; H, 7.34; Ν, 6.18; C1, 7.83 Found: C, 71.31; H, 7.24; Ν, 6.19; C1, 7.74.

Пример 25. 2-{4-[2-(4-Диэтиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат.Example 25. 2- {4- [2- (4-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride monohydrate.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Анализ для С25Н2^2О2-НС1-Н2О: рассчитано: С, 67.78; Н, 7.05; Ν, 6.32; С1, 8.00. Найдено: С, 67.83; Н, 7.01; Ν, 6.30; С1, 7.75.Analysis for C 25 H 2 ^ 2 O 2 —CH1-H 2 O: calculated: C, 67.78; H, 7.05; Ν, 6.32; C1, 8.00. Found: C, 67.83; H, 7.01; Ν, 6.30; C1, 7.75.

Пример 26. 2-{4-[3-(3-Дипропиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 26. 2- {4- [3- (3-Dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 431 (М+1+).MS: 431 (M + 1 + ).

Анализ для С28Н34Ы2О2-0,2Н2О: рассчитано: С, 77.46; Н, 7.99; Ν, 6.45. Найдено: С, 77.43; Н, 7.86; Ν, 6.40.Analysis for C 28 H 34 S 2 O 2 —0.2 H 2 O: calculated: C, 77.46; H, 7.99; Ν, 6.45. Found: C, 77.43; H, 7.86; Ν, 6.40.

Пример 27. 2-{4-[3-(3-Диметиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 27. 2- {4- [3- (3-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 115-117°С.Melting point 115-117 ° C.

МС: 374 (М4), 375 (М+1+).MS: 374 (M 4 ), 375 (M + 1 + ).

Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.57; Н, 7.21; Ν, 7.47.Analysis for C 24 H 2 & S 2 O 2 —0.1 H 2 O: calculated: C, 76.61; H, 7.02; Ν, 7.44. Found: C, 76.57; H, 7.21; Ν, 7.47.

Пример 28. 2-{4-[3-(4-Этиламинофенил) пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 28. 2- {4- [3- (4-Ethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 133°С.Melting point 133 ° C.

МС: 375 (М+1+).MS: 375 (M + 1 + ).

Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.62; Н, 7.06; Ν, 7.36.Analysis for C 24 H 2 & S 2 O 2 —0.1 H 2 O: calculated: C, 76.61; H, 7.02; Ν, 7.44. Found: C, 76.62; H, 7.06; Ν, 7.36.

Пример 29. 2-Ы-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фенил[-И-этиламино)бензойная кислота.Example 29. 2-Y- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenyl [-I-ethylamino) benzoic acid.

МС:431 (М+1+).MS: 431 (M + 1 + ).

Анализ для С28Н34^О2: рассчитано: С, 78.10; Н, 7.96; Ν, 6.51. Найдено: С, 78.02; Н, 8.17; Ν6.50.Analysis for C 28 H 34 ^ O 2 : calculated: C, 78.10; H, 7.96; Ν, 6.51. Found: C, 78.02; H, 8.17; Ν6.50.

Пример 30. 2-{4-[2-(3-Дибензиламинофенил)этил]фениламино[бензойная кислота.Example 30. 2- {4- [2- (3-Dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 95,5-97,5°С.Melting point 95.5-97.5 ° C.

Анализ для С35Н32^О2: рассчитано: С, 82.00; Н, 6.29; Ν, 5.46. Найдено: С, 81.81; Н, 6.58; Ν, 5.44.Analysis for C 35 H 32 ^ O 2 : calculated: C, 82.00; H, 6.29; Ν, 5.46. Found: C, 81.81; H, 6.58; Ν, 5.44.

Пример 31. 2-{4-[3-(3-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 31. 2- {4- [3- (3-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 403 (М+1+).MS: 403 (M + 1 + ).

Анализ для С26Н30^О2-0,1 Н2О: рассчитано: С, 77.23; Н, 7.53; Ν, 6.93. Найдено: С, 77.14; Н, 7.82; Ν, 6.88.Analysis for C 26 H 30 ^ O 2 -0.1 H 2 O: calculated: C, 77.23; H, 7.53; Ν, 6.93. Found: C, 77.14; H, 7.82; Ν, 6.88.

Пример 32. 2-{4-[2-(3-Аминофенил)этил] фениламино[бензойная кислота.Example 32. 2- {4- [2- (3-Aminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 182-184°С.Melting point 182-184 ° C.

МС: 333 (М+1+).MS: 333 (M + 1 + ).

Анализ для С21Н20^О2-0,25Н2О: рассчитано: С, 74.87; Н, 6.13; Ν, 8.43. Найдено: С, 74.86; Н, 6.16; Ν, 8.32.Analysis for C 2 1H 20 ^ O 2 -0.25H 2 O: calculated: C, 74.87; H, 6.13; Ν, 8.43. Found: C, 74.86; H, 6.16; Ν, 8.32.

Пример 33. 2-{4-[3-(4-Диметиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 33. 2- {4- [3- (4-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 375 (М+1+).MS: 375 (M + 1 + ).

Анализ для С24Н2&Ы2О2-0,1Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7.44. Найдено: С, 76.52; Н, 7.22; Ν, 7.49.Analysis for C 24 H 2 & S 2 O 2 —0.1 H 2 O: calculated: C, 76.61; H, 7.02; Ν, 7.44. Found: C, 76.52; H, 7.22; Ν, 7.49.

Пример 34. 2-{4-[2-(4-Ацетиламинофенил)этил] фениламино [бензойная кислота.Example 34. 2- {4- [2- (4-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 224°С.Melting point 224 ° C.

МС: 375 (М+1+).MS: 375 (M + 1 + ).

Пример 35. 2-{4-[2-(3-Ацетиламинофенил) этил] фениламино [бензойная кислота.Example 35. 2- {4- [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 213-215°С.Melting point 213-215 ° C.

МС: 375 (М+1+).MS: 375 (M + 1 + ).

Пример 36. 2-{4-[2-(3-Дипропиламинофенил)этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.Example 36. 2- {4- [2- (3-Dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride.

Точка плавления 189-193°С.Melting point 189-193 ° C.

МС: 417 (М+1+).MS: 417 (M + 1 + ).

Анализ для С27Н32^О2-НС1: рассчитано: С, 71.58; Н, 7.34; Ν, 6.18; С1, 7.83. Найдено: С, 71.48; Н, 7.35; Ν, 6.10; С1, 7.66.Analysis for C 27 H 32 ^ O 2 —CH1: calculated: C, 71.58; H, 7.34; Ν, 6.18; C1, 7.83. Found: C, 71.48; H, 7.35; Ν, 6.10; C1, 7.66.

Пример 37. 2-{4-[2-(3-Дибутиламинофенил)этил]фениламино[бензойной кислоты моногидрохлорид.Example 37. 2- {4- [2- (3-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride.

Точка плавления 175-180°С.Melting point 175-180 ° C.

МС: 445 (М4).MS: 445 (M 4 ).

Анализ для С29Н3&Ы2О2-НС1: рассчитано: С, 72.40; Н, 7.75; Ν, 5.82; С1, 7.37. Найдено: С, 72.61; Н, 7.95; Ν, 5.78; С1, 7.23.Analysis for C 29 H 3 & S 2 O 2 —HC1: calculated: C, 72.40; H, 7.75; Ν, 5.82; C1, 7.37. Found: C, 72.61; H, 7.95; Ν, 5.78; C1, 7.23.

Пример 38. 2-{4-[3-(4-Ацетиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 38. 2- {4- [3- (4-Acetylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 176-178°С.Melting point 176-178 ° C.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Пример 39. 2-{4-[3-(3-Ацетиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 39. 2- {4- [3- (3-Acetylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 140-145°С.Melting point 140-145 ° C.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Пример 40. 2-{4-[2-(3-Диэтиламинофенил) этил] фениламино [бензойной кислоты моногидрохлорид.Example 40. 2- {4- [2- (3-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride.

Точка плавления 166-171°С.Melting point 166-171 ° C.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Анализ для С25Н2^2О2-НС1: рассчитано: С, 70.66; Н, 6.88; Ν, 6.59; С1, 8.34. Найдено: С, 70.48; Н, 6.89; Ν, 6.57; С1, 18.39.Analysis for C 25 H 2 ^ 2 O 2 —CH1: calculated: C, 70.66; H, 6.88; Ν, 6.59; C1, 8.34. Found: C, 70.48; H, 6.89; Ν, 6.57; C1, 18.39.

Пример 41. 2-{4-[2-(3-Пиперидин-1-илфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты моногидрохлорид.Example 41. 2- {4- [2- (3-Piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid monohydrochloride.

Точка плавления 187-193°С.Melting point 187-193 ° C.

МС: 401 (М+1+).MS: 401 (M + 1 + ).

Анализ для ί.’26Η28Ν2Θ2·ΗΟ: рассчитано: С, 71.46; Н, 6.69; Ν, 6.41; С1, 8.11. Найдено: С, 71.28; Н, 6.73; Ν, 6.35; С1, 8.30.Analysis for ί. ' 26 Η 28 Ν 2 Θ 2 · ΗΟ: calculated: C, 71.46; H, 6.69; Ν, 6.41; C1, 8.11. Found: C, 71.28; H, 6.73; Ν, 6.35; C1, 8.30.

Пример 42. 2-{4-[3-(4-Дипропиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 42. 2- {4- [3- (4-Dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 431 (М+1+).MS: 431 (M + 1 + ).

Анализ для С28Н34Ы2О2: рассчитано: С, 78.10; Н, 7.96; Ν, 6.51. Найдено: С, 77.91; Н, 8.03; Ν,6.43.Analysis for C 28 H 34 N 2 O 2 : calculated: C, 78.10; H, 7.96; Ν, 6.51. Found: C, 77.91; H, 8.03; Ν, 6.43.

Пример 43. 2-{4-[3-(4-Дибутиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 43. 2- {4- [3- (4-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 459 (М+1+).MS: 459 (M + 1 + ).

Анализ для С30Н38Ы2О2: рассчитано: С, 78.56; Н, 8.35; Ν, 6.11. Найдено: С, 78.40; Н, 8.50; Ν, 6.19.Analysis for C 30 H 38 N 2 O 2 : calculated: C, 78.56; H, 8.35; Ν, 6.11. Found: C, 78.40; H, 8.50; Ν, 6.19.

Пример 44. 2-{4-[3-(3-Дибутиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 44. 2- {4- [3- (3-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 459 (М+1+).MS: 459 (M + 1 + ).

Анализ для С30Н38Ы2О2: рассчитано: С, 78.56; Н, 8.35; Ν, 6.11. Найдено: С, 78.40; Н, 8.43; Ν, 6.11.Analysis for C 30 H 38 N 2 O 2 : calculated: C, 78.56; H, 8.35; Ν, 6.11. Found: C, 78.40; H, 8.43; Ν, 6.11.

Пример 45. 2-(4-{3-[4-(1Н-Пиррол-1-ил) фенил]пропил[фениламино)бензойная кислота.Example 45. 2- (4- {3- [4- (1H-Pyrrol-1-yl) phenyl] propyl [phenylamino) benzoic acid.

Точка плавления 131-136°С.Melting point 131-136 ° C.

МС: 397 (М+1+).MS: 397 (M + 1 + ).

Анализ для С26Н24Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 78.05; Н, 6.15; Ν, 7.00. Найдено: С, 77.95; Н, 6.17; Ν, 7.08.Analysis for C 26 H 24 N 2 Og0.2H 2 O: calculated: C, 78.05; H, 6.15; Ν, 7.00. Found: C, 77.95; H, 6.17; Ν, 7.08.

Пример 46. 2-{4-[3-(4-Пиперидин-1-илфенил)пропил]фениламино)бензойная кислота.Example 46. 2- {4- [3- (4-Piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino) benzoic acid.

МС: 415 (М+1+).MS: 415 (M + 1 + ).

Анализ для С27Н30Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 77.55; Н, 7.33; Ν, 6.70. Найдено: С, 77.37; Н, 7.35; Ν, 6.63.Analysis for C 27 H 30 N 2 Og0.2H 2 O: calculated: C, 77.55; H, 7.33; Ν, 6.70. Found: C, 77.37; H, 7.35; Ν, 6.63.

Пример 47. 2-{4-[3-(4-Диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 47. 2- {4- [3- (4-Diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 57-62°С.Melting point 57-62 ° C.

МС: 431 (М+1+).MS: 431 (M + 1 + ).

Анализ для С27Н30Ы2Оу0,3Н2О: рассчитано: С, 74.39; Н, 7.07; Ν, 6.43. Найдено: С, 74.23; Н, 6.97; Ν, 6.27.Analysis for С 27 Н 30 Н 2 Оу0.3Н 2 О: calculated: C, 74.39; H, 7.07; Ν, 6.43. Found: C, 74.23; H, 6.97; Ν, 6.27.

Пример 48. 2-{4-[3-(4-Карбоксифенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 48. 2- {4- [3- (4-Carboxyphenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 236-239°С.Melting point 236-239 ° C.

МС: 375 (М+).MS: 375 (M + ).

Пример 49. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинометилфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 49. 2- {4- [3- (4-Diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 137°С.Melting point 137 ° C.

МС: 417 (М+1+).MS: 417 (M + 1 + ).

Пример 50. 2-{4-[3-(4-Пропиламинофенил) пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 50. 2- {4- [3- (4-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Анализ для С25Н28Ы2Ог0,2Н2О: рассчитано: С, 76.58; Н, 7.30; Ν, 7.14. Найдено: С, 76.61; Н, 7.29; Ν, 7.03.Analysis for C 25 H 28 N 2 Og0.2H 2 O: calculated: C, 76.58; H, 7.30; Ν, 7.14. Found: C, 76.61; H, 7.29; Ν, 7.03.

Пример 51. 2-{4-[3-(3-Пропиламинофенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 51. 2- {4- [3- (3-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

МС: 389 (М+1+).MS: 389 (M + 1 + ).

Анализ для С25Н28Ы2Ог0,1Н2О: рассчитано: С, 76.93; Н, 7.28; Ν, 7.18. Найдено: С, 76.85; Н, 7.44; Ν, 7.06.Analysis for C 25 H 28 N 2 Og0.1H 2 O: calculated: C, 76.93; H, 7.28; Ν, 7.18. Found: C, 76.85; H, 7.44; Ν, June 7.

Пример 52. 2-{4-[3-(4-Пирролидин-1-илфенил)пропил]фениламино)бензойная кислота.Example 52. 2- {4- [3- (4-Pyrrolidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino) benzoic acid.

Точка плавления 171-177°С.Melting point 171-177 ° C.

МС: 401 (М+1+).MS: 401 (M + 1 + ).

Анализ для С26Н2^2О2Ш,2Н2О: рассчитано: С, 77.27; Н, 7.08; Ν, 6.93. Найдено: С, 77.09; Н, 6.97; Ν, 6.96.Analysis for С 26 Н 2 ^ 2 О 2 Ш, 2Н 2 О: calculated: C, 77.27; H, 7.08; Ν, 6.93. Found: C, 77.09; H, 6.97; Ν, 6.96.

Пример 53. 2-{4-[3-(3-Пиперидин-1-илфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 53. 2- {4- [3- (3-Piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Точка плавления 59-61°С.Melting point 59-61 ° C.

МС: 415 (М+1+).MS: 415 (M + 1 + ).

Анализ для С27Н3(^2Ог0,3Н2О: рассчитано: С, 77.22; Н, 7.34; Ν, 6.67. Найдено: С, 77.18; Н, 7.25; Ν, 6.49.Analysis for C 27 H 3 ( ^ 2 Og0.3H 2 O: calculated: C, 77.22; H, 7.34; Ν, 6.67. Found: C, 77.18; H, 7.25; Ν, 6.49.

Пример 54. 2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино[-5-метилбензойная кислота.Example 54. 2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-methylbenzoic acid.

Точка плавления 98-99°С.Melting point 98-99 ° C.

МС: 414 (М+).MS: 414 (M + ).

Пример 55. №(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино[бензоил)метансульфонамид получали взаимодействием продукта примера 9 с метансульфонамидом.Example 55. No. (2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoyl) methanesulfonamide was prepared by reacting the product of example 9 with methanesulfonamide.

Точка плавления 53-61°С.Melting point 53-61 ° C.

Анализ для С23Н22С12И2О38Ш,13Н2О: рассчитано: С, 57.58; Н, 4.68; Ν, 5.84. Найдено: С, 57.20; Н, 4.66; Ν, 5.51.Analysis for С 23 Н 22 С1 2 AND 2 О 3 8Ш, 13Н 2 О: calculated: C, 57.58; H, 4.68; Ν, 5.84. Found: C, 57.20; H, 4.66; Ν, 5.51.

Пример 56. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфенил) этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота.Example 56. 2- {4- [2- (3,4-Dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 214-216°С.Melting point 214-216 ° C.

Анализ для С23Н22Ы2О4Ш,25Н2О: рассчитано: С, 69.99; Н, 5.74; Ν, 7.18. Найдено: С, 69.90; Н, 5.82; Ν, 6.81.Analysis for C 23 H 22 L 2 O 4 W, 25 H 2 O: calculated: C, 69.99; H, 5.74; Ν, 7.18. Found: C, 69.90; H, 5.82; Ν, 6.81.

Пример 57. 2-[4-(2-Бифенил-4-илэтил) фениламино]-5-нитробензойная кислота.Example 57. 2- [4- (2-Biphenyl-4-yl-ethyl) phenylamino] -5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 239-244°С.Melting point 239-244 ° C.

МС: 439 (МН+).MS: 439 (MH + ).

Пример 58. 2-{4-[2-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота.Example 58. 2- {4- [2- (4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 207-209°С.Melting point 207-209 ° C.

Анализ для С22Н16С1Р^2О4: рассчитано: С, 56.85; Н, 3.47; Ν, 6.03. Найдено: С, 56.75; Н, 3.71; Ν, 5.83.Analysis for C 22 H1 6 C1P ^ 2 O 4 : calculated: C, 56.85; H, 3.47; Ν, 6.03. Found: C, 56.75; H, 3.71; Ν, 5.83.

Пример 59. 5-Амино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойную кислоту получали взаимодействием продукта из примера 2 с газообразным водородом в присутствии никеля Ренея.Example 59. 5-amino-2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid was obtained by reacting the product from example 2 with hydrogen gas in the presence of Raney nickel.

Точка плавления 137-142°С.Melting point 137-142 ° C.

Анализ для С21Н18С12И2Ог0,96 моль ТГФ: рассчитано: С, 63.94; Н, 4.72; Ν, 6.00. Найдено: С, 64.33; Н, 4.91; Ν, 6.35.Analysis for C 2 1H1 8 Cl 2 And 2 Og0.96 mol THF: calculated: C, 63.94; H, 4.72; Ν, 6.00. Found: C, 64.33; H, 4.91; Ν, 6.35.

Пример 60. 5-Нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота.Example 60. 5-Nitro-2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid.

Точка плавления 198-202°С.Melting point 198-202 ° C.

Анализ для С21Н18Ы2О4-0,11Н2О: рассчитано: С, 69.22; Н, 5.04; Ν, 7.69. Найдено: С, 69.59; Н, 5.27; Ν, 7.22.Analysis for C 21 H 18 N 2 O 4 -0.11 H 2 O: calculated: C, 69.22; H, 5.04; Ν, 7.69. Found: C, 69.59; H, 5.27; Ν, 7.22.

Пример 61. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.Example 61. 2- {4- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 148-150°С.Melting point 148-150 ° C.

Анализ для ί.’22Η|-Ε.·ΝΟ2: рассчитано: С, 65.51; Н, 4.25; Ν, 3.47. Найдено: С, 65.51; Н, 4.13; N,3.46.Analysis for ί. ' 22 Η | -Ε. · ΝΟ 2 : calculated: C, 65.51; H, 4.25; Ν, 3.47. Found: C, 65.51; H, 4.13; N, 3.46.

Пример 62. 2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил) этил] фениламино }-5-нитробензойная кислота.Example 62. 2- {4- [2- (3,4-Difluorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 203-208°С.Melting point 203-208 ° C.

Анализ для С^Н^^Оу рассчитано: С, 63.32; Н, 4.05; Ν, 7.03. Найдено: С, 62.94; Н, 4.37; Ν, 6.87.The analysis for C ^ H ^^ Oy calculated: C, 63.32; H, 4.05; Ν, 7.03. Found: C, 62.94; H, 4.37; Ν, 6.87.

Пример 63. {4-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил] фенил}-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин получали, как описано в примере 1, используя тетразолфторзамещенное промежуточное соединение, которое синтезировали из имеющегося в продаже 2-фторбензонитрила и азида натрия в стандартных условиях реакции.Example 63. {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenyl} - [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] amine was prepared as described in Example 1 using a tetrazolofluoro-substituted intermediate, which synthesized from commercially available 2-fluorobenzonitrile and sodium azide under standard reaction conditions.

Точка плавления 129 сжатие, 152-157°С.Melting point 129 compression, 152-157 ° C.

Анализ для С21Н17С12^-0,15 ЕЮАс-0,15 гексан: рассчитано: С, 61.80; Н, 4.64; Ν, 16.12. Найдено: С, 61.61; Н, 4.28; Ν, 15.83.Analysis for С 2 1Н1 7 С1 2 ^ -0.15 ЕУАс-0.15 hexane: calculated: С, 61.80; H, 4.64; Ν, December 16. Found: C, 61.61; H, 4.28; Ν, 15.83.

Пример 64. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота.Example 64. 2- {4- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 190-193°С.Melting point 190-193 ° C.

Анализ для С^Н^^Оу рассчитано: С, 58.93; Н, 3.60; Ν, 6.25. Найдено: С, 58.69; Н, 3.42; Ν, 6.57.Analysis for C ^ H ^^ Oy calculated: C, 58.93; H, 3.60; Ν, 6.25. Found: C, 58.69; H, 3.42; Ν, 6.57.

Пример 65. 2-(4-Фенетилфениламино) бензойная кислота.Example 65. 2- (4-Phenethylphenylamino) benzoic acid.

Точка плавления 173-182°С.Melting point 173-182 ° C.

Анализ для С21НИ^О2: рассчитано: С, 79.47; Н, 6.03; Ν, 4.41. Найдено: С, 79.42; Н, 5.97; Ν, 4.47. Найдено: С, 79.59; Н, 6.03; Ν, 4.50.Analysis for C 21 H AND ^ O 2 : calculated: C, 79.47; H, 6.03; Ν, 4.41. Found: C, 79.42; H, 5.97; Ν, 4.47. Found: C, 79.59; H, 6.03; Ν, 4.50.

Пример 66. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино }-5-фторбензойная кислота.Example 66. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-fluorobenzoic acid.

Точка плавления 180-182°С.Melting point 180-182 ° C.

Анализ для С21Н16С12ΕNΟ2Ό,06Н2Ο: рассчитано: С, 62.23; Н, 4.01; Ν, 3.46. Найдено: С, 61.83; Н, 4.04; Ν, 3.29.Analysis for C 6 C1 1H1 2 2 2 ΕNΟ Ό, 06H 2 Ο: calculated: C, 62.23; H, 4.01; Ν, 3.46. Found: C, 61.83; H, 4.04; Ν, 3.29.

Пример 67. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (никотиновая кислота.Example 67. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid.

Точка плавления 168-171°С.Melting point 168-171 ° C.

Анализ для С20Н16С1^2О2: рассчитано: С, 62.03; Н, 4.16; Ν, 7.23. Найдено: С, 62.11; Н, 4.17; Ν, 7.07.Analysis for C 20 H1 6 C1 ^ 2 O 2 : calculated: C, 62.03; H, 4.16; Ν, 7.23. Found: C, 62.11; H, 4.17; Ν, 7.07.

Пример 68. 2-{4-[2-(3-Хлорфенил)этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.Example 68. 2- {4- [2- (3-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 192,5-194,5°С.Melting point 192.5-194.5 ° C.

Анализ для С21НПСШ2О4: рассчитано: С, 63.56; Н, 4.32; Ν, 7.06. Найдено: С, 63.83; Н, 4.62; Ν, 6.79.Analysis for С 2 1Н П СШ 2 О 4 : calculated: С, 63.56; H, 4.32; Ν, June 7. Found: C, 63.83; H, 4.62; Ν, 6.79.

Пример 69. 2-{4-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.Example 69. 2- {4- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 210-212°С.Melting point 210-212 ° C.

Анализ для С21Н17СШ2О4-0,26Н2О: рассчитано: С, 62.82; Н, 4.40; Ν, 6.98. Найдено: С, 62.51; Н, 4.34; Ν, 6.58.Analysis for C2 1H1 7 NL -0,26N 2 O 4 2 O: calcd: C, 62.82; H, 4.40; Ν, 6.98. Found: C, 62.51; H, 4.34; Ν, 6.58.

Пример 70. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота.Example 70. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methylbenzoic acid.

Точка плавления 153-160°С.Melting point 153-160 ° C.

Анализ для С22Н19С1^О2-0,61Н2О: рассчитано: С, 64.25; Н, 4.96; Ν, 3.41. Найдено: С, 63.87; Н, 4.64; Ν, 3.55.Analysis for C 22 H1 9 C1 ^ O 2 -0.61 H 2 O: calculated: C, 64.25; H, 4.96; Ν, 3.41. Found: C, 63.87; H, 4.64; Ν, 3.55.

Пример 71. 2-{4-[2-(2-Хлорфенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота.Example 71. 2- {4- [2- (2-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 236-238°С.Melting point 236-238 ° C.

Пример 72. 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.Example 72. 2- {4- [2- (2,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 200,5-202,5°С.Melting point 200.5-202.5 ° C.

Анализ для С21Н16С1^2О4: рассчитано: С, 58.49; Н, 3.74; Ν, 6.50. Найдено: С, 58.33; Н, 3.67; Ν, 6.29.Analysis for C 2 1H1 6 C1 ^ 2 O 4 : calculated: C, 58.49; H, 3.74; Ν, 6.50. Found: C, 58.33; H, 3.67; Ν, 6.29.

Пример 73. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота.Example 73. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-trifluoromethylbenzoic acid.

Точка плавления 130-132°С.Melting point 130-132 ° C.

Анализ для С22Н16С12Е^О2: рассчитано: С, 58.17; Н, 3.55; Ν, 3.08. Найдено: С, 58.25; Н, 3.65; Ν, 3.05.Analysis for C 22 H 16 C1 2 E ^ O 2 : calculated: C, 58.17; H, 3.55; Ν, 3.08. Found: C, 58.25; H, 3.65; Ν, 3.05.

Пример 74. 2-{4-[2-(4-Дибутиламинофенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота.Example 74. 2- {4- [2- (4-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления > 260°С.Melting point> 260 ° C.

Пример 75. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-диметиламинобензойная кислота.Example 75. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-dimethylaminobenzoic acid.

Точка плавления 75-80°С.Melting point 75-80 ° C.

Пример 76. 2-{4-[2-(3,5-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.Example 76. 2- {4- [2- (3,5-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 191-194°С.Melting point 191-194 ° C.

Анализ для С21НПС1^О2: рассчитано: С, 65.30; Н, 4.44; Ν, 3.63. Найдено: С, 65.38; Н, 4.29; Ν, 3.52.Analysis for C 2 1H P C1 ^ O 2 : calculated: C, 65.30; H, 4.44; Ν, 3.63. Found: C, 65.38; H, 4.29; Ν, 3.52.

Пример 77. 2-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(Октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино) бензойную кислоту получали согласно примеру 1, используя декагидроизохинолиновый альдегид, который получали из транс-декагидрохинолина и пара-фторбензальдегида в стандартных условиях реакции.Example 77. 2- (4- {2 - [(4a8.8aK) -4- (Octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid was prepared according to Example 1 using decahydroisoquinoline aldehyde, which was obtained from trans-decahydroquinoline and para-fluorobenzaldehyde under standard reaction conditions.

Точка плавления 203-206°С.Melting point 203-206 ° C.

Анализ для С30Н34^О2-0,12 Н2О: рассчитано: С, 78.89; Н, 7.56; Ν, 6.13. Найдено: С, 78.49; Н, 7.58; Ν, 5.90.Analysis for C 30 H 34 ^ O 2 -0.12 H 2 O: calculated: C, 78.89; H, 7.56; Ν, 6.13. Found: C, 78.49; H, 7.58; Ν, 5.90.

Следующие примеры получены вышеуказанными способами или с применением стандартной методологии комбинаторного синтеза путем взаимодействия галогенозамещенных бензоатных сложных эфиров с замещенным анилином с образованием соответствующего диариламина с последующим омылением до бензойной кислоты формулы I. Реакции прово47 дят в 0,15 миллимолярном масштабе следующим образом. Растворы каждого галогенобензоатного реагента (0,18М) в толуоле помещают в 2-драхмовые реакционные сосуды. Каждый анилиновый реагент растворяют в безводном толуоле с получением 0,15М растворов. Используя пипетку Дистримана (Шкйттап), добавляют 1 мл (0,15 ммоль, 1 экв.) каждого галогенобензоатного раствора в соответствующие сосуды, содержащие 1 мл (0,18 ммоль, 1,2 экв.) анилиновых реагентов. Катализаторный раствор получают, растворяя 0,025М Рб2(бЬа)3 (дипалладий-тридибензилиденацетон) и 0,075М ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в толуоле, и 0,25 мл катализаторного раствора добавляют в каждый реакционный сосуд. Основание, обычно карбонат цезия (68 мг, 0,21 ммоль, 1,40 экв.) добавляют в каждый реакционный сосуд и сосуды закрывают крышкой и помещают в вибрационный термостат и нагревают при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и растворители реакционной смеси удаляют выпариванием. Твердый остаток суспендируют в 400 мкл этилацетата и фильтруют для удаления всего катализатора. Фильтраты концентрируют до сухости выпариванием с получением соединений формулы Ι, в которых входящая в их структуру бензойная кислота этерифицирована (например, бензиловый или метиловый эфир). Эти сложные эфиры растворяют в 500 мкл смеси ТГФ/этанол (1:1 об./об.), к которой добавляют 300 мкл 5М гидроксида натрия. Растворы встряхивают в течение 5 ч при 60°С и затем охлаждают и концентрируют до сухости, выпаривая растворители, с получением желаемых соединений формулы Ι. Типичные соединения, полученные этим способом, приведены далее. Структура соединений обычно подтверждена масс-спектральным анализом.The following examples were obtained by the above methods or using the standard methodology of combinatorial synthesis by reacting halogen-substituted benzoate esters with substituted aniline to form the corresponding diarylamine followed by saponification to benzoic acid of formula I. The reactions were carried out on a 0.15 millimolar scale as follows. Solutions of each halogen benzoate reagent (0.18 M) in toluene are placed in 2-drahm reaction vessels. Each aniline reagent was dissolved in anhydrous toluene to give 0.15 M solutions. Using a Distriman pipette (Schckttap), add 1 ml (0.15 mmol, 1 equiv.) Of each halogen benzoate solution to the corresponding vessels containing 1 ml (0.18 mmol, 1.2 equiv.) Of aniline reagents. The catalyst solution is prepared by dissolving 0.025 M Pb 2 (bA) 3 (dipalladium-tridibenzylideneacetone) and 0.075 M ΒΙΝΑΡ (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) in toluene, and 0.25 ml of the catalyst solution added to each reaction vessel. The base, usually cesium carbonate (68 mg, 0.21 mmol, 1.40 eq.), Is added to each reaction vessel and the vessels are sealed and placed in a vibration thermostat and heated at 100 ° C. for 48 hours. The reaction mixture is then cooled and solvents of the reaction mixture are removed by evaporation. The solid residue is suspended in 400 μl of ethyl acetate and filtered to remove all of the catalyst. The filtrates are concentrated to dryness by evaporation to obtain compounds of the formula Ι in which the benzoic acid included in their structure is esterified (for example, benzyl or methyl ether). These esters are dissolved in 500 μl of a THF / ethanol mixture (1: 1 v / v), to which 300 μl of 5M sodium hydroxide is added. The solutions are shaken for 5 hours at 60 ° C and then cooled and concentrated to dryness, evaporating the solvents, to obtain the desired compounds of formula Ι. Typical compounds obtained by this method are shown below. The structure of the compounds is usually confirmed by mass spectral analysis.

Пример 78. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-5-нитробензойная кислота.Example 78. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid.

Пример 79. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.Example 79. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -3-nitrobenzoic acid.

Пример 80. 3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}бензойная кислота.Example 80. 3- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Пример 81. 5-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}изофталевая кислота.Example 81. 5- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} isophthalic acid.

Пример 82. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}бензойная кислота.Example 82. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Пример 83. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино}-4,5-диметоксибензойная кислота.Example 83. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4,5-dimethoxybenzoic acid.

Пример 84. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}-3-нитробензойная кислота.Example 84. 2- {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino} -3-nitrobenzoic acid.

Пример 85. 3-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}бензойная кислота.Example 85. 3- {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Пример 86. 5-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}изофталевая кислота.Example 86. 5- {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino} isophthalic acid.

Пример 87. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил]фениламино}бензойная кислота.Example 87. 2- {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Пример 88. 4-(4-{2-[(4а8,8аК)-4-(Октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил}фениламино) бензойная кислота.Example 88. 4- (4- {2 - [(4a8.8aK) -4- (Octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl} phenylamino) benzoic acid.

Пример 89. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино }-5-метоксибензойная кислота.Example 89. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} -5-methoxybenzoic acid.

Пример 90. 2-{4-[2-(3-Метоксифенил) этил] фениламино (бензойная кислота.Example 90. 2- {4- [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 91. 2-{4-[2-(3-Бромфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.Example 91. 2- {4- [2- (3-Bromophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 92. 2-{4-[2-(3-Фторфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.Example 92. 2- {4- [2- (3-Fluorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 93. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота.Example 93. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid.

Пример 94. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (никотиновая кислота.Example 94. 4- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid.

Пример 95. 2-{4-[2-(3-Фтор-4-метилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.Example 95. 2- {4- [2- (3-Fluoro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 96. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.Example 96. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid.

Пример 97. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 97. 4- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 98. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метокси-6-нитробензойная кислота.Example 98. 4- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-methoxy-6-nitrobenzoic acid.

Пример 99. 4-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метоксибензойная кислота.Example 99. 4- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-methoxybenzoic acid.

Пример 100. 2-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойная кислота.Example 100. 2- {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid.

Пример 101. {4-[2-(3-Хлор-4-метилфенил) этил]фенил(-(2-метокси-5-нитрофенил)амин.Example 101. {4- [2- (3-Chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenyl (- (2-methoxy-5-nitrophenyl) amine.

Пример 102. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино(-3-нитробензойная кислота.Example 102. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid.

Пример 103. 3-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота.Example 103. 3- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 104. 2-{4-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота.Example 104. 2- {4- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 159-161°С.Melting point 159-161 ° C.

Пример 105. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевая соль.Example 105. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monosodium salt.

Точка плавления 107-108°С.Melting point 107-108 ° C.

Пример 106. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты монокалиевая соль.Example 106. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid is a monopotassium salt.

Точка плавления >200°С.Melting point> 200 ° C.

Пример 107. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевая соль (1:1).Example 107. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid, calcium salt (1: 1).

Точка плавления >220°С.Melting point> 220 ° C.

Пример 108. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (бензоат-2-гидрокси-1,1-бисгидроксиметилэтиламмоний.Example 108. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoate-2-hydroxy-1,1-bishydroxymethylethylammonium.

Точка плавления 185-187°С.Melting point 185-187 ° C.

Пример 109. 2-{4-[4-(3,4-Дихлорфенил) бутил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота.Example 109. 2- {4- [4- (3,4-Dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid.

Точка плавления 155-158°С.Melting point 155-158 ° C.

Пример 110. 2-{4-[2-(3,4-Дифторфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.Example 110. 2- {4- [2- (3,4-Difluorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 184-185°С.Melting point 184-185 ° C.

Пример 111. 2-{3-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино}бензойная кислота.Example 111. 2- {3- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid.

Точка плавления 155-157°С.Melting point 155-157 ° C.

Пример 112. 2-{3-[2-(3,4-Диметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота.Example 112. 2- {3- [2- (3,4-Dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 182-184°С.Melting point 182-184 ° C.

Пример 113. 2-{4-[2-(2,4-Диметоксифенил)этил] фениламино (бензойная кислота.Example 113. 2- {4- [2- (2,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 180-181°С.Melting point 180-181 ° C.

Пример 114. 2-{4-[2-(2-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.Example 114. 2- {4- [2- (2-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 140-143°С.Melting point 140-143 ° C.

Пример 115. 2-{4-[2-(2-Гидроксифенил) этил]фениламино(бензойная кислота.Example 115. 2- {4- [2- (2-Hydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 218-219°С.Melting point 218-219 ° C.

Пример 116. 2-{4-[2-(3-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.Example 116. 2- {4- [2- (3-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 152-154°С.Melting point 152-154 ° C.

Пример 117. 2-[4-(2-Бифенил-4-илэтил] фениламино(бензойная кислота.Example 117. 2- [4- (2-Biphenyl-4-yl-ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 200-202°С.Melting point 200-202 ° C.

Пример 118. 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.Example 118. 2- {4- [2- (2,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 181-183°С.Melting point 181-183 ° C.

Пример 119. 3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.Example 119. 3- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 137-138°С.Melting point 137-138 ° C.

Пример 120. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(бензойная кислота.Example 120. 4- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 214-215°С.Melting point 214-215 ° C.

Пример 121. 2-{4-[2-(3,4,5-Триметоксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота.Example 121. 2- {4- [2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 146-147°С.Melting point 146-147 ° C.

Пример 122. 2-{4-[2-(4-Феноксифенил) этил] фениламино (бензойная кислота.Example 122. 2- {4- [2- (4-Phenoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 153-154°С.Melting point 153-154 ° C.

Пример 123. 2-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил) пентил]фениламино(бензойная кислота.Example 123. 2- {4- [5- (3,4-Dichlorophenyl) pentyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 106-108°С.Melting point 106-108 ° C.

Пример 124. 2-{4-[2-(4-{2-Гидроксикарбонилфениламино(фенил)этил]фениламино(бензойная кислота;Example 124. 2- {4- [2- (4- {2-Hydroxycarbonylphenylamino (phenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid;

МС 451 (М-1).MS 451 (M -1 ).

Пример 125. 4-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]фениламино(-2-метокси-5-нитробензойная кислота.Example 125. 4- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid.

Точка плавления 74-78°С.Melting point 74-78 ° C.

Пример 126. 2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (-5-фторбензойная кислота.Example 126. 2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-5-fluorobenzoic acid.

Точка плавления 122-123°С.Melting point 122-123 ° C.

Пример 127. 5-Амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино(бензойная кислота.Example 127. 5-amino-2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino (benzoic acid.

Точка плавления 182-184°С.Melting point 182-184 ° C.

Пример 128. Ы-(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропил] фениламино (бензоил)-С, С, Стрифторметансульфонамид;Example 128. N- (2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoyl) -C, C, Trifluoromethanesulfonamide;

МС 531 (М-).MS 531 (M - ).

Пример 129. Ы-(2-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (бензоил)бензолсульфонамид;Example 129. N- (2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoyl) benzenesulfonamide;

МС 539.MS 539.

Пример 130. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (-5-трифторметилбензойная кислота.Example 130. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid.

Точка плавления 190-192°С.Melting point 190-192 ° C.

МС 453 (М-1).MS 453 (M -1 ).

Пример 131. 4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фениламино (изофталевая кислота.Example 131. 4- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid.

Точка плавления 264-266°С.Melting point 264-266 ° C.

Пример 132. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-4-трифторметилбензойная кислота.Example 132. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4-trifluoromethylbenzoic acid.

Точка плавления 134-136°С;Melting point 134-136 ° C;

МС 454 (М4).MS 454 (M 4 ).

Пример 133. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-3-трифторметилбензойная кислота.Example 133. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-3-trifluoromethylbenzoic acid.

МС 454 (М4).MS 454 (M 4 ).

Пример 134. 2-({4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фенил(метиламино)-5-диметиламинобензойная кислота.Example 134. 2 - ({4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenyl (methylamino) -5-dimethylaminobenzoic acid.

Точка плавления 128-131°С.Melting point 128-131 ° C.

Пример 135. 2-({4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил] фенил(метиламино)бензойная кислота.Example 135. 2 - ({4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenyl (methylamino) benzoic acid.

МС 400 (М4).MS 400 (M 4 ).

Пример 136. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино(-5-дипропиламинобензойная кислота.Example 136. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-dipropylaminobenzoic acid.

МС 485 (М4).MS 485 (M 4 ).

Пример 137. 5-Дибутиламино-2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] фениламино (бензойная кислота.Example 137. 5-Dibutylamino-2- {4- [2- (3,4dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

МС 513 (М4).MS 513 (M 4 ).

Пример 138. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил) этил]фениламино)-5-диэтиламинобензойная кислота.Example 138. 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino) -5-diethylaminobenzoic acid.

Точка плавления 106-110°С.Melting point 106-110 ° C.

Пример 139. 4-[3-[4-(Диэтиламино)фенил] пропил]-Х-(2-метокси-5-нитрофенил)бензинамин.Example 139. 4- [3- [4- (Diethylamino) phenyl] propyl] -X- (2-methoxy-5-nitrophenyl) benzinamine.

Пример 140. 2-{3-[2-(4-Хлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.Example 140. 2- {3- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 141. 2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 141. 2- {3- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 142. 2-{3-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 142. 2- {3- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Пример 143. 2-{3-[3-(4-Ди-н-пропиламинофенил)пропил] фениламино (бензойная кислота.Example 143. 2- {3- [3- (4-Di-n-propylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid.

Следующие примеры 144-149 иллюстрируют применение соединений по настоящему изобретению в качестве исходных веществ и промежуточных соединений в синтезе других соединений по изобретению и их производных. Данные примеры иллюстрируют восстановление нитрогрупп до аминогрупп, алкилирование аминогрупп и этерификацию групп карбоновых кислот. Эти реакции изображены на следующей обобщенной схеме 12.The following examples 144-149 illustrate the use of the compounds of the present invention as starting materials and intermediates in the synthesis of other compounds of the invention and their derivatives. These examples illustrate the reduction of nitro groups to amino groups, the alkylation of amino groups and the esterification of carboxylic acid groups. These reactions are depicted in the following generalized scheme 12.

Схема 12 °2Х><сн2).О-Ч^ соонScheme 12 ° 2 X><cn 2) .

СООЕ | ЙМ/ЛЛИ/й» КЬА£>(ск2,£>*Р соон где Я1, и Кс такие, как определены выше, и Е представляет собой группу, образующую сложный эфир, такую как С1-С6алкил (например, метил, 2,2,2-трихлорэтил), бензил, дифенилметил или им подобные.COOE | DM / LLI / d "Rb A £> (ck 2, £> * R COOH where R 1 and K are as defined above and E represents a group forming an ester such as C1-C6 alkyl ( for example methyl, 2,2,2-trichloroethyl), benzyl, diphenylmethyl or the like.

Пример 144. 2-{4-[3-(4-Нитрофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота.Example 144. 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid.

К суспензии 4-[3-(4-нитрофенил)пропил] анилина (4,08 г, 15,9 ммоль) и 2-бромбензойной кислоты (3,52 г, 17,5 ммоль) в изо-РгОН (100 мл) добавляли Си(ОАс)2 (87 мг, 0,478 ммоль) и КО Ас (3,44 г, 35,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь оставляли кипеть с обратным холодильником в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой (100 мл) и подщелачивали водным 1,0М раствором ΝηΟΗ до рН 9,0. Водный слой промывали Е12О (20 мл, дважды) и подкисляли водным 1,0М раствором НС1 до рН 3,0. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при 60°С под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (5,75 г, 96%-ный выход).To a suspension of 4- [3- (4-nitrophenyl) propyl] aniline (4.08 g, 15.9 mmol) and 2-bromobenzoic acid (3.52 g, 17.5 mmol) in iso-RgON (100 ml) Cu (OAc) 2 (87 mg, 0.478 mmol) and KO Ac (3.44 g, 35.0 mmol) were added at room temperature. The resulting mixture was allowed to reflux for 23 hours, then cooled to room temperature. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with water (100 ml) and made basic with an aqueous 1.0 M ΝηΟΗ solution to pH 9.0. The aqueous layer was washed with E1 2 O (20 ml, twice) and acidified with an aqueous 1.0 M HC1 solution to pH 3.0. The precipitate formed was filtered off with suction and dried at 60 ° C in vacuo to give the title compound as a beige solid (5.75 g, 96% yield).

Точка плавления 150-153°С.Melting point 150-153 ° C.

МС (РаЬ (бомбардировка быстрыми атомами)): 376 (МН+).MS (PaB (fast atom bombardment)): 376 (MH + ).

Пример 145. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил]фениламино}бензойная кислота.Example 145. 2- {4- [3- (4-Aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid.

К раствору 2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино}бензойной кислоты (пример 158) (3,0 г, 7,97 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли 10% Рб-С (300 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Газообразный водород (1 атм (9,80665х104 Па)) вводили в колбу и смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита (Се1йе) для удаления Рб-С и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли МеОН (приблизительно 50 мл) и концентрировали под вакуумом. Эту операцию повторяли 3 раза для удаления всех следов ДМФ. Остаток снова разбавляли МеОН и нерастворившееся вещество удаляли фильтрацией. После удаления растворителя из фильтрата под вакуумом получали масло, которое разбавляли ΟΗ3ΟΝ (50 мл) и медленно добавляли по каплям воду (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60°С, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,34 г, 85%-ный выход).To a solution of 2- {4- [3- (4-nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid (Example 158) (3.0 g, 7.97 mmol) in DMF (40 ml) was added 10% Pb-C (300 mg) at room temperature in an argon atmosphere. Hydrogen gas (1 atm (9.80665x10 4 Pa)) was introduced into the flask and the mixture was stirred for 14 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through a pad of celite (Ce1e) to remove Pb-C and concentrated in vacuo. The residue was diluted with MeOH (approximately 50 ml) and concentrated in vacuo. This operation was repeated 3 times to remove all traces of DMF. The residue was diluted again with MeOH and the insoluble matter was removed by filtration. After removing the solvent from the filtrate in vacuo, an oil was obtained, which was diluted with ΟΗ 3 ΟΝ (50 ml) and water (100 ml) was slowly added dropwise. The precipitate formed was filtered off and dried under vacuum at 60 ° C to give the title compound as a white solid (2.34 g, 85% yield).

Точка плавления 110-112°С.Melting point 110-112 ° C.

МС (ЕаЬ): 347 (МН+).MS (EaB): 347 (MH + ).

Пример 146. 2-{4-[3-(4-Аминофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир.Example 146. 2- {4- [3- (4-Aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid methyl ester.

К раствору 2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты (пример 159) (2,34 г, 6,75 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли концентрированную Н2§04 (1,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,0 суток. Реакцию гасили Εΐ3Ν (10 мл) при 5°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е12О (20 мл, 4 раза). Объединенный эфирный слой промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл) и сушили над безводным Νη28Ο |. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после очистки колоночной хроматографией получали неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого аморфного вещества (2,59 г). Эго вещество использовали без дальнейшей очистки.To a solution of 2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid (Example 159) (2.34 g, 6.75 mmol) in MeOH (50 ml) was added concentrated Н 2 §0 4 ( 1.0 ml) at room temperature. The mixture was stirred at reflux for 3.0 days. The reaction was quenched with Εΐ 3 Ν (10 ml) at 5 ° C. and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (20 ml). E1 and extracted 2 O (20 ml, 4 times) The combined ether layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL) and dried over anhydrous Νη 2 8Ο |.. The solvent was removed under reduced pressure and pos e purification by column chromatography yielded the crude title compound as a yellow amorphous substance (2.59 g). Ego material was used without further purification.

Пример 147. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир и 2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил] фениламино (бензойной кислоты метиловый эфир.Example 147. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid methyl ester and 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid methyl ester.

К раствору неочищенного сложного эфира, описанного выше (2,59 г, приблизительно 6,75 ммоль), и СН3СНО (2,0 мл, 35,1 ммоль) в ΕΉ3Ε’Ν (50 мл) добавляли Ν3ΒΗ3Ε’Ν (1,70 г, 27,0 ммоль) при 5°С и суспензию перемешивали в течение 30 мин с контролем рН и добавлением водного 1,0М раствора НС1 для поддержания смеси умеренно кислой (рН 3,0-4,0). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1,0 ч и затем подщелачивали водным 1,0М раствором ΝηΟΗ до рН 9,0. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ΕΉ3Ε'Ν и полученный в результате водный раствор подкисляли водным 1,0М раствором НС1 до рН 3,0. Водный раствор экстрагировали СНС13 (20 мл, 3 раза) и объединенный экстракт промывали рассолом (5 мл). После сушки над безводным №128О4 растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (силикагель 60 Ν, н-гексан/СНС13/Е13МTo a solution of the crude ester described above (2.59 g, approximately 6.75 mmol) and CH 3 CHO (2.0 ml, 35.1 mmol) in ΕΉ 3 Ε Ν (50 ml) was added Ν3ΒΗ 3 Ε 'Ν (1.70 g, 27.0 mmol) at 5 ° C and the suspension was stirred for 30 min with pH control and the addition of an aqueous 1.0 M HC1 solution to maintain the mixture moderately acidic (pH 3.0-4.0) . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1.0 h and then was basified with an aqueous 1.0 M ΝηΟΗ solution to pH 9.0. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove ΕΉ 3 Ε Ν, and the resulting aqueous solution was acidified with an aqueous 1.0 M HC1 solution to pH 3.0. The aqueous solution was extracted with CHCl 3 (20 ml, 3 times) and the combined extract was washed with brine (5 ml). After drying over anhydrous No. 1 2 8 O 4, the solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography (silica gel 60 Ν, n-hexane / CHC 3 3 / E 3 M

50:98:2). Первым элюировался диалкилированный продукт в виде желтого аморфного вещества (1,07 г, 38%).50: 98: 2). The dialkylated product was the first to elute as a yellow amorphous substance (1.07 g, 38%).

МС(ЕаЬ):417(МН+).MS (EaB): 417 (MH + ).

Затем элюировался моноалкилированный продукт в виде желтого аморфного вещества (0,79 г, 30%).Then the monoalkylated product was eluted as a yellow amorphous substance (0.79 g, 30%).

МС (ЕаЬ): 389 (МН+).MS (EaB): 389 (MH + ).

Пример 148. 2-{4-[3-(4-Диэтиламинофенил)пропил] фениламино [бензойная кислота.Example 148. 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

К эмульсии 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил]фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (1,68 г, 4,03 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли водный 3М раствор КОН (4,0 мл, 12,0 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь оставляли кипеть с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали водным 1,0М раствором НС1 до рН 9,0. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН и полученный в результате водный раствор экстрагировали СНС13 (50 мл, 3 раза). Объединенный экстракт промывали рассолом (10 мл) и сушили над безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после очистки колоночной хроматографией (силикагель 60Ν, концентрированный ΝΗ.-ιΟΗ/МсОН/СНСЬ от 0,2:2:100 до 0,5:5:100) получали желтое масло. Это масло разбавляли ацетоном, и раствор концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества (1,62 г, 99% для 0,2 гидрата).To an emulsion of 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid methyl ester (1.68 g, 4.03 mmol) in ENS (50 ml) was added an aqueous 3M KOH solution (4.0 ml , 12.0 mmol) at room temperature, then the mixture was left to boil under reflux for 40 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and neutralized with an aqueous 1.0 M HC1 solution to pH 9.0. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove the SUN and the resulting aqueous solution was extracted with CHCl 3 (50 ml, 3 times). The combined extract was washed with brine (10 ml) and dried over anhydrous Na 2 8 O 4 . The solvent was removed under reduced pressure, and after purification by column chromatography (silica gel 60 ° C, concentrated H.-VI / MCO / CHCH from 0.2: 2: 100 to 0.5: 5: 100), a yellow oil was obtained. This oil was diluted with acetone, and the solution was concentrated under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound as an amorphous solid (1.62 g, 99% for 0.2 hydrate).

МС (ЕаЬ): 403 (МН+).MS (EaB): 403 (MH + ).

Анализ для ί.’26Η30Ν2Ο2·0.20 Н2О: рассчитано: С, 76.89; Н, 7.54; Ν, 6.90. Найдено: С, 76.73; Н, 7.67; Ν, 7.10.Analysis for ί. ' 26 Η 30 Ν 2 Ο 2 · 0.20 N 2 O: calculated: C, 76.89; H, 7.54; Ν, 6.90. Found: C, 76.73; H, 7.67; Ν, 7.10.

Пример 149. 2-{4-[3-(4-Этиламинофенил) пропил]фениламино[бензойная кислота.Example 149. 2- {4- [3- (4-Ethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid.

Указанное в заголовке соединение получали из 2-{4-[3-(4-этиламинофенил)пропил] фениламино[бензойной кислоты метилового эфира (из примера 149), ЕЮН (10 мл) и 3М раствора КОН (1,0 мл), используя методику, описанную в примере 148. В результате этой процедуры получали желтое твердое вещество, 253 мг желаемого продукта (90% для 0,1 гидрата).The title compound was prepared from 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid methyl ester (from Example 149), EUN (10 ml) and 3M KOH solution (1.0 ml) using the procedure described in example 148. As a result of this procedure, a yellow solid was obtained, 253 mg of the desired product (90% for 0.1 hydrate).

МС (ЕаЬ): 375 (МН+).MS (EaB): 375 (MH + ).

Анализ для ^4Η26Ν2Ο2·0,10 Н2О: рассчитано: С, 76.61; Н, 7.02; Ν, 7,44. Найдено: С, 76.62; Н, 7.06; Ν, 7.36.Analysis for ^ 4 Η 26 Ν 2 Ο 2 · 0.10 H 2 O: calculated: C, 76.61; H, 7.02; Ν, 7.44. Found: C, 76.62; H, 7.06; Ν, 7.36.

Биологические примерыBiological Examples

Характерные соединения формулы I оценивали в нескольких ίη νίίτο и ίη νίνο анализах, которые прочно установились в качестве показателей клинической полезности при лечении болезни Альцгеймера.The representative compounds of formula I were evaluated in several ίη νίίτο and ίη νίνο analyzes, which are well established as indicators of clinical utility in the treatment of Alzheimer's disease.

Анализы амилоидаAmyloid assays

ВА88К. (радиоактивный анализ самоагрегации бета-амилоида. Ве1а-Ашу1о1б 8е1£-8еебшд Вадюа88ау).VA88K. (radioactive analysis of the self-aggregation of beta-amyloid. Be1a-Ashu1o1b 8e1 £ -8ebad Vadyu88au).

Анализ на ингибиторы роста самоагрегируемых амилоидных фибрилл.Analysis for growth inhibitors of self-aggregating amyloid fibrils.

Материалы:Materials:

Исходные растворы:Stock solutions:

Буфер для анализа - 50 мМ фосфат натрия, рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,02% NаN3, 1М мочевина (фильтруют и хранят при 4°С).Analysis buffer - 50 mM sodium phosphate, pH 7.5, 100 mM No. C1, 0.02% NaN 3 , 1M urea (filtered and stored at 4 ° C).

Растворимый Ав(1-40)пептид (Васйеш, Тоггапсе, СА) - 2,2 мг/мл в деионизированной Н2О (хранят в аликвотах при -20°С, держат на льду в оттаявшем виде), самоагрегирует через 1 неделю хранения. Обычно раствор хранят до тех пор, пока при анализе не наблюдается лаг-фазы.Soluble Av (1-40) peptide (Vasyesh, Toggaps, CA) - 2.2 mg / ml in deionized H 2 O (stored in aliquots at -20 ° C, kept on ice in thawed form), self-aggregates after 1 week of storage . Typically, the solution is stored until a lag phase is observed in the analysis.

1251-меченый Ав(1-40) - 150К-350К имп/мин/мкл в смеси 100% ацетонитрил - 0,1% трифторуксусная кислота (ТФУ) - 1% βмеркаптоэтанол (аликвоты хранят при -20°С). 125 1-labeled Av (1-40) - 150K-350K imp / min / μl in a mixture of 100% acetonitrile - 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) - 1% β-mercaptoethanol (aliquots were stored at -20 ° C).

1251-меченый Λβ(1-40) можно получить согласно методике, изложенной Н. ЬеУше, III в №игоЬю1. Адшд, 16, 755, (1955), которая включена в данное описание изобретения ссылкой, или этот реагент можно приобрести у Ашегайаш, Ατ1ίη§ίοη НефйК Шшощ. 125 1-labeled Λβ (1-40) can be obtained according to the method described by N. LeUcher III in Noigu1. Addschd, 16, 755, (1955), which is incorporated into this description by reference, or this reagent can be obtained from Ashegayash, Ατ1ίη§ίοη NefiK Szczoszcz.

Конечные условия анализа: 30 мкМ растворимого Ав(1-40) в деионизированной воде в буфере для анализа + 20К-50К имп/мин 125Е меченого Ав(1-40) на анализ. Испытуемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), обычно 5-50 мМ исходный раствор, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в анализе составляла менее <1% об./об.Final analysis conditions: 30 μM soluble Av (1-40) in deionized water in assay buffer + 20K-50K imp / min 125 U of labeled Av (1-40) for analysis. The test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), typically a 5-50 mM stock solution, so that the final concentration of DMSO in the assay is less than <1% v / v.

Анализ: Реакционная смесь на 50 анализов (на льду) состоит из 0,1-0,2 мкл 125Емеченого Ав(1-40) + 1 мкл растворимого Ав(1-40) + 13,5 мкл буфера для анализа на анализ. Далее представлены количества компонентов реакционной смеси, достаточные для 50 лунок для анализа:Analysis: The reaction mixture for 50 analyzes (on ice) consists of 0.1-0.2 μl of 125 Labeled Av (1-40) + 1 μl of soluble Av (1-40) + 13.5 μl of analysis assay buffer. The following are the amounts of the components of the reaction mixture sufficient for 50 wells for analysis:

5-10 мкл высушенного 125Емеченого Ав(140)5-10 μl of dried 125 Labeled Av (140)

675 мкл буфера для анализа мкл растворимого Ав(1-40)675 μl of assay buffer for soluble Av (1-40)

Метод анализа.Analysis method.

1) Готовят указанную выше реакционную смесь, смешивая компоненты и помещая ее на лед.1) Prepare the above reaction mixture by mixing the components and placing it on ice.

2) Пипеткой вносят по 14,5 мкл реакционной смеси в каждую из 50 лунок в полипропиленовом 96-луночном титрационном микропланшете с И-образными лунками, помещенном на лед (Сойаг 3794).2) Pipette 14.5 μl of the reaction mixture into each of 50 wells in a polypropylene 96-well microtiter plate with I-shaped wells placed on ice (Soyag 3794).

3) Добавляют 1,7 мкл разбавленного испытуемого соединения в каждую лунку в колонке из восьми лунок, включая контрольрастворитель. Серийные 3-кратные разведения из 1 мМ (конечное 100 мкМ) в буфере для анализа - мочевина = 7 разведений + ноль. Каждый 96-луночный планшет может, следовательно, вместить 11 образцов + 1 контроль с Конго красным (конечная концентрация 0,039 - 5 мкМ в 2-кратных стадиях).3) Add 1.7 μl of the diluted test compound to each well in an eight-well column, including the control solvent. Serial 3-fold dilutions of 1 mM (final 100 μM) in assay buffer urea = 7 dilutions + zero. Each 96-well plate can therefore hold 11 samples + 1 control with Congo red (final concentration 0.039 - 5 μM in 2-fold steps).

4) Герметично закрывают планшет алюминиевой фольгой (Весктап 538619) и инкубируют 10 мин на льду.4) Seal the plate with aluminum foil (Vesktap 538619) and incubate for 10 min on ice.

5) Повышают температуру до 37°С и инкубируют от 3 до 5 ч (в зависимости от партии пептида).5) Raise the temperature to 37 ° C and incubate for 3 to 5 hours (depending on the batch of peptide).

6) Удаляют алюминиевую фольгу и добавляют 200 мкл/лунку ледяного аналитического буфера с мочевиной, собирая фибриллы с радиоактивной меткой вакуум-фильтрацией через СУЖР фильтры с размерои пор 0,2 мкм в 96луночных планшетах (М1Шроге МАСУ Ν22, ВебГогб, МА). Определяют радиоактивность фильтров, применяя стандартные способы, хорошо известные специалистам в данной области техники.6) Remove the aluminum foil and add 200 μl / well of ice-cold urea analytical buffer, collecting the fibrils with the radioactive label by vacuum filtration through the SJR filters with 0.2 micron pores in 96 well plates (M1 Shroghe MACU Ν22, WebGogb, MA). The radioactivity of the filters is determined using standard methods well known to those skilled in the art.

ВА88Т (самоагрегация бета-амилоида. тиофлавин Т, Ве!а-Ату1о1б 8е1Г-5еебтд, ΤΗίοΠανίη Т).BA88T (self-aggregation of beta-amyloid. Thioflavin T, Be! A-Atu1o1b 8e1G-5eebtd, ΤΗίοΠανίη T).

Анализ на ингибиторы роста самоагрегирующих амилоидных фибрилл.Analysis of growth inhibitors of self-aggregating amyloid fibrils.

Методы.Methods

Материалы.Materials

Исходные растворы:Stock solutions:

Буфер для анализа - 50 мМ фосфат натрия, рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,02% ΝαΝ3, 1М мочевина (фильтруют и хранят при 4°С).Analysis buffer - 50 mM sodium phosphate, pH 7.5, 100 mM No. C1, 0.02% ΝαΝ 3 , 1M urea (filtered and stored at 4 ° C).

Растворимый Λβ(1-40) - 2,2 мг/мл в деионизированной Н2О (хранят в аликвотах при -20°С, держат на льду в оттаявшем виде) самоагрегирует через 1 неделю хранения. Обычно раствор хранят до тех пор, пока в анализе не наблюдается лаг-фаза.Soluble Λβ (1-40) - 2.2 mg / ml in deionized H 2 O (stored in aliquots at -20 ° C, kept on ice in thawed form) self-aggregates after 1 week of storage. Typically, the solution is stored until a lag phase is observed in the analysis.

Конечные условия анализа: 30 мкМ растворимого Ав(1-40) в деионизированной воде в буфере для анализа. Испытуемое соединение растворяют в ДМСО, обычно 5-50 мМ исходный раствор, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в анализе составляла менее 1% об./об.Final assay conditions: 30 μM soluble Av (1-40) in deionized water in assay buffer. The test compound is dissolved in DMSO, typically a 5-50 mM stock solution, so that the final concentration of DMSO in the assay is less than 1% v / v.

Анализ: Реакционная смесь для 50 анализов (на льду) состоит из 1 мкл растворимого Αβ(1-40) + 13,5 мкл буфера для анализа на анализ. Далее представлены количества компонентов реакционной смеси, которые в результате получаются в каждой из 50 аналитических лунок:Analysis: The reaction mixture for 50 assays (on ice) consists of 1 μl of soluble Αβ (1-40) + 13.5 μl of assay analysis buffer. The following are the amounts of the components of the reaction mixture that result in each of the 50 analytical wells:

5-10 мкл растворимого Ав(1-40)5-10 μl of soluble Av (1-40)

675 мкл буфера для анализа675 μl assay buffer

Метод анализа.Analysis method.

1) Готовят указанную выше реакционную смесь, смешивая компоненты и помещая их на лед.1) Prepare the above reaction mixture by mixing the components and placing them on ice.

2) Вносят пипеткой 14,5 мкл реакционной смеси в каждую из 50 лунок в полистирольном 96-луночном титрационном микропланшете с и-образными лунками (Согшпд 25881-96), помещенном на лед.2) Pipette 14.5 μl of the reaction mixture into each of the 50 wells in a polystyrene 96-well microtiter microtiter plate (Sogspd 25881-96) placed on ice.

3) Добавляют 1,7 мкл разбавленного испытуемого соединения в каждую лунку в колонке из восьми лунок, включая контрольрастворитель. Серийные 3-кратные разведения из 1 мМ (конечное 100 мкМ) в буфере для анализа - мочевина = 7 разведений + ноль. Каждый 96-луночный планшет может, следовательно, вместить 11 образцов + 1 контроль с Конго красным (конечная концентрация 0,039 - 5 мкМ в 2-кратных стадиях).3) Add 1.7 μl of the diluted test compound to each well in an eight-well column, including the control solvent. Serial 3-fold dilutions of 1 mM (final 100 μM) in assay buffer urea = 7 dilutions + zero. Each 96-well plate can therefore hold 11 samples + 1 control with Congo red (final concentration 0.039 - 5 μM in 2-fold steps).

4) Герметично закрывают планшет алюминиевой фольгой и инкубируют в течение 10 мин на льду.4) Seal the plate with aluminum foil and incubate for 10 min on ice.

5) Повышают температуру до 37°С и инкубируют от 3 до 5 ч (в зависимости от партии пептида).5) Raise the temperature to 37 ° C and incubate for 3 to 5 hours (depending on the batch of peptide).

6) Удаляют алюминиевую фольгу и добавляют 250 мкл/лунку 5 мкМ тиофлавина Т (ТИТ) [Т-3516, 8|дта-А1бпс11| в смеси 50 мМ глицинΝαΟΗ, рН 8,5. Считывают флуоресценцию на считывающем устройстве для планшетов (экстинкция = 440 нм/20 нм; эмиссия = 485 нм/20 нм) в течение 5 мин.6) Remove the aluminum foil and add 250 μl / well of 5 μM thioflavin T (TIT) [T-3516, 8 | dta-A1bps11 | in a mixture of 50 mm glycine αα, pH 8.5. Fluorescence is read on a plate reader (extinction = 440 nm / 20 nm; emission = 485 nm / 20 nm) for 5 minutes.

ВАРА (агрегация бета-амилоидного пептида, Ве!а-Ату1о1б рерббе Аддгедабоп).VARA (aggregation of beta-amyloid peptide, Be! A-Atu1o1b rerbbe Addgedabop).

Этот анализ используют, чтобы определить степень ингибирования соединением агрегационного поведения бета-амилоидного пептида.This assay is used to determine the degree of inhibition of the aggregation behavior of an amyloid beta peptide by a compound.

Целью данного анализа является обеспечение высокообъемного метода анализа величины бета-амилоидной агрегации с использованием граничного анализа, основанного на фильтрации. В этом анализе гексафторизопропанол (ГФИП) применяют для того, чтобы разрушить исходный амилоидный пептид до мономерного состояния, и используют концентрацию 33 мкМ, которая является достаточно высокой для того, чтобы агрегация произошла при рН 6,0 за несколько часов.The purpose of this analysis is to provide a high-volume method for analyzing the value of beta-amyloid aggregation using boundary analysis based on filtration. In this assay, hexafluoroisopropanol (HFIP) is used to disrupt the starting amyloid peptide to a monomeric state, and a concentration of 33 μM is used, which is high enough for the aggregation to occur at pH 6.0 in a few hours.

Методы.Methods

Агрегация β-амилоидного пептида. рН 6,0 (ВАРА).Aggregation of β-amyloid peptide. pH 6.0 (VARA).

В 96-луночный планшет (Со§!аг 3794) авторы добавляют 25 мл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,0, 10 мкл 0,5 мг/мл Ав(1-40) пептида в 20% ГФИП + 0,1 мкл/анализ меченого радиоактивным иодом 125Ι Ав(1-40) [125Ι Ав(1-40)] и 1 мкл испытуемого соединения, начиная с 50 мкМ, с концентрацией ДМСО менее 1%. Затем авторы инкубируют планшеты в течение 2-4 ч при комнатной температуре. Останавливают реакцию 200 мкл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,0, и фильтруют реакционную смесь через 0,2 мкм 96-луночный фильтровальный планшет (М1Шроге МАСИ Ν22). Промывают фильтровальный планшет 100 мкл того же фосфатного буфера. Агрегацию определяли на МюгоЬе!а счетчике после импрегнирования фильтров МеШ1ех (1450-441) и проводили коррекцию по отношению к фону.In a 96-well plate (Co!! Ag 3794), the authors add 25 ml of 50 mM phosphate buffer, pH 6.0, 10 μl 0.5 mg / ml Av (1-40) peptide in 20% HFIP + 0.1 μl / analysis of radiolabeled iodine 125 Ι Av (1-40) [ 125 Ι Av (1-40)] and 1 μl of the test compound, starting with 50 μm, with a DMSO concentration of less than 1%. The authors then incubate the plates for 2-4 hours at room temperature. Stop the reaction with 200 μl of 50 mM phosphate buffer, pH 6.0, and filter the reaction mixture through a 0.2 μm 96-well filter plate (M1 Shroghe MACI No. 22). Wash the filter plate with 100 μl of the same phosphate buffer. Aggregation was determined using Mugo and the counter after impregnation of the filters Mesxex (1450-441) and correction was carried out with respect to the background.

ΒΑΤΥΜ анализΒΑΤΥΜ analysis

Методы.Methods

Необходимый Αβ(1-42) (СаПГопиа Рерйбе) высушивали из его гексафторизопропанольного (ГФИП) исходного раствора. Αβ(1-42) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем смешивали с забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) (рН 7,4). Смешанный раствор Αβ(1-42) фильтровали через 0,2 мкм Ошшроге мембранный шприцевой фильтр (МйНроге, ВссИогсЕ МА). Испытуемое соединение в ДМСО (50-кратный концентрат) помещали в каждую лунку (0,5 мкл/лунку) 96-луночного планшета. Добавляли в каждую лунку Αβ(1-42) раствор (24,5 мкл/лунку). Планшет центрифугировали при 1000 д в течение 5 мин и инкубировали при 37°С в течение 1 суток (Αβ 1-42; конечная концентрация 100 мкМ).The required Αβ (1-42) (SaPGopia Reribe) was dried from its hexafluoroisopropanol (HIPP) stock solution. Αβ (1-42) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then mixed with phosphate buffered saline (PBS) (pH 7.4). The mixed Αβ solution (1-42) was filtered through a 0.2 μm Oshshrog membrane syringe filter (MiNroge, BCCIECE MA). The test compound in DMSO (50-fold concentrate) was placed in each well (0.5 μl / well) of a 96-well plate. Αβ (1-42) solution (24.5 μl / well) was added to each well. The plate was centrifuged at 1000 d for 5 min and incubated at 37 ° C for 1 day (Αβ 1-42; final concentration of 100 μM).

После инкубации в каждую лунку (250 мкл/лунку) добавляли раствор тиофлавина Т (ТИТ) (30 мкМ) в буфере глицин-ЛаОН (рН 8,5, 50 мМ), измеряли флуоресценцию (экстинкция = 440/20 нм, эмиссия = 485/20 нм), используя считывающее устройство флуоресценции для планшетов. Ингибирующую активность рассчитывали как снижение флуоресценции по следующей формуле:After incubation, a solution of thioflavin T (TIT) (30 μM) in glycine-LaOH buffer (pH 8.5, 50 mmol) was added to each well (250 μl / well), fluorescence was measured (extinction = 440/20 nm, emission = 485 / 20 nm) using a fluorescence reader for tablets. Inhibitory activity was calculated as the decrease in fluorescence according to the following formula:

Ингибирование (%) = {(Ρ(Αβ)-Ρ(Αβ + соеΛΗΗεΗΗε)}/{Ρ(Αβ) - Р(растворитель + соединение)} х 100Inhibition (%) = {(Ρ (Αβ) -Ρ (Αβ + soyΛΗΗεΗΗε)} / {Ρ (Αβ) - P (solvent + compound)} x 100

1С50 рассчитывали при помощи программы аппроксимации кривых, используя следующее уравнение. Данные получали из двух разных экспериментов в трех повторах.1C50 was calculated using a curve fitting program using the following equation. Data were obtained from two different experiments in triplicate.

Ингибирование(х) = 100 - 100/{ 1 + (хЛС50)п}, х = концентрация испытуемого соединения (М),Inhibition (x) = 100 - 100 / {1 + (xPS 50 ) n }, x = concentration of test compound (M),

1С50 = (М), и = коэффициент Хилла (НШ).1C 50 = (M), and = Hill coefficient (NS).

Репрезентативные соединения формулы I в вышеприведенных анализах проявляли ингибирующие активности (1С50) в пределах от 0,1 до более 100 мкМ.Representative compounds of formula I in the above assays showed inhibitory activities (1C 50 ) ranging from 0.1 to more than 100 μM.

Результаты этих анализов для отдельных репрезентативных соединений по настоящему изобретению показаны в табл. 1 ниже.The results of these assays for individual representative compounds of the present invention are shown in table. 1 below.

Таблица 1Table 1

Ингибирующая β-амилоид активность соединений формулы IInhibitory β-amyloid activity of compounds of formula I

Пример № Example No. ВА88Р (Ю50 = мкМ) VA88P (S50 = μM) ВА88Т (Ю50 = мкМ) VA88T (U50 = μM) ΒΑΤΥΜ (1СМ = мкМ)ΒΑΤΥΜ (1C M = μM) ВАРА (Юю 8 мкМ)VARA (Yuyu 8 μM) 1 one 10 (Р),>100 (Р) (6х), >100 (О), >100 (К), >100 (8), 52 (Т) >100(Ζ) 10 (P),> 100 (P) (6x),> 100 (O), > 100 (K),> 100 (8), 52 (T)> 100 (Ζ) 2, 4, 30, 10 (Р) 3(0), >100 (К), 11 (3), 11 (Т) 6(Ζ) 2, 4, 30, 10 (P) 3 (0), > 100 (K), 11 (3), 11 (T) 6 (Ζ) 50, 58,8 (Р) 57,8 (О), 50, 58.8 (P) 57.8 (O), 60 (Р), >100 (Р) 86 (О), >60 (К), >60 (8), и т 60 (P),> 100 (P) 86 (O), > 60 (K),> 60 (8), and t 2 2 2,2, 4,1, 4,1, 12, 4,5 2.2, 4.1, 4.1, 12, 4,5 1, 1.5 (Р) 1, 1.5 (P) 6,52 (Р) 6.52 (P) 70 (Р) 70 (P) 3 3 4,5, 5. 5 (все 3 ν-образные) <Р> 15 (осадок), 5 (О) 4,5, 5. 5 (all 3 ν-shaped) <P> 15 (precipitate), 5 (O) 2(Р) 3(0) 2 (P) 3 (0) 11,7 (Р) 11.7 (P) >60 (Р) > 60 (P) 4 4 30, >100 (Зх) 30,> 100 (3x) 3. 4, 8 3.4, 8 26,3, 30,7 26.3, 30.7 67 67 5 5 70, >100 70,> 100 4,5 4,5 10 10 74 74 6 6 15, 21, 20, 40 15, 21, 20, 40 4, 1, 3 4, 1, 3 21,5 21.5 >60 > 60 7 7 18. 13, 12, 20 18.13, 12, 20 2 2 8,83 8.83 39 39 8 8 15, 15, 18, 15 15, 15, 18, 15 3, >100 3,> 100 7,17 7.17 Пример № Example No. ВА88Н (Ю50 = мкМ) VA88N (U50 = μM) ВА88Т (Ю50 = мкМ)VA88T (U50 = μM) ΒΑΤΥΜ (1Сэо = мкМ) ΒΑΤΥΜ (1Seo = μM) ВАРА (1СЭо = мкМ)VARA (1С Э о = μM) 9 nine 20 (осадок), 30, 52, 40 (Р) 20 (precipitate), 30, 52, 40 (P) 1, 2(Р) 1, 2 (P) 20,1, 28,2(Р) 38,6 (В) 20.1, 28.2 (P) 38.6 (B) 75 (Р) 75 (P) 10 10 70, 50 70, 50 4 4 75,7 75.7 67 67 11 eleven 18 (осадок), 20 (осадок), 20(2х), >100 (Р) >100, 21, 30(0) 18 (precipitate), 20 (sediment), 20 (2x),> 100 (P)> 100, 21, 30 (0) 1. 1. 3 (Р) 1, 0,8(0) 1. 1. 3 (P) 1, 0.8 (0) 5,62 (Р) 6,78 (О) 5.62 (P) 6.78 (O) 23 (Р) 9(0) 23 (P) 9 (0) 12 12 20 (4х) 20 (4x) 1, 1 eleven 3,93 3.93 >60 > 60 13 thirteen 21, >100, 20 (осадок), 15 (осадок), >100 21,> 100, 20 (precipitate), 15 (precipitate),> 100 0.9 0.9 6,41 6.41 6 6 14 14 18 (осадок), 8, 6 (осадок), 7 (осадок) 18 (precipitate), 8, 6 (precipitate), 7 (sediment) 1,0 1,0 10,9 10.9 >10 0/-образный) > 10 0 / -shaped) 15 fifteen 100 (Зх) Р 100,16 (ν-образный) 12, 15, 11(0) 100 (3x) P 100.16 (ν-shaped) 12, 15, 11 (0) 1(Р) 1.2 (О) 1 (P) 1.2 (O) 8,52 (Р) 7,26 (О) 7,07 (О) 8.52 (P) 7.26 (O) 7.07 (O) >60 (Р) 7(0) > 60 (P) 7 (0) 16 sixteen 18, 7,5, 10 (Р) 70. 32, 42 (О) 18, 7.5, 10 (P) 70. 32, 42 (O) 3, 0, 3 (Р) 1,1. 0,8, 0,6(0) 3, 0, 3 (P) 1.1. 0.8, 0.6 (0) 12 (Р) 10,3(0) 12 (P) 10.3 (0) 13 (Р) 13 (P) 17 17 >100 (осадок) (Зх) > 100 (sediment) (3x) 6,2 6.2 64,5 64.5 >60 (О), 41 (К) > 60 (O), 41 (C) 18 eighteen >100 (5х)(Р) > 100 (5x) (P) 30, >100 (Р) 30,> 100 (P) >100(Р) > 100 (P) 9, >40, 53 (Р), 12 9,> 40, 53 (P), 12 19 nineteen 3,4, >100, 2,2 3.4,> 100, 2.2 >100, 1, 1,1,5 > 100, 1, 1,1,5 31,0, 34,0 31.0, 34.0 >60, 43 > 60, 43 20 twenty 4,2 4.2 6 6 68,6 68.6 22 22 21 21 3 3 4 4 62,7 62.7 26 26 22 22 3 3 9 nine >100 > 100 24 24

Пример № Example No. ВА88К (Ю50 = мкМ)VA88K (U50 = μM) ВА88Т (1СМ = мкМ)VA88T (1C M = μM) ΒΑΤΎΜ (Юэо = мкМ) ΒΑΤΎΜ (Yueo = μM) ВАРА (Ю50 = мкМ) VARA (U50 = μM) 23 23 20 twenty 2 2 >100 > 100 17 17 24 24 >100 > 100 4 4 21,1 21.1 47 47 25 25 >100 > 100 1 one >100 > 100 57 57 26 26 >100 > 100 3 3 19,8 19.8 74 74 27 27 >100 > 100 5 5 42,3 42.3 27 27 28 28 >100 > 100 4 4 38,1 38.1 30 thirty 29 29th 30, 20 30, 20 4, 2 4, 2 75,3 75.3 38 38 30 thirty >100 > 100 1 one 22,6 22.6 86 86 31 31 >100 > 100 1 one 29,2 29.2 96 96 32 32 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 >10 > 10 33 33 45 45 3 3 45,0 45.0 48 48 34 34 >100 > 100 100 one hundred >100 > 100 154 154 35 35 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 149 149 36 36 >100 > 100 0.8 0.8 30,2 30,2 25 25 37 37 20, 10 0/) 20, 10 0 /) 3 3 23,4 23,4 184 184 38 38 >100 > 100 20 twenty >100 > 100 21 21 39 39 >100 > 100 3,0 3.0 >100 > 100 53 53 40 40 >100 > 100 5 5 49,7 49.7 42 42 41 41 >100 > 100 2 2 55,6 55.6 30 thirty 42 42 >100 > 100 0,3 0.3 24,2 24.2 63 63 43 43 >100 > 100 1 one 26,5 26.5 52 52 44 44 >100 > 100 1 one 21,5 21.5 32 32 45 45 >100 > 100 6 6 34,3 34.3 46 46 >100 > 100 2 2 38,2 38,2 47 47 25 25 10 10 >100 > 100 48 48 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 49 49 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 Пример № Example No. ВА88К (1Сбо= мкМ) VA88K (1Sbo = μM) ВА88Т (1Сбо= мкМ) BA88T (1Sbo = μM) ΒΑΤΥΜ (1С5о = мкМ)ΒΑΤΥΜ (1С 5 о = μM) ВАРА (1Сбо = мкМ) VARA (1Scd = μM) 50 fifty 85 85 0,8 0.8 39,1 39.1 51 51 75 75 0,5 0.5 36,5 36.5 52 52 >100 > 100 0,3 0.3 30,0 30,0 53 53 >100 > 100 0,4 0.4 43,9 43.9 54 54 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 3 3 55 55 >100 > 100 3 3 40,7 40.7 8 8 56 56 18. 7,5, 10 18.7.5, 10 3, 0,3 3, 0.3 12 12 13 thirteen 57 57 >100 > 100 1,5 1,5 8,98 8.98 58 58 15,15,18(осадок) 15.15.15 (precipitate) 1 one 9,43 9.43 45 45 59 59 >100 > 100 5 5 35 35 >100 > 100 60 60 60, 80 60, 80 1,5 1,5 15,9 15.9 >100 ίν- образный) > 100 ίν- figurative) 61 61 >100 (осадок), >100 (осадок) > 100 (precipitate),> 100 (precipitate) 2,1 2.1 50,1 50.1 >100 > 100 62 62 41 41 4 4 13,3 13.3 >60 > 60 63 63 >100, >100 > 100,> 100 1 one >100 > 100 110 110 64 64 2 (ν-образный), 3,5 (осадок) 2 (ν-shaped), 3,5 (sediment) 0,8 0.8 11,7 11.7 58 58 65 65 20, 100 20, 100 10 10 >100 > 100 65 65 66 66 >100 > 100 3 3 >60 > 60 67 67 40,15, 12 40.15, 12 2, 2,5 2, 2.5 74,8 74.8 >60, >60 > 60,> 60 68 68 25. 35, 40 25. 35, 40 0,3 0.3 9,43 9.43 >60 > 60 69 69 6, 18, 19, 18 6, 18, 19, 18 0,3, 0,5 0.3, 0.5 8,36 8.36 >60 > 60 70 70 >100 > 100 2,2 2.2 46,2 46.2 >60 > 60 71 71 3 3 0,5 0.5 8,59 8.59 >60 > 60 72 72 18, 15 18, 15 8, 0,3 8, 0.3 9,49 9.49 >60 > 60 73 73 70 70 0,1 0.1 >100 > 100 8 8

Пример № Example No. ВА55К (Юбо = мкМ) VA55K (Yubo = μM) ВА88Т (1Сбо = мкМ)BA88T (1Sbo = μM) ΒΑΤΥΜ (1Сбо = мкМ) ΒΑΤΥΜ (1Scd = μM) ВАРА (Юбо = мкМ) VARA (Yubo = μM) 74 74 3,1, 50, 38, 70, 70, 30, 40 3.1, 50, 38, 70, 70, 30, 40 1. 0,3, 0,3, 0,3 1. 0.3, 0.3, 0.3 9,14 9.14 51 51 75 75 >100 > 100 4 4 24,8 24.8 >60 > 60 76 76 >100 > 100 15 fifteen 48,4 48,4 73 73 77 77 >100,>100,>100 > 100,> 100,> 100 2, 0,3, 0,3 2, 0.3, 0.3 104 104 >100, >100 > 100,> 100 18, 30 18, 30 96 96 105 105 >100 > 100 3 3 61,3 61.3 >100 > 100 106 106 >100, >100 > 100,> 100 6 6 >60 > 60 107 107 >100 > 100 3 3 >60 > 60 108 108 >100 > 100 3 3 >60 > 60 109 109 >100,>100 > 100,> 100 1 one 110 110 >100 > 100 2 2 >100 > 100 >60 > 60 111 111 >100 (Зх), 14 4, 18, >100, >100 (О) > 100 (3x), 14 4, 18,> 100, > 100 (O) 3, 3 3,2, 4 (О) 3, 3 3.2, 4 (O) 70,8 85,2 (О) 70.8 85.2 (O) >60 (О) > 60 (O) 112 112 >100 > 100 10 10 62,7 62.7 113 113 82 82 10 10 >100 > 100 80 80 114 114 >100, >100 30,100 (О) > 100,> 100 30,100 (O) 4, 5 Ю, 4(0) 4, 5 U, 4 (0) 84 73,9 (0) 84 73.9 (0) 63 >60 (Ω) 63 > 60 (Ω) 115 115 >100 (осадок) > 100 (sediment) 10 10 >100 > 100 67 67 116 116 >100 (осадок) (4х) 11, >100 (Зх) 15, 20, 10, 7,5(0) 15, >100 (Зх) О > 100 (sediment) (4x) 11,> 100 (3x) 15, 20, 10, 7.5 (0) 15,> 100 (3x) O 10, 41, 6 7, 3, 3(0) 10, 41, 6 7, 3, 3 (0) 75 >60 (О) 75 > 60 (O) 60 >60 (0) 60 > 60 (0) 117 117 1 (У-образный) (2х) >100 (осадок) 1 (U-shaped) (2x) > 100 (sediment) 10, 3, 2, 2 10, 3, 2, 2 >100 > 100 >102 > 102 Пример № Example No. ВА88Р (Юбо = мкМ) VA88P (Yubo = μM) ВА88Т (Юбо = мкМ) VA88T (Yubo = μM) ΒΑΤΥΜ (Юбо - мкМ) ΒΑΤΥΜ (Yubo - μM) ВАРА (Ю50 = мкМ) VARA (1050 = μM) 118 118 >100 (Зх) > 100 (3x) 2, >100, 50 2,> 100, 50 47,5 47.5 238 238 119 119 >100 > 100 10 10 93,5 93.5 >60 > 60 120 120 >100 > 100 10 10 >100 > 100 60 60 121 121 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 >60 > 60 122 122 >100 > 100 2 2 36,5 36.5 >60 > 60 123 123 >100 > 100 1.2 1.2 31,2 31,2 >60 > 60 124 124 >100 > 100 3 3 >100 > 100 53 53 128 128 >100 > 100 7 7 56,7 56.7 >50 > 50 129 129 >100 > 100 2,1 2.1 26,9 26.9 55 55 130 130 >100 (4х) > 100 (4x) 40, 30 40, 30 >100 > 100 2, >60, >60 2,> 60,> 60 131 131 15, 25 15, 25 40 40 >100 > 100 114 114 132 132 10, 40, 30 10, 40, 30 4 4 56,8 56.8 9 nine 133 133 >100 > 100 30 thirty >100 > 100 >60 > 60 134 134 >100 > 100 10 10 93,4 93,4 >60 > 60 135 135 >100 > 100 >100 > 100 136 136 >100 > 100 >100 > 100 >100 > 100 >60 > 60 137 137 >100 > 100 10 10 >100 > 100 76 76 138 138 >100,>100 > 100,> 100 5, >100 5,> 100 >100 > 100 108 108 140 140 >100 > 100 3,30 3.30 70,8 70.8 141 141 >100 > 100 3 3 44,6 44.6 142 142 27,8 27.8 143 143 25,9 25.9

Буква в круглых скобках после отдельного значения указывает отдельную партию при синтезе испытуемого соединения. Обозначения Р, Р ид» нун и „2 означают разные партии одного соединения. Например, 10 (Р) указывает, что испытуемое соединение было из партии Р. Если партия не указана, партией соединения была партия Р.The letter in parentheses after a single value indicates a single batch in the synthesis of the test compound. The designations P, R id "nun and " 2 mean different batches of the same compound. For example, 10 (P) indicates that the test compound was from batch R. If the batch is not specified, the batch of batch was R.

Обозначение осадок означает осадок и указывает, что осадок образовывался при указанной концентрации. Кроме того, термин Vобразный означает, что ингибирование наблюдалось с последующей преципитацией.The designation precipitate means precipitate and indicates that a precipitate formed at the indicated concentration. In addition, the term V-shaped means that inhibition was observed with subsequent precipitation.

Значение с последующим числом и х (например, 4х) означает, что соединение испыты61 вали четыре раза и каждый раз результат был таким же.A value followed by a number and x (for example, 4x) means that the compound was tested four times and each time the result was the same.

Соединения по настоящему изобретению также проявили хорошую активность в стандартных ίη νίνο анализах, обычно используемых для оценки агентов для лечения заболеваний, связанных с агрегацией амилоидных белков, особенно болезни Альцгеймера и других амилоидозов. В одном анализе амилоидный белок вводят в селезенку мыши путем подкожной инъекции нитрата серебра, полного адъюванта Фрэйнда и внутривенной инъекции амилоидусиливающего фактора. Нитрат серебра вводят ежедневно по 11 день. Испытуемые соединения вводят мышам ежедневно, начиная с 1 дня по 11 день. На 12 день животных умерщвляют, селезенки удаляют, подготавливают гистологически, окрашивают Конго красным и количественно при помощи микроскопа определяют процент площади селезенки, занятой двоякопреломлящим окрашиваемым Конго амилоидом. Соединения по изобретению, оцениваемые в данном испытании, демонстрируют ингибирование селезеночного амилоидного отложения до 70% относительно необработанных контролей.The compounds of the present invention also showed good activity in standard ίη νίνο assays commonly used to evaluate agents for treating diseases associated with aggregation of amyloid proteins, especially Alzheimer's disease and other amyloidoses. In one assay, an amyloid protein is introduced into the mouse spleen by subcutaneous injection of silver nitrate, complete Freund's adjuvant and intravenous injection of amyloid-enhancing factor. Silver nitrate is administered daily for 11 days. Test compounds are administered to mice daily from 1 day to 11 days. On day 12, the animals are sacrificed, the spleens are removed, prepared histologically, stained with Congo red and the percentage of the area of the spleen occupied by the birefringent stained Congo amyloid is quantified using a microscope. The compounds of the invention evaluated in this test demonstrate inhibition of splenic amyloid deposition of up to 70% relative to untreated controls.

В другом ίη νίνο анализе, в котором оценивали соединения по настоящему изобретению, использовали трансгенных мышей. Мыши несут трансген белка-предшественника β-амилоида и описаны Нбао с1 а1. в Соггс1аО\ с шешоту с1сПсЙ8, Αβ с1с\аОоп. апб ашу1о1б р1ас|ис5 ίη 1тап8дешс пйсе, δοίεηοε 1966; 274: 99-102. У этих трансгенных мышей развиваются β-амилоидные отложения в возрасте приблизительно 9 месяцев. К 15 месяцам рассеянные и компактные сенильные бляшки становятся обильными, главным образом в новой коре головного мозга, обонятельной луковице и гиппокампе. Соединения по изобретению вводят перорально мышам, начиная с возраста 8 месяцев (непосредственно перед началом амилоидных отложений), и продолжают в течение нескольких месяцев (до возраста приблизительно 14-18 месяцев). Затем животных умерщвляют и извлекают головной мозг. Количество амилоида в мозгу количественно определяют как гистологически, так и биохимически. Соединения по настоящему изобретению, оцениваемые в этой модели, демонстрируют ингибирование амилоидного накопления в коре головного мозга и гиппокампе до 49% по отношению к необработанным контролам.In another ίη νίνο assay in which the compounds of the present invention were evaluated, transgenic mice were used. Mice carry the transgene of the β-amyloid precursor protein and are described by Nbao c1 a1. in Cogs1aO \ s, with shots s1cPsY8, Αβ s1c \ aOop. apb ashu1o1b p1ac | is5 ίη 1tap8desh pice, δοίεηοε 1966; 274: 99-102. These transgenic mice develop β-amyloid deposits at approximately 9 months of age. By the age of 15 months, scattered and compact senile plaques become abundant, mainly in the new cerebral cortex, olfactory bulb and hippocampus. The compounds of the invention are administered orally to mice starting at the age of 8 months (immediately before the start of amyloid deposits) and continue for several months (until the age of about 14-18 months). Then the animals are killed and the brain is removed. The amount of amyloid in the brain is quantified both histologically and biochemically. The compounds of the present invention evaluated in this model demonstrate inhibition of amyloid accumulation in the cerebral cortex and hippocampus up to 49% with respect to untreated controls.

Вышеприведенные данные показывают, что характерные соединения по изобретению активны в стандартных анализах, применяемых для измерения ингибирования агрегации белков. Соединения обладают отличной специфичностью, например, как показано в ВА88Т анализе, а также ΒΑΤΥΜ и ВАРА анализах. Таким образом, соединения пригодны для того, чтобы клинически ингибировать агрегацию амилоидных белков и визуализировать амилоидные отложения для диагностического применения. Соединения применяются в форме фармацевтических препаратов, и следующие примеры иллюстрируют типичные композиции.The above data show that representative compounds of the invention are active in standard assays used to measure inhibition of protein aggregation. The compounds have excellent specificity, for example, as shown in the BA88T assay, as well as ΒΑΤΥΜ and BAPA assays. Thus, the compounds are suitable to clinically inhibit the aggregation of amyloid proteins and visualize amyloid deposits for diagnostic use. The compounds are used in the form of pharmaceutical preparations, and the following examples illustrate typical compositions.

Пример 150. Препарат в форме таблеток. Example 150. The preparation is in the form of tablets. Ингредиент Ingredient Количество number Соединение примера 1 The compound of example 1 50 мг 50 mg Лактоза Lactose 80 мг 80 mg Кукурузный крахмал (для смеси) Corn starch (for mixture) 10 мг 10 mg Кукурузный крахмал (для пасты) Corn starch (for pasta) 8 мг 8 mg Стеарат магния (1%) Magnesium Stearate (1%) 2 мг 2 mg 150 мг 150 mg

Соединение примера I смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом (для смеси) и перемешивают до однородного порошка. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 6 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием пасты. Пасту добавляют к перемешанному порошку и смесь гранулируют. Влажные гранулы пропускают через жесткое сито № 8 и сушат при 50°С. Смеси смазывают 1% стеарата магния и прессуют в таблетки. Таблетки вводят пациенту в количестве от 1 до 4 ежедневно для предотвращения агрегации амилоидных белков и лечения болезни Альцгеймера.The compound of example I is mixed with lactose and corn starch (for a mixture) and mixed until a homogeneous powder. Corn starch (for pasta) is suspended in 6 ml of water and heated with stirring to form a paste. The paste is added to the mixed powder and the mixture is granulated. Wet granules are passed through a No. 8 rigid sieve and dried at 50 ° C. The mixture is lubricated with 1% magnesium stearate and pressed into tablets. Tablets are administered to the patient in an amount of 1 to 4 daily to prevent amyloid protein aggregation and treat Alzheimer's disease.

Пример 151. Парентеральный раствор.Example 151. Parenteral solution.

В раствор 700 мл пропиленглико ля и 200 мл воды для инъекций добавляют 20,0 г соединения № 19 (пример 19). Смесь перемешивают и рН доводят до 5,5 соляной кислотой. Объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Раствор стерилизуют, заполняют им ампулы на 5 мл, каждая из которых содержит 2 мл (40 мг соединения № 19) и запаивают их в атмосфере азота. Раствор вводят путем инъекции пациенту, страдающему от медуллярной карциномы щитовидной железы, и нуждающемуся в лечении.To a solution of 700 ml of propylene glycol and 200 ml of water for injection was added 20.0 g of compound No. 19 (Example 19). The mixture was stirred and the pH was adjusted to 5.5 with hydrochloric acid. The volume is adjusted to 1000 ml with water for injection. The solution is sterilized, filled with 5 ml ampoules, each of which contains 2 ml (40 mg of compound No. 19) and sealed in a nitrogen atmosphere. The solution is administered by injection to a patient suffering from medullary carcinoma of the thyroid gland and in need of treatment.

Пример 152. Препарат в форме пластыря.Example 152. The drug is in the form of a patch.

мг 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензойной кислоты смешивают с 1 мл пропиленгликоля и 2 мг полимерного клея на акриловой основе, содержащего смолистый поперечно-сшивающий агент. Смесь наносят на непроницаемую подложку (30 см2) и накладывают на верхнюю часть спины пациента для лечения с длительным высвобождением амилоидной полиневропатии.mg of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid is mixed with 1 ml of propylene glycol and 2 mg of an acrylic-based polymer adhesive containing a resinous cross-linking agent. The mixture is applied to an impermeable substrate (30 cm 2 ) and applied to the upper back of the patient for treatment with a sustained release of amyloid polyneuropathy.

Изобретение, а также способ и процесс его реализации и применения здесь описаны в таких полных, понятных, лаконичных и точных терминах, чтобы дать возможность любому специалисту в данной области техники, к которой оно относится, изготовить и применить его таким же образом. Очевидно, что в вышеизложенном описаны предпочтительные воплощения настоящего изобретения, и что могут быть сделаны модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, изложен63 ных в формуле изобретения. Чтобы особенно подчеркнуть и отчетливо заявить сущность объекта настоящего, в заключение данной заявки приведена следующая формула изобретения.The invention, as well as the method and process of its implementation and application, are described here in such complete, understandable, concise and precise terms to enable any person skilled in the art to which it relates to make and apply it in the same way. Obviously, the foregoing describes preferred embodiments of the present invention, and that modifications can be made without departing from the spirit and scope of the present invention set forth in the claims. In order to particularly emphasize and clearly state the essence of the object of the present, in conclusion of this application the following claims are given.

Claims (15)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы I к3 к5 где К3 представляет собой водород, С1-С6алкил или ’СС1’Сбалкил;1. A compound of formula I to 3 to 5 where R 3 represents hydrogen, C1-C6 alkyl or 'CC1' Sa alkyl; и равен числу от 1 до 5 включительно;and equal to the number from 1 to 5 inclusive; К1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -ΝΗ2, Ш'ЯС. -СО2Н, -СО2С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ОС1С12алкил, С1-С8алкил, -СЕ3, -ΟΝ, -ОСН2фенил, -ОСН2-замещенный фенил, -(СН2)т-фенил, -Офенил, -О-замещенный фенил, -СН=СН-фенил,K 1, I 2, I 3, I 4, I 5, I 6 and I 7 are independently hydrogen, halogen, -OH, -ΝΗ2, SH'YA C. -CO 2 H, -CO 2 C 1 C 6 alkyl, -ΝΟ 2 -OS1S1 2 alkyl, C 1 C 8 alkyl -SE 3, -ΟΝ, -OCH2 phenyl, -OCH2-substituted phenyl, - (CH 2 ) t- phenyl, -Ophenyl, -O-substituted phenyl, -CH = CH-phenyl, -0(ΟΗ!)ΡΝΚ!’Κ', -ΝΗΟΚ, -ΝΗ(ΟΗ2)ρΝΚ“Κ', -М(С,-Свапкил)(СН2)рНЕ!ьН0,-0 (ΟΗ ! ) Ρ ΝΚ ! 'Κ', -ΝΗΟΚ, -ΝΗ (ΟΗ 2 ) ρΝΚ “', -М (С, -С to apkil) (СН 2 ) pNE! v H 0, СНгОСгСвалкилSNGOSgSvalkil -СН ;- CH; СНгОСгСвалкипSNGOSgSvalkip Я8 представляет собой СООН, тетразолил, -8О2К' или -ΟΟΝΗδΟζΚ4;I 8 is COOH, tetrazolyl, -8O 2 K 'or -ΟΟΝΗδΟζΚ 4 ; Яь и Яс независимо представляют собой водород, -С1-С6алкил, -(СН2)т-фенил илиI b and I c are independently hydrogen, -C1-C6 alkyl, - (CH 2) m -phenyl or Яь и Яс, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, пирролила, имидазолила, пиперазинила, 4-С1Сбалкилпиперазинила, морфолино, тиоморфолино, декагидроизохинолина или пиразолила;I b and I c, taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic ring selected from piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, piperazinyl, 4-S1Sbalkilpiperazinila, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; Я4 представляет собой водород, -С]С6алкил, -СЕ3 или фенил;I 4 is hydrogen, —C] C 6 alkyl, —CE 3 or phenyl; ш равен числу от 0 до 5 включительно; р равен числу от 1 до 5 включительно;w is equal to a number from 0 to 5 inclusive; p is a number from 1 to 5 inclusive; А представляет собой СН или Ν;A represents CH or Ν; Я1 и Я2, когда они являются соседними по отношению друг к другу, могут представлять собой метилендиокси;I 1 and I 2 , when they are adjacent to each other, can be methylenedioxy; или его фармацевтически приемлемые соли.or its pharmaceutically acceptable salts. 2. Соединения по п.12. Compounds according to claim 1 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино } -4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дигидроксифенил)этил]фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-Dihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4 - [2 -(4 -дибутиламино фенил) эти л] фениламино}бензойная кислота;2- {4 - [2 - (4-dibutylamino-phenyl) these l] phenylamino} benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил] фениламино}бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино } -4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино }-4-имидазо-1 -ил-5-нитробензойная кислота или2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo-1 -yl-5-nitrobenzoic acid or 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино (бензойная кислота.2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (benzoic acid. 3. Соединения по п.13. Compounds according to claim 1 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино(-3,5-динитробензойная кислота;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino (-3,5-dinitrobenzoic acid; 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино (-4-мето кси-5 -нитробензойная кислота;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino (-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-[4-(3,4-дихлорбензил)фениламино] бензойная кислота;2- [4- (3,4-dichlorobenzyl) phenylamino] benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино]-5нитробензойная кислота;2- [4- (2-Biphenyl-4-ylethyl) phenylamino] -5 nitrobenzoic acid; 5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;5-nitro-2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота или2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-aminobenzoic acid or 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -трифторметилбензойная кислота.2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid. 4. Соединения по π. 14. Compounds by π. one 2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (терефталевая кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (terephthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methyl-benzoic acid; 4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -метансу льфонилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methane lfonylbenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-5 -имидазол-1 -ил-бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-imidazol-1-benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4-нитробензойная кислота или2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4-nitrobenzoic acid or 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-нитробензойная кислота.2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid. 5. Соединения по п.15. Compounds according to claim 1 5- циано-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино (бензойная кислота;5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,6-дифторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4,6-difluorobenzoic acid; 6- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино (-2,3 -дифторбензойная кислота;6- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-2,3-difluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-fluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-3-fluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлор(фенил)этил]фениламино(-3-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichloro (phenyl) ethyl] phenylamino (-3-methylbenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4-fluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3,5-дифторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-3,5-difluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-3-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-3-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-нитрофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-nitrophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-нитрофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-nitrophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-аминофенил)пропил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-аминофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-aminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-дипропиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (4-Dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорида моногидрат;2- {4- [2- (4-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride monohydrate; 2-{4-[3-(3-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-Dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-диметиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-этиламинофенил) пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(№{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фенил(-И-этиламино)бензойная кислота;2- (No. {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl (-I-ethylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3-дибензиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3-dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-аминофенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;2- {4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-диметиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-ацетиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-ацетиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-дипропиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-Dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(3-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[3-(4-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-ацетиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-диэтиламинофенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[2-(3-пиперидин-1-илфенил)этил] фениламино(бензойной кислоты моногидрохлорид;2- {4- [2- (3-piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monohydrochloride; 2-{4-[3-(4-дипропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-Dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-дибутиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(4-{3-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил] пропил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {3- [4- (1H-Pyrrol-1-yl) phenyl] propyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[3-(4-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-диэтилкарбамоилфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-Diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-карбоксифенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-диэтиламинометилфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-propylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-пропиламинофенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (3-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [3- (4-pyrrolidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3-пиперидин-1-илфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [3- (3-piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-5-methyl-benzoic acid; №(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино(бензоил)метансульфонамид;No. (2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoyl) methanesulfonamide; 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-бифенил-4-илэтил] фениламино (-5нитробензойная кислота;2- {4- [2-biphenyl-4-ylethyl] phenylamino (-5 nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 5-амино -2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;5-amino -2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 5-нитро-2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;5-nitro-2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (бензойная кислота;2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дифторфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил(-[2(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин;{4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl (- [2 (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] amine; 2-{4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-(4-фенетилфениламино)бензойная кислота;2- (4-phenethylphenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-фторбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-fluorobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(никотиновая кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid; 2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(4-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methyl-benzoic acid; 2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил]фениламино(5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] phenylamino (5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-6-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-6-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино(-5-диметиламинобензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-dimethylaminobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,5-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3,5-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(4-{2-[(4а8,8аВ)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2 - [(4-8,8aB) -4- (octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;3- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 5-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;5- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино} бензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-4,5-диметоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-4,5-dimethoxybenzoic acid; 2- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(-3-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid; 3- {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;3- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 5-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(изофталевая кислота;5- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (isophthalic acid; 2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 4- (4-{2-[(4а8,8аВ)-4-(октагидроизохинолин-2-ил)фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;4- (4- {2 - [(4-8,8aB) -4- (octahydroisoquinolin-2-yl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино(-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid; 2-{4-[2-(3-метоксифенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-бромфенил)этил] фениламино( бензойная кислота;2- {4- [2- (3-Bromophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3-фторфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота;2- {4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-метоксибензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid; 4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(никотиновая кислота или4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (nicotinic acid or 2-{4-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил] фениламино(бензойная кислота.2- {4- [2- (3-fluoro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid. 6. Соединения по п.16. Compounds according to claim 1 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-пиррол-1-илбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-pyrrol-1-ylbenzoic acid; 2-{4-[2-(4-бензилоксифенил)этил]фениламино( бензойная кислота;2- {4- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(4-{2-[4-(3-диметиламинопропокси) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(4-диэтиламинофенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-октилоксифенил)этил]фениламинобензойная кислота;2- {4- [2- (4-octyloxyphenyl) ethyl] phenylaminobenzoic acid; 2-(4-{2-[4-(2-этокси-1-этоксиметилэтил) фенил] этил ( фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(4-пиррол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота или2- {4- [2- (4-pyrrol-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid or 2-{4-[2-(4-стирилфенил)этил] фениламино ( бензойная кислота.2- {4- [2- (4-styrylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid. 7. Соединения по п.17. Compounds according to claim 1 2-{4-[2-(4-дибутиламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4'-этилбифенил-4-ил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4'-ethylbiphenyl-4-yl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-октилфенил)этил]фениламино( бензойная кислота;2- {4- [2- (4-octylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(4-{2-[3-(3,5-дихлорфенокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [3- (3,5-Dichlorophenoxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-(4-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси) фенил]этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (2-chloro-6-fluorobenzyloxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(4-пиразол-1-илфенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-pyrazol-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(4-дифениламинофенил)этил] фениламино(бензойная кислота;2- {4- [2- (4-diphenylaminophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid; 2-(4-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] этил(фениламино)бензойная кислота;2- (4- {2- [4- (3,4-Dichlorobenzyloxy) phenyl] ethyl (phenylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-аминобензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-aminobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(-5-трифторметилбензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (-5-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[2-[(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино(-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2 - [(3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-диметилфенил)этил] фениламино (-5-нитробензойная кислота.2- {4- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid. 8. Соединение по п.1 2-{4-[2-(3,4дихлорфенил)этил] фенил(аминобензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.8. The compound according to claim 1 2- {4- [2- (3,4 dichlorophenyl) ethyl] phenyl (aminobenzoic acid or its pharmaceutically acceptable salt. 9. Соединение по п.1 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино (бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.9. The compound according to claim 1, 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid or its pharmaceutically acceptable salt. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из10. The compound according to claim 1, which is selected from 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-5-нитробензойной кислоты;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-5-nitrobenzoic acid; 4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино(бензойной кислоты;4- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 4-{4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-метоксибензойной кислоты;4- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-methoxybenzoic acid; 2-{4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил] фениламино (-5-метоксибензойной кислоты;2- {4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenylamino (-5-methoxybenzoic acid; {4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]фенил((2-метокси-5-нитрофенил)амина;{4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) ethyl] phenyl ((2-methoxy-5-nitrophenyl) amine; 2- {4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино (-3-нитробензойной кислоты;2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (-3-nitrobenzoic acid; 3- {4-[3-(4-диэтиламинофенил) пропил] фениламино(бензойной кислоты;3- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino (benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] фениламино} бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты мононатриевой соли;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid monosodium salt; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино)бензойной кислоты монокалиевой соли;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino) benzoic acid monopotassium salt; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензойной кислоты кальциевой соли (1:1);2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (benzoic acid, calcium salt (1: 1); 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино(бензоат-2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтиламмония;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino (2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethylethylammonium benzoate; 2-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)бутил]фениламино }-5-метоксибензойной кислоты;2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} -5-methoxybenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дифторфенил]этил]фениламино}бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-difluorophenyl] ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2-{3-[2-(4-хлорфенил)этил] фениламино } бензойной кислоты;2- {3- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2-{3-[2-(3,4-диметилфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты;2- {3- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]фениламино [бензойной кислоты;2- {4- [2- (2,4-dimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(2-хлорфенил)этил] фениламино [ бензойной кислоты;2- {4- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-{2-гидроксифенил)этил] фениламино[бензойной кислоты;2- {4- [2- {2-hydroxyphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(3-хлорфенил)этил] фениламино [ бензойной кислоты;2- {4- [2- (3-chlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-[4-(2-бифенил-4-илэтил)фениламино] бензойной кислоты;2- [4- (2-Biphenyl-4-ylethyl) phenylamino] benzoic acid; 2- {4-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;2- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 3- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;3- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 4- {4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил] фениламино[бензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(4-феноксифенил)этил]фениламино[бензойной кислоты;2- {4- [2- (4-phenoxyphenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил]фениламино[бензойной кислоты;2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino [benzoic acid; 4- {4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-2-метокси-5-нитробензойной кислоты;4- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[-5-фторбензойной кислоты;2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino [-5-fluorobenzoic acid; 5- амино-2-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)пентил] фениламино [бензойной кислоты;5-amino-2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino [benzoic acid; Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино [бензоил)-С, С, С-трифторметансульфонамида;L- (2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoyl) -C, C, C-trifluoromethanesulfonamide; Ы-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил] фениламино[бензоил)бензолсульфонамида;L- (2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoyl) benzenesulfonamide; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-trifluoromethylbenzoic acid; 4-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[изофталевой кислоты;4- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [isophthalic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-4-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-4-trifluoromethylbenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино [-3-трифторметилбензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-3-trifluoromethylbenzoic acid; 2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)-5-диметиламинобензойной кислоты;2 - ({4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl [methylamino) -5-dimethylaminobenzoic acid; 2-({4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил[ метиламино)бензойной кислоты;2 - ({4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl [methylamino) benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-дипропиламинобензойной кислоты;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-dipropylaminobenzoic acid; 5-дибутиламино-2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил] фениламино [бензойной кислоты;5-dibutylamino-2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [benzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-диэтиламинобензойной кислоты и2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-diethylaminobenzoic acid and 4-[3-[4-(диэтиламино)фенил]пропил]-Ы-(2метокси-5-нитрофенил)бензинамина.4- [3- [4- (diethylamino) phenyl] propyl] -Y- (2methoxy-5-nitrophenyl) benzinamine. 11. Соединения по п.111. Compounds according to claim 1 2-[4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фенил] аминобензойная кислота;2- [4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid; 2-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]фениламино[-5-нитробензойная кислота;2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino [-5-nitrobenzoic acid; 2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]фениламино[бензойная кислота;2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid; 2-[4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) этил]фенил]аминобензойная кислота и2- [4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid and 2-{4-[3-(4-диэтиламинофенил)пропил] фениламино[бензойная кислота.2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino [benzoic acid. 12. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по п.1, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем для него.12. A pharmaceutical preparation containing the compound according to claim 1, mixed with a pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier for it. 13. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.13. The use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease. 14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для ингибирования агрегации амилоидных белков с образованием амилоидных отложений.14. The use of compounds according to claim 1 for the manufacture of drugs for inhibiting the aggregation of amyloid proteins with the formation of amyloid deposits. 15. Способ визуализации амилоидных отложений, при котором15. The method of visualization of amyloid deposits, in which а) пациенту вводят детектируемое количество меченого соединения по п.1, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли;a) the patient is administered a detectable amount of a labeled compound according to claim 1, having the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; б) предоставляют время, достаточное для того, чтобы меченое соединение связалось с амилоидными отложениями; иb) provide sufficient time for the labeled compound to bind to the amyloid deposits; and в) детектируют меченое соединение, связанное с амилоидными отложениями.c) detecting the labeled compound bound to amyloid deposits.
EA200101135A 1999-06-10 2000-05-31 Amyloid protein aggregation inhibitors, use thereof, composition based thereon and method for imaging amyloid deposits EA004632B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13855099P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015071 WO2000076489A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101135A1 EA200101135A1 (en) 2002-06-27
EA004632B1 true EA004632B1 (en) 2004-06-24

Family

ID=22482537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101135A EA004632B1 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Amyloid protein aggregation inhibitors, use thereof, composition based thereon and method for imaging amyloid deposits

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1225886A2 (en)
JP (1) JP2003504310A (en)
KR (1) KR20020008224A (en)
CN (1) CN1378446A (en)
AP (1) AP2002002387A0 (en)
AU (1) AU775157B2 (en)
BG (1) BG106293A (en)
BR (1) BR0011728A (en)
CA (1) CA2375551A1 (en)
CR (1) CR6528A (en)
DZ (1) DZ3252A1 (en)
EA (1) EA004632B1 (en)
EE (1) EE200100673A (en)
GE (1) GEP20053423B (en)
HK (1) HK1048258A1 (en)
HR (1) HRP20020026A2 (en)
HU (1) HUP0202508A3 (en)
IL (1) IL146971A0 (en)
IS (1) IS6193A (en)
MA (1) MA26805A1 (en)
MX (1) MXPA01012318A (en)
NO (1) NO20015995L (en)
NZ (1) NZ515621A (en)
OA (1) OA11963A (en)
PL (1) PL352430A1 (en)
SK (1) SK17632001A3 (en)
TR (1) TR200103551T2 (en)
WO (1) WO2000076489A2 (en)
YU (1) YU86701A (en)
ZA (1) ZA200109794B (en)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001239544A1 (en) * 2000-03-22 2001-10-03 Bf Research Institute, Inc. Image diagnosis probe based on substituted azobenzene or analogue thereof for disease attributable to amyloid accumulation and composition for image diagnosis containing the same
CA2357450A1 (en) * 2000-09-29 2002-03-29 Warner-Lambert Company Phenoxazine analogs useful as amyloid aggregation inhibitors and treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2327372B1 (en) * 2007-04-23 2010-08-24 Laboratorios Almirall S.A. NEW DERIVATIVES OF THE AMINO-NICOTINIC AND AMINO-ISONICOTINIC ACIDS.
ES2319596B1 (en) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. NEW DERIVATIVES OF THE AMINO-NICOTINIC AND AMINO-ISONICOTINIC ACIDS.
JP2010518064A (en) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Piperazine derivatives for the treatment of AD and related conditions
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques
UY31272A1 (en) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab NEW DERIVATIVES OF AZABIFENILAMINOBENZOIC ACID
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
NZ591896A (en) * 2008-08-29 2013-03-28 Treventis Corp Compositions and methods of treating amyloid disease
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2228367A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2536405A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Universita Degli Studi di Siena Non peptidic 14-3-3 inhibitors and the use thereof
KR20130115311A (en) * 2010-11-24 2013-10-21 알러간, 인코포레이티드 Modulators of s1p receptors
CN108524482B (en) * 2017-03-02 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 Use of 2- (substituted phenylamino) benzoic acid FTO inhibitors for treating leukemia
EP3680232A4 (en) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University NOVEL ANTHRANILIC ACID-BASED COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5739169A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Procept, Incorporated Aromatic compounds for inhibiting immune response
HUP0201586A2 (en) * 1999-06-10 2002-08-28 Warner Lambert Co Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using isoindoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012318A (en) 2002-07-22
IS6193A (en) 2001-12-07
EA200101135A1 (en) 2002-06-27
WO2000076489A3 (en) 2002-05-30
CR6528A (en) 2004-02-23
AU5455300A (en) 2001-01-02
GEP20053423B (en) 2005-01-25
JP2003504310A (en) 2003-02-04
DZ3252A1 (en) 2000-12-21
MA26805A1 (en) 2004-12-20
OA11963A (en) 2006-04-17
EE200100673A (en) 2003-02-17
IL146971A0 (en) 2002-08-14
EP1225886A2 (en) 2002-07-31
HRP20020026A2 (en) 2003-08-31
SK17632001A3 (en) 2003-03-04
PL352430A1 (en) 2003-08-25
KR20020008224A (en) 2002-01-29
CA2375551A1 (en) 2000-12-21
WO2000076489A2 (en) 2000-12-21
BR0011728A (en) 2002-02-26
TR200103551T2 (en) 2002-12-23
NO20015995D0 (en) 2001-12-07
BG106293A (en) 2002-06-28
HUP0202508A2 (en) 2002-12-28
CN1378446A (en) 2002-11-06
HK1048258A1 (en) 2003-03-28
HUP0202508A3 (en) 2003-03-28
AP2002002387A0 (en) 2002-03-31
NZ515621A (en) 2004-05-28
NO20015995L (en) 2002-02-04
AU775157B2 (en) 2004-07-22
YU86701A (en) 2004-09-03
ZA200109794B (en) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004632B1 (en) Amyloid protein aggregation inhibitors, use thereof, composition based thereon and method for imaging amyloid deposits
SK17622001A3 (en) Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using isoindoline derivatives
CA2651128A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
CN102292321B (en) The carbonic acid derivatives of the pyrazolyl replacement of this receptor associated conditions is used for the treatment of as prostacyclin (PGI2) receptor modulators
JP2009514810A (en) Naphthyl derivatives as beta amyloid aggregation inhibitors
US6972287B1 (en) Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
JP2003531883A (en) Method for suppressing amyloid protein aggregation using aminoindan derivative and method for imaging amyloid deposits
SU1635899A3 (en) Process for preparing 3-[(1h-imidazol-4-yl)methyl]-2- oxybenzene methanols
US5747508A (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
JP2765876B2 (en) Pyridyl ketoxime ether derivatives
JP2003502321A (en) Rhodanin derivatives and their use in amyloid inhibition and imaging
JPH0339073B2 (en)
JP2003502320A (en) Rhodanin derivatives for use in a method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
KR102114389B1 (en) Novel sodium channel inhibitor compound, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of sodium channel related diseases containing the same as an active ingredient
JP2002201186A (en) Phenoxazine analogous compound useful as amyloid deposition inhibitor, and therapy of alzheimer&#39;s disease and disease associated with amyloidosis
CN115925606B (en) 5- (3- (sulfonamide) phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid derivative and preparation method and application thereof
JPH06172282A (en) Tetrahydronaphthalene derivative, its manufacture and its application to the medical treatment
TWI223647B (en) Crystalline polymorph of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
JPS6267079A (en) Benzopyran derivative and salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU