JP2003504310A - Amyloid protein aggregation inhibition method and amyloid deposit imaging method - Google Patents

Amyloid protein aggregation inhibition method and amyloid deposit imaging method

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マーク・ロバート・バーヴィアン
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シェーリ・アン・グレース
俊一郎 八谷
ジョン・スティーブン・ケリー
武徳 木村
インジー・ライ
アネット・テレサ・サカブ
マーク・ジェイムズ・スト
ラリー・クラスウエル・ワルカー
智之 安永
ニアン・チュアング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）で示される化合物を用いるアルツハイマー病の治療法を提供する。 【化１】 また、式（Ｉ）で示される化合物を用いるアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法およびアミロイド沈着物を画像化する方法、並びに式（Ｉ）で示される新規化合物が提供される。 (57) [Summary] The present invention provides a method for treating Alzheimer's disease using a compound represented by the formula (I). Embedded image Also provided are a method for inhibiting amyloid protein aggregation using the compound represented by the formula (I), a method for imaging amyloid deposits, and a novel compound represented by the formula (I).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

本発明はアミロイドタンパク質凝集阻害方法およびアミロイド沈着物の画像化
方法に関する。より詳しくは、本発明はアルツハイマー病治療のためにアミロイ
ドタンパク質の凝集を阻害する方法に関する。The present invention relates to a method for inhibiting amyloid protein aggregation and a method for imaging amyloid deposits. More particularly, the invention relates to methods of inhibiting amyloid protein aggregation for the treatment of Alzheimer's disease.

【０００２】[0002]

【従来の技術】[Prior art]

アミロイドーシスは患者の組織に種々の不溶性原線維性タンパク質が蓄積する
のを特徴とする症状である。蓄積物または沈着物を含んでなる原繊維性タンパク
質はアミロイドタンパク質と呼称される。沈着物に見出される特定のタンパク質
またはペプチドは一様でないが、原繊維形態と大量のβ−シート二次構造の存在
が多くの型のアミロイドに共通である。アミロイド沈着物はアミロイドタンパク
質の凝集と、さらに凝集物および／またはアミロイドタンパク質の併合により形
成される。Amyloidosis is a condition characterized by the accumulation of various insoluble fibrillar proteins in the tissues of patients. Fibrillar proteins that comprise deposits or deposits are called amyloid proteins. The specific proteins or peptides found in the deposits are heterogeneous, but the fibrillar morphology and the presence of large amounts of β-sheet secondary structure are common to many types of amyloid. Amyloid deposits are formed by aggregation of amyloid proteins and further merging of aggregates and / or amyloid proteins.

【０００３】 アミロイド沈着物の存在は様々な疾患に示されているが、それぞれ特定会合タ
ンパク質を有する疾患、例えば、地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性
ミエローマ、アミロイド多発末梢ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老
人性アミロイドーシス、アミロイド多発末梢ニューロパシー、アミロイドーシス
を伴う遺伝性脳出血、アルツハイマー病、ダウン症候群、スクレイピー、クロイ
ツフェルト−ヤコブ病、クール、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカ
症候群、甲状腺の髄様癌、分離心房性アミロイド、透析患者におけるβ2−マイ
クログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉るいそう病におけるβ2−アミロ
イド沈着物、鎌状赤血球貧血、パーキンソン病、およびランゲルハンス島ＩＩ型
糖尿病性インスリノーマなどである。The presence of amyloid deposits has been shown in a variety of diseases, each having a specific associated protein, such as Mediterranean fever, Mackle-Wells syndrome, idiopathic myeloma, amyloid polyperitoneal neuropathy, amyloid cardiomyopathy, Systemic senile amyloidosis, amyloid multiple peripheral neuropathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Alzheimer's disease, Down's syndrome, scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, cool, Gerstmann-Stroisler-Shineka syndrome, thyroid medullary cancer, isolated atria sex amyloid beta in dialysis patients 2 - microglobulin amyloid, inclusion body myositis, beta 2 in muscle wasting disease - amyloid deposits, sickle cell anemia, Parkinson's disease, and islets of Langerhans diabetes type II of Nsurinoma, and the like.

【０００４】 アルツハイマー病は臨床的に進行性の記憶力、認識力、推理力、判断力および
情動安定性の喪失を特徴とする変性脳疾患であり、次第に痴呆に至り、最終的に
死に至る。アルツハイマー病および関連する変性脳疾患は増大する老年人口にと
っての重要な医療問題であるため、該疾患の新しい治療と診断法が必要である。Alzheimer's disease is a degenerative brain disease characterized by clinically progressive loss of memory, cognition, reasoning, judgment and emotional stability, which eventually leads to dementia and eventually death. Since Alzheimer's disease and related degenerative brain diseases are important medical problems for the growing elderly population, new treatments and diagnostics for the disease are needed.

【０００５】 患者のアミロイド沈着物を検出定量する簡単な非浸襲的方法が切望されている
。現在、アミロイド沈着物の検出は生検または剖検材料の組織学的分析に依存し
ている。両方法とも重大な欠陥がある。例えば、剖検は死後診断にのみ使用し得
る。There is a need for a simple non-invasive method for detecting and quantifying amyloid deposits in patients. Currently, detection of amyloid deposits relies on histological analysis of biopsy or autopsy material. Both methods have serious flaws. For example, autopsy can be used only for post-mortem diagnosis.

【０００６】 インビボでアミロイド沈着物を直接画像化することは難しいが、その理由は沈
着物が正常組織と同じ物性（すなわち、密度と含水量）の多くを有するからであ
る。磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）およびコンピュータ連動断層撮影法（ＣＡＴ）に
より直接アミロイド沈着物を画像化する試みは期待外れであり、特定の好適条件
下でのみアミロイド沈着物を検出し得た。さらに、アミロイド沈着物を抗体、血
清アミロイドＰタンパク質、または他のプローブ分子により標識する努力は組織
周囲にある種の選択性を与えはしたが、組織内部の画像化は不十分なものであっ
た。Direct imaging of amyloid deposits in vivo is difficult because the deposits have many of the same physical properties (ie, density and water content) as normal tissue. Attempts to directly image amyloid deposits by magnetic resonance imaging (MRI) and computer tomography (CAT) were disappointing and could only detect amyloid deposits under certain preferred conditions. In addition, efforts to label amyloid deposits with antibodies, serum amyloid P protein, or other probe molecules provided some selectivity around the tissue, but poor imaging of the tissue interior. .

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】[Problems to be Solved by the Invention]

このように、患者のアミロイド沈着物を画像化し定量する非浸襲技法を所持す
ることは有用なことである。さらに、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタ
ンパク質の凝集を阻害する化合物を所持することも有用である。Thus, it would be useful to have a non-invasive technique for imaging and quantifying amyloid deposits in a patient. In addition, it is also useful to possess compounds that inhibit the aggregation of amyloid proteins that form amyloid deposits.

【０００８】[0008]

【発明を解決するための手段】Means for Solving the Invention

本発明はアルツハイマー病の治療法であって、式（Ｉ）：   The present invention provides a method of treating Alzheimer's disease, which has the formula (I):

【０００９】[0009]

【化７】 [Chemical 7]

【００１０】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療有効量をアルツハイマ
ー病患者に投与することを特徴とする方法を提供する。Where R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient with Alzheimer's disease.

【００１１】 好適な態様において、基：[0011]   In a preferred embodiment, the groups:

【００１２】[0012]

【化８】 [Chemical 8]

【００１３】 はフェニル環の４位に結合する。[0013] Is attached to the 4-position of the phenyl ring.

【００１４】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；そしてＲ3およびＲ4が水素である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; and R 3 and R 4 are hydrogen.

【００１５】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；Ｒ1がハロであり；Ｒ2が水素またはハロであり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6 が水素であり；そしてｎは２ないし５である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; R 1 is halo; R 2 is hydrogen or halo; R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are hydrogen; and n is 2-5.

【００１６】 本方法の他の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素
であり；ｎが２または３であり；Ｒ1が−ＮＲbＲcであり；そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5、およびＲ7がすべて水素である。In another preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2 or 3; R 1 is —NR b R c ; 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 7 are all hydrogen.

【００１７】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が
独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、フッ素、−ＣＦ3、フェ
ニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｏフェニル、−
Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フ
ェニル、デカヒドロイソキノリノ、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−Ｏ
ＣＨ2−置換フェニル、ピロゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 1 , R 2 , and R 7 are independently chlorine, -N (CH 2 CH 3) 2, -OH, CH 3 -, fluorine, -CF 3, phenyl, hydrogen, -OCH 2 phenyl, -O (CH 2) 3 N ( CH 3) 2, -O-phenyl, -
O (CH 2) 7 CH 3 , -CH (CH 2 OCH 2 CH 3) 2, pyrrolyl, -CH = CH- phenyl, decahydroisoquinolyl Reno, -N [(CH 2) 3 CH 3] 2, substituted Phenyl, -O
CH 2 - is a substituted phenyl, Pirozoriru or -N, (phenyl) 2.

【００１８】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが３、４、または５であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2 、およびＲ7が独立して塩素または水素である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 3, 4, or 5; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 1 , R 2 and R 7 are independently chlorine or hydrogen.

【００１９】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ5、Ｒ6、およびＲ8が
独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル、−ＳＯ2ＣＨ3
、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ2、またはピロリルである。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 , R 6 , And R 8 are independently hydrogen, —CO 2 H, —NO 2 , —OCH 3 , imidazolyl, —SO 2 CH 3.
, -CN, fluorine, -CH 3, -CF 3, halogen, -NH-C 1 ~C 6 alkyl,
-N (C 1 ~C 6 alkyl) 2, -NH 2, or pyrrolyl,.

【００２０】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ5が−ＣＯ2Ｈである。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 is —CO 2 H.

【００２１】 また好適なのは、アルツハイマー病の治療法であって、式（Ｉ）：[0021]   Also suitable is a method of treating Alzheimer's disease of formula (I):

【００２２】[0022]

【化９】 [Chemical 9]

【００２３】 （ただし、式中 Ｒaは水素である； ｎは１ないし５である； Ｒ3およびＲ4は水素である； Ｒ1、Ｒ7、およびＲ2は独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、
フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3 )2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリ
ル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ 2 −置換フェニル、ピラゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル
、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、またはピロリルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療有効量をアルツハイマ
ー病患者に投与することを特徴とする方法である。[0023] (However, in the formula RaIs hydrogen; n is 1 to 5; R3And RFourIs hydrogen; R1, R7, And R2Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH, CH3-,
Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH2)3N (CH3 )2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3)2, Pylori
, -CH = CH-phenyl, -N [(CH2)3CH3]2, Substituted phenyl, -OCH 2 -Substituted phenyl, pyrazolyl, or -N (phenyl)2Is; RFiveAnd R6Independently hydrogen, -CO2H, -NO2, -OCH3, Imidazolyl
, -CN, fluorine, -CH3, -CF3, Or pyrrolyl) A therapeutically effective amount of the compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
-The method is characterized in that it is administered to a diseased patient.

【００２４】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のとおりである： ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸； ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−アミノ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸； ２−{４−[２−[(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フ
ェニル]アミノ−安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(４−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[２−(４−アミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩一水和物； ２−{４−[３−(３−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−(Ｎ−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニル}−Ｎ
−エチルアミノ）安息香酸； ２−{４−[２−(３−ジベンジルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(３−アミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(４−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ジブチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−アセチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−アセチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ピペリジン−１−イルフェニル）エチル］フェニルアミ
ノ｝安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−(４−{３−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロピル｝フェ
ニルアミノ）安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルカルバモイルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息
香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノメチルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ｝−安息香酸； ２−{４−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[３−(４−[２−ジエチルアミノエチルアミノ］フェニル)−プロピ
ル］フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−[ヒドロキシカルボニルメチルアミノ］フェニル)エチル
］フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−[２−ジエチルアミノエチルアミノ］フェニル)エチル］
フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[３−(４−モルホリノフェニル）プロピル］フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{４−[３−(４−ピペラジニルフェニル）プロピル］フェニルアミノ}−安
息香酸；および ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］安息香酸。In a preferred embodiment of the method, the compound of formula (I) is as follows: 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4
-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4- Dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid; 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diethylamino) -Phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-amino-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2-[(3,4- Dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) Propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- { 4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- ( 4-Aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (4-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride monohydrate; 2- {4- [3- (3-Dipropylaminophenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- (N- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl} -N
-Ethylamino) benzoic acid; 2- {4- [2- (3-dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2 -{4- [2- (3-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (3-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-Acetylaminophenyl) propyl] phenyl amino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (3-Piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino } Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino }
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- (4- {3- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] propyl} phenylamino) benzoic acid; 2- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenylamino } Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (3-piperidin-1-yl- Phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (4- [2-diethylaminoethylamino] phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2 -(4- [Hydroxycarbonylmethylamino] phenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4- [2-diethylaminoethylamino] phenyl) ethyl]
Phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (4-morpholinophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (4-piperazinylphenyl) propyl] phenylamino } -Benzoic acid; and 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] benzoic acid.

【００２５】 また、本発明は前記の化合物であって、その安息香酸部分がピリジルカルボン
酸、例えば、４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ]−３−ヒ
ドロキシカルボニルピリジンと置き換わった化合物を提供する。Also, the present invention is the above compound, wherein the benzoic acid moiety is replaced with a pyridylcarboxylic acid, for example, 4- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] -3-hydroxycarbonylpyridine. A compound is provided.

【００２６】 また提供されるのは、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝
集を阻害する方法であって、Also provided is a method of inhibiting the aggregation of amyloid proteins that form amyloid deposits,

【００２７】[0027]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２８】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩のアミロイドタンパク質凝集
阻害量を、アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者に投与することを特
徴とする方法である。(Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 3 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a patient in need of inhibition of amyloid protein aggregation.

【００２９】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；そしてＲ3およびＲ4が水素である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; and R 3 and R 4 are hydrogen.

【００３０】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてｎは２ないし５である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; R 3 and R 4 are hydrogen; and n is 2-5.

【００３１】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が
独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、フッ素、−ＣＦ3、フェ
ニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｏフェニル、−
Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フ
ェニル、デカヒドロイソキノリノ、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−Ｏ
ＣＨ2−置換フェニル、ピロゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 1 , R 2 , and R 7 are independently chlorine, -N (CH 2 CH 3) 2, -OH, CH 3 -, fluorine, -CF 3, phenyl, hydrogen, -OCH 2 phenyl, -O (CH 2) 3 N ( CH 3) 2, -O-phenyl, -
O (CH 2) 7 CH 3 , -CH (CH 2 OCH 2 CH 3) 2, pyrrolyl, -CH = CH- phenyl, decahydroisoquinolyl Reno, -N [(CH 2) 3 CH 3] 2, substituted Phenyl, -O
CH 2 - is a substituted phenyl, Pirozoriru or -N, (phenyl) 2.

【００３２】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが３、４、または５であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2 、およびＲ7が独立して塩素または水素である。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 3, 4, or 5; R 3 and R 4 are hydrogen; 1 , R 2 and R 7 are independently chlorine or hydrogen.

【００３３】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ5およびＲ6が独立して
水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル、−ＣＮ、フッ素、−Ｃ
Ｈ3、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル) 2 、−ＮＨ2、またはピロリルである。[0033]   In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), RaIs hydrogen
R; n is 2; R3And RFourIs hydrogen; and RFiveAnd R6Independently
Hydrogen, -CO2H, -NO2, -OCH3, Imidazolyl, -CN, fluorine, -C
H3, -CF3, Halogen, -NH-C1~ C6Alkyl, -N (C1~ C6Alkyl) 2 , -NH2, Or pyrrolyl.

【００３４】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物においては、Ｒaが水素であ
り；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてＲ5が−ＣＯ2Ｈである。In a preferred embodiment of the method, in the compound of formula (I), R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 is —CO 2 H.

【００３５】 また提供されるのは、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝
集を阻害する方法であって、式（Ｉ）：Also provided is a method of inhibiting the aggregation of amyloid proteins that form amyloid deposits, the formula (I):

【００３６】[0036]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３７】 （ただし、式中 Ｒaは水素である； ｎは１ないし５である； Ｒ3およびＲ4は水素である； Ｒ1、Ｒ7、およびＲ2は独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、
フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3 )2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリ
ル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ 2 −置換フェニル、ピラゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル
、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、またはピロリルである； Ｒ8はＣＯＯＨまたはテトラゾリルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩のアミロイドタンパク質凝集
阻害量を、アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者に投与することを特
徴とする方法である。[0037] (However, in the formula RaIs hydrogen; n is 1 to 5; R3And RFourIs hydrogen; R1, R7, And R2Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH, CH3-,
Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH2)3N (CH3 )2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3)2, Pylori
, -CH = CH-phenyl, -N [(CH2)3CH3]2, Substituted phenyl, -OCH 2 -Substituted phenyl, pyrazolyl, or -N (phenyl)2Is; RFiveAnd R6Independently hydrogen, -CO2H, -NO2, -OCH3, Imidazolyl
, -CN, fluorine, -CH3, -CF3, Or pyrrolyl; R8Is COOH or tetrazolyl) Protein aggregation of the compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof
Inhibitory amounts are administered to patients in need of inhibition of amyloid protein aggregation.
It is a method of collecting.

【００３８】 本発明が提供する最も好適な化合物は式（ＩＩ）：[0038]   The most preferred compounds provided by this invention are of formula (II):

【００３９】[0039]

【化１２】 [Chemical 12]

【００４０】 （ただし、式中Ｒ1はハロであり；Ｒ2はＨまたはハロであり；そしてｎおよびＲ 6 は上記式（Ｉ）に定義のとおりである） で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。[0040] (However, in the formula R1Is halo; R2Is H or halo; and n and R 6 Is as defined in formula (I) above) And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４１】 他の好適な化合物群は式（III）：[0041]   Another preferred group of compounds is of formula (III):

【００４２】[0042]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４３】 （ただし、式中Ｒ1はハロであり；Ｒ2はＨまたはハロであり；そしてｎおよびＲ 6 は上記式（Ｉ）に定義のとおりである） で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。[0043] (However, in the formula R1Is halo; R2Is H or halo; and n and R 6 Is as defined in formula (I) above) And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４４】 他の好適な化合物群は式（IV）：[0044]   Another suitable group of compounds is of formula (IV):

【００４５】[0045]

【化１４】 [Chemical 14]

【００４６】 （ただし、式中Ｒ1はハロであり；Ｒ2はＨまたはハロであり；そしてｎおよびＲ 6 は上記式（Ｉ）に定義のとおりである） で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。[0046] (However, in the formula R1Is halo; R2Is H or halo; and n and R 6 Is as defined in formula (I) above) And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４７】 本方法の好適な態様において、式（Ｉ）で示される新規化合物は以下のとおり
である： ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸； ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フ
ェニル]アミノ−安息香酸；または ２− [４−(３，４−ジクロロフェニル）フェニル]アミノ安息香酸。In a preferred embodiment of the method, the novel compound of formula (I) is: 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4
-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4- Dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid; 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diethylamino) -Phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; or 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenyl. ] Aminobenzoic acid.

【００４８】 本発明はまた以下の化合物を提供する： ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−アミノ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸； ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−５−
アミノ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−５−
トリフルオロメチル安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(４−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[２−(４−アミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩一水和物； ２−{４−[３−(３−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−(Ｎ−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニル}−Ｎ
−エチルアミノ）安息香酸； ２−{４−[２−(３−ジベンジルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(３−アミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(４−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ジブチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−アセチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−アセチルアミノフェニル）プロピル］］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ピペリジン−１−イルフェニル）エチル］フェニルアミ
ノ｝安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−(４−{３−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロピル｝フェ
ニルアミノ）安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルカルバモイルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息
香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノメチルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ｝−安息香酸； ２−{４−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ}−安息香酸； ｛５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）メチリ
デン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝酢酸； ｛５−[(１−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチ
リデン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝酢酸； ３−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝プロパン
酸； ４−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝ブタン酸
；または ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル）フェニル］アミノ安息香酸。The present invention also provides the following compound: 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4
-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro) -Phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-aminobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid; 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diethylamino) -Phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-
Aminobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-
Trifluoromethylbenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- { 4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- ( 4-Aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (4-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride monohydrate; 2- {4- [3- (3-Dipropylaminophenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- (N- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl} -N
-Ethylamino) benzoic acid; 2- {4- [2- (3-dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2 -{4- [2- (3-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (3-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-Acetylaminophenyl) propyl] phenyl amino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-acetylaminophenyl) propyl]] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride 2- {4- [2- (3-Piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-dipropylaminophenyl) propyl] phenyl Amino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- (4- {3- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] propyl} phenylamino) benzoic acid; 2- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenylamino } Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (3-piperidin-1-yl- Phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; {5-[(1-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidine-3 -Yl} acetic acid; {5-[(1-butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} acetic acid; 3- { 5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} propanoic acid; 4- {5-[( 1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl ) Methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} butanoic acid; or 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenyl] aminobenzoic acid.

【００４９】 また提供されるのは、前記化合物において、末端のフェニルアルキル基が中央
フェニル環の２位または３位に結合した化合物、すなわち、式（Ｉａ）：Also provided is a compound of the above compound, wherein the terminal phenylalkyl group is attached to the 2- or 3-position of the central phenyl ring, ie of formula (Ia):

【００５０】[0050]

【化１５】 [Chemical 15]

【００５１】 の化合物である。[0051] Is a compound of.

【００５２】 代表的な２−または３−置換化合物は以下のとおりである： ２−{３−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{２−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{３−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{３−[３−(４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル）プロピル]フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{３−[３−(４−ｎ−プロピルアミノフェニル）プロピル]フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{３−[３−(４−[２−ジエチルアミノエチルアミノ］フェニル）プロピル
]フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{２−[３−(４−[ヒドロキシカルボニルメチルアミノ］フェニル）プロピ
ル]フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{２−[２−(３−[２−ジエチルアミノエチルアミノ］フェニル）エチル]
フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{３−[３−(４−モルホリノフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{３−[３−(４−ピペラジニルフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{３−[２−(４−クロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{３−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−安
息香酸；および ２−{４−[４−(４−{４−メチルピペラジニル｝フェニル）ブチル］フェニル
アミノ}−安息香酸。Representative 2- or 3-substituted compounds are: 2- {3- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {2- [ 2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {3- [3- (4-di-n-propylaminophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [3- (4-n-propylaminophenyl) propyl] Phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {3- [3- (4- [2-diethylaminoethylamino] phenyl) propyl
] Phenylamino} -benzoic acid; 2- {2- [3- (4- [hydroxycarbonylmethylamino] phenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {2- [2- (3- [2- Diethylaminoethylamino] phenyl) ethyl]
Phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [3- (4-morpholinophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [3- (4-piperazinylphenyl) propyl] phenylamino 2-benzoic acid; 2- {3- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid And 2- {4- [4- (4- {4-methyl4-piperazinyl} phenyl) butyl] phenylamino} -benzoic acid.

【００５３】 新規化合物と医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体とを混合した医
薬製剤も提供される。Also provided is a pharmaceutical formulation in which the novel compound is mixed with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier.

【００５４】 さらに提供されるのは、アミロイド沈着物の画像化方法であって、 （ａ）式（Ｉ）で示される標識化合物またはその医薬的に許容し得る塩の検出
可能量を患者に導入すること；Further provided is a method of imaging amyloid deposits, comprising: (a) introducing a detectable amount of a labeled compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a patient. To do;

【００５５】[0055]

【化１６】 [Chemical 16]

【００５６】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩； （ｂ）該標識化合物をアミロイド沈着物と十分な時間会合させること；および （ｃ）アミロイド沈着物と会合した該標識化合物を検出すること； を含んでなる方法が提供される。(Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) allowing the labeled compound to associate with the amyloid deposit for a sufficient time; and (c) the labeled compound associated with the amyloid deposit. A method comprising: detecting.

【００５７】 本方法の好適な態様において、該患者はアルツハイマー病であるか、またはそ
の疑いのある患者である。 本方法の好適な態様において、該標識化合物は放射性標識化合物である。 本方法の好適な態様において、該標識化合物はＭＲＩにより検出する。In a preferred embodiment of the method, the patient is a patient with or suspected of having Alzheimer's disease. In a preferred embodiment of this method, the labeled compound is a radiolabeled compound. In a preferred embodiment of this method, the labeled compound is detected by MRI.

【００５８】 本発明はまた以下の好適な化合物をも提供する： ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フ
ェニル]アミノ−安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； およびその医薬製剤。The present invention also provides the following preferred compounds: 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- ( 3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ) Ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; and pharmaceutical formulations thereof.

【００５９】 また、本発明は前記化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩、アミド、およびプ
ロドラッグをも提供する。The present invention also provides pharmaceutically acceptable acid addition salts, amides, and prodrugs of the above compounds.

【００６０】[0060]

【発明の実施の形態】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

用語“アルキル”は炭素数１ないし１２の直鎖または分枝の炭化水素を意味す
る。アルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、
デシル、および１，１−ジメチルオクチルである。 好適なアルキル基はＣ1〜Ｃ8アルキル、取分けＣ1〜Ｃ6アルキルである。The term "alkyl" means a straight or branched chain hydrocarbon containing from 1 to 12 carbons. Representative examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, octyl,
Decyl and 1,1-dimethyloctyl. Preferred alkyl groups are C 1 -C 8 alkyl, especially C 1 -C 6 alkyl.

【００６１】 用語“アルコキシ”は酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ
基の代表例は、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、およびイソ
ブトキシである。好適なアルコキシ基はＣ1〜Ｃ12アルコキシ、取分けＣ1〜Ｃ6
アルコキシである。The term “alkoxy” means an alkyl group attached to an oxygen atom. Representative examples of alkoxy groups are methoxy, ethoxy, tert-butoxy, propoxy, and isobutoxy. Suitable alkoxy groups are C 1 -C 12 alkoxy, especially C 1 -C 6.
It is an alkoxy.

【００６２】 用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素である。 用語“置換”したとは分子中の１個またはそれ以上の水素原子が他の原子また
は原子群と置き換わっていることを意味する。例えば、置換基としては、ハロゲ
ン、取分け塩素、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、
−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキルを包含する。The term “halogen” is chlorine, fluorine, bromine, and iodine. The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms in the molecule is replaced with another atom or group of atoms. For example, substituents include halogen, especially chlorine, -OH, -CF 3, -NO 2 , -NH 2, -NH (C 1 ~C 6 alkyl), - N (C 1 ~C 6 alkyl) 2, C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl,
-CN, including -CF 3, -CO 2 H, and -CO the 2 C 1 -C 6 alkyl.

【００６３】 用語“置換フェニル”はフェニル環の１ないし４個の水素が独立して置換基、
好ましくは上記リストから選択される置換基と置き換わったフェニルを意味する
。典型的な“置換フェニル”基は４−クロロフェニル、３，４−ジブロモフェニ
ル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−
メチレンジオキシフェニル、および４−ジメチルアミノフェニルである。 記号“−”は共有結合を意味する。The term “substituted phenyl” means that 1 to 4 hydrogens on the phenyl ring are independently substituents,
It preferably means phenyl substituted with a substituent selected from the above list. Typical "substituted phenyl" groups are 4-chlorophenyl, 3,4-dibromophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-.
Methylenedioxyphenyl and 4-dimethylaminophenyl. The symbol "-" means a covalent bond.

【００６４】 Ｒ1、Ｒ3、およびＲ5により表される置換基は、例えば、アミノ（ＮＲbＲc）
およびアシルアミノ（−ＮＨＣＯＲb）である。ＲbおよびＲcは水素、アルキル
およびフェニルアルキルと置換したフェニルアルキルであり、典型的なＮＲbＲc 基は、メチルアミノ、ジエチルアミノ、イソブチル−プロピルアミノ、ベンジル
アミノ、および３，４−ジメトキシベンジルアミノである。アシルアミノ基の例
は、ホルムアミド、アセトアミド、２−フェニルアセトアミド、および２−(３
−ニトロフェニル）アセトアミドである。Ｒ1、Ｒ3、およびＲ5は、Ｎ−メチル
アミノメトキシおよび２−(Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシなどのアミノアルコ
キシ（−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc）、並びに３−(ジメチルアミノ）プロピルアミノ
および２−(Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルアミノなどのアミノアル
キルアミノ（−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc）であってもよい。Ｒ1、Ｒ3、およびＲ5
などの置換基はさらに、例えば、ＮＲbＲcが置換基の一部であって、Ｒbおよび
Ｒcが結合する窒素と一緒になって、イミダゾール、ピロール、ピペリジン、ピ
ペラジン、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピ
ラゾール、およびデカヒドロイソキノリンから選択される環状構造を形成する場
合などの環状構造であってもよい。The substituents represented by R 1 , R 3 and R 5 are, for example, amino (NR b R c ).
And acylamino (-NHCOR b ). R b and R c are phenylalkyl substituted with hydrogen, alkyl and phenylalkyl, typical NR b R c groups are methylamino, diethylamino, isobutyl-propylamino, benzylamino, and 3,4-dimethoxybenzyl. It is Amino. Examples of acylamino groups are formamide, acetamide, 2-phenylacetamide, and 2- (3
-Nitrophenyl) acetamide. R 1, R 3, and R 5 are, N- aminoalkoxy such methylamino methoxy and 2-(N-benzylamino) ethoxy (-O (CH 2) p NR b R c), and 3- (dimethylamino ) may be propylamino and 2-(N-ethyl--N- benzylamino) amino alkylamino such as ethylamino (-NH (CH 2) p NR b R c). R 1 , R 3 , and R 5
Substituents such as, for example, NR b R c , together with the nitrogen to which R b and R c are attached, are part of a substituent, such as imidazole, pyrrole, piperidine, piperazine, 4-C 1 It may be a cyclic structure, such as when forming a cyclic structure selected from -C 6 alkylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazole, and decahydroisoquinoline.

【００６５】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7などの置換基は−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル（す
なわち、スチリル）、フェノキシ、Ｏ−置換フェニル（例えば、３−ヨードフェ
ノキシ、２，４，６−トリヒドロキシフェノキシ、２−フルオロ−３−ニトロフ
ェノキシなど）、ならびにＯ−ベンジルおよび−Ｏ−置換ベンジル（例えば、２
−トリフルオロメチルベンジルオキシおよび４−アミノベンジルオキシなど）で
あってもよい。Substituents such as R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , and R 7 are —CH═CH-phenyl (ie styryl), phenoxy, O-substituted phenyl (eg 3-iodophenoxy, 2 , 4,6-trihydroxyphenoxy, 2-fluoro-3-nitrophenoxy and the like), and O-benzyl and -O-substituted benzyl (eg, 2
-Trifluoromethylbenzyloxy and 4-aminobenzyloxy etc.).

【００６６】 本明細書にて使用する用語“医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、およ
びプロドラッグ”とは、本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステ
ル、アミド、およびプロドラッグをいい、確固とした医学的判断の範囲内で、患
者の組織と接触使用に適していて、不適切な毒性、刺激性、アレルギー応答など
がなく、理に適った便益／危険比が基準内にあり、意図した用途に有効なもので
あって、また、可能な場合には本発明化合物の両性イオン型をもいう。用語“塩
”とは本発明化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩をいう。これらの
塩は該化合物の最終単離および精製に際してその場で調製するか、または遊離塩
基形状の精製化合物と適当な有機酸または無機酸とを別個に反応させ、生成した
塩を単離することにより調製してもよい。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩
、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パル
ミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、
リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸
塩、ラウリル硫酸塩などである。これらの塩はアルカリおよびアルカリ土類金属
、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、
同様に非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えば、
これらに限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム
、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミンなど、に基くカチオンを包含する（参照文
献、例えば、Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66
:1-19 (1977)；参照により本明細書の一部とする）。As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts, esters, amides, and prodrugs” refers to carboxylic acid salts, amino acid addition salts, esters, amides, and prodrugs of compounds of the present invention. Within the scope of sound medical judgment, it is suitable for use in contact with the tissue of the patient, has no inappropriate toxicity, irritation, or allergic response, and has a reasonable benefit / risk ratio within the standard. And is effective for the intended use and, where possible, also refers to the zwitterionic form of the compounds of the invention. The term "salt" refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of compounds of the present invention. These salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or the purified compound in free base form may be reacted separately with the appropriate organic or inorganic acid to isolate the salt formed. You may prepare by. Representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, Borate, benzoate, lactate,
Examples thereof include phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactobionate and lauryl sulfate. These salts include alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc.
Similarly non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations such as
Including, but not limited to, cations based on ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like (references such as Berge SM, et al. , Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66
1-19 (1977); incorporated herein by reference).

【００６７】 本発明化合物の医薬的に許容し得る非毒性エステルとは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエ
ステルであって、該アルキルは直鎖または分枝のアルキルを包含する。許容し得
るエステルにはＣ5〜Ｃ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステ
ルをも包含し、これらに限定されるものではないが、ベンジルなどである。好適
なのはＣ1〜Ｃ4アルキルエステルである。本発明化合物のエステルは常套の方法
に従って、例えば、式（Ｉ）のカルボン酸とエタノールまたはベンジルアルコー
ルなどのアルコールとを反応させることにより調製し得る。Pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the compounds of this invention are C 1 -C 6 alkyl esters, which alkyl includes straight chain or branched alkyl. Acceptable esters also include C 5 -C 7 cycloalkyl esters as well as arylalkyl esters, including, but not limited to, benzyl. Preferred are C 1 -C 4 alkyl esters. Esters of the compounds of this invention may be prepared according to conventional methods, for example by reacting a carboxylic acid of formula (I) with an alcohol such as ethanol or benzyl alcohol.

【００６８】 本発明化合物の医薬的に許容し得る非毒性アミドとは、アンモニア、一級Ｃ1
〜Ｃ6アルキルアミンおよび二級Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されるアミ
ドであって、該アルキルは直鎖または分枝のアルキルを包含する。二級アミンの
場合、該アミンは１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロ環形状であって
もよい。好適なのは、アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル一級
アミドおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル二級アミドである。本発明化合物のアミドは常
套の方法に従って調製することができる。The pharmaceutically acceptable non-toxic amides of the compounds of the present invention include ammonia, primary C 1
Amides derived from ˜C 6 alkylamines and secondary C 1 -C 6 dialkylamines, which alkyls include straight-chain or branched alkyls. In the case of secondary amines, the amine may be in the form of a 5 or 6 membered heterocycle containing one nitrogen atom. Suitable are amides derived from ammonia, C 1 -C 3 alkyl primary amides and C 1 -C 2 dialkyl secondary amides. The amide of the compound of the present invention can be prepared according to a conventional method.

【００６９】 用語“プロドラッグ”とはインビボで、例えば、血中での水解などにより急速
に転換されて上記式の親化合物を生じる化合物をいう。全般的な考察は、T. Hig
uchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems（新しい送達シス
テムとしてのプロドラッグ）、 Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、お
よび Bioreversible Carriers in Drug Design（医薬設計における生物可逆性担
体）、ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Aoociation and Pergam
on Press, 1987（両文献を参照により本明細書の一部とする）に開示されている
。The term “prodrug” refers to compounds that are rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. For a general discussion, see T. Hig
uchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Aoociation and Pergam
on Press, 1987, both of which are incorporated herein by reference.

【００７０】 さらに、本発明の化合物は非溶媒和の形状、並びに水、エタノールなどの医薬
的に許容し得る溶媒との溶媒和の形状で存在し得る。一般に、溶媒和の形状は本
発明の目的に適う非溶媒和の形状に等価と考えられる。Furthermore, the compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the present invention.

【００７１】 本発明の化合物は、該化合物の不斉中心の存在により、異なる立体異性体の形
状で存在し得る。該化合物の立体異性体形状のすべてが、ラセミ混合物を含め、
その混合物同様、本発明の一部を形成する。The compounds of the present invention may exist in different stereoisomeric forms due to the presence of asymmetric centers in the compounds. All stereoisomeric forms of the compounds, including racemic mixtures,
Like the mixture, it forms part of the invention.

【００７２】 本画像化方法の第一工程において、式（Ｉ）の標識化合物はの検出可能な量を
組織または患者に導入する。該化合物は、典型的には、医薬組成物の一部であり
、当業者周知の方法により組織または患者に投与する。In the first step of the present imaging method, a labeled compound of formula (I) is introduced into the tissue or patient in a detectable amount. The compound is typically part of a pharmaceutical composition and is administered to a tissue or patient by methods well known to those of ordinary skill in the art.

【００７３】 本発明方法においては、化合物を経口、直腸経由、非経口（静脈内、筋肉内ま
たは皮下投与により）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（散剤、軟膏または
滴剤）、または口腔もしくは鼻腔スプレーのいずれかで投与することができる。In the method of the present invention, the compound is orally, rectally, parenterally (by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (powder, ointment or drops). ), Or a buccal or nasal spray.

【００７４】 非経口注射に適する組成物は、医薬的に許容し得る無菌の水性または非水性溶
液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射用溶液または分散液に
再構築し得る無菌粉末を含んでなる。適切な水性または非水性の担体、賦形剤、
溶媒、またはビークルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物
、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステ
ルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分
散液の場合には所定の粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用するこ
とにより維持することができる。Compositions suitable for parenteral injection include sterile pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders that can be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions. Comprises. A suitable aqueous or non-aqueous carrier, excipient,
Examples of solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the desired particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants.

【００７５】 また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調剤用剤などの佐
剤を含んでいてもよい。微生物作用の予防は種々の抗菌剤および抗かび剤、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証し得
る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、などを包含させることも望ましい。
注射用剤形の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンなどの使用により達成し得る。These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispensing agents. Prevention of microbial action can be ensured by various antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example sugars, sodium chloride and the like.
Prolonged absorption of the injectable dosage form may be brought about by the use of agents delaying absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

【００７６】 経口投与用固形投与剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤など
である。かかる固形製剤においては、活性化合物を少なくとも１種の不活性な通
常の添加剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシ
ウム、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトール、および珪酸など、（ｂ）結合剤、例えば、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
、スクロース、およびアラビアゴムなど、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール
など、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしく
はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩および炭酸ナトリウム、（
ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィンなど、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級ア
ンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノス
テアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナ
イトなど、および（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、またはその混合物と混合する。カプセル、錠剤、およびピルの場合には、該
剤形に緩衝剤を含んでもよい。Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid formulations, the active compound is incorporated with at least one inert conventional additive (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or (a) a filler or bulking agent, such as starch, (B) binders such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, eg
Carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and gum arabic, and the like, (c) wetting agents, such as glycerol, (d) disintegrants, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid. , Specific complex silicates and sodium carbonate, (
e) a solution retarder such as paraffin, (f) an absorption enhancer such as a quaternary ammonium compound, (g) a wetting agent such as cetyl alcohol and glycerol monostearate, (h) an adsorbent such as , Kaolin and bentonite, and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulphate, or mixtures thereof. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage form may include buffering agents.

【００７７】 同様形状の固形組成物もまた、ラクトースもしくは乳糖などの添加剤並びに高
分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟−および硬−充填ゼラチンカプセ
ルの充填剤として使用してもよい。Solid compositions of similar shape may also be used as fillers in soft- and hard-filled gelatin capsules with high molecular weight polyethylene glycols and the like as additives such as lactose or lactose.

【００７８】 固形剤形、例えば、錠剤、糖衣丸剤、カプセル剤、ピル、および顆粒剤などは
、腸溶コーティングおよびその他の技術上周知のものになど、被覆および殻化に
より調製することができる。それらは乳濁化剤を含んでいてもよく、またそれら
が腸管の特定部位において該活性化合物を遅延方式で放出するような組成物であ
ってもよい。使用し得る埋包組成物の例はポリマー物質およびワックスである。
活性化合物は、適切な場合には、上記添加物の１種以上を有するマイクロカプセ
ル化した形状であってもよい。Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, granules and the like can be prepared by coating and shelling such as enteric coatings and others well known in the art. . They may contain emulsifying agents and may be of such composition that they release the active compound in a delayed manner at specific sites in the intestinal tract. Examples of embedding compositions that can be used are polymeric substances and waxes.
The active compounds may, where appropriate, be in microencapsulated form with one or more of the above additives.

【００７９】 経口投与用液状剤形は医薬的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロ
ップ、およびエリキシルである。液状剤形は、活性化合物に加え、技術上一般的
に使用される不活性の賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化
剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、取分け綿実油、落
花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの物質の混合物などを含んでいてもよ
い。Liquid dosage forms for oral administration are pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Liquid dosage forms include active compounds, as well as inert excipients commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate. , Ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1
, 3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil, fatty acid esters of glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and sorbitan, or of these substances It may contain a mixture and the like.

【００８０】 かかる不活性賦形剤の他に、該組成物は佐剤として、例えば、湿潤剤、乳化懸
濁剤、甘味剤、矯味剤、および芳香剤を含んでいてもよい。In addition to such inert excipients, the compositions may also contain adjuvants such as wetting, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.

【００８１】 懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールとソルビタンエステル、微結晶
セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天とトラ
ガカント、またはこれら物質の混合物などを含んでいてもよい。Suspensions may contain, in addition to the active compound, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth. Or a mixture of these substances may be included.

【００８２】 直腸投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、本発明の化合物と適切な非刺
激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは
坐剤用ワックスなどと混合することにより調製可能であり、これらは常温で固体
であるが、体温で液状となるため、直腸または膣腔内で融解して活性成分を放出
する。Compositions for rectal administration are preferably suppositories, where a compound of the invention is mixed with a suitable nonirritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax. They are solids at room temperature, but they are liquid at body temperature, so they melt in the rectal or vaginal cavity and release the active ingredient.

【００８３】 本発明化合物の局所投与用剤形は、軟膏、散剤、スプレー、および吸引剤など
である。活性成分は無菌条件下に生理的に許容し得る担体と混合し、また要すれ
ば保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、散剤、および
溶液も本発明の範囲内にあると見なされる。Dosage forms for topical administration of a compound of this invention include ointments, powders, sprays, inhalants and the like. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and, optionally, preservatives, buffers or propellants. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, and solutions are also considered to be within the scope of this invention.

【００８４】 本発明の好適な態様においては、標識化合物の検出可能量を患者に導入し、 該化合物がアミロイド沈着物と会合するのに十分な時間経過した後、患者内の該
標識化合物を非浸襲的に検出する。本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の標
識化合物を患者に導入し、該化合物を十分な時間アミロイド沈着物と会合させ、
次いで、患者から組織サンプルを取出し、組織中の標識化合物を患者から離して
検出する。本発明の第三の態様においては、組織サンプルを患者から取出し、そ
の組織サンプルに式（Ｉ）の標識化合物を導入する。該化合物がアミロイド沈着
物と結合するための十分な時間経過の後、該化合物を検出する。In a preferred embodiment of the present invention, a detectable amount of the labeled compound is introduced into the patient, and after a sufficient time has elapsed for the compound to associate with the amyloid deposits, the labeled compound in the patient is removed. Detects invasively. In another aspect of the invention, a labeled compound of formula (I) is introduced into a patient and the compound is allowed to associate with amyloid deposits for a sufficient period of time,
The tissue sample is then removed from the patient and the labeled compound in the tissue is detected away from the patient. In a third aspect of the invention, a tissue sample is removed from the patient and the labeled compound of formula (I) is introduced into the tissue sample. The compound is detected after a sufficient time has elapsed for the compound to bind to the amyloid deposits.

【００８５】 患者に対する標識化合物の投与は全身または局所経路による。例えば、標識化
合物を全身に送達されるように患者に投与するのがよい。あるいは、標識化合物
を対象とする特定の器官または組織に投与することができる。例えば、患者にお
けるアルツハイマー病の進行を診断または追跡するために、脳内のアミロイド沈
着物の位置を確認し、定量するのが望ましい。Administration of the labeled compound to the patient is by the systemic or local route. For example, the labeled compound may be administered to the patient such that it is delivered systemically. Alternatively, the labeled compound can be administered to a particular organ or tissue of interest. For example, it may be desirable to locate and quantify amyloid deposits in the brain to diagnose or track Alzheimer's disease progression in a patient.

【００８６】 用語“組織”は患者の身体の一部を意味する。組織の例としては、脳、心臓、
肝臓、血管、および動脈である。検出可能量とは選択した検出方法により検出す
るのに必要な標識化合物の量である。検出するために患者に導入する標識化合物
の量は当業者が容易に決定し得る。例えば、標識化合物量を増量して、選択した
検出法により該化合物が検出されるまで患者に投与する。標識は化合物を検出す
るために該化合物に導入する。The term “tissue” means a part of the body of a patient. Examples of tissues include the brain, heart,
The liver, blood vessels, and arteries. The detectable amount is the amount of labeled compound required to be detected by the selected detection method. One of ordinary skill in the art can readily determine the amount of labeled compound to introduce into a patient for detection. For example, the amount of labeled compound is increased and administered to the patient until the compound is detected by the detection method of choice. A label is incorporated into the compound to detect it.

【００８７】 用語“患者”はヒトおよびその他の動物を意味する。当業者は、化合物がアミ
ロイド沈着物と会合するのに十分な時間を決めることにも習熟している。必要な
時間は式（Ｉ）で示される標識化合物の検出可能量を患者に導入し、次いで標識
化合物を投与後のいくつかの時点で検出することにより容易に決定することがで
きる。The term “patient” means humans and other animals. Those skilled in the art are also familiar with determining the time sufficient for a compound to associate with amyloid deposits. The time required can be readily determined by introducing a detectable amount of the labeled compound of formula (I) into the patient and then detecting the labeled compound at some time after administration.

【００８８】 用語“会合する”とは標識化合物とアミロイド沈着物間の化学的相互作用を意
味する。会合の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性
−疎水性相互作用、および複合体などである。The term “associate” means a chemical interaction between a labeled compound and an amyloid deposit. Examples of associations are covalent bonds, ionic bonds, hydrophilic-hydrophilic interactions, hydrophobic-hydrophobic interactions, complexes and the like.

【００８９】 当業者は標識化合物を検出するための様々な方法に習熟している。例えば、磁
気共鳴画像化（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、またはフォト
ンエミッションコンピュータ連動断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などが放射標識化合
物の検出に使用することができる。該化合物に導入する標識は所望の検出法に左
右される。例えば、検出法としてＰＥＴを選択するなら、該化合物は11Ｃまたは 18 Ｆなどのポジトロン放出原子を持たねばならない。[0089]   Those skilled in the art are familiar with various methods for detecting labeled compounds. For example, porcelain
Air Resonance Imaging (MRI), Positron Emission Tomography (PET), or Photo
Emission computer-aided tomography (SPECT)
It can be used to detect objects. The label introduced into the compound depends on the desired detection method.
Be right. For example, if PET is selected as the detection method, the compound11C or 18 Must have positron emitting atoms such as F.

【００９０】 式（Ｉ）の化合物において適切な標識の他の例は、13Ｃ、15Ｎ、または19Ｆな
どの原子であり、これらは場合により核磁気共鳴（ＮＭＲ）とも呼ばれる磁気共
鳴画像化（ＭＲＩ）により検出することができる。さらに、式（Ｉ）の標識化合
物は常磁性造影剤を用いるＭＲＩによっても検出可能である。Other examples of suitable labels in compounds of formula (I) are atoms such as 13 C, 15 N, or 19 F, which are sometimes referred to as nuclear magnetic resonance (NMR) magnetic resonance imaging. It can be detected by (MRI). Furthermore, the labeled compound of formula (I) can also be detected by MRI using a paramagnetic contrast agent.

【００９１】 検出の他の例は電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）である。この場合、技術上周知のＥ
ＰＲプローブ、例えば、ニトロオキシドなどを使用し得る。 アミロイド沈着物の画像化は定量的にも実施し得るものであり、その結果、ア
ミロイド沈着物の量を決定し得る。Another example of detection is electron paramagnetic resonance (EPR). In this case, E known in the art
PR probes such as nitroxide can be used. Imaging of amyloid deposits can also be performed quantitatively, so that the amount of amyloid deposits can be determined.

【００９２】 本発明はまた、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻
害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物のアミロイドタンパク質凝集阻
害量を、アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者に投与することによる
方法を提供する。当業者は式（Ｉ）の化合物につき、アミロイド沈着物の成長が
減少するかまたは停止するまでその量を増加して患者に単に投与することにより
、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。成長速度は画像化により、
または患者から組織サンプルを採取し、そのアミロイド沈着物を観察することに
より評価することができる。The present invention also relates to a method for inhibiting the aggregation of amyloid proteins that form amyloid deposits, wherein the amyloid protein aggregation-inhibiting amount of the compound of formula (I) is required to be amyloid protein aggregation-inhibiting. Methods are provided by administering to a patient. One of ordinary skill in the art can readily determine the amyloid inhibitory amount of a compound of formula (I) by simply administering to a patient an increasing amount of amyloid deposits until the growth is reduced or stopped. The growth rate is
Alternatively, it can be evaluated by taking a tissue sample from a patient and observing the amyloid deposits.

【００９３】 アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者とは、アミロイドタンパク質
が凝集する疾患または症状を有する患者である。かかる疾患および症状の例は、
地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性ミエローマ、アミロイド多発末梢
ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイ
ド多発末梢ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クール、
ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカ症候群、甲状腺の髄様癌、分離心
房性アミロイド、透析患者におけるβ2−マイクログロブリンアミロイド、封入
体筋炎、筋肉るいそう病におけるβ2−アミロイド沈着物、およびランゲルハン
ス島ＩＩ型糖尿病性インスリノーマなどである。A patient in need of inhibition of amyloid protein aggregation is a patient having a disease or condition in which amyloid protein aggregates. Examples of such diseases and conditions are:
Mediterranean fever, Mackle-Wells syndrome, idiopathic myeloma, amyloid polyperitoneal neuropathy, amyloid cardiomyopathy, systemic senile amyloidosis, amyloid polyperitoneal neuropathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Alzheimer's disease, Down syndrome, scrapie, Creutzfeldt- Jacob's disease, cool,
Gerstmann - Sträussler - Scheinker syndrome, medullary carcinoma of the thyroid, isolated atrial amyloid, beta 2 in dialysis patients - microglobulin amyloid, inclusion body myositis, beta 2 in muscle wasting disease - amyloid deposits, and islet type II Such as diabetic insulinoma.

【００９４】 さらに本発明が提供するのは、式（Ｉ）の化合物であって、その化合物の１個
またはそれ以上の原子が放射性同位体と置き換わっている化合物である（標識化
合物）。放射性同位体はいずれの放射性同位体であってもよい。しかし、3Ｈ、1 23 Ｉ、125Ｉ。131Ｉ、11Ｃ、および18Ｆが好ましい。当業者は放射性同位体を化
合物に導入するのに使用される手法に習熟している。例えば、１個の炭素原子が 11 Ｃまたは14Ｃである式（Ｉ）の化合物は容易に調製される。[0094]   Further provided by the present invention is a compound of formula (I), wherein one of the compounds is
Or a compound in which more atoms are replaced by radioisotopes (labeling
Compound). The radioisotope may be any radioisotope. But,3H,1 twenty three I,125I.131I,11C, and18F is preferred. A person skilled in the art will use radioactive isotopes
Familiar with the techniques used to introduce the compound. For example, one carbon atom 11 C or14Compounds of formula (I) that are C are readily prepared.

【００９５】 本発明の化合物は一日当たり約０.１ないし約１，０００ｍｇの範囲の用量レ
ベルで患者に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常成人に対しては、一
日当たり体重１ｋｇにつき約０.０１ないし約１００ｍｇの範囲の用量で十分で
ある。しかし、用いる具体的な用量は多様であり得る。例えば、用量は患者の要
件、治療すべき症状の重症度、および使用する化合物の薬理活性など多くの要因
に左右される。特定の患者に対する最適用量の決定法は当業者周知である。The compounds of the present invention can be administered to a patient at dosage levels in the range of about 0.1 to about 1,000 mg daily. For a normal adult body weight of about 70 kg, a dose in the range of about 0.01 to about 100 mg / kg body weight per day is sufficient. However, the specific dose used can vary. For example, the dose will depend on many factors, including the patient's requirements, the severity of the condition to be treated and the pharmacological activity of the compound used. Methods for determining the optimal dose for a particular patient are well known to those of skill in the art.

【００９６】 以下に提示する実施例は本発明の特定の態様を説明しようとするものであり、
請求項も含め、如何なる方法でも本明細書の範囲を限定しようとするものではな
い。The examples presented below are intended to illustrate particular aspects of the invention,
It is not intended to limit the scope of this specification in any way, including by the claims.

【００９７】[0097]

【実施例】 合成 式（Ｉ）の化合物は工程図６ないし９に説明する幾つかの経路により調製する
ことができる。工程図１ないし５は所望の出発原料アミン（ＩＶ）、（ＶIII）
、（ＸＶ）、および（ＸＸＩ）を入手するために使用し得る合成経路を示す。EXAMPLES Synthesis Compounds of formula (I) can be prepared by several routes illustrated in Schemes 6-9. Steps 1 to 5 show the desired starting amines (IV), (VIII)
, (XV), and (XXI) show synthetic routes that can be used to obtain.

【００９８】 工程図１において、適切に置換したアルデヒド（Ｉ）およびニトロフェニル酢
酸（ＩＩ）をピペリジン中１５０℃に加熱し、オレフィン（III）を得る。ラネ
ーニッケルなどによる標準的水素化条件により所望のアミン（ＩＶ）を得る。In Scheme 1, the appropriately substituted aldehyde (I) and nitrophenylacetic acid (II) are heated in piperidine to 150 ° C. to give the olefin (III). Standard hydrogenation conditions such as Raney Nickel provide the desired amine (IV).

【００９９】 工程図２は３個のメチレン鎖を含むアミン（ＶIII）の合成を図示する。水酸
化ナトリウムの存在下にアルデヒド（Ｉ）とニトロケトン（Ｖ）を縮合させ、所
望のアルファ、ベータ−不飽和ケトンとし、これを標準的水素化条件（ラネーニ
ッケル）により（ＶII）とし、次いでウォルフ−キシュナー条件により所望のア
ミン（ＶIII）とする。Scheme 2 illustrates the synthesis of amine (VIII) containing three methylene chains. Condensation of aldehyde (I) with nitroketone (V) in the presence of sodium hydroxide to the desired alpha, beta-unsaturated ketone, which is standard hydrogenation conditions (Raney nickel) to (VII), and then Wolf- The desired amine (VIII) is obtained according to Kishner conditions.

【０１００】 工程図３は工程図２に酷似しているが、アルデヒド（Ｉ）を置換したアニリン
（ＩＸ）と縮合させる点で異なる。The process chart 3 is very similar to the process chart 2 except that the aldehyde (I) is condensed with the substituted aniline (IX).

【０１０１】 工程図４は標準的ウィッティヒ条件を示すが、ここではアルドール縮合とイリ
ド化学を経て、それぞれ原料物質（ＸII）および（ＸIII）を得る。アルデヒド
（ＸII）とブロモホスホラン（ＸIII）とをブチルリチウムなどの塩基の存在下
に反応させることによりジエン（ＸＩＶ）を得る。（ＸＩＶ）は標準的還元条件
（ラネーニッケル）により所望のアミン（ＸＶ）とする。Process Figure 4 shows standard Wittig conditions, where the starting materials (XII) and (XIII) are obtained via aldol condensation and ylide chemistry, respectively. Diene (XIV) is obtained by reacting aldehyde (XII) with bromophosphorane (XIII) in the presence of a base such as butyllithium. (XIV) is brought to the desired amine (XV) by standard reducing conditions (Raney nickel).

【０１０２】 工程図５は５個のメチレン鎖を含むアミン（ＸＸＩ）の合成を図示する。置換
したブロミド（ＸＶＩ）から形成される対応するブロモホスホラン（ＸＶII）と
、アルコール（ＸＶIII）のスワン酸化により得られる対応するニトロアルデヒ
ド（ＸＩＸ）とを、塩基（例えば、ＬＨＤＭＳ）によりウィッティヒ反応に付し
、オレフィン（ＸＸ）を得る。標準的条件（ラネーニッケル）による（ＸＸ）の
還元がアミン（ＸＸＩ）を生じる。Scheme 5 illustrates the synthesis of amine (XXI) containing 5 methylene chains. The corresponding bromophospholane (XVII) formed from the substituted bromide (XVI) and the corresponding nitroaldehyde (XIX) obtained by the Swern oxidation of the alcohol (XVIII) are subjected to Wittig reaction with a base (eg LHDMS). Then, olefin (XX) is obtained. Reduction of (XX) with standard conditions (Raney Nickel) yields amine (XXI).

【０１０３】 工程図６は式（Ｉ）の化合物を得る１経路を図示する。ブッフワルド（Buchwa
ld）カップリング（方法Ａ）と鹸化によるか、またはウルマン反応（方法Ｂ）を
利用することにより、式（Ｉ）の化合物を（ＩＶ）、（ＶIII）、および（ＸＶ
）などのアミンから単離することができる。実施例４および６など、ヒドロキシ
基を含む式（Ｉ）の化合物は、合成の最終工程において三臭化ホウ素などの試薬
によるヒドロキシ保護基の脱メチルを必要とする。Scheme 6 illustrates one route to compounds of formula (I). Buchwa
ld) by coupling (method A) and saponification or by utilizing the Ullmann reaction (method B) to give compounds of formula (I) (IV), (VIII), and (XV
) And the like. Compounds of formula (I) containing a hydroxy group, such as Examples 4 and 6, require demethylation of the hydroxy protecting group with a reagent such as boron tribromide in the final step of the synthesis.

【０１０４】 保護基はアミノおよびカルボン酸などの反応性官能基が存在する場合に使用し
、不所望の副反応を回避する。カルボキシ基は通常エステル（例えば、tert−ブ
チル、ベンジル）に変換し、アミノ基は一般にアシル化（例えば、アセチルまた
はトリメチルシリル）する。これらの保護基および他のかかる保護基は有機化学
者周知のものであり、Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synt
hesis（有機合成における保護基）、John Wiley and Sons, New York (2nd Ed.
1991)に詳細に記載されている。引用文献はすべて参照により本明細書の一部と
する。Protecting groups are used when reactive functional groups such as amino and carboxylic acids are present to avoid unwanted side reactions. The carboxy group is usually converted to an ester (eg tert-butyl, benzyl) and the amino group is generally acylated (eg acetyl or trimethylsilyl). These and other such protecting groups are well known to organic chemists and can be found in Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synt
hesis (protecting group in organic synthesis), John Wiley and Sons, New York (2nd Ed.
1991). All cited references are incorporated herein by reference.

【０１０５】 工程図７は、（ＩＶ）、（ＶIII）、および（ＸＸＩ）などのアミンとフルオ
ロ−ニトロ中間体（ＸＸＩＶ）とを塩基（例えば、ＬＨＭＤＳまたはＥｔ3Ｎ）
の存在下に反応させ、エステル（ＸＸＶ）とすることによる式（Ｉ）の化合物の
合成を図示する。次いで、このエステルは水酸化ナトリウムなどの標準的条件に
より鹸化することができる。Scheme 7 illustrates amines such as (IV), (VIII), and (XXI) and fluoro-nitro intermediates (XXIV) with bases (eg LHMDS or Et 3 N).
2 illustrates the synthesis of compounds of formula (I) by reacting in the presence of to give the ester (XXV). The ester can then be saponified by standard conditions such as sodium hydroxide.

【０１０６】 工程図８においては、アミン（ＸＶ）を種々の塩基（ＤＢＵまたはトリエチル
アミンなど）の存在下に、入手容易なフルオロ−置換カルボン酸［例えば、（Ｘ
ＸＶＩ）または（ＸＸＶII）］とカップルさせ、式（Ｉ）の化合物を得る。In Scheme 8, the amine (XV) was treated with an easily accessible fluoro-substituted carboxylic acid [eg (XX) in the presence of various bases (such as DBU or triethylamine).
XVI) or (XXVII)] to give a compound of formula (I).

【０１０７】 工程図９はアミン（ＶIII）と入手容易なメチルエステル（ＸＸＶIII）とをイ
ミダゾールなどの塩基の存在下にカップリングさせ、エステル（ＸＸＩＸ）とす
る反応を図示する。次いで、このエステルは常法どおり鹸化して式（Ｉ）の化合
物とすることができる。Scheme 9 illustrates the reaction of amine (VIII) with readily available methyl ester (XXVIII) in the presence of a base such as imidazole to give ester (XXIX). This ester can then be saponified as usual to give the compound of formula (I).

【０１０８】 工程図１０はフルオロ中間体（ＸＸＩＶ）の合成を図示するものであり、入手
容易なメチルエステル（ＸＸＸ）のニトロ化により得られる（ＸＸＶIII）をシ
アン化カリウムで処理して（ＸＸＩＶ）とする。Step 10 illustrates the synthesis of fluoro intermediate (XXIV), which is obtained by nitration of readily available methyl ester (XXX) (XXVIII) is treated with potassium cyanide to give (XXIV). .

【０１０９】 工程図１１においては、実施例１８に関連する化合物の合成について図示する
。オルト−置換安息香酸（ＸＸＶＩ）のカリウム塩を、炭酸カリウムと酢酸第二
銅の存在下に置換アニリン（ＸＸＶII）と反応させて、種々のヨード置換アミノ
安息香酸（ＸＸＶIII）を得る。（ＸＸＶIII）を置換ホウ酸および塩化パラジウ
ムと反応させ、所望の置換アミノ安息香酸（ＸＸＸ）を得る。In Scheme 11, the synthesis of the compound related to Example 18 is illustrated. The potassium salt of ortho-substituted benzoic acid (XXVI) is reacted with substituted aniline (XXVII) in the presence of potassium carbonate and cupric acetate to give various iodo-substituted aminobenzoic acids (XXVIII). Reaction of (XXVIII) with substituted boric acid and palladium chloride gives the desired substituted aminobenzoic acid (XXX).

【０１１０】 式（Ｉ）で示される幾つかの本発明化合物は、標準的な有機反応、例えば、酸
化、還元、アルキル化、縮合反応、除去反応、および同様の周知の合成方法を利
用して、式（Ｉ）で定義される他の化合物から調製することができる。例えば、
Ｒaが水素である式（Ｉ）の化合物は容易にアルキル化してＲaがＣ1〜Ｃ6アルキ
ルである化合物を形成することができる。Ｒ1がＮＨ2である化合物は、酸ハロゲ
ン化物または酸無水物との反応により容易にアシル化されてＲ1が−ＮＨＣＯＲb である化合物を生じる。同様に、Ｒ1がＮＯ2である化合物は、容易に還元されて
Ｒ1がＮＨ2である化合物を生じる。安息香酸（ただし、Ｒ8はＣＯＯＨである）
は常套の方法により、エステルおよびアミド、並びに塩類および他のプロドラッ
グに容易に変換される。例えば、安息香酸を塩化オキサリルと反応させ、酸塩化
物とするが、次いでこのものはメタンスルホンアミドなどのスルホンアミドと容
易に反応し、Ｒ8が−ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3である対応する本発明化合物を生じる
。Some compounds of the present invention of formula (I) utilize standard organic reactions, such as oxidation, reduction, alkylation, condensation reactions, removal reactions, and similar well known synthetic methods. , Can be prepared from other compounds defined by formula (I). For example,
Compounds of formula (I) in which R a is hydrogen can be readily alkylated to form compounds in which R a is C 1 -C 6 alkyl. Compounds where R 1 is NH 2 are readily acylated by reaction with acid halides or anhydrides to give compounds where R 1 is —NHCOR b . Similarly, compounds where R 1 is NO 2 are easily reduced to give compounds where R 1 is NH 2 . Benzoic acid (however, R 8 is COOH)
Are readily converted to esters and amides, as well as salts and other prodrugs by conventional methods. For example, benzoic acid is reacted with oxalyl chloride to give the acid chloride, which then readily reacts with sulfonamides such as methanesulfonamide and the corresponding compounds of the invention where R 8 is —CONHSO 2 CH 3 . Cause

【０１１１】[0111]

【化１７】 [Chemical 17]

【０１１２】[0112]

【化１８】 [Chemical 18]

【０１１３】[0113]

【化１９】 [Chemical 19]

【０１１４】[0114]

【化２０】 [Chemical 20]

【０１１５】[0115]

【化２１】 [Chemical 21]

【０１１６】[0116]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【０１１７】[0117]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【０１１８】[0118]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【０１１９】[0119]

【化２５】 [Chemical 25]

【０１２０】[0120]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【０１２１】[0121]

【化２７】 [Chemical 27]

【０１２２】 （実施例１） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−安息
香酸の調製 工程Ａ（工程図１）：１，２−ジクロロ−４−[２−(４−ニトロフェニル）エ
テニル]−ベンゼンの調製 ピペリジン（５０ｍＬ）中、ｐ−ニトロフェニル酢酸（５１.２３ｇ、０.２８
ｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４９.５０ｇ、０.２８ｍｏ
ｌ）の混合物をＮ2気流下に１５０〜１６０℃で５時間加熱した。反応混合物を
冷却した後、沈殿物を沸騰メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）中で磨砕し、次
いで−５℃に１２時間冷却した。結晶性沈殿を濾取し、冷却ＭｅＯＨで洗浄し、
真空オーブン中室温で一夜乾燥して、所望の産物２２.７１ｇ（０.０７７ｍｏｌ
、２７％）を橙色固形物として得た。ｍｐ１９０〜１９１℃。ＭＳ：２９４.９
（Ｍ+）。Example 1 Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid Step A (Step Diagram 1): 1,2-dichloro-4- [ Preparation of 2- (4-nitrophenyl) ethenyl] -benzene p-Nitrophenylacetic acid (51.23 g, 0.28) in piperidine (50 mL).
mol) and 3,4-dichlorobenzaldehyde (49.50 g, 0.28 mo)
The mixture of l) was heated under a stream of N 2 at 150-160 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate was triturated in boiling methanol (MeOH) (50 mL) and then cooled to -5 ° C for 12 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold MeOH,
After drying in a vacuum oven at room temperature overnight, 22.71 g (0.077 mol) of the desired product was obtained.
, 27%) as an orange solid. mp 190-191 ° C. MS: 294.9
(M + ).

【０１２３】 工程Ｂ（工程図１）：４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]ベンゼ
ンアミンの調製 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１.６Ｌ）中、１，２−ジクロロ−４−[２−
(４−ニトロフェニル）エテニル]ベンゼン（９８.０ｇ、０.３３ｍｏｌ）のサン
プルをラネーニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）（２０ｇ）の存在下に２５℃ないし４０℃
（ΔＰ＝１３.５ｐｓｉ）で水素気流下に還元した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮して所望の産物８５.０ｇ（０.３２ｍｏｌ、９５.８％）を橙色固形
物として得た。ｍｐ６８〜７０℃。ＭＳ：２６６.１（Ｍ+）。Step B (Scheme 1): Preparation of 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] benzenamine 1,2-dichloro-4- [2 in tetrahydrofuran (THF) (1.6 L). −
A sample of (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (98.0 g, 0.33 mol) was added in the presence of Raney nickel (Ra-Ni) (20 g) at 25 ° C to 40 ° C.
(ΔP = 13.5 psi) and reduced under a hydrogen stream. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 85.0 g (0.32 mol, 95.8%) of the desired product as an orange solid. mp 68-70 ° C. MS: 266.1 (M + ).

【０１２４】 工程Ｃ（工程図６）：２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フ
ェニルアミノ}−安息香酸の調製 方法Ａ 無水トルエン（３００ｍＬ）中、４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル]ベンゼンアミン（２８.３７ｇ、１０６.５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安息香
酸メチル（１９.１０ｇ、８８.８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０.５２ｇ、
１２４.３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（０
））（２.４４ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ)−(２，２’−ビス（ジ−ｐ−
トリルホスフィノ） −１,１'−ビナフチル（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮＡＰ
）（２.７１ｇ、４.００ｍｍｏｌ）（リガンド／Ｐｄ＝１.５）の混合物を、Ｎ2 下に１００℃で３４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をエーテルで
希釈し、セライトとにより濾過してエーテルで十分に洗浄した。濾液を減圧乾固
し、褐色の残渣（６８ｇ）を得た。得られた残渣をエタノール（ＥｔＯＨ）（５
０ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、次いで、５Ｎ−ＮａＯＨ（ａｑ．）
（２００ｍＬ）を加えて、その混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下に除去
した。残渣を濃ＨＣｌによりｐＨ３の酸性とした。得られる沈殿を濾取し、沸騰
ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１）中で磨砕し、減圧下に１６時間室温で乾燥して実施
例１の目的化合物３１.９５ｇ、０.０８３ｍｏｌ、７７.６％）を橙色固形物と
して得た。ｍｐ１７５.０〜１７７.０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17Ｎ1Ｏ2Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、６５.３０；Ｈ、４.４４；Ｎ、３.６３。 実験値：Ｃ、６５.４０；Ｈ、４.５４；Ｎ、３.５０。Step C (Scheme 6): Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid Method A 4- [2- in anhydrous toluene (300 mL). (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] benzenamine (28.37 g, 106.59 mmol), methyl 2-bromobenzoate (19.10 g, 88.82 mmol), cesium carbonate (40.52 g,
124.35 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0
)) (2.44 g, 2.67 mmol) and (S)-(2,2'-bis (di-p-
Trilyphosphino) -1,1′-binaphthyl (98%, (S) -tolu-BINAP
) (2.71 g, 4.00 mmol) (ligand / Pd = 1.5) was heated at 100 ° C. for 34 hours under N 2 . After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ether, filtered through Celite and washed well with ether. The filtrate was dried under reduced pressure to give a brown residue (68 g). The obtained residue is treated with ethanol (EtOH) (5
0 mL) and THF (100 mL), then 5N-NaOH (aq.).
(200 mL) was added and the mixture was refluxed for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was acidified to pH 3 with concentrated HCl. The precipitate was filtered resulting in boiling MeOH-H 2 O (4: 1) and triturated in the target compound of Example 1 and dried at room temperature for 16 hours under reduced pressure 31.95g, 0.083mol, 77 .6%) was obtained as an orange solid. mp 175.0-177.0 ° C. Analysis: C 21 H 17 as N 1 O 2 Cl 2, Calculated: C, 65.30; H, 4.44 ; N, 3.63. Experimental values: C, 65.40; H, 4.54; N, 3.50.

【０１２５】 方法Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８５ｍＬ）中、２−クロロ安息香酸（
５.４ｇ、０.０３４ｍｏｌ）、４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]
ベンゼンアミン（１０.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１６.９
ｇ、０.１２ｍｏｌ）、銅粉末(４.９４ｇ、０.０７７ｍｏｌ）、および塩化銅（
Ｉ）（０.３７ｇ、０.００３７ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２４時間加熱還流
した。反応混合物を熱Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）に注入し、ホットプレート上９０℃
に加熱した。活性炭を加え、この混合物を９０℃で５分間攪拌した。加温褐色混
合物を濾紙で濾過した。冷却した濾液を次いで濃ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ１）、
沈殿を濾取して、沸騰ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：２）中で磨砕し、減圧下に１６時
間室温で乾燥して実施例１の目的化合物２.３ｇ、０.００６ｍｏｌ、１７.５％
）を橙色固形物として得た。ｍｐ１６５.０〜１７３.０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17Ｎ1Ｏ2Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、６５.３０；Ｈ、４.４４；Ｎ、３.６３。 実験値：Ｃ、６５.６８；Ｈ、４.５８；Ｎ、３.６０。Method B 2-Chlorobenzoic acid (85 mL) in dry dimethylformamide (DMF) (
5.4 g, 0.034 mol), 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl]
Benzenamine (10.0 g, 0.037 mol), anhydrous potassium carbonate (16.9
g, 0.12 mol), copper powder (4.94 g, 0.077 mol), and copper chloride (
A mixture of I) (0.37g, 0.0037mol) was heated to reflux at 150 ° C for 24 hours. Pour the reaction mixture into hot H 2 O (150 mL) and place on a hot plate at 90 ° C.
Heated to. Activated carbon was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 minutes. The warm brown mixture was filtered through filter paper. The cooled filtrate was then acidified with concentrated HCl (pH 1),
And the precipitate was collected by filtration, boiling MeOH-H 2 O (1: 2) and triturated in the target compound of Example 1 and dried at room temperature for 16 hours under reduced pressure 2.3 g, 0.006 mol, 17. 5%
) Was obtained as an orange solid. mp 165.0-173.0 ° C. Analysis: C 21 H 17 as N 1 O 2 Cl 2, Calculated: C, 65.30; H, 4.44 ; N, 3.63. Experimental values: C, 65.68; H, 4.58; N, 3.60.

【０１２６】 （実施例２） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸の調製 工程Ｃ（工程図６）：２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）エチル]
フェニルアミノ}−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 無水トルエン（１６ｍＬ）中、４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル
]ベンゼンアミン（６００ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安
息香酸メチルエステル（４８９ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５
７ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム
（０））（５１ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ)−(２，２’−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮ
ＡＰ）（５８ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）（リガンド／Ｐｄ＝１.５）の混合物を
、Ｎ2下に１００℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルで希釈
し、セライトとにより濾過してエーテルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固し、
褐色の残渣を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により精製し、所望の産物５４０ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ、６
４％）を得た。ｍｐ１０７〜１０８℃。 分析値：Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｃｌ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、５９.３４；Ｈ、４.０７；Ｎ、６.２９。 実験値：Ｃ、５９.０３；Ｈ、４.０４；Ｎ、５.９９。(Example 2) 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid Step C (Scheme 6): 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) ethyl]
Preparation of phenylamino} -5-nitrobenzoic acid methyl ester 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl in anhydrous toluene (16 mL)
] Benzenamine (600 mg, 2.25 mmol), 2-Bromo-5-nitrobenzoic acid methyl ester (489 mg, 1.88 mmol), cesium carbonate (85
7 mg, 2.62 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0)) (51 mg, 0.056 mmol) and (S)-(2,2'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1 '. -Binaphtyl (98%, (S) -Tolu-BIN
A mixture of (AP) (58 mg, 0.085 mmol) (ligand / Pd = 1.5) was heated under N 2 at 100 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ether, filtered through Celite and washed well with ether. The filtrate is evaporated to dryness,
A brown residue was obtained. Flash chromatography (silica gel, 5% EtO)
Purified by Ac / Hexane) and 540 mg (1.21 mmol, 6 of the desired product.
4%). mp 107-108 ° C. Analysis: C 22 H 18 N 2 Cl as 2 O 4, calcd: C, 59.34; H, 4.07 ; N, 6.29. Experimental values: C, 59.03; H, 4.04; N, 5.99.

【０１２７】 ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および１
Ｎ−ＮａＯＨ（４.０ｍＬ）をＥｔＯＨ（４.０ｍＬ）およびＴＨＦ（４.０ｍＬ
）に溶かした溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ 2 Ｏで希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。次いで、混合物を塩化メチレン
で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧下濃縮して所望の産物３２９ｍｇ（
０.７６ｍｍｏｌ、１００％）を黄色固形物として得た。ｍｐ２１４〜２１７℃
。 分析値：Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｃｌ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、５８.４９；Ｈ、３.７４；Ｎ、６.５０。 実験値：Ｃ、５８.２４；Ｈ、３.８１；Ｎ、６.２８。[0127]   2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Preparation of 5-nitrobenzoic acid   2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid methyl ester (340 mg, 0.76 mmol) and 1
N-NaOH (4.0 mL) was added to EtOH (4.0 mL) and THF (4.0 mL).
The solution dissolved in () was heated under reflux for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue is H 2 Dilute with O and acidify to pH 1 with concentrated HCl. Then the mixture is methylene chloride
Extracted with and dried (Na2SOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure to yield 329 mg (
0.76 mmol, 100%) was obtained as a yellow solid. mp214-217 ° C
. Analytical value: Ctwenty oneH16N2Cl2OFourAs   Calculated: C, 58.49; H, 3.74; N, 6.50.   Experimental values: C, 58.24; H, 3.81; N, 6.28.

【０１２８】 （実施例３） ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製 ４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミン（０.８３６ｇ
、３.１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした冷却溶液（−７８℃）に
ＬＨＤＭＳ（６.２８ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、６.２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニト
ロ安息香酸メチルエステル（０.７２ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ
）との溶液を滴下し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物をゆ
っくりと室温に戻し、Ｎ2気流下に２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）で希釈し、５Ｎ−ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）とした。有機層を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して褐色の残渣を得た。この残渣をＥｔＯＨ（
２０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に５Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）
を添加し、この混合物を一夜還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌ
で酸性（ｐＨ３）とした。沈殿を濾取し、沸騰ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１）中で
磨砕し、減圧下に１６時間乾燥して実施例３の目的化合物（０.７０ｇ、１.５１
ｍｍｏｌ、４８％）を橙色固形物として得た。ｍｐ２０８〜２０９℃。 分析値：Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、５７.２８；Ｈ、３.９３；Ｎ、６.０７。 実験値：Ｃ、５７.４３；Ｈ、３.６９；Ｎ、５.８６。Example 3 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Preparation of 4-methoxy-5-nitrobenzoic acid 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamine (0.836 g
LHDMS (6.28 mL, 1M / THF, 6.28 mmol) was added dropwise to a cooled solution (-78 ° C) of 3.14 mmol) in THF (20 mL). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes. 2-Fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.72 g, 3.14 mmol) and THF (30 mL)
) Was added dropwise, and the solution was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was slowly returned to room temperature and stirred under a N 2 stream for 2 hours. The reaction mixture was added with ethyl acetate (
Diluted with EtOAc) and made acidic (pH 3) with 5N HCl. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown residue. This residue was treated with EtOH (
20 mL) and 5N-NaOH (50 mL) in a solution of THF (40 mL).
Was added and the mixture was refluxed overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was concentrated HCl.
Acidified to pH (pH 3). The precipitate is filtered off, boiled MeOH-H 2 O (1: 1) and triturated in the desired compound of Example 3 and dried 16 hours under vacuum (0.70 g, 1.51
mmol, 48%) was obtained as an orange solid. mp 208-209 ° C. Analysis: C 22 H 18 N 2 O 5 as Cl 2, Calculated: C, 57.28; H, 3.93 ; N, 6.07. Experimental values: C, 57.43; H, 3.69; N, 5.86.

【０１２９】 （実施例４） ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸の調製 工程Ａ（工程図１）：１，２−ジメトキシ−４−[２−(４−ニトロフェニル）
エテニル]−ベンゼンの調製 実施例１、工程Ａに記載の手法に従い、ピペリジン（５ｍＬ）中、ｐ−ニトロ
フェニル酢酸（２５.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）および３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド（２１.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）から標題化合物を調製し、所望の化合物
１３.４ｇ（０.０４７ｍｏｌ、３４％）を黄色固形物として得た。ｍｐ１３３〜
１３４℃。 分析値：Ｃ16Ｈ15Ｎ1Ｏ4として、 計算値：Ｃ、６７.３６；Ｈ、５.３０；Ｎ、４.９１。 実験値：Ｃ、６６.８１；Ｈ、５.２７；Ｎ、４.８４。Example 4 Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid Step A (Step Diagram 1): 1,2-dimethoxy -4- [2- (4-nitrophenyl)
Preparation of ethenyl] -benzene Following the procedure described in Example 1, Step A, p-nitrophenylacetic acid (25.0 g, 0.14 mol) and 3,4-dimethoxybenzaldehyde (21.0 g, in piperidine (5 mL). The title compound was prepared from 0.14 mol) to give 13.4 g (0.047 mol, 34%) of the desired compound as a yellow solid. mp133 ~
134 ° C. Analysis: as C 16 H 15 N 1 O 4 , calcd: C, 67.36; H, 5.30 ; N, 4.91. Experimental values: C, 66.81; H, 5.27; N, 4.84.

【０１３０】 工程Ｂ（工程図１）：４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−
フェニルアミンの調製 １，２−ジメトキシ−４−[２−(４−ニトロフェニル）エテニル]−ベンゼン
（１２.１ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（２.０ｇ）の存在下に、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中水素気流下２５℃で還元した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（４００ｍ
Ｌ）から再結晶し、所望の産物６.８ｇ（０.０２６ｍｏｌ、６３％）を白色結晶
性産物として得た。ｍｐ１１５〜１１６℃。 分析値：Ｃ16Ｈ19Ｎ1Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７４.６８；Ｈ、７.４４；Ｎ、５.４４。 実験値：Ｃ、７４.６０；Ｈ、７.３９；Ｎ、５.３５。Step B (Scheme 1): 4- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl]-
Preparation of phenylamine 1,2-dimethoxy-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] -benzene (12.1 g, 0.042 mol) in the presence of 10% Pd-C (2.0 g). Reduction was carried out in dimethylformamide (DMF) (120 mL) at 25 ° C. under a hydrogen stream.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a solid. This solid was added to MeOH (400 m
Recrystallisation from L) gave 6.8 g (0.026 mol, 63%) of the desired product as a white crystalline product. mp115-116 ° C. Analysis: as C 16 H 19 N 1 O 2 , Calcd: C, 74.68; H, 7.44 ; N, 5.44. Experimental values: C, 74.60; H, 7.39; N, 5.35.

【０１３１】 工程Ｃ（工程図６）：２−{４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチ
ル]−フェニルアミノ}−安息香酸の調製 実施例１、工程Ｃ、方法Ｂに記載の手法に従い、乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、
４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミン（９.２
５ｇ、０.０３６ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸（５.２ｇ、０.０３６ｍｏｌ）
、無水炭酸カリウム（１５.０ｇ、０.１１ｍｏｌ）、銅粉末（０.４５ｇ、０.０
０７ｍｏｌ）、および触媒量の塩化銅（Ｉ）から調製した。ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで
結晶化し、所望の産物４.５ｇ（０.０１２ｍｏｌ、３３％）を得た。ｍｐ１３７
〜１３９℃。 分析値：Ｃ23Ｈ23Ｎ1Ｏ4として、 計算値：Ｃ、７３.１９；Ｈ、６.１４；Ｎ、３.７１。 実験値：Ｃ、７３.４７；Ｈ、６.０３；Ｎ、３.７８。Step C (Scheme 6): Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid Refer to Example 1, Step C, Method B. According to the procedure described, in dry DMF (75 mL),
4- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamine (9.2
5 g, 0.036 mol), 2-chlorobenzoic acid (5.2 g, 0.036 mol)
, Anhydrous potassium carbonate (15.0g, 0.11mol), copper powder (0.45g, 0.0)
07 mol), and a catalytic amount of copper (I) chloride. Crystallization from MeOH / H 2 O yielded 4.5 g (0.012 mol, 33%) of the desired product. mp137
~ 139 ° C. Analysis: as C 23 H 23 N 1 O 4 , calcd: C, 73.19; H, 6.14 ; N, 3.71. Experimental: C, 73.47; H, 6.03; N, 3.78.

【０１３２】 工程Ｄ：２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル)−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸の調製 ２−{４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸（０.２８ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし
た溶液に、Ｎ2気流下、ＢＢｒ3（３.５ｍＬ、１Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、3.５ｍｍｏｌ
）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷水（５０ｍＬ
）に注入した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して所望の産物０.２４ｇ（０.６９ｍｍｏ
ｌ、９３％）を得た。ｍｐ２１５〜２１７℃。 分析値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ4として、 計算値：Ｃ、７２.１９；Ｈ、５.４８；Ｎ、４.００。 実験値：Ｃ、７１.８０；Ｈ、５.４６；Ｎ、３.９９。Step D: Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid 2- {4- [2- (3,4-dimethoxy- (Phenyl) -ethyl] -phenylamino}
- benzoic acid (0.28 g, 0.74 mmol) to a solution of the CH 2 Cl 2 (20mL), N 2 stream under, BBr 3 (3.5mL, 1M / CH 2 Cl 2, 3.5mmol
) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then ice water (50 mL
). The mixture was extracted with EtOAc, the organic layer was washed twice with water, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give 0.24 g (0.69 mmo) of the desired product.
1, 93%). mp215-217 ° C. Analysis: as C 21 H 19 NO 4, Calcd: C, 72.19; H, 5.48 ; N, 4.00. Experimental: C, 71.80; H, 5.46; N, 3.99.

【０１３３】 （実施例５） ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸の調製 工程Ａ（工程図１）：１，１−ジブチルアミノ−４−[２−(４−ニトロフェニ
ル）エテニル]−ベンゼンの調製 実施例１、工程Ａに記載の手法に従い、ピペリジン（５ｍＬ）中、ｐ−ニトロ
フェニル酢酸（９.９２ｇ、０.０５５ｍｏｌ）および４−ジブチルアミノ−ベン
ズアルデヒド（１４.３２ｇ、０.０５５ｍｏｌ）から標題化合物を調製した。こ
の手法で所望産物４.１２ｇ（０.０１２ｍｏｌ、１６％）を赤色固形物として得
た。ＭＳ：３５２.２（Ｍ+）；３５３.２（ＭＨ+）。Example 5 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Preparation of benzoic acid Step A (Scheme 1): Preparation of 1,1-dibutylamino-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] -benzene Following the procedure described in Example 1, Step A, piperidine. The title compound was prepared from p-nitrophenylacetic acid (9.92 g, 0.055 mol) and 4-dibutylamino-benzaldehyde (14.32 g, 0.055 mol) in (5 mL). This procedure gave 4.12 g (0.012 mol, 16%) of the desired product as a red solid. MS: 352.2 (M + ); 353.2 (MH + ).

【０１３４】 工程Ｂ（工程図１）：４−[２−(４，４−ジブチルアミノフェニル)エチル]−フ
ェニルアミンの調製 標題化合物は、実施例１、工程Ｂに記載の手法に従い、水素気流下、ＭｅＯＨ
（１００ｍＬ）中、１，１−ジブチルアミノ−４−[２−(４−ニトロフェニル）
エテニル]−ベンゼン（４.１０ｇ、１１.６３ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（２.
０ｇ）から２１℃ないし３２℃（ΔＰ＝３.６ｐｓｉ）で調製した。この手法に
より所望の産物３.４９ｇ（１０.７６ｍｍｏｌ、９２.６％）を無色油状物とし
て得た。ＭＳ：３２５.３（ＭＨ+）。Step B (Scheme 1): Preparation of 4- [2- (4,4-dibutylaminophenyl) ethyl] -phenylamine The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1, Step B in a hydrogen stream. Below, MeOH
1,1-dibutylamino-4- [2- (4-nitrophenyl) in (100 mL)
Ethenyl] -benzene (4.10 g, 11.63 mmol) and Ra-Ni (2.
0 g) at 21 ° C. to 32 ° C. (ΔP = 3.6 psi). This procedure gave 3.49 g (10.76 mmol, 92.6%) of the desired product as a colorless oil. MS: 325.3 (MH <+> ).

【０１３５】 工程Ｃ（工程図６）：２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル)−エチ
ル]−フェニルアミノ}−安息香酸の調製 実施例１、工程Ｃ、方法Ｂに記載の手法に従い、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、
２−クロロ安息香酸（１.４６ｇ、９.３６ｍｍｏｌ）、４−[２−(４，４−ジブ
チルアミノフェニル)エチル]フェニルアミン（３.３１ｇ、１０.２０ｍｍｏｌ）
、無水炭酸カリウム（４.２７ｇ、３０.８８ｍｍｏｌ）、銅粉末（１.２５ｇ、
１９.６５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（０.０９２ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）
から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物０.３９ｇ（０.８７ｍｍ
ｏｌ、８.６％）を得た。ｍｐ１１５〜１１７℃。 分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７８.３４；Ｈ、８.１６；Ｎ、６.３０。 実験値：Ｃ、７８.１５；Ｈ、８.０７；Ｎ、６.１０。Step C (Scheme 6): Preparation of 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid Described in Example 1, Step C, Method B. In dry DMF (30 mL) according to the procedure of
2-Chlorobenzoic acid (1.46 g, 9.36 mmol), 4- [2- (4,4-dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamine (3.31 g, 10.20 mmol)
, Anhydrous potassium carbonate (4.27 g, 30.88 mmol), copper powder (1.25 g,
19.65 mmol), and copper (I) chloride (0.092 g, 0.93 mmol)
The title compound was prepared from By this method 0.39 g (0.87 mm) of the desired product
ol, 8.6%). mp115-117 ° C. Analysis: as C 29 H 36 N 2 O 2 , Calcd: C, 78.34; H, 8.16 ; N, 6.30. Experimental values: C, 78.15; H, 8.07; N, 6.10.

【０１３６】 （実施例６） ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル)−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸の調製 工程Ａ（工程図１）：１，２，３−トリメトキシ−５−[２−(４−ニトロフェ
ニル）エテニル]−ベンゼンの調製 実施例１、工程Ａに記載の手法に従い、ｐ−ニトロフェニル酢酸（１８.６ｇ
、０.１０ｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒド（１９.６ｇ
、０.１０ｍｏｌ）およびピペリジン（５ｍＬ）から標題化合物を調製した。こ
の手法により所望の産物１３.０ｇ（０.０４１ｍｏｌ、４１％）を固形物として
得た。ｍｐ１９２〜１９５℃。Example 6 Preparation of 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid Step A (Step 1): 1,2, Preparation of 3-trimethoxy-5- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] -benzene Following the procedure described in Example 1, Step A, p-nitrophenylacetic acid (18.6 g
, 0.10 mol), 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde (19.6 g)
, 0.10 mol) and piperidine (5 mL) to prepare the title compound. This procedure yielded 13.0 g (0.041 mol, 41%) of the desired product as a solid. mp192-195 ° C.

【０１３７】 工程Ｂ（工程図１）：４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル)エチル]
−フェニルアミンの調製 標題化合物は、実施例１、工程Ｂに記載の手法に従い、水素気流下、ＴＨＦ（
５０ｍＬ）中、１，２，３−トリメトキシ−５−[２−(４−ニトロフェニル）エ
テニル]ベンゼン（９.５ｇ、０.０３ｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（１.０ｇ）から
２１〜２６℃（ΔＰ＝９.６ｐｓｉ）で調製した。この手法により所望の産物６.
６ｇ（０.０２３ｍｏｌ、７４％）を黄褐色粉末として得た。ｍｐ９１〜９３℃
。Step B (Scheme 1): 4- [2- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) ethyl]
-Preparation of Phenylamine The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1, Step B under a stream of hydrogen using THF (
21-26 ° C from 1,2,3-trimethoxy-5- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (9.5 g, 0.03 mol) and Ra-Ni (1.0 g) in 50 mL). Prepared at ΔP = 9.6 psi). The desired product 6.
6 g (0.023 mol, 74%) was obtained as a tan powder. mp91-93 ° C
.

【０１３８】 工程Ｃ（工程図６）：２−{４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル
）エチル]フェニルアミノ}−安息香酸メチルエステルの調製 実施例１、工程Ｃ、方法Ａに記載の手法に従い、無水トルエン（１００ｍＬ）
中、４−[２−(３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル]フェニルアミン（
０.７５ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安息香酸メチル（０.４７ｇ、２.１
７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.９９ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン−ジパラジウム（０））（０.０６ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）お
よび（Ｓ)−(−Ｏ−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ−１,１'−ビナ
フチル（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮＡＰ）（０.０６６ｇ、０.０９８ｍｍｏｌ
）（リガンド／Ｐｄ＝１.５）から標題化合物を調製し、所望の産物０.６９ｇ（
１.６３ｍｍｏｌ、７６％）を黄色油状物として得た。 分析値：Ｃ25Ｈ27Ｎ1Ｏ5として、 計算値：Ｃ、７１.２４；Ｈ、６.４６；Ｎ、３.３２。 実験値：Ｃ、７１.５３；Ｈ、６.２４；Ｎ、３.１４。Step C (Scheme 6): Preparation of 2- {4- [2- (3,4,5-Trimethoxy-phenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid methyl ester Example 1, Step C, Method According to the procedure described in A, anhydrous toluene (100 mL)
In the 4- (2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] phenylamine (
0.75 g, 2.61 mmol), methyl 2-bromobenzoate (0.47 g, 2.1)
7 mmol), cesium carbonate (0.99 g, 3.04 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0)) (0.06 g, 0.065 mmol) and (S)-(-O-2,2'-. Bis (di-p-tolylphosphino-1,1′-binaphthyl (98%, (S) -tolu-BINAP) (0.066 g, 0.098 mmol)
) (Ligand / Pd = 1.5) to give the title compound, 0.69 g (
1.63 mmol, 76%) was obtained as a yellow oil. Analysis: C 25 H 27 as N 1 O 5, Calculated: C, 71.24; H, 6.46 ; N, 3.32. Experimental values: C, 71.53; H, 6.24; N, 3.14.

【０１３９】 ２−{４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル]フェニルアミ
ノ}−安息香酸の調製 ２−{４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル]フェニルアミ
ノ}−安息香酸メチルエステル（０.６２ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｅｔ
ＯＨ（２：１、６ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）を添
加し、その反応混合物を５時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下に濃
縮して有機溶媒を除去した。残渣は濃ＨＣｌで酸性とした（ｐＨ３）。この沈殿
を濾取し、沸騰ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１）中で磨砕し、室温で１６時間減圧下
に乾燥し、標題化合物０.５９ｇ（１.４５ｍｍｏｌ、９８.５％）を白色固形物
として得た。ｍｐ１４６.０〜１４７.０℃。 分析値：Ｃ24Ｈ25Ｎ1Ｏ5として、 計算値：Ｃ、７０.７５；Ｈ、６.１８；Ｎ、３.４４。 実験値：Ｃ、７０.５４；Ｈ、６.４３；Ｎ、３.１５。Preparation of 2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid 2- {4- [2- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) ) Ethyl] phenylamino} -benzoic acid methyl ester (0.62 g, 1.47 mmol) in THF-Et.
To a solution of OH (2: 1, 6 mL) was added 1N-NaOH solution (4 mL) and the reaction mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was acidified with concentrated HCl (pH 3). Filtered off the precipitate, boiling MeOH-H 2 O (4: 1) and triturated in, dried for 16 hours at room temperature under reduced pressure to give the title compound 0.59g (1.45mmol, 98.5%) of Obtained as a white solid. mp 146.0-147.0 ° C. Analysis: C 24 H 25 N 1 as O 5, Calculated: C, 70.75; H, 6.18 ; N, 3.44. Experimental values: C, 70.54; H, 6.43; N, 3.15.

【０１４０】 工程Ｄ：２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシフェニル)エチル]フェ
ニルアミノ}安息香酸の調製 実施例４、工程Ｄに記載の手法に従い、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の２−{４
−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル]フェニルアミノ}安息香
酸（０.５０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ3（１０ｍＬ、１Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ 2 、１０.０ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物０
.２５ｇ（０.６８ｍｍｏｌ、６５％）を緑色固形物として得た。ｍｐ１６０.０
〜１６２.０℃。 分析値：Ｃ21Ｈ19Ｎ1Ｏ5・１.４４Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６４.４６；Ｈ、５.６４；Ｎ、３.５８。 実験値：Ｃ、６４.０７；Ｈ、５.２７；Ｎ、３.３９。[0140]   Step D: 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxyphenyl) ethyl] phen
Preparation of Nylamino} benzoic acid   CH according to the procedure described in Example 4, Step D2Cl22- {4 in (40 mL)
-[2- (3,4,5-Trimethoxy-phenyl) ethyl] phenylamino} benzoate
Acid (0.50 g, 1.23 mmol) and BBr3(10 mL, 1M / CH2Cl 2 The title compound was prepared from 10.0 mmol). The desired product 0
Obtained 0.25 g (0.68 mmol, 65%) as a green solid. mp160.0
~ 162.0 ° C. Analytical value: Ctwenty oneH19N1OFive・ 1.44H2As O,   Calculated: C, 64.46; H, 5.64; N, 3.58.   Experimental values: C, 64.07; H, 5.27; N, 3.39.

【０１４１】 （実施例７） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製 工程Ａ’（工程図２）：３−(３，４−ジクロロフェニル)−１−(４−ニトロ
フェニル）プロぺノンの調製 水酸化ナトリウム（７.３ｇ、０.１８ｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）および９５％
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、氷−Ｈ2Ｏ浴にて１０℃に冷却した。３，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３１.８ｇ、０.１８ｍｏｌ）を一度に添加した。添
加後、混合物を１５℃に加温した。１−(４−ニトロフェニル）エタノン（３０.
０ｇ、０.１８ｍｏｌ）をこの温度で激しく攪拌しながら添加した。５分間攪拌
した後、反応混合物を９５％ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた黄褐
色の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、フラスコの下に氷−Ｈ2Ｏ浴を置
いて２時間攪拌した。淡褐色固形物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗って、風乾した。この
固形物を熱ＴＨＦ（１.５Ｌ）に溶解し、活性炭処理した。得られる混合物を濾
過し、濾液を９５％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を濾過し、オ
ーブン乾燥（４０℃）して、標題化合物３８.５６ｇ（０.１２ｍｏｌ、６６％）
を淡褐色固形物として得た。ｍｐ２２０〜２２３℃。 分析値：Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2ＮＯ3として、 計算値：Ｃ、５５.９３；Ｈ、２.８２；Ｃｌ、２２.０１；Ｎ、４.３５。 実験値：Ｃ、５５.７９；Ｈ、２.９３；Ｃｌ、２２.１６；Ｎ、４.３２。Example 7 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Preparation of methoxy-5-nitrobenzoic acid Step A '(Scheme 2): Preparation of 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) propenone Sodium hydroxide (7.3 g, 0 .18 mol) in water (80 mL) and 95%
It was dissolved in EtOH (80 mL) and cooled to 10 ° C. in an ice-H 2 O bath. 3,4-
Dichlorobenzaldehyde (31.8 g, 0.18 mol) was added in one portion. After the addition, the mixture was warmed to 15 ° C. 1- (4-nitrophenyl) ethanone (30.
0 g, 0.18 mol) was added at this temperature with vigorous stirring. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was diluted with 95% EtOH (300 mL). The resulting mixture of yellow-brown and stirred at room temperature for 30 minutes, then place the ice -H 2 O bath under the flask and stirred for 2 hours. The light brown solid was filtered off, washed with H 2 O and air dried. This solid was dissolved in hot THF (1.5 L) and treated with activated carbon. The resulting mixture was filtered and the filtrate was diluted with 95% EtOH (500 mL). The solution was filtered, oven dried (40 ° C.) and 38.56 g (0.12 mol, 66%) of the title compound.
Was obtained as a light brown solid. mp 220-223 ° C. Analysis: C 15 H 9 Cl as 2 NO 3, Calcd: C, 55.93; H, 2.82 ; Cl, 22.01; N, 4.35. Found: C, 55.79; H, 2.93; Cl, 22.16; N, 4.32.

【０１４２】 工程Ｂ’（工程図２）：１−(４−アミノ−フェニル)−３−(３，４−ジクロ
ロフェニル）プロパン−１−オンの調製 ３−(３，４−ジクロロフェニル)−１−(４−ニトロフェニル）プロぺノン（
３４.５６ｇ、０.１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、Ｒａ−Ｎｉ（３.０
ｇ）の存在下水素気流中、２０℃ないし３２℃（ΔＰ＝３３.４ｐｓｉ）で還元
した。反応混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）から再結晶して所望の
産物２３.５ｇ（０.０８０ｍｏｌ、７５％）を淡黄色固形物として得た。ｍｐ１
２７〜１２９℃。 分析値：Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2ＮＯとして、 計算値：Ｃ、６１.２４；Ｈ、４.４５；Ｎ、４.７６；Ｃｌ、２４.１０。 実験値：Ｃ、６０.９１；Ｈ、４.６０；Ｎ、４.７０；Ｃｌ、２３.９８。Step B ′ (Scheme 2): Preparation of 1- (4-amino-phenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) propan-1-one 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) propenone (
34.56 g, 0.11 mol) in THF (250 mL) Ra-Ni (3.0
g) in the presence of hydrogen gas at 20 ° C. to 32 ° C. (ΔP = 33.4 psi). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and recrystallized from MeOH (100 mL) to give 23.5 g (0.080 mol, 75%) of the desired product as a pale yellow solid. mp1
27-129 ° C. Analysis: as C 15 H 13 Cl 2 NO, Calcd: C, 61.24; H, 4.45 ; N, 4.76; Cl, 24.10. Experimental: C, 60.91; H, 4.60; N, 4.70; Cl, 23.98.

【０１４３】 工程Ｃ’（工程図２）：４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェ
ニルアミンの調製 エチレングリコール（１６０ｍＬ）中、１−(４−アミノフェニル)−３−(３
，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（２０.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）
、ＮＨ2ＮＨ2−Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ）、およびＫＯＨ（８５％、５.６ｇ）の混合物
をＮ2気流下に１６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷−Ｈ2Ｏに
注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）にて抽出した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、減圧濃縮して油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）にて精製し、所望の産物１４.００ｇ（０.０５ｍｏｌ、７
３％）を油状物として得た。 分析値：Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎとして、 計算値：Ｃ、６４.３０；Ｈ、５.４０；Ｎ、４.９９；Ｃｌ、２５.３１。 実験値：Ｃ、６４.２１；Ｈ、５.５９；Ｎ、５.２４；Ｃｌ、２４.８７。Step C ′ (Step 2): Preparation of 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine 1- (4-aminophenyl) -3- (3 in ethylene glycol (160 mL).
, 4-Dichlorophenyl) propan-1-one (20.0 g, 0.068 mol)
, NH 2 NH 2 —H 2 O (16 mL), and KOH (85%, 5.6 g) were heated to reflux under N 2 for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ice -H 2 O, and extracted with CH 2 Cl 2 (2L). Separate the layers and dry the organic layer (Na 2
SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give an oil. Purification by flash chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 ) 14.00 g (0.05 mol, 7) of the desired product.
3%) as an oil. Calculated: as C 15 H 15 Cl 2 N, calculated: C, 64.30; H, 5.40; N, 4.99; Cl, 25.31. Found: C, 64.21; H, 5.59; N, 5.24; Cl, 24.87.

【０１４４】 ２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 １Ｌビーカー中、９０％発煙硝酸（８.５ｍＬ、０.１９ｍｏｌ）を９８％濃硫
酸（１２５ｍＬ）に緩やかに攪拌しながら添加した。室温で１０分間攪拌した後
、２，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２１.９、０.１２７ｍｏｌ）を
滴下した。添加後、反応混合物を室温で４０分間緩やかに攪拌した。次いで、反
応混合物を氷−Ｈ2Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。層を分離し、有機層を連続して１Ｎ−ＮａＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3
、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して黄色
残渣を得た。この残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗い、濾過、乾燥して淡
黄色固形物２９.０ｇ（０.１３３ｍｏｌ、８２％）を得た。ｍｐ７８〜８０℃。
分析値：Ｃ8Ｈ5Ｆ2ＮＯ4として、 計算値：Ｃ、４４.２５；Ｈ、２.３２；Ｎ、６.４５。 実験値：Ｃ、４４.１８；Ｈ、２.３９；Ｎ、６.１４。Preparation of 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester 90% fuming nitric acid (8.5 mL, 0.19 mol) was added to 98% concentrated sulfuric acid (125 mL) with gentle stirring in a 1 L beaker. did. After stirring for 10 minutes at room temperature, 2,4-difluorobenzoic acid methyl ester (21.9, 0.127 mol) was added dropwise. After the addition, the reaction mixture was gently stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was then poured into ice -H 2 O (1L), stirred for 10 minutes. Mixture into EtOAc
It was extracted with. The layers were separated, 1N-NaCl continuously organic layer was washed with saturated NaHCO 3
, H 2 O and brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow residue. The residue was washed with 10% EtOAc / hexane, filtered, and dried to obtain 29.0 g (0.133 mol, 82%) of a pale yellow solid substance. mp 78-80 ° C.
Analysis: as C 8 H 5 F 2 NO 4 , Calcd: C, 44.25; H, 2.32 ; N, 6.45. Experimental values: C, 44.18; H, 2.39; N, 6.14.

【０１４５】 ２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 ナトリウム金属（１.２７ｇ、０.０５５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ
）の混合物を０℃で１０分間攪拌した。この溶液を２−フルオロ−５−ニトロ安
息香酸メチルエステル（１０.０ｇ、０.０４６ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ
）からなる溶液に添加し、その混合物を０℃ないし５℃で２０分間攪拌した。次
いで、反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。次いでこの混合物を濾過し
、僅かに灰白色の沈殿を得た。ＣＨＣｌ3（７０ｍＬ）から再結晶し、標題化合
物１.８２５ｇ（０.００８ｍｏｌ、１７％）を僅かに灰白色の結晶性固形物とし
て得た。 分析値：Ｃ9Ｈ8Ｆ1Ｎ1Ｏ5として、 計算値：Ｃ、４７.１７；Ｈ、３.５２；Ｎ、６.１１。 実験値：Ｃ、４７.０９；Ｈ、３.４７；Ｎ、６.００。Preparation of 2-Fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester Sodium metal (1.27 g, 0.055 mol) and MeOH (250 mL).
The mixture of 1) was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. This solution was treated with 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (10.0 g, 0.046 mol) and MeOH (250 mL).
) And the mixture was stirred at 0 ° C to 5 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was then filtered and a slightly off-white precipitate was obtained. Recrystallization from CHCl 3 (70 mL) gave 1.825 g (0.008 mol, 17%) of the title compound as a slightly off-white crystalline solid. Analysis: C 9 as H 8 F 1 N 1 O 5 , Calculated: C, 47.17; H, 3.52 ; N, 6.11. Experimental value: C, 47.09; H, 3.47; N, 6.00.

【０１４６】 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中、４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)プロピル
]フェニルアミン（０.９４ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシ
−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（０.７５ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、およびＥ
ｔ3Ｎ（０.４６ｍＬ）の混合物を１２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して固形物を得た。ＭｅＯＨから再結晶し、所望の産物０.
６７ｇ（１.３７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。 分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｃｌ2Ｏ5・０.４２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５８.０１；Ｈ、４.６３；Ｎ、５.６４。 実験値：Ｃ、５７.６１；Ｈ、４.５１；Ｎ、５.９４。2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
During the preparation of the methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester CH 3 CN (30mL), 4- [3- (3,4- dichloro-phenyl) - propyl
] Phenylamine (0.94 g, 3.3 mmol), 2-Fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.75 g, 3.3 mmol), and E
A mixture of t 3 N (0.46 mL) was heated to reflux for 120 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated NaHCO 3 . Dry the organic layer (
Na 2 SO 4 ) and concentrated to give a solid. Recrystallize from MeOH to give the desired product.
67 g (1.37 mmol, 42%) were obtained. Analysis: as C 24 H 22 N 2 Cl 2 O 5 · 0.42H 2 O, Calculated: C, 58.01; H, 4.63 ; N, 5.64. Experimental values: C, 57.61; H, 4.51; N, 5.94.

【０１４７】 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（０.３０ｇ、０.０６１ｍｏｌ）
をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（ａｑ．）（２.５ｍＬ
）を加え、その混合物を室温で３６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣ
ｌでｐＨ３の酸性とした。沈殿物を濾取し、１６時間減圧下乾燥した。ＭｅＯＨ
で再結晶し、標題化合物０.２１ｇ（０.０４３ｍｏｌ、７０％）を橙色固形物と
して得た。ｍｐ２００〜２０１℃。 分析値：Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｃｌ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５７.６８；Ｈ、４.２９；Ｎ、５.８５；Ｃｌ、１４．８１。 実験値：Ｃ、５７.７１；Ｈ、４.３４；Ｎ、５.５８；Ｃｌ、１４．５６。2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Preparation of methoxy-5-nitrobenzoic acid 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.30 g, 0.061 mol)
In a solution of THF (5 mL), 1N-NaOH (aq.) (2.5 mL
) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The solvent is removed and the residue is concentrated HC
It was acidified to pH 3 with 1. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure for 16 hours. MeOH
The crystals were recrystallized from to give 0.21 g (0.043 mol, 70%) of the title compound as an orange solid. mp 200-201 ° C. Analysis: as C 23 H 20 N 2 O 5 Cl 2 · 0.2H 2 O, Calculated: C, 57.68; H, 4.29 ; N, 5.85; Cl, 14.81. Found: C, 57.71; H, 4.34; N, 5.58; Cl, 14.56.

【０１４８】 （実施例８） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル
エステル（１.６３ｇ、７.５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０.５６ｇ、８.２５ｍ
ｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１.１４ｍＬ、８.２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で
１６時間攪拌した。この深橙色溶液に４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プ
ロピル]フェニルアミン（２.１０ｇ、７.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（Ｅｔ3Ｎ）（１.１４ｍＬ、８.２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜加熱還流
した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、飽和Ｋ2ＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、減圧濃縮して粗製の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、所望の産物１.０ｇ（１.９
０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。ＭＳ：５２４.１（Ｍ+）。Example 8 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Preparation of Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Imidazolidin-1-yl-5 prepared in CH 3 CN (50 mL) of the nitrobenzoic acid methyl ester, 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (1.63 g, 7.5 mmol), imidazole (0. 56g, 8.25m
mol) and Et 3 N (1.14 mL, 8.25 mmol) were stirred at room temperature for 16 hours. To this deep orange solution was added 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (2.10 g, 7.5 mmol) and triethylamine (Et 3 N) (1.14 mL, 8.25 mmol) and the mixture was added. Was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated K 2 HCO 3 solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Purify by flash chromatography (silica gel, 10% EtOAc / hexane) to give 1.0 g (1.9 of the desired product.
0 mmol, 25%) was obtained. MS: 524.1 (M + ).

【０１４９】 ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−
イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸の調製 標題化合物は、実施例８に記載の手法に従い、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−{
４−[２−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−４−イミダ
ゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、１.９ｍｍｏｌ）
、１Ｎ−ＮａＯＨ（２.０ｍＬ）から調製した。この手法により、所望の産物０.
３０ｇ（０.６ｍｍｏｌ、３２％）を橙色固形物として得た。 分析値：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５８.３１；Ｈ、３.９９；Ｎ、１０.８８；Ｃｌ、１３．８９。 実験値：Ｃ、５８.３４；Ｈ、４.０７；Ｎ、１０.７３；Ｃｌ、１３．４１。2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-
Preparation of Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid The title compound was prepared from 2- {in THF (30 mL) according to the procedure described in Example 8.
4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4-imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid methyl ester (1.0 g, 1.9 mmol)
Prepared from 1N-NaOH (2.0 mL). By this technique, the desired product
Obtained 30 g (0.6 mmol, 32%) as an orange solid. Analysis: as C 25 H 20 Cl 2 N 4 O 4 · 0.2H 2 O, Calculated: C, 58.31; H, 3.99 ; N, 10.88; Cl, 13.89. Found: C, 58.34; H, 4.07; N, 10.73; Cl, 13.41.

【０１５０】 （実施例９） ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−安息
香酸の調製 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−安息
香酸メチルエステルの調製 実施例２、工程Ｃに記載の手法に従い、無水トルエン（１５ｍＬ）中、４−[
３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミン（６００ｍｇ、２.
１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ、１.７８ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１２ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン−ジパラジウム（０））（４９ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）およ
び（Ｓ)−(２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮＡＰ）（５４ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）（リガ
ンド／Ｐｄ＝１.５）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物０.
６１ｇ（１.４７ｍｍｏｌ、６９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４１４（
Ｍ+）、４１６（ＭＨ+）。 分析値：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｏ2Ｎ・０.４Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６５.２５；Ｈ、５.２３；Ｎ、３.３０。 実験値：Ｃ、６５.７６；Ｈ、５.１８；Ｎ、３.１０。Example 9 Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] Preparation of Phenylamino} -benzoic acid methyl ester 4- [in anhydrous toluene (15 mL) according to the procedure described in Example 2, Step C.
3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (600 mg, 2.
14 mmol), 2-bromobenzoic acid methyl ester (380 mg, 1.78 m)
mol), cesium carbonate (812 mg, 2.49 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0)) (49 mg, 0.053 mmol) and (S)-(2,2′-bis (di-p-tolylphosphino). ) -1,1′-Binaphtyl (98%, (S) -tolu-BINAP) (54 mg, 0.080 mmol) (ligand / Pd = 1.5) was used to prepare the title compound. .
Obtained 61 g (1.47 mmol, 69%) as a yellow oil. MS: 414 (
M + ), 416 (MH + ). Analysis: as C 23 H 21 Cl 2 O 2 N · 0.4H 2 O, Calculated: C, 65.25; H, 5.23 ; N, 3.30. Experimental values: C, 65.76; H, 5.18; N, 3.10.

【０１５１】 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−安息
香酸の調製 標題化合物は実施例２に記載の手法に従い、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ
（４ｍＬ）中、２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニル
アミノ}安息香酸メチルエステル（０.４１ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）、１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（４.０ｍＬ）から調製した。この手法により所望の産物０.３２ｇ（０.８
０ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固形物として得た。ｍｐ１２０〜１２６℃。 分析値：Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｏ2Ｎ1・０.７５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６４.０４；Ｈ、５.００；Ｎ、３.３９。 実験値：Ｃ、６４.１７；Ｈ、４.６９；Ｎ、３.１８。Preparation of 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2 with EtOH (4 mL) and THF.
2- (4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid methyl ester (0.41 g, 0.99 mmol), 1N-Na in (4 mL).
Prepared from OH (4.0 mL). This technique yielded 0.32 g (0.8
0 mmol, 81%) was obtained as a yellow solid. mp 120-126 ° C. Analysis: as C 22 H 19 Cl 2 O 2 N 1 · 0.75H 2 O, Calculated: C, 64.04; H, 5.00 ; N, 3.39. Experimental values: C, 64.17; H, 4.69; N, 3.18.

【０１５２】 （実施例１０） ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル)ブチル]フェニルアミノ}安息香酸
の調製 （トランス)−３−(３，４−ジクロロフェニル)−２−プロペナールの調製 ３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１４０.０ｇ、０.８ｍｏｌ）およびアセ
トアルデヒド（３００ｍＬ）の混合物を５℃に冷却した。水酸化カリウム（５.
１ｇ、０.０９１ｍｏｌ）を熱ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を
上の冷却混合物に加え、この間、内部温度を２５℃ないし３０℃に維持した。こ
の混合物を氷−Ｈ2Ｏ浴中で４０分間攪拌し、次いで、無水酢酸（４００ｍＬ）
で処理した。添加後、混合物を攪拌しながら３０分間１００℃に加熱し、次いで
３０℃に冷却した。この混合物に、１２Ｎ−ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ（１０２ｍＬ／１.２
Ｌ）を添加し、得られる混合物を３０分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。
この不均一混合物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗って褐色固形物を得た。粗製の産物をＥ
ｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）から再結晶し、標題化合物７６.５ｇ（０.３８
ｍｏｌ、４８％）を得た。ｍｐ９１〜９３℃。 分析値：Ｃ9Ｈ6Ｃｌ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５３.７７；Ｈ、３.０１；Ｃｌ、３５.２７。 実験値：Ｃ、５３.７５；Ｈ、３.１０；Ｃｌ、３５.５８。Example 10 Preparation of 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid of (trans) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2-propenal Preparation A mixture of 3,4-dichlorobenzaldehyde (140.0 g, 0.8 mol) and acetaldehyde (300 mL) was cooled to 5 ° C. Potassium hydroxide (5.
1 g, 0.091 mol) was dissolved in hot MeOH (40 mL) and the resulting solution was added to the above cooled mixture while maintaining the internal temperature between 25 ° C and 30 ° C. The mixture was stirred for 40 minutes in an ice -H 2 O bath, then acetic anhydride (400 mL)
Processed in. After the addition, the mixture was heated to 100 ° C with stirring for 30 minutes and then cooled to 30 ° C. To this mixture was added 12N HCl / H 2 O (102 mL / 1.2
L) was added and the resulting mixture was heated at reflux for 30 minutes then cooled to room temperature.
The heterogeneous mixture was filtered and washed with H 2 O to give a brown solid. E crude product
Dissolved in tOAc, washed with H 2 O, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to dryness.
Recrystallize from hexane / EtOAc (9: 1) to give 76.5 g (0.38 g) of the title compound.
mol, 48%) was obtained. mp 91-93 ° C. Analysis: as C 9 H 6 Cl 2 O, Calculated: C, 53.77; H, 3.01 ; Cl, 35.27. Found: C, 53.75; H, 3.10; Cl, 35.58.

【０１５３】 （トランス）（トランス)−１，２−ジクロロ−４−[４−(４−ニトロフェニ
ル)−１，３−ブタジエニル］ベンゼンの調製 ＣＨＣｌ3（１.５Ｌ）中、臭化４−ニトロ−ベンジル（２００.０ｇ、０.９３
ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２４４.０ｇ、０.９３ｍｏｌ）との混合物
を一夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮しＣＨＣｌ3を
除去し、次いで、Ｅｔ2Ｏ中に懸濁し、激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、僅か
に灰白色の固形物をＥｔ2Ｏで洗い、８０℃で１６時間乾燥してブロモ［（４−
ニトロフェニル）メチル］トリフェニルホスホラン４３３.０ｇ（０.９１ｍｏｌ
、９８％）を得た。ブロモ［（４−ニトロフェニル）メチル］トリフェニルホス
ホラン（１００.０ｇ、０.２３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした
溶液を５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（２.４Ｍ、９６
ｍＬ、０.２３ｍｏｌ）を滴下し、温度を５℃ないし１０℃に維持した。冷却浴
を除き、反応混合物を室温に戻した。４時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（ト
ランス)−３−(３，４−ジクロロフェニル)−２−プロペナール（３６.２ｇ、０
.１８ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。こ
の混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残渣を得た。フラッシュ・クロマト
グラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、所望の産
物１６.０ｇ（０.０５ｍｏｌ、２８％）を得た。ｍｐ１２５〜１３５℃。 分析値：Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ2として、 計算値：Ｃ、６０.０２；Ｈ、３.４６；Ｎ、４.３７；Ｃｌ、２２.１５。 実験値：Ｃ、５９.７７；Ｈ、３.４７；Ｎ、４.４０；Ｃｌ、２２.３９。Preparation of (trans) (trans) -1,2-dichloro-4- [4- (4-nitrophenyl) -1,3-butadienyl] benzene 4-bromide in CHCl 3 (1.5 L) Nitro-benzyl (200.0 g, 0.93
mol) and triphenylphosphine (244.0 g, 0.93 mol) were heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove CHCl 3 , then suspended in Et 2 O and stirred vigorously. The suspension was filtered, the slightly off-white solid was washed with Et 2 O, dried at 80 ° C. for 16 hours and bromo [(4-
Nitrophenyl) methyl] triphenylphosphorane 433.0 g (0.91 mol)
, 98%) was obtained. A solution of bromo [(4-nitrophenyl) methyl] triphenylphosphorane (100.0 g, 0.23 mol) in dry THF (500 mL) was cooled to 5 ° C. n-Butyllithium (n-BuLi) (2.4M, 96
mL, 0.23 mol) was added dropwise and the temperature was maintained at 5 ° C to 10 ° C. The cooling bath was removed and the reaction mixture was allowed to come to room temperature. After 4 hours in THF (100 mL) (trans) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2-propenal (36.2 g, 0
(.18 mol) solution was added dropwise and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. Purification by flash chromatography (silica gel, 20% EtOAc / hexane) gave 16.0 g (0.05 mol, 28%) of the desired product. mp 125-135 ° C. Analysis: as C 16 H 11 Cl 2 NO 2 , calc: C, 60.02; H, 3.46 ; N, 4.37; Cl, 22.15. Found: C, 59.77; H, 3.47; N, 4.40; Cl, 22.39.

【０１５４】 ４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ブチル]フェニルアミンの調製 実施例１、工程Ｂに記載の手法に従い、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（
７５ｍＬ）中、水素気流下、２０℃ないし２６℃（ΔＰ＝１９.３ｐｓｉ）で、
（トランス）（トランス)−１，２−ジクロロ−４−[４−(４−ニトロフェニル)
−１，３−ブタジエニル］ベンゼン（１５.４２ｇ、０.０４８ｍｏｌ）、Ｒａ−
Ｎｉ（１ｇ）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物１０.９７
ｇ（０.０３７ｍｏｌ、７８％）を固形物として得た。ｍｐ５０〜５２℃。 分析値：Ｃ16Ｈ17Ｎ1Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、６５.３２；Ｈ、５.８２；Ｎ、４.７６。 実験値：Ｃ、６５.４３；Ｈ、５.８４；Ｎ、４.６１。Preparation of 4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] phenylamine Following the procedure described in Example 1, Step B, THF (75 mL) and MeOH (
75 mL) at 20 ° C. to 26 ° C. (ΔP = 19.3 psi) under hydrogen flow,
(Trans) (trans) -1,2-dichloro-4- [4- (4-nitrophenyl)
-1,3-Butadienyl] benzene (15.42 g, 0.048 mol), Ra-
The title compound was prepared from Ni (1 g). 10.97 desired product by this technique
g (0.037 mol, 78%) was obtained as a solid. mp 50-52 ° C. Analysis: as C 16 H 17 N 1 Cl 2 , Calculated: C, 65.32; H, 5.82 ; N, 4.76. Experimental values: C, 65.43; H, 5.84; N, 4.61.

【０１５５】 ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル)ブチル]フェニルアミノ}安息香酸
の調製 実施例１、工程Ｃ、方法Ｂに記載の手法に従い、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４
−[４−(３，４−ジクロロフェニル)ブチル]フェニルアミン（０.５０ｇ、１.７
ｍｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸（０.２４ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カ
リウム（０.７１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）、銅粉末（０.２１ｇ、３.２８ｍｍｏｌ
）、および塩化銅（Ｉ）（０.０１５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から標題化合物、ｍ
ｐ９８〜１０５℃、を調製した。Preparation of 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid According to the procedure described in Example 1, Step C, Method B, in dry DMF (5 mL), 4
-[4- (3,4-Dichlorophenyl) butyl] phenylamine (0.50 g, 1.7
mmol), 2-chlorobenzoic acid (0.24 g, 1.56 mmol), anhydrous potassium carbonate (0.71 g, 5.15 mmol), copper powder (0.21 g, 3.28 mmol).
), And copper (I) chloride (0.015 g, 0.15 mmol) to give the title compound, m
p98-105 ° C was prepared.

【０１５６】 （実施例１１） ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸の調製 アセトニトリル（１１０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１.
８５ｇ、０.０１ｍｏｌ）、４−[４−(３，４−ジクロロフェニル)ブチル]−フ
ェニルアミン（２.９４ｇ、０.０１ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２.８０ｍＬ）の混
合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去し
た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、希ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、減圧濃縮して粗製の固形物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー
（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）にて精製し、所望の産物１.４０ｇ（０.００３ｍｏ
ｌ、３０％）を得た。 分析値：Ｃ23Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、６０.２７；Ｈ、４.１８；Ｎ、６.１１；Ｃｌ、１４.４７。 実験値：Ｃ、６０.１６；Ｈ、４.４１；Ｎ、６.０９；Ｃｌ、１５.６９。Example 11 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}-
Preparation of 5-nitrobenzoic acid 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.
85g, 0.01mol), 4- [4- (3,4- dichlorophenyl) butyl] - phenylamine (2.94 g, a mixture of 0.01 mol) and Et 3 N (2.80 mL) was heated to reflux for 48 hours . The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed with diluted HCl. The organic layer was dried (Na 2
SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give a crude solid. Purify by flash chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 ) to give 1.40 g (0.003mo) of the desired product.
1, 30%). Analysis: as C 23 H 19 N 2 O 4 Cl 2, Calculated: C, 60.27; H, 4.18 ; N, 6.11; Cl, 14.47. Found: C, 60.16; H, 4.41; N, 6.09; Cl, 15.69.

【０１５７】 （実施例１２） ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル)−ブチル]フェニルアミノ}−３，
５−ジニトロ安息香酸の調製 ４−[４−(３，４−ジクロロフェニル)ブチル]フェニルアミン（１.４７ｇ、
５.０ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０.７５ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（
２５ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に、２−フルオロ−２，５−ジニトロ安
息香酸（１.１５ｇ、５.０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）からなる溶
液を滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を希ＨＣｌで中和し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して粗製の残渣を得た
。ＥｔＯＨから再結晶し、標題化合物２.０６ｇ（４.１ｍｍｏｌ、８２％）を明
るい橙色固形物として得た。 分析値：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6として、 計算値：Ｃ、５４.７７；Ｈ、３.８０；Ｎ、８.３３；Ｃｌ、１４.０６。 実験値：Ｃ、５４.６８；Ｈ、４.００；Ｎ、８.１２；Ｃｌ、１３.８１。Example 12 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3,
Preparation of 5-dinitrobenzoic acid 4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamine (1.47 g,
5.0 mmol) and DBU (0.75 mL, 7.5 mmol) in acetonitrile (
A solution of 2-fluoro-2,5-dinitrobenzoic acid (1.15 g, 5.0 mmol) and acetonitrile (15 mL) was added dropwise to a cooled (0 ° C.) solution dissolved in 25 mL). After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the reaction mixture was neutralized with dilute HCl and E
Extraction with tOAc, drying (Na 2 SO 4 ), filtration and concentration under reduced pressure gave a crude residue. Recrystallization from EtOH gave 2.06 g (4.1 mmol, 82%) of the title compound as a light orange solid. Analysis: as C 23 H 19 Cl 2 N 3 O 6, Calculated: C, 54.77; H, 3.80 ; N, 8.33; Cl, 14.06. Experimental values: C, 54.68; H, 4.00; N, 8.12; Cl, 13.81.

【０１５８】 （実施例１３） ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸の調製 ブロモ［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］トリフェニルホスホランの調
製 トルエン（３０ｍＬ）中、４−ブロモメチル−１,２−ジクロロベンゼン（２.
４０ｇ、０.０１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５.２４ｇ、０.０２
ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間加熱した。固形物を濾過し、トルエンで洗浄
し、室温でオーブン乾燥して所望の産物３.９５ｇ（０.００７８ｍｏｌ、７８％
）を白色粉末として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：ｐｐｍ］：７.８９〜７.６
１（ｍ、１５Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.０４（ｔ、Ｊ＝
２.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.９７（ｍ、１Ｈ）、５.２０（ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、２
Ｈ）。Example 13 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid Preparation of bromo [(3,4-dichlorophenyl) methyl] triphenylphosphorane 4-Bromomethyl-1,2-dichlorobenzene (2.
40 g, 0.01 mol) and triphenylphosphine (5.24 g, 0.02)
mol) mixture was heated at room temperature for 16 hours. The solid was filtered, washed with toluene and oven dried at room temperature to yield 3.95 g (0.0078 mol, 78%) of the desired product.
) Was obtained as a white powder. 1 H-NMR [dimethyl sulfoxide (DMSO): ppm]: 7.89 to 7.6
1 (m, 15H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J =
2.3Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.20 (d, J = 15.9Hz, 2
H).

【０１５９】 ４−(４−ニトロフェニル）ブチルアルデヒドの調製 塩化オキサリルの冷却（−７０℃）溶液（２.０Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、１４.１ｍＬ
、２８.２ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４.４０ｇ、５６
.３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）からなる溶液を滴下した。次い
で、得られる反応混合物を窒素気流下に−７０℃で３０分間攪拌した。４−(４
−ニトロフェニル）ブタン−１−オール（５.００ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）をＣＨ 2 Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌
した。Ｅｔ3Ｎ（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を次いでゆっ
くりと室温に戻し、３０分間攪拌した。次いで、混合物をＨ2Ｏで失活させ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を０.１Ｎ−ＨＣｌ溶液、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して淡褐色油状物を得た。フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、所
望の産物３.２０ｇ（１６.５６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；ｐｐｍ）：９.７５（ｓ、１Ｈ）、８.１２（ｄ、Ｊ＝
８.３Ｈｚ、２Ｈ）、７.３０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、２.７２（ｔ、Ｊ＝
７.７Ｈｚ、２Ｈ）、２.４７（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、１.９４（ｍ、２Ｈ
）。[0159]   Preparation of 4- (4-nitrophenyl) butyraldehyde   A cooled (-70 ° C) solution of oxalyl chloride (2.0 M / CH2Cl2, 14.1 mL
, 28.2 mmol), and dimethyl sulfoxide (DMSO) (4.40 g, 56
.32 mmol) and CH2Cl2A solution consisting of (20 mL) was added dropwise. Next
The resulting reaction mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes under a nitrogen stream. 4- (4
-Nitrophenyl) butan-1-ol (5.00 g, 25.6 mmol) in CH 2 Cl2The solution dissolved in (3 mL) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour.
did. Et3N (16 mL, 115 mmol) was added and the reaction mixture was then stirred.
After returning to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture is then H2Deactivate with O, E
Extracted with tOAc. The organic layer was added with 0.1N HCl solution, H2O, washed with saline,
Dry (Na2SOFour), Filtration, and concentration under reduced pressure to give a pale brown oil. Flash Ku
Purified by chromatography (silica gel, 50% EtOAc / hexane),
Obtained 3.20 g (16.56 mmol, 65%) of the desired product.1 H-NMR (DMSO; ppm): 9.75 (s, 1H), 8.12 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J =
7.7Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.1Hz, 2H), 1.94 (m, 2H
).

【０１６０】 １，２−ジクロロ−４−[５−(４−ニトロフェニル)−１−ペンテニル］ベン
ゼンの調製 ブロモ［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］トリフェニルホスホラン（３
.９５ｇ、７.９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷
却した。ＬＨＤＭＳ（１.０Ｍ／ＴＨＦ、９ｍＬ、９.０ｍｏｌ）を滴下し、温度
を０℃に維持した。３０分間攪拌した後、４−(４−ニトロ−フェニル）ブチル
アルデヒド（１.４５ｇ、７.５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）からなる溶液を滴
下し、その混合物を２時間以内に室温に戻した。次いで、混合物をＨ2Ｏで不活
化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を０.１Ｎ−ＨＣｌ溶液、Ｈ2Ｏ、食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して淡褐色油状物を得た。フラッ
シュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精
製し、所望の産物２.５ｇ（７.４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＭＳ：３３５（Ｍ + ）、３３７（ＭＨ+）。[0160]   1,2-dichloro-4- [5- (4-nitrophenyl) -1-pentenyl] ben
Zen preparation   Bromo [(3,4-dichlorophenyl) methyl] triphenylphosphorane (3
A solution of .95 g, 7.9 mmol) in dry THF (20 mL) was cooled to 0 ° C.
I rejected it. LHDMS (1.0 M / THF, 9 mL, 9.0 mol) was added dropwise and the temperature
Was maintained at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 4- (4-nitro-phenyl) butyl
Add a solution of aldehyde (1.45g, 7.5mmol) and THF (5mL) dropwise.
Then, the mixture was returned to room temperature within 2 hours. The mixture is then H2Inactive with O
And extract with EtOAc. The organic layer was added with 0.1N HCl solution, H2O, with saline
Wash and dry (Na2SOFour), Filtration, and concentration under reduced pressure to give a pale brown oil. Fl
Purification by chromatography (silica gel, 10% EtOAc / hexane)
Prepared to give 2.5 g (7.4 mmol, 99%) of the desired product. MS: 335 (M + ), 337 (MH+).

【０１６１】 ４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミンの調製 実施例１、工程Ｂに記載の手法に従い、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２５℃ないし
４０℃（ΔＰ＝９.９ｐｓｉ）で、１，２−ジクロロ−４−[５−(４−ニトロフ
ェニル)−１−ペンテニル］ベンゼン（２.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ
（１ｇ）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物１.０６ｇ（３.
４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；ｐｐｍ）：７.４５（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.
４１（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１２（ｍ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝
８.３Ｈｚ、２Ｈ）、６.４０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、４.７３（ｓ、２Ｈ
）、２.５０（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ）、２.３１（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ
）、１.６〜１.５（ｍ、４Ｈ）、１.５〜１.４（ｍ、２Ｈ）。Preparation of 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine Following the procedure described in Example 1, Step B, in THF (50 mL) at 25 ° C. to 40 ° C. (ΔP = 9.9 psi). ), 1,2-dichloro-4- [5- (4-nitrophenyl) -1-pentenyl] benzene (2.5 g, 7.4 mmol), Ra-Ni
The title compound was prepared from (1 g). This procedure yielded 1.06 g (3.
4 mmol, 46%) was obtained. 1 H-NMR (DMSO; ppm): 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.
41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.74 (d, J =
8.3Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.73 (s, 2H)
), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
) 1.6-1.5 (m, 4H), 1.5-1.4 (m, 2H).

【０１６２】 ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸の調製 ４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミン（０.２３１
ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした冷却（−７８℃）溶液に
、ＬＨＤＭＳ（２.２５ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン、２.２５ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
（０.１３９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）からなる溶液を滴下し、
この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温に戻し、
Ｎ2気流下に２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ
で酸性とした（ｐＨ３）。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮して褐
色の残渣を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2）にて精製し、次いでＭｅＯＨから再結晶して所望の産物２６５ｍ
ｇ（０.５６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ｍｐ１４７〜１４８℃。 分析値：Ｃ24Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・０.３７Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６０.０５；Ｈ、４.７７；Ｎ、５.８４。 実験値：Ｃ、５９.６７；Ｈ、４.６４；Ｎ、５.５１。2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine (0.231
LHDMS (2.25 mL, 1M / hexane, 2.25 mmol) was added dropwise to a cooled (-78 ° C) solution of g (0.75 mmol) in THF (2 mL).
The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes. A solution consisting of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (0.139 g, 0.75 mmol) and THF (2 mL) was added dropwise,
The solution was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Allow the reaction mixture to slowly warm to room temperature,
The mixture was stirred under N 2 gas flow for 2 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, 1N HCl
Acidified (pH 3). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown residue. Flash chromatography (silica gel, 2% MeOH
/ CH 2 Cl 2 ) and then recrystallized from MeOH to give the desired product 265 m
g (0.56 mmol, 75%) was obtained. mp147-148 ° C. Analysis: C 24 H 22 Cl 2 N 2 O 4 · 0.37H as 2 O, Calculated: C, 60.05; H, 4.77 ; N, 5.84. Experimental values: C, 59.67; H, 4.64; N, 5.51.

【０１６３】 （実施例１４） ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 実施例１３に記載の手法に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−[５−(３，４−ジ
クロロフェニル)ペンチル]フェニルアミン（２３１ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、
ＬＨＤＭＳ（６.２８ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、６.２８ｍｍｏｌ）および２−フルオ
ロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１７２ｇ、０.７５ｍ
ｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、所望の産物１４５ｍｇ（０.
２８ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＭＳ：５１５.２（Ｍ+）、５１７.２（ＭＨ+）
。Example 14 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino} -4
Preparation of -Methoxy-5-nitrobenzoic acid 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-
Preparation of methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamine (231 mg, 0.75 mmol) in THF (5 mL) according to the procedure described in Example 13.
LHDMS (6.28 mL, 1M / THF, 6.28 mmol) and 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (172 g, 0.75 m).
(mol) was prepared from the title compound. Purify by flash chromatography (silica gel, 10% EtOAc / hexane) to give 145 mg (.0.
28 mmol, 37%) was obtained. MS: 515.2 (M + ), 517.2 (MH + )
.

【０１６４】 ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−４−
メトキシ−５−ニトロ安息香酸の調製 実施例２に記載の手法に従い、ＴＨＦ（１.２ｍＬ）中、２−{４−[５−(３，
４−ジクロロフェニル)ペンチル]フェニルアミノ}−４−メトキシ−５−ニトロ
安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ（ａｑ．）（０.５６ｍＬ）から標題化合物を調製した。フラッシュ・クロマ
トグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にて精製し、次いで
ＭｅＯＨから再結晶して所望の産物５８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ、４１％）を得
た。ｍｐ１９２〜１９３℃。 分析値：Ｃ25Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として、 計算値：Ｃ、５９.６５；Ｈ、４.８１；Ｎ、５.５６。 実験値：Ｃ、５９.２９；Ｈ、４.５８；Ｎ、５.３６。2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-
Preparation of methoxy-5-nitrobenzoic acid 2- {4- [5- (3,3 in THF (1.2 mL) according to the procedure described in Example 2.
4-Dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -4-methoxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester (145 mg, 0.28 mmol) and 1N-NaO.
The title compound was prepared from H (aq.) (0.56 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) then recrystallisation from MeOH gave 58 mg (0.12 mmol, 41%) of the desired product. mp192-193 ° C. Analysis: C 25 H 24 Cl as 2 N 2 O 5, Calculated: C, 59.65; H, 4.81 ; N, 5.56. Experimental values: C, 59.29; H, 4.58; N, 5.36.

【０１６５】 （実施例１５） ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 実施例２、工程Ｃに記載の手法に従い、無水トルエン（１５ｍＬ）中、４−[
３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミン（４２０ｍｇ、１.
５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安息香酸メチルエステル（３１０ｍｇ、１.２５ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６９ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン−ジパラジウム（０））（３４ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）およ
び（Ｓ)−(２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮＡＰ）（３８ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）（リガ
ンド／Ｐｄ＝１.５）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物０.
５１ｇ（１.１１ｍｍｏｌ、７４％）を橙色固形物として得た。ｍｐ１１７〜１
１８℃。ＭＳ：４５７.１（Ｍ+）、４５９.１（ＭＨ+）。Example 15 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid methyl ester 4- [in anhydrous toluene (15 mL) according to the procedure described in Example 2, Step C.
3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamine (420 mg, 1.
50 mmol), 2-bromobenzoic acid methyl ester (310 mg, 1.25 m
mol), cesium carbonate (569 mg, 1.75 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0)) (34 mg, 0.037 mmol) and (S)-(2,2′-bis (di-p-tolylphosphino). ) -1,1′-Binaphtyl (98%, (S) -tolu-BINAP) (38 mg, 0.056 mmol) (ligand / Pd = 1.5) was used to prepare the title compound. .
51 g (1.11 mmol, 74%) was obtained as an orange solid. mp117-1
18 ° C. MS: 457.1 (M + ), 459.1 (MH + ).

【０１６６】 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸の調製 実施例２に記載の手法に従い、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中
、２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸メチルエステル（０.５０ｇ、１.０９ｍｍｏｌ）および２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（５.０ｍＬ）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物０.
４９ｇ（１.１０ｍｍｏｌ、１００％）を橙色固形物として得た。ｍｐ１５３〜
１５５℃。ＭＳ：４４３.２（Ｍ+）、４４５.２（ＭＨ+）。2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5-
Preparation of nitrobenzoic acid 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5- in EtOH (2 mL) and THF (4 mL) according to the procedure described in Example 2.
Nitrobenzoic acid methyl ester (0.50 g, 1.09 mmol) and 2N-N
The title compound was prepared from aOH (5.0 mL). This method yields the desired product.
Obtained 49 g (1.10 mmol, 100%) as an orange solid. mp153-
155 ° C. MS: 443.2 (M + ), 445.2 (MH + ).

【０１６７】 （実施例１６） ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸の調製 ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸メチルエステルの調製 実施例２、工程Ｃに記載の手法に従い、無水トルエン（３２ｍＬ）中、４−[
２−(３，４−ジメチルフェニル）エチル]ベンゼンアミン（１.０ｇ、４.４３ｍ
ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（０.９６ｇ、３.６
９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.６８ｇ、５.１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン−ジパラジウム（０））（１０１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）お
よび（Ｓ)−(２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチ
ル（９８％、(Ｓ)−トル−ＢＩＮＡＰ）（１１３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）（リ
ガンド／Ｐｄ＝１.５）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産物
１.３１ｇ（３.２４ｍｍｏｌ、７３％）を黄色固形物として得た。ｍｐ１１５〜
１１７℃。ＭＳ：４０５（Ｍ+）。 分析値：Ｃ24Ｈ24Ｏ4Ｎ2・０.２５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７１.２７；Ｈ、５.９８；Ｎ、６.９３。 実験値：Ｃ、７０.４８；Ｈ、６.０３；Ｎ、６.８５。Example 16 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5
Preparation of -nitrobenzoic acid 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5
Preparation of -Nitrobenzoic acid methyl ester 4- [in anhydrous toluene (32 mL) according to the procedure described in Example 2, Step C.
2- (3,4-Dimethylphenyl) ethyl] benzenamine (1.0 g, 4.43 m
mol), 2-bromo-5-nitrobenzoic acid methyl ester (0.96 g, 3.6
9 mmol), cesium carbonate (1.68 g, 5.17 mmol), tris (dibenzylideneacetone-dipalladium (0)) (101 mg, 0.11 mmol) and (S)-(2,2'-bis (di-p). The title compound was prepared from -tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (98%, (S) -tolu-BINAP) (113 mg, 0.17 mmol) (ligand / Pd = 1.5). 1.31 g (3.24 mmol, 73%) of product was obtained as a yellow solid, mp 115-.
117 ° C. MS: 405 (M <+> ). Analytical value: C 24 H 24 O 4 N 2 0.25H 2 O, calculated value: C, 71.27; H, 5.98; N, 6.93. Experimental: C, 70.48; H, 6.03; N, 6.85.

【０１６８】 ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸の調製 実施例２に記載の手法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ
）中、２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル]フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１.１２ｇ、２.７６ｍｍｏｌ）および１
Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）から標題化合物を調製した。この手法により所望の産
物１.０３ｇ（２.６３ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固形物として得た。ｍｐ２１４
〜２１６℃。 分析値：Ｃ23Ｈ22Ｏ4Ｎ2・０.２５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６９.９９；Ｈ、５.７４；Ｎ、７.１８。 実験値：Ｃ、６９.９０；Ｈ、５.８２；Ｎ、６.８１。2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5
-Preparation of nitrobenzoic acid According to the procedure described in Example 2, EtOH (50 mL) and THF (50 mL).
), 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid methyl ester (1.12 g, 2.76 mmol) and 1
The title compound was prepared from N-NaOH (50 mL). This procedure gave 1.03 g (2.63 mmol, 81%) of the desired product as a yellow solid. mp214
~ 216 ° C. Analysis: as C 23 H 22 O 4 N 2 · 0.25H 2 O, Calculated: C, 69.99; H, 5.74 ; N, 7.18. Experimental: C, 69.90; H, 5.82; N, 6.81.

【０１６９】 （実施例１７） ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)エチル]フェ
ニル]アミノ安息香酸の調製 工程Ａ（工程図１）：トランス−１−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−[
２−(４−ニトロフェニル)エテニル]ベンゼンの調製 ピペリジン（１９.５ｇ、０.２３ｍｏｌ）中、ｐ−ニトロフェニル酢酸（５１
.８５ｇ、０.２９ｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド（４７.８５ｇ、０.２３ｍｏｌ）の混合物をＮ2気流下に１５０℃ない
し１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を８０℃ないし１００℃に冷やし、還
流ｉ−ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで冷やし続け、次いで
冷却下に５時間放置した。結晶性沈殿物を濾取し、冷却ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、
減圧オーブン中、室温で一夜乾燥してトランス−１−クロロ−２−トリフルオロ
メチル−４−[２−(４−ニトロフェニル)エテニル]ベンゼン２２.５３ｇ（６８.
７５ｍｍｏｌ、３０％）を橙色固形物として得た。ｍｐ１７３〜１７４℃。ＭＳ
：３２７.０（Ｍ+）。Example 17 Preparation of 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid Step A (Step 1): trans-1- Chloro-2-trifluoromethyl-4- [
Preparation of 2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene In p-piperidine (19.5 g, 0.23 mol) p-nitrophenylacetic acid (51
A mixture of 0.85 g, 0.29 mol) and 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde (47.85 g, 0.23 mol) was heated under a stream of N 2 at 150 ° C to 160 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 80-100 ° C. and refluxed i-PrOH (150 mL) was added. The mixture was kept cooling to room temperature and then left under cooling for 5 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold i-PrOH,
22.53 g (68.) of trans-1-chloro-2-trifluoromethyl-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene dried in a vacuum oven at room temperature overnight.
75 mmol, 30%) was obtained as an orange solid. mp 173-174 ° C. MS
: 327.0 (M + ).

【０１７０】 工程Ｂ（工程図１）：４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニ
ル)エチル]ベンゼンアミンの調製 実施例１、工程Ｂに記載の手法に従い、ＴＨＦ（０.５Ｌ）中、水素気流下、
１８℃ないし２９℃（ΔＰ＝２０.５ｐｓｉ）で、トランス−１−クロロ−２−
トリフルオロメチル−４−[２−(４−ニトロフェニル)エテニル]ベンゼン（２２
.５３ｇ、０.０６９ｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（２２ｇ）から標題化合物を調製
した。この手法により所望の産物２０.０ｇ（６６.７３ｍｍｏｌ、９７％）を白
色固形物として得た。ｍｐ６２〜６４℃。ＭＳ：２９８.１（Ｍ+）。Step B (Scheme 1): Preparation of 4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzenamine According to the procedure described in Example 1, Step B, THF (0. 5 L) in a hydrogen stream,
18-29 ° C (ΔP = 20.5 psi), trans-1-chloro-2-
Trifluoromethyl-4- [2- (4-nitrophenyl) ethenyl] benzene (22
The title compound was prepared from 0.53 g, 0.069 mol) and Ra-Ni (22 g). This procedure gave 20.0 g (66.73 mmol, 97%) of the desired product as a white solid. mp 62-64 ° C. MS: 298.1 (M + ).

【０１７１】 ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)エチル]フェ
ニル]アミノ安息香酸の調製 ４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンゼンア
ミン（４.３３ｇ、１４.４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、−７８
℃に冷却した溶液に、ＬＨＭＤＳ（４３.３５ｍＬ、４３.３５ｍｍｏｌ）（１Ｍ
／ＴＨＦ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。２−フルオ
ロ安息香酸（２.０２ｇ、１４.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下
した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温に戻してさらに３時間攪拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮し（４０℃）て有機溶媒を除去した。この残渣
を３Ｎ−ＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ３に酸性化した。この沈殿を濾取し、１０％Ｈ
Ｃｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に一夜乾燥して、所望の産物４.３ｇ（１０.
２４ｍｍｏｌ、７０％）を薄色の固形物として得た。ｍｐ１５０〜１５２℃。 分析値：Ｃ22Ｈ17Ｏ2Ｎ1ＣｌＦ3・０.５９Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６１.３９；Ｈ、４.２６；Ｎ、３.２５。 実験値：Ｃ、６１.０１；Ｈ、４.３４；Ｎ、３.３０。Preparation of 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid 4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) Ethyl] benzenamine (4.33 g, 14.45 mmol) was dissolved in THF (50 mL), -78
LHMDS (43.35 mL, 43.35 mmol) (1M
/ THF) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes. A solution of 2-fluorobenzoic acid (2.02 g, 14.45 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours, then allowed to come to room temperature and stirred for another 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure (40 ° C.) to remove the organic solvent. The residue was acidified to pH 3 with 3N HCl (aq.). This precipitate is collected by filtration and 10% H
Wash with Cl (40 mL) and dry under vacuum overnight to give 4.3 g (10.
24 mmol, 70%) was obtained as a pale solid. mp 150-152 ° C. Analysis: as C 22 H 17 O 2 N 1 ClF 3 · 0.59H 2 O, Calculated: C, 61.39; H, 4.26 ; N, 3.25. Experimental values: C, 61.01; H, 4.34; N, 3.30.

【０１７２】 （実施例１８） ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル)フェニルアミノ］安息香酸の調製 ｏ−ブロモ安息香酸カリウム塩の調製 ｏ−ブロモ安息香酸（２０１.０３ｇ、１.０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ
）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６９ｇ、１.０ｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮して所
望の産物（２３９.１ｇ、１.０ｍｏｌ、１００％）を得た。Example 18 Preparation of 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] benzoic acid Preparation of potassium salt of o-bromobenzoic acid o-Bromobenzoic acid (201.03 g, 1.0 mol) MeOH (500 mL
) To the solution was added K 2 CO 3 (69 g, 1.0 mol). The mixture was concentrated to give the desired product (239.1 g, 1.0 mol, 100%).

【０１７３】 ２−[(４−ヨードフェニル)アミノ］安息香酸の調製 ジグライム（１００ｍＬ）中、ｏ−ブロモ安息香酸カリウム塩（４７.８ｇ、
０.２ｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（４３.８ｇ、０.２ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（
１３.８ｇ、０.１ｍｏｌ）、および酢酸第二銅（２.８７ｇ、６％）の混合物を
３０分間加熱還流した。反応混合物をＨ2Ｏ（１.０Ｌ）で希釈し、濾過した。濾
液を希ＡｃＯＨで酸性とした。得られる沈殿を濾取し、Ｈ2Ｏで洗い、減圧下５
０℃で１６時間乾燥した。ＥｔＯＡｃから再結晶して所望の産物を固形物（２９
.７ｇ、０.０８７ｍｏｌ、４４％）として得た。ｍｐ２０５〜２０６℃。 分析値：Ｃ13Ｈ10Ｎ1Ｏ2Ｉとして、 計算値：Ｃ、４５.０５；Ｈ、２.９７；Ｎ、４.１３。 実験値：Ｃ、４５.０５；Ｈ、２.９７；Ｎ、３.９２。Preparation of 2-[(4-iodophenyl) amino] benzoic acid o-Bromobenzoic acid potassium salt (47.8 g, in diglyme (100 mL))
0.2 mol), 4-iodoaniline (43.8g, 0.2mol), K 2 CO 3 (
A mixture of 13.8 g, 0.1 mol) and cupric acetate (2.87 g, 6%) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with H 2 O (1.0 L) and filtered. The filtrate was acidified with dilute AcOH. The precipitate obtained is filtered off, washed with H 2 O and evaporated under reduced pressure 5
It was dried at 0 ° C. for 16 hours. Recrystallize from EtOAc to give the desired product as a solid (29
0.7 g, 0.087 mol, 44%). mp205-206 ° C. Analysis: C 13 H 10 N 1 O 2 as I, Calculated: C, 45.05; H, 2.97 ; N, 4.13. Found: C, 45.05; H, 2.97; N, 3.92.

【０１７４】 ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル)フェニルアミノ］安息香酸の調製 ジオキサン（１５ｍＬ）中、３，４−ジクロロフェニルホウ酸（８８０ｍｇ、
２.３ｍｍｏｌ）、２−[(４−ヨードフェニル)アミノ］安息香酸（３３９ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2・ｄｐｐｆ・ＣＨ2Ｃｌ2［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド、ジクロロメタンとの複合
体（１：１）］（６７ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８２９ｍｇ、６
ｍｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を１Ｎ−ＨＣｌで処理し、Ｈ2Ｏと食
塩水で洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して黄色の固形物を得た。フラッシ
ュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にて精製
し、所望の産物２７２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ｍｐ＞２２０
℃。 分析値：Ｃ19Ｈ13Ｏ2Ｎ1Ｃｌ2として、 計算値：Ｃ、６３.２３；Ｈ、３.７１；Ｎ、３.８８。 実験値：Ｃ、６２.９５；Ｈ、３.７３；Ｎ、３.６３。Preparation of 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenylamino] benzoic acid 3,4-dichlorophenyl boric acid (880 mg, in dioxane (15 mL)
2.3 mmol), 2-[(4-iodophenyl) amino] benzoic acid (339 mg,
1 mmol), PdCl 2 · dppf · CH 2 Cl 2 [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride, complex with dichloromethane (1: 1)] (67 mg, 0.082 mmol), K 2 CO 3 (829 mg, 6
mmol) and H 2 O (2 mL) were heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered. The filtrate was treated with 1N HCl, washed with H 2 O and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. Purification by flash chromatography (silica gel, 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) gave 272 mg (0.76 mmol, 76%) of the desired product. mp> 220
° C. Analysis: C 19 H 13 O 2 N 1 as Cl 2, Calculated: C, 63.23; H, 3.71 ; N, 3.88. Experimental values: C, 62.95; H, 3.73; N, 3.63.

【０１７５】 上記の一般的手法に従い、以下のさらなる本発明化合物を調製した： （実施例１９） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル]フェニルアミノ}安息
香酸 ＭＳ：４０３（Ｍ+）。 分析値：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.４０ｍｏｌＨ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６９.３１；Ｈ、６.８７；Ｎ、６.１２。 実験値：Ｃ、６９.２９；Ｈ、７.０４；Ｎ、６.３５。The following additional compounds of the invention were prepared according to the general procedure described above: Example 19 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 403 ( M + ). Analytical value: C 26 H 30 N 2 O 2 .0.40 molH 2 O, calculated value: C, 69.31; H, 6.87; N, 6.12. Experimental: C, 69.29; H, 7.04; N, 6.35.

【０１７６】 （実施例２０） ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１５０〜１５３℃。ＭＳ：３７６（Ｍ+）。Example 20 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 150-153 ° C. MS: 376 (M <+> ).

【０１７７】 （実施例２１） ２−{４−[３−(３−ニトロフェニル)プロピル]フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１６４〜１６７℃。ＭＳ：３７６（Ｍ+）。 分析値：Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4・２.２０ｍｏｌＨ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６３.５１；Ｈ、５.９１；Ｎ、６.７３。 実験値：Ｃ、６３.５６；Ｈ、５.４５；Ｎ、６.４６。Example 21 2- {4- [3- (3-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 164-167 ° C. MS: 376 (M <+> ). Analysis: C 22 H 20 N 2 O 4 · 2.20molH as 2 O, Calculated: C, 63.51; H, 5.91 ; N, 6.73. Experimental value: C, 63.56; H, 5.45; N, 6.46.

【０１７８】 （実施例２２） ２−{４−[３−(４−アミノフェニル)プロピル]フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１１０〜１１２℃。ＭＳ：３４７（Ｍ+１+）。Example 22 2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 110-112 ° C. MS: 347 (M + 1 + ).

【０１７９】 （実施例２３） ２−{４−[３−(３−アミノフェニル)プロピル]フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１０９℃。ＭＳ：３３３（Ｍ+１+）。Example 23 2- {4- [3- (3-Aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 109 ° C. MS: 333 (M + 1 + ).

【０１８０】 （実施例２４） ２−{４−[２−(４−アミノフェニル)フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１９８〜２０１℃。ＭＳ：３３３（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ2・０.１ｍｏｌＨ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７５.４７；Ｈ、６.０９；Ｎ、８.３８。 実験値：Ｃ、７５.３２；Ｈ、６.１２；Ｎ、８.２７。Example 24 2- {4- [2- (4-aminophenyl) phenylamino} benzoic acid mp 198-201 ° C. MS: 333 (M + 1 + ). Analysis: C 21 H 20 N 2 O 2 · 0.1molH as 2 O, Calculated: C, 75.47; H, 6.09 ; N, 8.38. Experimental values: C, 75.32; H, 6.12; N, 8.27.

【０１８１】 （実施例２５） ２−{４−[２−(４−ジプロピルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安
息香酸・一塩酸塩 ｍｐ１７６〜１７７℃。ＭＳ：４１７（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７１.５９；Ｈ、７.３４；Ｎ、６.１８；Ｃｌ、７.８３。 実験値：Ｃ、７１.３１；Ｈ、７.２４；Ｎ、６.１９；Ｃｌ、７.７４。Example 25 2- {4- [2- (4-Dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride mp 176-177 ° C. MS: 417 (M + 1 + ). Analysis: as C 27 H 32 N 2 O 2 , Calcd: C, 71.59; H, 7.34 ; N, 6.18; Cl, 7.83. Found: C, 71.31; H, 7.24; N, 6.19; Cl, 7.74.

【０１８２】 （実施例２６） ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息
香酸・一塩酸塩・一水和物 ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏして、 計算値：Ｃ、６７.７８；Ｈ、７.０５；Ｎ、６.３２；Ｃｌ、８.００。 実験値：Ｃ、６７.８３；Ｈ、７.０１；Ｎ、６.３０；Ｃｌ、７.７５。Example 26 2- {4- [2- (4-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride monohydrate MS: 389 (M + 1 + ). Analysis: C 25 H 28 N 2 O 2 · HCl · H 2 and O, Calculated: C, 67.78; H, 7.05 ; N, 6.32; Cl, 8.00. Experimental values: C, 67.83; H, 7.01; N, 6.30; Cl, 7.75.

【０１８３】 （実施例２７） ２−{４−[３−(３−ジプロピルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}
安息香酸 ＭＳ：４３１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７７.４６；Ｈ、７.９９；Ｎ、６.４５。 実験値：Ｃ、７７.４３；Ｈ、７.８６；Ｎ、６.４０。Example 27 2- {4- [3- (3-dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid MS: 431 (M + 1 + ). Analysis: C 28 H 34 N 2 O 2 · 0.2H as 2 O, Calculated: C, 77.46; H, 7.99 ; N, 6.45. Experimental value: C, 77.43; H, 7.86; N, 6.40.

【０１８４】 （実施例２８） ２−{４−[３−(３−ジメチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ１１５〜１１７℃。ＭＳ：３７４（Ｍ+）、３７５（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.６１；Ｈ、７.０２；Ｎ、７.４４。 実験値：Ｃ、７６.５７；Ｈ、７.２１；Ｎ、７.４７。Example 28 2- {4- [3- (3-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 115-117 ° C. MS: 374 (M + ), 375 (M + 1 + ). Analytical value: C 24 H 26 N 2 O 2 .0.1H 2 O, calculated value: C, 76.61; H, 7.02; N, 7.44. Experimental values: C, 76.57; H, 7.21; N, 7.47.

【０１８５】 （実施例２９） ２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息
香酸 ｍｐ１３３℃。ＭＳ：３７５（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.６１；Ｈ、７.０２；Ｎ、７.４４。 実験値：Ｃ、７６.６２；Ｈ、７.０６；Ｎ、７.３６。Example 29 2- {4- [3- (4-Ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 133 ° C. MS: 375 (M + 1 + ). Analytical value: C 24 H 26 N 2 O 2 .0.1H 2 O, calculated value: C, 76.61; H, 7.02; N, 7.44. Experimental value: C, 76.62; H, 7.06; N, 7.36.

【０１８６】 （実施例３０） ２−(Ｎ−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニル}−Ｎ
−エチルアミノ）安息香酸 ＭＳ：４３１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７８.１０；Ｈ、７.９６；Ｎ、６.５１。 実験値：Ｃ、７８.０２；Ｈ、８.１７；Ｎ、６.５０。Example 30 2- (N- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl} -N
-Ethylamino) benzoic acid MS: 431 (M + 1 + ). Analysis: as C 28 H 34 N 2 O 2 , Calcd: C, 78.10; H, 7.96 ; N, 6.51. Experimental value: C, 78.02; H, 8.17; N, 6.50.

【０１８７】 （実施例３１） ２−{４−[２−(３−ジベンジルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ９５.５〜９７.５℃。 分析値：Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、８２.００；Ｈ、６.２９；Ｎ、５.４６。 実験値：Ｃ、８１.８１；Ｈ、６.５８；Ｎ、５.４４。Example 31 2- {4- [2- (3-Dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 95.5-97.5 ° C. Analysis: C 35 H 32 N 2 as O 2, Calcd: C, 82.00; H, 6.29 ; N, 5.46. Experimental values: C, 81.81; H, 6.58; N, 5.44.

【０１８８】 （実施例３２） ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：４０３（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７７.２３；Ｈ、７.５３；Ｎ、６.９３。 実験値：Ｃ、７７.１４；Ｈ、７.８２；Ｎ、６.８８。Example 32 2- {4- [3- (3-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 403 (M + 1 + ). Analysis: C 26 H 30 N 2 O 2 · 0.1H as 2 O, Calculated: C, 77.23; H, 7.53 ; N, 6.93. Experimental values: C, 77.14; H, 7.82; N, 6.88.

【０１８９】 （実施例３３） ２−{４−[２−(３−アミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息香酸 ｍｐ１８２〜１８４℃。ＭＳ：３３３（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７４.８７；Ｈ、６.１３；Ｎ、８.４３。 実験値：Ｃ、７４.８６；Ｈ、６.１６；Ｎ、８.３２。Example 33 2- {4- [2- (3-Aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 182-184 ° C. MS: 333 (M + 1 + ). Analytical value: C 21 H 20 N 2 O 2 0.25H 2 O, calculated value: C, 74.87; H, 6.13; N, 8.43. Experimental values: C, 74.86; H, 6.16; N, 8.32.

【０１９０】 （実施例３４） ２−{４−[３−(４−ジメチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：３７５（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.６１；Ｈ、７.０２；Ｎ、７.４４。 実験値：Ｃ、７６.５２；Ｈ、７.２２；Ｎ、７.４９。Example 34 2- {4- [3- (4-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 375 (M + 1 + ). Analytical value: C 24 H 26 N 2 O 2 .0.1H 2 O, calculated value: C, 76.61; H, 7.02; N, 7.44. Experimental: C, 76.52; H, 7.22; N, 7.49.

【０１９１】 （実施例３５） ２−{４−[２−(４−アセチルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息
香酸 ｍｐ２２４℃。ＭＳ：３７５（Ｍ+１+）。Example 35 2- {4- [2- (4-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 224 ° C. MS: 375 (M + 1 + ).

【０１９２】 （実施例３６） ２−{４−[２−(３−アセチルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息
香酸 ｍｐ２１３〜２１５℃。ＭＳ：３７５（Ｍ+１+）。Example 36 2- {4- [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 213-215 ° C. MS: 375 (M + 1 + ).

【０１９３】 （実施例３７） ２−{４−[２−(３−ジプロピルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安
息香酸・一塩酸塩 ｍｐ１８９〜１９３℃。ＭＳ：４１７（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌとして、 計算値：Ｃ、７１.５８；Ｈ、７.３４；Ｎ、６.１８；Ｃｌ、７.８３。 実験値：Ｃ、７１.４８；Ｈ、７.３５；Ｎ、６.１０；Ｃｌ、７.６６。Example 37 2- {4- [2- (3-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride mp 189-193 ° C. MS: 417 (M + 1 + ). Analysis: as C 27 H 32 N 2 O 2 · HCl, calcd: C, 71.58; H, 7.34 ; N, 6.18; Cl, 7.83. Found: C, 71.48; H, 7.35; N, 6.10; Cl, 7.66.

【０１９４】 （実施例３８） ２−{４−[２−(３−ジブチルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息
香酸・一塩酸塩 ｍｐ１７５〜１８０℃。ＭＳ：４４５（Ｍ+）。 分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌとして、 計算値：Ｃ、７２.４０；Ｈ、７.７５；Ｎ、５.８２；Ｃｌ、７.３７。 実験値：Ｃ、７２.６１；Ｈ、７.９５；Ｎ、５.７８；Ｃｌ、７.２３。Example 38 2- {4- [2- (3-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride mp 175-180 ° C. MS: 445 (M <+> ). Analysis: as C 29 H 36 N 2 O 2 · HCl, calcd: C, 72.40; H, 7.75 ; N, 5.82; Cl, 7.37. Found: C, 72.61; H, 7.95; N, 5.78; Cl, 7.23.

【０１９５】 （実施例３９） ２−{４−[３−(４−アセチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ１７６〜１７８℃。ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。Example 39 2- {4- [3- (4-Acetylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 176-178 ° C. MS: 389 (M + 1 + ).

【０１９６】 （実施例４０） ２−{４−[３−(３−アセチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ１４０〜１４５℃。ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。Example 40 2- {4- [3- (3-Acetylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 140-145 ° C. MS: 389 (M + 1 + ).

【０１９７】 （実施例４１） ２−{４−[２−(３−ジエチルアミノフェニル)エチル］フェニルアミノ}安息
香酸・一塩酸塩 ｍｐ１６６〜１７１℃。ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌとして、 計算値：Ｃ、７０.６６；Ｈ、６.８８；Ｎ、６.５９；Ｃｌ、８.３４。 実験値：Ｃ、７０.４８；Ｈ、６.８９；Ｎ、６.５７；Ｃｌ、１８.３９。Example 41 2- {4- [2- (3-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride mp 166-171 ° C. MS: 389 (M + 1 + ). Analysis: as C 25 H 28 N 2 O 2 · HCl, calcd: C, 70.66; H, 6.88 ; N, 6.59; Cl, 8.34. Found: C, 70.48; H, 6.89; N, 6.57; Cl, 18.39.

【０１９８】 （実施例４２） ２−{４−[２−(３−ピペリジン−１−イルフェニル)エチル］フェニルアミノ
}安息香酸・一塩酸塩 ｍｐ１８７〜１９３℃。ＭＳ：４０１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌとして、 計算値：Ｃ、７１.４６；Ｈ、６.６９；Ｎ、６.４１；Ｃｌ、８.１１。 実験値：Ｃ、７１.２８；Ｈ、６.７３；Ｎ、６.３５；Ｃｌ、８.３０。Example 42 2- {4- [2- (3-piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino
} Benzoic acid monohydrochloride mp 187-193 ° C. MS: 401 (M + 1 + ). Analysis: as C 26 H 28 N 2 O 2 · HCl, calcd: C, 71.46; H, 6.69 ; N, 6.41; Cl, 8.11. Experimental: C, 71.28; H, 6.73; N, 6.35; Cl, 8.30.

【０１９９】 （実施例４３） ２−{４−[３−(４−ジプロピルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}
安息香酸 ＭＳ：４３１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７８.１０；Ｈ、７.９６；Ｎ、６.５１。 実験値：Ｃ、７７.９１；Ｈ、８.０３；Ｎ、６.４３。Example 43 2- {4- [3- (4-dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid MS: 431 (M + 1 + ). Analysis: as C 28 H 34 N 2 O 2 , Calcd: C, 78.10; H, 7.96 ; N, 6.51. Experimental: C, 77.91; H, 8.03; N, 6.43.

【０２００】 （実施例４４） ２−{４−[３−(４−ジブチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：４５９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７８.５６；Ｈ、８.３５；Ｎ、６.１１。 実験値：Ｃ、７８.４０；Ｈ、８.５０；Ｎ、６.１９。Example 44 2- {4- [3- (4-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 459 (M + 1 + ). Analysis: C 30 H 38 N 2 as O 2, Calcd: C, 78.56; H, 8.35 ; N, 6.11. Experimental value: C, 78.40; H, 8.50; N, 6.19.

【０２０１】 （実施例４５） ２−{４−[３−(３−ジブチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：４５９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、７８.５６；Ｈ、８.３５；Ｎ、６.１１。 実験値：Ｃ、７８.４０；Ｈ、８.４３；Ｎ、６.１１。Example 45 2- {4- [3- (3-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 459 (M + 1 + ). Analysis: C 30 H 38 N 2 as O 2, Calcd: C, 78.56; H, 8.35 ; N, 6.11. Experimental values: C, 78.40; H, 8.43; N, 6.11.

【０２０２】 （実施例４６） ２−(４−{３−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロピル｝フェ
ニルアミノ）安息香酸 ｍｐ１３１〜１３６℃。ＭＳ：３９７（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７８.０５；Ｈ、６.１５；Ｎ、７.００。 実験値：Ｃ、７７.９５；Ｈ、６.１７；Ｎ、７.０８。Example 46 2- (4- {3- [4- (1H-Pyrrol-1-yl) phenyl] propyl} phenylamino) benzoic acid mp 131-136 ° C. MS: 397 (M + 1 + ). Analysis: C 26 H 24 N 2 O 2 · 0.2H as 2 O, Calculated: C, 78.05; H, 6.15 ; N, 7.00. Experimental value: C, 77.95; H, 6.17; N, 7.08.

【０２０３】 （実施例４７） ２−{４−[３−(４−ピペリジン−１−イルフェニル)プロピル］フェニルアミ
ノ}安息香酸 ＭＳ：４１５（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７７.５５；Ｈ、７.３３；Ｎ、６.７０。 実験値：Ｃ、７７.３７；Ｈ、７.３５；Ｎ、６.６３。Example 47 2- {4- [3- (4-Piperidin-1-ylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 415 (M + 1 + ). Analysis: C 27 H 30 N 2 O 2 · 0.2H as 2 O, Calculated: C, 77.55; H, 7.33 ; N, 6.70. Experimental value: C, 77.37; H, 7.35; N, 6.63.

【０２０４】 （実施例４８） ２−{４−[３−(４−ジエチルカルバモイルフェニル)プロピル］フェニルアミ
ノ}安息香酸 ｍｐ５７〜６２℃。ＭＳ：４３１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７４.３９；Ｈ、７.０７；Ｎ、６.４３。 実験値：Ｃ、７４.２３；Ｈ、６.９７；Ｎ、６.２７。Example 48 2- {4- [3- (4-Diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 57-62 ° C. MS: 431 (M + 1 + ). Analytical value: C 27 H 30 N 2 O 2 .0.3H 2 O, calculated value: C, 74.39; H, 7.07; N, 6.43. Experimental value: C, 74.23; H, 6.97; N, 6.27.

【０２０５】 （実施例４９） ２−{４−[３−(４−カルボキシフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香
酸 ｍｐ２３６〜２３９℃。ＭＳ：３７５（Ｍ+）。Example 49 2- {4- [3- (4-Carboxyphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 236-239 ° C. MS: 375 (M <+> ).

【０２０６】 （実施例５０） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノメチルフェニル)プロピル］フェニルアミ
ノ}安息香酸 ｍｐ１３７℃。ＭＳ：４１７（Ｍ+１+）。Example 50 2- {4- [3- (4-Diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid mp 137 ° C. MS: 417 (M + 1 + ).

【０２０７】 （実施例５１） ２−{４−[３−(４−プロピルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.５８；Ｈ、７.３０；Ｎ、７.１４。 実験値：Ｃ、７６.６１；Ｈ、７.２９；Ｎ、７.０３。Example 51 2- {4- [3- (4-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 389 (M + 1 + ). Analysis: C 25 H 28 N 2 O 2 · 0.2H as 2 O, Calculated: C, 76.58; H, 7.30 ; N, 7.14. Experimental: C, 76.61; H, 7.29; N, 7.03.

【０２０８】 （実施例５２） ２−{４−[３−(３−プロピルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ＭＳ：３８９（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.９３；Ｈ、７.２８；Ｎ、７.１８。 実験値：Ｃ、７６.８５；Ｈ、７.４４；Ｎ、７.０６。Example 52 2- {4- [3- (3-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid MS: 389 (M + 1 + ). Analysis: C 25 H 28 N 2 O 2 · 0.1H as 2 O, Calculated: C, 76.93; H, 7.28 ; N, 7.18. Experimental value: C, 76.85; H, 7.44; N, 7.06.

【０２０９】 （実施例５３） ２−{４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］フェニル
アミノ}−安息香酸 ｍｐ１７１〜１７７℃。ＭＳ：４０１（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７７.２７；Ｈ、７.０８；Ｎ、６.９３。 実験値：Ｃ、７７.０９；Ｈ、６.９７；Ｎ、６.９６。Example 53 2- {4- [3- (4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoic acid mp 171-177 ° C. MS: 401 (M + 1 + ). Analysis: C 26 H 28 N 2 O 2 · 0.2H as 2 O, Calculated: C, 77.27; H, 7.08 ; N, 6.93. Experimental value: C, 77.09; H, 6.97; N, 6.96.

【０２１０】 （実施例５４） ２−{４−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］フェニル
アミノ}−安息香酸 ｍｐ５９〜６１℃。ＭＳ：４１５（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７７.２２；Ｈ、７.３４；Ｎ、６.６７。 実験値：Ｃ、７７.１８；Ｈ、７.２５；Ｎ、６.４９。Example 54 2- {4- [3- (3-Piperidin-1-yl-phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoic acid mp 59-61 ° C. MS: 415 (M + 1 + ). Analysis: C 27 H 30 N 2 O 2 · 0.3H as 2 O, Calculated: C, 77.22; H, 7.34 ; N, 6.67. Experimental: C, 77.18; H, 7.25; N, 6.49.

【０２１１】 （実施例５５） {５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）メチリ
デン］−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル}酢酸 ｍｐ２２２〜２２４℃。ＭＳ：３９１（Ｍ+１+）。Example 55 {5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} acetic acid mp222 ~ 224 ° C. MS: 391 (M + 1 + ).

【０２１２】 （実施例５６） {５−[(１−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチ
リデン］−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル}酢酸 ｍｐ＞２５０℃。ＭＳ：３７７（Ｍ+１+）。 分析値：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2・０.４Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５６.３４；Ｈ、５.４６；Ｎ、７.３０；Ｓ、１６.７１。 実験値：Ｃ、５６.２７；Ｈ、５.１８；Ｎ、７.３１；Ｓ、１６.７４。Example 56 {5-[(1-Butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} acetic acid mp > 250 ° C. MS: 377 (M + 1 + ). Analysis: as C 18 H 20 N 2 O 3 S 2 · 0.4H 2 O, Calculated: C, 56.34; H, 5.46 ; N, 7.30; S, 16.71. Experimental values: C, 56.27; H, 5.18; N, 7.31; S, 16.74.

【０２１３】 （実施例５７） ３−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン］−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル}プロパン
酸 ｍｐ２１４〜２１５℃。ＭＳ：４０５（Ｍ+１+）。Example 57 3- {5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl } Propanoic acid mp 214-215 ° C. MS: 405 (M + 1 + ).

【０２１４】 （実施例５８） ４−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン］−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル}ブタン酸
ｍｐ１５２〜１５４℃。ＭＳ：４１７（Ｍ-１+）、４１８（Ｍ+）、４１９（Ｍ+ １+）。 分析値：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５９.７４；Ｈ、６.３０；Ｎ、６.６４；Ｓ、１５.１９。 実験値：Ｃ、５９.５９；Ｈ、６.１６；Ｎ、６.５２；Ｓ、１５.３８。Example 58 4- {5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl } Butanoic acid mp 152-154 ° C. MS: 417 (M - 1 + ), 418 (M + ), 419 (M + 1 + ). Analysis: as C 21 H 26 N 2 O 3 S 2 · 0.2H 2 O, Calculated: C, 59.74; H, 6.30 ; N, 6.64; S, 15.19. Experimental values: C, 59.59; H, 6.16; N, 6.52; S, 15.38.

【０２１５】 （実施例５９） ２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸 ｍｐ９８〜９９℃。ＭＳ：４１４（Ｍ+）。Example 59 2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid mp 98-99 ° C. MS: 414 (M <+> ).

【０２１６】 （実施例６０） Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルア
ミノ}−ベンゾイル）メタンスルホンアミドは実施例９からの産物とメタンスル
ホンアミドとを反応させることにより調製した。ｍｐ５３〜６１℃。 分析値：Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.１３Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、５７.５８；Ｈ、４.６８；Ｎ、５.８４。 実験値：Ｃ、５７.２０；Ｈ、４.６６；Ｎ、５.５１。Example 60 N- (2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoyl) methanesulfonamide was prepared from the product from Example 9 and methanesulfone. Prepared by reacting with amide. mp 53-61 ° C. Analysis: as C 23 H 22 Cl 2 N 2 O 3 S · 0.13H 2 O, Calculated: C, 57.58; H, 4.68 ; N, 5.84. Experimental values: C, 57.20; H, 4.66; N, 5.51.

【０２１７】 （実施例６１） ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ２１４〜２１６℃。 分析値：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６９.９９；Ｈ、５.７７；Ｎ、７.１８。 実験値：Ｃ、６９.９０；Ｈ、５.８２；Ｎ、６.８１。Example 61 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitro-benzoic acid mp 214-216 ° C. Analysis: as C 23 H 22 N 2 O 4 · 0.25H 2 O, Calculated: C, 69.99; H, 5.77 ; N, 7.18. Experimental: C, 69.90; H, 5.82; N, 6.81.

【０２１８】 （実施例６２） ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル）フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸 ｍｐ２３９〜２４４℃。ＭＳ：４３９（ＭＨ+）。Example 62 2- [4- (2-Biphenyl-4-yl-ethyl) phenylamino] -5-nitro-benzoic acid mp 239-244 ° C. MS: 439 (MH <+> ).

【０２１９】 （実施例６３） ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル］
フェニルアミノ}−５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ２０７〜２０９℃。 分析値：Ｃ22Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、５６.８５；Ｈ、３.４７；Ｎ、６.０３。 実験値：Ｃ、５６.７５；Ｈ、３.７１；Ｎ、５.８３。Example 63 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
Phenylamino} -5-nitro-benzoic acid mp 207-209 ° C. Analysis: C 22 H 16 ClF 3 N 2 as O 4, calcd: C, 56.85; H, 3.47 ; N, 6.03. Experimental values: C, 56.75; H, 3.71; N, 5.83.

【０２２０】 （実施例６４） ５−アミノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニ
ルアミノ}−安息香酸は、実施例２からの産物をラネーニッケルの存在下に水素
ガスと反応させることにより調製した。ｍｐ１３７〜１４２℃。 分析値：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・０.９６ｍｏｌＴＨＦとして、 計算値：Ｃ、６３.９４；Ｈ、４.７２；Ｎ、６.００。 実験値：Ｃ、６４.３３；Ｈ、４.９１；Ｎ、６.３５。Example 64 5-Amino-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid produced the product from Example 2 in the presence of Raney nickel. Prepared by reacting with hydrogen gas below. mp 137-142 ° C. Analysis: C 21 H 18 Cl 2 N 2 O as a 2 · 0.96molTHF, Calculated: C, 63.94; H, 4.72 ; N, 6.00. Experimental values: C, 64.33; H, 4.91; N, 6.35.

【０２２１】 （実施例６５） ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ）安息香酸 ｍｐ１９８〜２０２℃。 分析値：Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4・０.１１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６９.２２；Ｈ、５.０４；Ｎ、７.６９。 実験値：Ｃ、６９.５９；Ｈ、５.２７；Ｎ、７.２２。Example 65 5-Nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) benzoic acid mp 198-202 ° C. Analysis: C 21 H 18 N 2 O 4 · 0.11H as 2 O, Calculated: C, 69.22; H, 5.04 ; N, 7.69. Experimental values: C, 69.59; H, 5.27; N, 7.22.

【０２２２】 （実施例６６） ２−{４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
］フェニルアミノ}−安息香酸 ｍｐ１４８〜１５０℃。 分析値：Ｃ22Ｈ17Ｆ4ＮＯ2として、 計算値：Ｃ、６５.５１；Ｈ、４.２５；Ｎ、３.４７。 実験値：Ｃ、６５.５１；Ｈ、４.１３；Ｎ、３.４６。Example 66 2- {4- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid mp 148-150 ° C. Analysis: as C 22 H 17 F 4 NO 2 , calc: C, 65.51; H, 4.25 ; N, 3.47. Experimental values: C, 65.51; H, 4.13; N, 3.46.

【０２２３】 （実施例６７） ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}
−５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ２０３〜２０８℃。 分析値：Ｃ21Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、６３.３２；Ｈ、４.０５；Ｎ、７.０３。 実験値：Ｃ、６２.９４；Ｈ、４.３７；Ｎ、６.８７。Example 67 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-5-Nitro-benzoic acid mp 203-208 ° C. Analysis: as C 21 H 16 F 2 N 2 O 4, calcd: C, 63.32; H, 4.05 ; N, 7.03. Experimental values: C, 62.94; H, 4.37; N, 6.87.

【０２２４】 （実施例６８） {４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニル}−[２−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミンは、標準的反応条件下で市販入
手可能な２−フルオロベンゾニトリルとアジ化ナトリウムから合成したテトラゾ
ールフルオロ中間体を用い、実施例１に記載のとおりに調製した。ｍｐ１２９℃
で収縮、１５２〜１５７℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5・０.１５ＥｔＯＡｃ・０.１５ヘキサンとして、 計算値：Ｃ、６１.８０；Ｈ、４.６４；Ｎ、１６.１２。 実験値：Ｃ、６１.６１；Ｈ、４.２８；Ｎ、１５.８３。Example 68 {4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] phenyl}-[2- (1H
-Tetrazol-5-yl) -phenyl] -amine as described in Example 1 using the tetrazole fluoro intermediate synthesized from commercially available 2-fluorobenzonitrile and sodium azide under standard reaction conditions. Was prepared. mp129 ° C
Shrink at 152-157 ° C. Analysis: C 21 H 17 Cl 2 N 5 · as 0.15EtOAc · 0.15 hexane, calcd: C, 61.80; H, 4.64 ; N, 16.12. Experimental value: C, 61.61; H, 4.28; N, 15.83.

【０２２５】 （実施例６９） ２−{４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
］フェニルアミノ}−５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ１９０〜１９３℃。 分析値：Ｃ22Ｈ16Ｆ4Ｎ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、５８.９３；Ｈ、３.６０；Ｎ、６.２５。 実験値：Ｃ、５８.６９；Ｈ、３.４２；Ｎ、６.５７。Example 69 2- {4- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-nitro-benzoic acid mp 190-193 ° C. Analysis: as C 22 H 16 F 4 N 2 O 4, calcd: C, 58.93; H, 3.60 ; N, 6.25. Experimental: C, 58.69; H, 3.42; N, 6.57.

【０２２６】 （実施例７０） ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸 ｍｐ１７３〜１８２℃。 分析値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ2として、 計算値：Ｃ、７９.４７；Ｈ、６.０３；Ｎ、４.４１。 実験値：Ｃ、７９.４２；Ｈ、５.９７；Ｎ、４.４７。 実験値：Ｃ、７９.５９；Ｈ、６.０３；Ｎ、４.５０。Example 70 2- (4-Phenethyl-phenylamino) -benzoic acid mp 173-182 ° C. Analysis: C 21 H 19 as NO 2, calc: C, 79.47; H, 6.03 ; N, 4.41. Experimental values: C, 79.42; H, 5.97; N, 4.47. Experimental values: C, 79.59; H, 6.03; N, 4.50.

【０２２７】 （実施例７１） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−フルオロ−安息香酸 ｍｐ１８０〜１８２℃。 分析値：Ｃ21Ｈ16Ｃｌ2ＦＮＯ2・０.０６Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６２.２３；Ｈ、４.０１；Ｎ、３.４６。 実験値：Ｃ、６１.８３；Ｈ、４.０４；Ｎ、３.２９。Example 71 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Fluoro-benzoic acid mp 180-182 ° C. Analysis: as C 21 H 16 Cl 2 FNO 2 · 0.06H 2 O, Calculated: C, 62.23; H, 4.01 ; N, 3.46. Experimental values: C, 61.83; H, 4.04; N, 3.29.

【０２２８】 （実施例７２） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
ニコチン酸 ｍｐ１６８〜１７１℃。 分析値：Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2として、 計算値：Ｃ、６２.０３；Ｈ、４.１６；Ｎ、７.２３。 実験値：Ｃ、６２.１１；Ｈ、４.１７；Ｎ、７.０７。Example 72 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Nicotinic acid mp 168-171 ° C. Analysis: C 20 H 16 Cl 2 N 2 as O 2, Calcd: C, 62.03; H, 4.16 ; N, 7.23. Experimental value: C, 62.11; H, 4.17; N, 7.07.

【０２２９】 （実施例７３） ２−{４−[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−５−ニ
トロ−安息香酸 ｍｐ１９２.５〜１９４.５℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、６３.５６；Ｈ、４.３２；Ｎ、７.０６。 実験値：Ｃ、６３.８３；Ｈ、４.６２；Ｎ、６.７９。Example 73 2- {4- [2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-nitro-benzoic acid mp 192.5-194.5 ° C. Analysis: C 21 H 17 ClN as 2 O 4, calcd: C, 63.56; H, 4.32 ; N, 7.06. Experimental values: C, 63.83; H, 4.62; N, 6.79.

【０２３０】 （実施例７４） ２−{４−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−５−ニ
トロ−安息香酸 ｍｐ２１０〜２１２℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ4・０.２６Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６２.８２；Ｈ、４.４０；Ｎ、６.９８。 実験値：Ｃ、６２.５１；Ｈ、４.３４；Ｎ、６.５８。Example 74 2- {4- [2- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-nitro-benzoic acid mp 210-212 ° C. Analysis: C 21 H 17 ClN 2 O 4 · 0.26H as 2 O, Calculated: C, 62.82; H, 4.40 ; N, 6.98. Experimental: C, 62.51; H, 4.34; N, 6.58.

【０２３１】 （実施例７５） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−メチル−安息香酸 ｍｐ１５３〜１６０℃。 分析値：Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2・０.６１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、６４.２５；Ｈ、４.９６；Ｎ、３.４１。 実験値：Ｃ、６３.８７；Ｈ、４.６４；Ｎ、３.５５。Example 75 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Methyl-benzoic acid mp 153-160 ° C. Analysis: C 22 H 19 Cl 2 NO 2 · 0.61H as 2 O, Calculated: C, 64.25; H, 4.96 ; N, 3.41. Experimental values: C, 63.87; H, 4.64; N, 3.55.

【０２３２】 （実施例７６） ２−{４−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−５−ニ
トロ−安息香酸 ｍｐ２３６〜２３８℃。Example 76 2- {4- [2- (2-Chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-nitro-benzoic acid mp 236-238 ° C.

【０２３３】 （実施例７７） ２−{４−[２−(２，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ２００.５〜２０２.５℃。 分析値：Ｃ21Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4として、 計算値：Ｃ、５８.４９；Ｈ、３.７４；Ｎ、６.５０。 実験値：Ｃ、５８.３３；Ｈ、３.６７；Ｎ、６.２９。Example 77 2- {4- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitro-benzoic acid mp 200.5-202.5 ° C. Analysis: as C 21 H 16 Cl 2 N 2 O 4, calcd: C, 58.49; H, 3.74 ; N, 6.50. Experimental values: C, 58.33; H, 3.67; N, 6.29.

【０２３４】 （実施例７８） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
６−トリフルオロメチル−安息香酸 ｍｐ１３０〜１３２℃。 分析値：Ｃ22Ｈ16Ｃｌ2Ｆ3ＮＯ2として、 計算値：Ｃ、５８.１７；Ｈ、３.５５；Ｎ、３.０８。 実験値：Ｃ、５８.２５；Ｈ、３.６５；Ｎ、３.０５。Example 78 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
6-trifluoromethyl-benzoic acid mp 130-132 ° C. Analysis: as C 22 H 16 Cl 2 F 3 NO 2, calc: C, 58.17; H, 3.55 ; N, 3.08. Experimental values: C, 58.25; H, 3.65; N, 3.05.

【０２３５】 （実施例７９） ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}
−５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ＞２６０℃。Example 79 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-5-Nitro-benzoic acid mp> 260 ° C.

【０２３６】 （実施例８０） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ジメチルアミノ−安息香酸 ｍｐ７５〜８０℃。Example 80 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Dimethylamino-benzoic acid mp 75-80 ° C.

【０２３７】 （実施例８１） ２−{４−[２−(３，５−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸 ｍｐ１９１〜１９４℃。 分析値：Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2として、 計算値：Ｃ、６５.３０；Ｈ、４.４４；Ｎ、３.６３。 実験値：Ｃ、６５.３８；Ｈ、４.２９；Ｎ、３.５２。Example 81 2- {4- [2- (3,5-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Benzoic acid mp 191-194 ° C. Analysis: C 21 H 17 Cl 2 as NO 2, calc: C, 65.30; H, 4.44 ; N, 3.63. Experimental values: C, 65.38; H, 4.29; N, 3.52.

【０２３８】 （実施例８２） ２−(４−{２−[(４ａＳ,８ａＲ)−４−(オクタヒドロイソキノリン−２−イ
ル)−フェニル]−エチル｝フェニルアミノ}−安息香酸は、標準的な反応条件下
でトランス−デカヒドロイソキノリンとパラフルオロベンズアルデヒドから調製
したデカヒドロイソキノリンアルデヒドを使用し、実施例１に従い調製した。 ｍｐ２０３〜２０６℃。 分析値：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０.１２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７８.８９；Ｈ、７.５６；Ｎ、６.１３。 実験値：Ｃ、７８.４９；Ｈ、７.５８；Ｎ、５.９０。Example 82 2- (4- {2-[(4aS, 8aR) -4- (octahydroisoquinolin-2-yl) -phenyl] -ethyl} phenylamino} -benzoic acid is a standard Prepared according to Example 1 using decahydroisoquinoline aldehyde prepared from trans-decahydroisoquinoline and parafluorobenzaldehyde under various reaction conditions: mp 203-206 ° C. Analytical value: C 30 H 34 N 2 O 2 .0 Calculated as .12H 2 O: C, 78.89; H, 7.56; N, 6.13 Experimental: C, 78.49; H, 7.58; N, 5.90.

【０２３９】 以下の例示化合物は前記の方法に従い調製するか、またはハロ置換した安息香
酸エステルと置換したアニリンとを反応させて対応するジアリールアミンを形成
し、次いで鹸化により式（Ｉ）の安息香酸とすることによる標準的コンビナトリ
アル合成技法を利用することにより調製する。反応は以下のように０.１５ｍｍ
ｏｌスケールで実施する。各ハロ置換安息香酸反応物のトルエン溶液（０.１８
Ｍ）を２ドラムの反応バイアルに入れる。各アニリン反応物を無水トルエンに溶
解し、０.１５Ｍ溶液とする。ディストリマンピペットを用い、各ハロ安息香酸
エステル溶液１ｍＬ（０.１５ｍｍｏｌ、１当量）を、アニリン反応物１ｍＬ（
０.１８ｍｍｏｌ、１.２当量）を入れた適当なバイアルに加える。触媒溶液を、
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（ジパラジウム−トリジベンジリデンアセトン）０.０２５Ｍ
とＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチ
ル）０.０７５Ｍをトルエンに溶解して調製し、その触媒溶液０.２５ｍＬを各反
応バイアルに加える。塩基として、一般に炭酸セシウム（６８ｍｇ、０.２１ｍ
ｍｏｌ、１.４０当量）を各反応バイアルに加え、バイアルにキャップをし、シ
ェーカーオーブンに入れて、１００℃で４８時間加熱する。次いで、反応混合物
を冷却し、反応溶媒を蒸発除去する。固形の残渣を酢酸エチル４００μＬに懸濁
し、濾過してすべての触媒を除去する。濾液を濃縮蒸発乾固し、式（Ｉ）の化合
物を得るが、この場合の安息香酸部分はエステル化されている（例えば、ベンジ
ルまたはメチルエステル）。このエステルをＴＨＦ／エタノール（１：１ｖ／ｖ
）５００μＬに溶かし、これに５Ｍ水酸化ナトリウム３００μＬを加える。この
溶液を６０℃で５時間振盪し、冷却後、溶媒を濃縮蒸発乾固し、式（Ｉ）で示さ
れる所望の化合物を得る。この方法により調製される代表的な化合物は以下のと
おりである。化合物の構造は通常マススペクトル分析により確認する。The following exemplary compounds are prepared according to the methods described above or by reacting a halo-substituted benzoic acid ester with a substituted aniline to form the corresponding diarylamine, followed by saponification to give the benzoic acid of formula (I). By utilizing standard combinatorial synthetic techniques. The reaction is 0.15mm as follows
Perform on the ol scale. A toluene solution of each halo-substituted benzoic acid reaction product (0.18
M) is placed in a 2-dram reaction vial. Each aniline reaction product is dissolved in anhydrous toluene to prepare a 0.15M solution. Using a Distriman pipette, 1 mL (0.15 mmol, 1 equivalent) of each halobenzoic acid ester solution and 1 mL of the aniline reaction product (
Add 0.18 mmol, 1.2 eq) to a suitable vial. The catalyst solution,
Pd 2 (dba) 3 (dipalladium-tridibenzylideneacetone) 0.025M
And BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) 0.075M are prepared by dissolving in toluene, and 0.25 mL of the catalyst solution is added to each reaction vial. As a base, generally cesium carbonate (68 mg, 0.21 m
mol, 1.40 eq) is added to each reaction vial, the vial is capped, placed in a shaker oven and heated at 100 ° C. for 48 hours. Then the reaction mixture is cooled and the reaction solvent is evaporated off. The solid residue is suspended in 400 μL of ethyl acetate and filtered to remove all catalyst. The filtrate is concentrated to dryness to give the compound of formula (I) wherein the benzoic acid moiety is esterified (eg benzyl or methyl ester). This ester was converted into THF / ethanol (1: 1 v / v
) Dissolve in 500 μL, and add 300 μL of 5M sodium hydroxide thereto. The solution is shaken at 60 ° C. for 5 hours, after cooling the solvent is concentrated to dryness to give the desired compound of formula (I). Representative compounds prepared by this method are: The structure of a compound is usually confirmed by mass spectral analysis.

【０２４０】 （実施例８３） ２−(３',５'−ジクロロ−３−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ）安息香
酸 ＭＳ：３７１；ＭＷ：３７２.２４９５。Example 83 2- (3 ', 5'-Dichloro-3-methyl-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid MS: 371; MW: 3722.2495.

【０２４１】 （実施例８４） ２−(３',５'−ジブロモ−３−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ）安息香
酸 ＭＳ：４５９；ＭＷ：４６１.１５１５。Example 84 2- (3 ', 5'-Dibromo-3-methyl-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid MS: 459; MW: 461.1515.

【０２４２】 （実施例８５） ２−(４−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−メチル−フェニルア
ミノ）安息香酸 ＭＳ：３４７；ＭＷ：３４７.３６８３。Example 85 2- (4-1,3-Benzodioxole-5-yl-2-methyl-phenylamino) benzoic acid MS: 347; MW: 3477.3683.

【０２４３】 （実施例８６） ２−(２,２',４'−トリクロロ−ビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸 ＭＳ：３９１；ＭＷ：３９２.６６７８。[0243] (Example 86)   2- (2,2 ', 4'-trichloro-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid MS: 391; MW: 392.6678.

【０２４４】 （実施例８７） ２−(２−クロロ−３’，４’-ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミノ）安
息香酸 ＭＳ：３５９；ＭＷ：３５９.７５７８。Example 87 2- (2-Chloro-3 ', 4'-difluoro-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid MS: 359; MW: 359.7578.

【０２４５】 （実施例８８） ２-(３’-ブロモ−２-クロロ−ビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸 ＭＳ：４０１；ＭＷ：４０２.６７３７。[0245] (Example 88)   2- (3'-bromo-2-chloro-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid MS: 401; MW: 402.6737.

【０２４６】 （実施例８９） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ニトロ−安息香酸Example 89 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-nitro-benzoic acid

【０２４７】 （実施例９０） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
３−ニトロ−安息香酸Example 90 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
3-nitro-benzoic acid

【０２４８】 （実施例９１） ３−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸Example 91 3- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
benzoic acid

【０２４９】 （実施例９２） ５−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
イソフタール酸Example 92 5- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Isophthalic acid

【０２５０】 （実施例９３） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸Example 93 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
benzoic acid

【０２５１】 （実施例９４） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
４，５−ジメトキシ−安息香酸Example 94 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4,5-dimethoxy-benzoic acid

【０２５２】 （実施例９５） ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルアミ
ノ}−３−ニトロ−安息香酸Example 95 2- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -3-nitro-benzoic acid

【０２５３】 （実施例９６） ３−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルアミ
ノ}−安息香酸Example 96 3- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２５４】 （実施例９７） ５−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルアミ
ノ}−イソフタール酸Example 97 5- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -isophthalic acid

【０２５５】 （実施例９８） ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルアミ
ノ}−安息香酸Example 98 2- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２５６】 （実施例９９） ４−(４−{２−[(４ａＳ，８ａＲ)−４−(オクタヒドロ−イソキノリン−２−
イル)−フェニル]−エチル}−フェニルアミノ)−安息香酸Example 99 4- (4- {2-[(4aS, 8aR) -4- (octahydro-isoquinoline-2-
Ill) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid

【０２５７】 （実施例１００） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−５−メトキシ−安息香酸Example 100 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -5-Methoxy-benzoic acid

【０２５８】 （実施例１０１） ２−{４−[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−安息
香酸Example 101 2- {4- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２５９】 （実施例１０２） ２−{４−[２−(３−ブロモ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−安息香
酸Example 102 2- {4- [2- (3-Bromo-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２６０】 （実施例１０３） ２−{４−[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−安息
香酸Example 103 2- {4- [2- (3-Fluoro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２６１】 （実施例１０４） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−メトキシ−安息香酸Example 104 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-methoxy-benzoic acid

【０２６２】 （実施例１０５） ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
ニコチン酸Example 105 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Nicotinic acid

【０２６３】 （実施例１０６） ２−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ] 安息香酸Example 106 2- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino] benzoic acid

【０２６４】 （実施例１０７） ２−{４−[２−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルア
ミノ}−安息香酸Example 107 2- {4- [2- (3-Fluoro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０２６５】 （実施例１０８） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−５−ニトロ−安息香酸Example 108 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -5-Nitro-benzoic acid

【０２６６】 （実施例１０９） ４−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−安息香酸Example 109 4- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -Benzoic acid

【０２６７】 （実施例１１０） ４−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−３−メトキシ−６−ニトロ−安息香酸Example 110 4- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -3-Methoxy-6-nitro-benzoic acid

【０２６８】 （実施例１１１） ４−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−３−メトキシ−安息香酸Example 111 4- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -3-Methoxy-benzoic acid

【０２６９】 （実施例１１２） ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニルアミ
ノ}−５−メトキシ−安息香酸Example 112 2- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-methoxy-benzoic acid

【０２７０】 （実施例１１３） {４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］フェニル}−(２−
メトキシ−５−ニトロ−フェニル）アミンExample 113 {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] phenyl}-(2-
Methoxy-5-nitro-phenyl) amine

【０２７１】 （実施例１１４） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−３−ニトロ−安息香酸Example 114 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -3-Nitro-benzoic acid

【０２７２】 （実施例１１５） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ
}−安息香酸Example 115 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] phenylamino
} -Benzoic acid

【０２７３】 （実施例１１６） ２−{４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}
−安息香酸 ｍｐ１５９〜１６１℃。Example 116 2- {4- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-Benzoic acid mp 159-161 ° C.

【０２７４】 （実施例１１７） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸一ナトリウム塩 ｍｐ１０７〜１０８℃。Example 117 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Benzoic acid monosodium salt mp 107-108 ° C.

【０２７５】 （実施例１１８） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸一カリウム塩 ｍｐ＞２００℃。Example 118 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Benzoic acid monopotassium salt mp> 200 ° C.

【０２７６】 （実施例１１９） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸カルシウム塩（１：１） ｍｐ＞２２０℃。Example 119 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Calcium benzoate salt (1: 1) mp> 220 ° C.

【０２７７】 （実施例１２０） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸・２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチル−エチル−アンモニ
ウム ｍｐ１８５〜１８７℃。Example 120 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Benzoic acid 2-hydroxy-1,1-bishydroxymethyl-ethyl-ammonium mp 185-187 ° C.

【０２７８】 （実施例１２１） ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ブチル］フェニルアミノ}−
５−メトキシ−安息香酸 ｍｐ１５５〜１５８℃。Example 121 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] phenylamino}-
5-Methoxy-benzoic acid mp 155-158 ° C.

【０２７９】 （実施例１２２） ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}
−安息香酸 ｍｐ１８４〜１８５℃。Example 122 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-Benzoic acid mp 184-185 ° C.

【０２８０】 （実施例１２３） ２−{３−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−安息香
酸 ｍｐ１５５〜１５７℃。Example 123 2- {3- [2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid mp 155-157 ° C.

【０２８１】 （実施例１２４） ２−{３−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
安息香酸 ｍｐ１８２〜１８４℃。Example 124 2- {3- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Benzoic acid mp 182-184 ° C.

【０２８２】 （実施例１２５） ２−{４−[２−(２，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}
−安息香酸 ｍｐ１８０〜１８１℃。Example 125 2- {4- [2- (2,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] phenylamino}
-Benzoic acid mp 180-181 ° C.

【０２８３】 （実施例１２６） ２−{４−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安息香酸
ｍｐ１４０〜１４３℃。Example 126 2- {4- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 140-143 ° C.

【０２８４】 （実施例１２７） ２−{４−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−安
息香酸 ｍｐ２１８〜２１９℃。Example 127 2- {4- [2- (2-Hydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid mp 218-219 ° C.

【０２８５】 （実施例１２８） ２−{４−[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安息香酸
ｍｐ１５２〜１５４℃。Example 128 2- {4- [2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 152-154 ° C.

【０２８６】 （実施例１２９） ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル）フェニルアミノ］安息香酸 ｍｐ２００〜２０２℃。[0286] (Example 129)   2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) phenylamino] benzoic acid mp 200-202 ° C.

【０２８７】 （実施例１３０） ２−{４−[２−(２，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ１８１〜１８３℃。Example 130 2- {4- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 181-183 ° C.

【０２８８】 （実施例１３１） ３−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ１３７〜１３８℃。Example 131 3- {4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 137-138 ° C.

【０２８９】 （実施例１３２） ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安
息香酸 ｍｐ２１４〜２１５℃。Example 132 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 214-215 ° C.

【０２９０】 （実施例１３３） ２−{４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル)−エチル］フェニルア
ミノ}安息香酸 ｍｐ１４６〜１４７℃。Example 133 2- {4- [2- (3,4,5-Trimethoxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 146-147 ° C.

【０２９１】 （実施例１３４） ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}安息
香酸 ｍｐ１５３〜１５４℃。Example 134 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid mp 153-154 ° C.

【０２９２】 （実施例１３５） ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ペンチル］フェニルアミノ}
安息香酸 ｍｐ１０６〜１０８℃。Example 135 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) -pentyl] phenylamino}
Benzoic acid mp 106-108 ° C.

【０２９３】 （実施例１３６） ２−{４−[２−(４−{２−ヒドロキシカルボニルフェニルアミノ}フェニル)−
エチル］フェニルアミノ}安息香酸 ＭＳ：４５１（Ｍ-1）。Example 136 2- {4- [2- (4- {2-hydroxycarbonylphenylamino} phenyl)-
Ethyl] phenylamino} benzoic acid MS: 451 (M- 1 ).

【０２９４】 （実施例１３７） ２−(３’，５’-ジクロロ−ビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸 ｍｐ＞２２０℃。[0294] (Example 137)   2- (3 ', 5'-dichloro-biphenyl-4-ylamino) benzoic acid mp> 220 ° C.

【０２９５】 （実施例１３８） ４−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ}
−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸 ｍｐ７４〜７８℃。Example 138 4- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino}
2-Methoxy-5-nitro-benzoic acid mp 74-78 ° C.

【０２９６】 （実施例１３９） ２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ}
−５−フルオロ−安息香酸 ｍｐ１２２〜１２３℃。Example 139 2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino}
-5-Fluoro-benzoic acid mp 122-123 ° C.

【０２９７】 （実施例１４０） ５−アミノ−２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ペンチル］フェ
ニルアミノ}−安息香酸 ｍｐ１８２〜１８４℃。Example 140 5-Amino-2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) -pentyl] phenylamino} -benzoic acid mp 182-184 ° C.

【０２９８】 （実施例１４１） Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルア
ミノ}−ベンゾイル)−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド ＭＳ：５３１（Ｍ-）。Example 141 N- (2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoyl) -C, C, C-trifluoro-methanesulfonamide MS: 531 (M -).

【０２９９】 （実施例１４２） Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルア
ミノ}−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド ＭＳ：５３９。Example 142 N- (2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] phenylamino} -benzoyl) -benzenesulfonamide MS: 539.

【０３００】 （実施例１４３） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−トリフルオロメチル−安息香酸 ｍｐ１９０〜１９２℃。ＭＳ：４５３（Ｍ-1）。Example 143 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-trifluoromethyl-benzoic acid mp 190-192 ° C. MS: 453 (M <-1> ).

【０３０１】 （実施例１４４） ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
イソフタール酸 ｍｐ２６４〜２６６℃。Example 144 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
Isophthalic acid mp 264-266 ° C.

【０３０２】 （実施例１４５） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
４−トリフルオロメチル−安息香酸 ｍｐ１３４〜１３６℃。ＭＳ：４５４（Ｍ+）。Example 145 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-trifluoromethyl-benzoic acid mp 134-136 ° C. MS: 454 (M <+> ).

【０３０３】 （実施例１４６） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
３−トリフルオロメチル−安息香酸 ＭＳ：４５４（Ｍ+）。Example 146 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
3-Trifluoromethyl-benzoic acid MS: 454 (M + ).

【０３０４】 （実施例１４７） ２−({４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニル}−メチル
−アミノ)−５−ジメチルアミノ−安息香酸 ｍｐ１２８〜１３１℃。Example 147 2-({4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenyl} -methyl-amino) -5-dimethylamino-benzoic acid mp 128-131 ° C.

【０３０５】 （実施例１４８） ２−({４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニル}−メチル
−アミノ)−安息香酸 ＭＳ：４００（Ｍ+）。Example 148 2-({4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] phenyl} -methyl-amino) -benzoic acid MS: 400 (M + ).

【０３０６】 （実施例１４９） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ジプロピルアミノ−安息香酸 ＭＳ：４８５（Ｍ+）。Example 149 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Dipropylamino-benzoic acid MS: 485 (M + ).

【０３０７】 （実施例１５０） ５−ジブチルアミノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル
］フェニルアミノ}−安息香酸 ＭＳ：５１３（Ｍ+）。Example 150 5-Dibutylamino-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid MS: 513 (M + ).

【０３０８】 （実施例１５１） ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ジエチルアミノ−安息香酸 ｍｐ１０６〜１１０℃。Example 151 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-diethylamino-benzoic acid mp 106-110 ° C.

【０３０９】 （実施例１５２） ２，２’−[１，２−エタンジイルビス（４，１−フェニレンイミノ）］ビス
安息香酸Example 152 2,2 ′-[1,2-ethanediylbis (4,1-phenyleneimino)] bisbenzoic acid

【０３１０】 （実施例１５３） ４−[３−[４−(ジエチルアミノ）フェニル］プロピル]−Ｎ−(２−メトキシ
−５−ニトロフェニル）ベンジナミンExample 153 4- [3- [4- (diethylamino) phenyl] propyl] -N- (2-methoxy-5-nitrophenyl) benzinamine

【０３１１】 （実施例１５４） ２−{３−[２−(４−クロロフェニル)エチル］フェニルアミノ}−安息香酸[0311] (Example 154)   2- {3- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] phenylamino} -benzoic acid

【０３１２】 （実施例１５５） ２−{３−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル］フェニルアミノ}−安
息香酸Example 155 2- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid

【０３１３】 （実施例１５６） ２−{３−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}−
安息香酸Example 156 2- {3- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}-
benzoic acid

【０３１４】 （実施例１５７） ２−{３−[３−(４−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル)プロピル］フェニルア
ミノ}−安息香酸Example 157 2- {3- [3- (4-di-n-propylaminophenyl) propyl] phenylamino} -benzoic acid

【０３１５】 以下の実施例１５８〜１６３は、出発物質としての本発明化合物の使用および
他の発明化合物と誘導体の合成における中間体について説明する。これらの例は
ニトロ基のアミノ基への還元、アミノ基のアルキル化、およびカルボン酸基のエ
ステル化を説明する。これらの反応を以下の一般化した工程図１２に描出する。The following Examples 158-163 describe the use of compounds of the invention as starting materials and intermediates in the synthesis of other compounds and derivatives of the invention. These examples illustrate the reduction of nitro groups to amino groups, alkylation of amino groups, and esterification of carboxylic acid groups. These reactions are depicted in the generalized process chart 12 below.

【０３１６】[0316]

【化２８】 [Chemical 28]

【０３１７】 （ただし、式中、ＲbおよびＲcは上記定義のとおりであり、ＥはＣ1〜Ｃ6アルキ
ル（例えば、メチル、２，２，２−トリクロロエチル）、ベンジル、ジフェニル
メチルなどのエステル形成基である）(Wherein R b and R c are as defined above, E is C 1 -C 6 alkyl (eg, methyl, 2,2,2-trichloroethyl), benzyl, diphenylmethyl, etc. Is an ester-forming group of

【０３１８】 （実施例１５８） ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸 ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中、４−[３−(４−ニトロフェニル）プロピル]
アニリン（４.０８ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ安息香酸（３.５２ｇ、
１７.５ｍｍｏｌ）のスラリーに、室温でＣｕ(ＯＡｃ)2（８７ｍｇ、０.４７８
ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３.４４ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合
物を２３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。減圧下に溶媒を除去した後
、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１.０Ｍ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９.０の塩
基性とした。水溶液をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ、２回）で洗浄し、１.０Ｍ−ＨＣｌ水
溶液でｐＨ３.０に酸性とした。形成された沈殿を吸引濾過し、６０℃で減圧乾
燥し、標題化合物（５.７５ｇ、９６％収率）をベージュ色の固形物として得た
。ｍｐ１５０〜１５３℃。ＭＳ（Ｆａｂ）：３７６（ＭＨ+）。Example 158 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid 4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] in i-PrOH (100 mL)
Aniline (4.08 g, 15.9 mmol) and 2-bromobenzoic acid (3.52 g,
Cu (OAc) 2 (87 mg, 0.478) in a slurry of 17.5 mmol) at room temperature.
mmol) and KOAc (3.44 g, 35.0 mmol) were added. The resulting mixture was heated to reflux for 23 hours then cooled to room temperature. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with water (100 mL) and basified to pH 9.0 with 1.0 M NaOH aqueous solution. The aqueous solution was washed with Et 2 O (20 mL, 2 times) and acidified to pH 3.0 with 1.0 M aqueous HCl solution. The precipitate formed was suction filtered and dried under vacuum at 60 ° C. to give the title compound (5.75 g, 96% yield) as a beige solid. mp 150-153 ° C. MS (Fab): 376 (MH <+> ).

【０３１９】 （実施例１５９） ２−{４−[３−(４−アミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸 ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸（
実施例１５８）（３.０ｇ、７.９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした
溶液に、アルゴン気流下室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。フラス
コ内に水素ガス（１ａｔｍ）を導入し、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応
混合物をセライトパッドで濾過してＰｄ−Ｃを除去し、減圧濃縮した。残渣をＭ
ｅＯＨ（約５０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。この操作を３回繰返して微量の
ＤＭＦを除去した。残渣を再度ＭｅＯＨで希釈し、不溶物を濾去した。減圧下に
濾液の溶媒を除去し、油状物を得、これをＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、水
（１００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。形成された沈殿物を濾取し、減圧下に６
０℃で乾燥し、標題化合物（２.３４ｇ、８５％収率）を白色固形物として得た
。ｍｐ１１０〜１１２℃。ＭＳ（Ｆａｂ）：３４７（ＭＨ+）。Example 159 2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid (
Example 158) (3.0 g, 7.97 mmol) was dissolved in DMF (40 mL), and 10% Pd-C (300 mg) was added at room temperature under an argon stream. Hydrogen gas (1 atm) was introduced into the flask, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was filtered through a Celite pad to remove Pd-C and concentrated under reduced pressure. The residue is M
It was diluted with eOH (about 50 mL) and concentrated under reduced pressure. This operation was repeated 3 times to remove a trace amount of DMF. The residue was diluted again with MeOH and the insoluble material was filtered off. The solvent of the filtrate was removed under reduced pressure to give an oily substance, which was diluted with CH 3 CN (50 mL), and water (100 mL) was slowly added dropwise. The precipitate formed is filtered off and concentrated under reduced pressure 6
Drying at 0 ° C. gave the title compound (2.34 g, 85% yield) as a white solid. mp110-112 ° C. MS (Fab): 347 (MH <+> ).

【０３２０】 （実施例１６０） ２−{４−[３−(４−アミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸メ
チルエステル ２−{４−[３−(４−アミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸（
実施例１５９）（２.３４ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶か
した溶液に、室温で濃Ｈ2ＳＯ4（１.０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に３.０
日間攪拌した。反応をＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）により５℃で不活化し、溶媒を減圧
下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ、４回）で
抽出した。併合したエーテル層を水（１０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、カラム・クロマトグラフ
ィーで精製することにより、粗製標題化合物（２.５９ｇ）を黄色無定形物質と
して得た。本物質はさらに精製することなく使用した。Example 160 2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid methyl ester 2- {4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid(
To a solution of Example 159) (2.34 g, 6.75 mmol) in MeOH (50 mL) was added concentrated H 2 SO 4 (1.0 mL) at room temperature. The mixture is refluxed at 3.0
It was stirred for a day. The reaction was quenched with Et 3 N (10 mL) at 5 ° C. and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (20 mL) and extracted with Et 2 O (20 mL, 4 times). The combined ether layer was washed with water (10 mL) and brine (10 mL), and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and purification by column chromatography gave the crude title compound (2.59 g) as a yellow amorphous substance. This material was used without further purification.

【０３２１】 （実施例１６１） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸メチルエステルおよび２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル)プロピ
ル］フェニルアミノ}安息香酸メチルエステル 上記の粗製エステル（２.５９ｇ、約６.７５ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＨＯ（２.０
ｍＬ、３５.１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１.
７０ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、その懸濁液を３０分間攪拌し、そ
の間、ｐＨをモニターしながら１.０Ｍ−ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を緩和な
酸性（ｐＨ３.０〜４.０）に維持した。反応混合物を１.０時間かけて室温に戻
し、次いで１.０Ｍ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９.０の塩基性とした。反応混合物を
減圧下に濃縮してＣＨ3ＣＮを除去し、得られる水溶液を１.０Ｍ−ＨＣｌ水溶液
でｐＨ３.０の酸性とした。水溶液をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ、３回）で抽出し、併
合した抽出液を食塩水（５ｍＬ）で洗った。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒
を減圧下除去し、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、ｎ−ヘキサ
ン／ＣＨＣｌ3／Ｅｔ3Ｎ、５０：９８：２）により精製した。最初の溶出物は黄
色無定形物質としてのジアルキル化産物（１.０７ｇ、３８％）であった。ＭＳ
（Ｆａｂ）：４１７（ＭＨ+）。次の溶出物は黄色無定形物質としてのモノアル
キル化産物（０.７９ｇ、３０％）であった。ＭＳ（Ｆａｂ）：３８９（ＭＨ+）
。Example 161 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid methyl ester and 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenyl Amino} benzoic acid methyl ester The above crude ester (2.59 g, about 6.75 mmol) and CH 3 CHO (2.0
mL, the CH 3 CN (50mL) solution of 35.1mmol), NaBH 3 CN (1 .
70 g, 27.0 mmol) was added at 5 ° C. and the suspension was stirred for 30 min, during which time a 1.0 M HCl solution was added while monitoring the pH and the mixture was added to a mildly acidic (pH 3.0-3.0). It was maintained at 4.0). The reaction mixture was allowed to come to room temperature over 1.0 hour and then basified to pH 9.0 with 1.0 M aqueous NaOH solution. The reaction mixture was removed from CH 3 CN was concentrated under reduced pressure, the resulting aqueous solution was acidified to pH3.0 with 1.0 M-HCl solution. The aqueous solution was extracted with CHCl 3 (20 mL, 3 times), and the combined extracts were washed with brine (5 mL). After drying over anhydrous Na 2 SO 4 , the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (silica gel 60N, n-hexane / CHCl 3 / Et 3 N, 50: 98: 2). The first eluate was the dialkylated product as a yellow amorphous material (1.07 g, 38%). MS
(Fab): 417 (MH + ). The next eluate was the monoalkylated product (0.79 g, 30%) as a yellow amorphous material. MS (Fab): 389 (MH + ).
.

【０３２２】 （実施例１６２） ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸 ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安
息香酸メチルエステル（１.６８ｇ、４.０３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）
との懸濁液に、室温で３Ｍ−ＫＯＨ水溶液（４.０ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を加
え、次いでその混合物を４０分間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し
、１.０Ｍ−ＨＣｌ水溶液で中和してｐＨ９.０とした。この混合物を減圧下に濃
縮し、ＥｔＯＨを除去して、得られる水溶液をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ、３回）で
抽出した。併合した抽出液を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を減圧下に除去し、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル６０
Ｎ、濃ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、０.２：２：１００ないし０.５：５：
１００）により精製して黄色油状物を得た。この油状物をアセトンで希釈し、そ
の溶液を室温減圧下に濃縮して標題化合物（１.６２ｇ、９９％、０.２水和物と
して）を無定形固形物として得た。ＭＳ（Ｆａｂ）：４０３（ＭＨ+）。 分析値：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０.２０Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.８９；Ｈ、７.５４；Ｎ、６.９０。 実験値：Ｃ、７６.７３；Ｈ、７.６７；Ｎ、７.１０。Example 162 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid 2- {4- [3- (4-Diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid Methyl ester (1.68g, 4.03mmol) and EtOH (50mL)
To the suspension of and was added 3M-KOH aqueous solution (4.0 mL, 12.0 mmol) at room temperature, and then the mixture was heated under reflux for 40 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and neutralized to pH 9.0 with 1.0 M aqueous HCl solution. The mixture was concentrated under reduced pressure, EtOH was removed, and the resulting aqueous solution was extracted with CHCl 3 (50 mL, 3 times). The combined extracts were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and column chromatography (silica gel 60
N, concentrated NH 4 OH / MeOH / CHCl 3 , 0.2: 2: 100 to 0.5: 5:
100) to give a yellow oil. The oil was diluted with acetone and the solution concentrated under reduced pressure at room temperature to give the title compound (1.62 g, 99%, as a 0.2 hydrate) as an amorphous solid. MS (Fab): 403 (MH <+> ). Analysis: C 26 H 30 N 2 O 2 · 0.20H as 2 O, Calculated: C, 76.89; H, 7.54 ; N, 6.90. Experimental value: C, 76.73; H, 7.67; N, 7.10.

【０３２３】 （実施例１６３） ２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息
香酸 実施例１６２に記載の手法に従い、２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニ
ル)プロピル］フェニルアミノ}安息香酸メチルエステル（実施例１６１から）、
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、および３Ｍ−ＫＯＨ溶液（１.０ｍＬ）から標題化合物
を調製した。この手法により、所望の産物２５３ｍｇ（９０％、０.１％水和物
として）を黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｆａｂ）：３７５（ＭＨ+）。 分析値：Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０.１０Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ、７６.６１；Ｈ、７.０２；Ｎ、７.４４。 実験値：Ｃ、７６.６２；Ｈ、７.０６；Ｎ、７.３６。Example 163 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid According to the procedure described in Example 162, 2- {4- [3- (4- Ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid methyl ester (from Example 161),
The title compound was prepared from EtOH (10 mL) and 3M-KOH solution (1.0 mL). This procedure gave 253 mg (90%, as a 0.1% hydrate) of the desired product as a yellow solid. MS (Fab): 375 (MH <+> ). Analytical value: C 24 H 26 N 2 O 2 .0.10 H 2 O, calculated value: C, 76.61; H, 7.02; N, 7.44. Experimental value: C, 76.62; H, 7.06; N, 7.36.

【０３２４】 生物学的実施例 式（Ｉ）の代表的化合物については、アルツハイマー病の治療において臨床的
有用性の指標として確立されている数種のインビトロおよびインビボ・アッセイ
法により評価した。BIOLOGICAL EXAMPLES Representative compounds of formula (I) were evaluated by several in vitro and in vivo assays established as indicators of clinical utility in the treatment of Alzheimer's disease.

【０３２５】 アミロイド・アッセイ法 ＢＡＳＳＲ（Beta-Amyloid Self-Seeding Radioassay）（ベータ−アミロイド自
己接種放射アッセイ） 自己接種したアミロイド原繊維増殖阻害剤のアッセイ 材料： 原液： アッセイ・バッファー：５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７.５、１００ｍＭ
−ＮａＣｌ、０.０２％ＮａＮ3、１Ｍ尿素（濾過し、４℃で保存）。Amyloid Assay BASSR (Beta-Amyloid Self-Seeding Radioassay) (Beta-Amyloid Self-Seeding Radioassay) Self-Inoculated Amyloid Fibril Growth Inhibitor Assay Materials: Stock Solution: Assay Buffer: 50 mM Sodium Phosphate pH 7.5, 100 mM
-NaCl, 0.02% NaN 3, 1M urea (filtered, stored at 4 ° C.).

【０３２６】 可溶性Ａβ（１〜４０）ペプチド（ベーチェムバケム（Bachem）、カリフォル
ニア州トーランス（Torrance)、ＣＡ）：脱イオン水中２.２ｍｇ／ｍＬ（−２０
℃で分割保存し、融解時氷上に維持）を１週間保存後に自己接種する。一般に、
該溶液はアッセイにおいて誘導期が認められなくなるまで保存すべきである。Soluble Aβ (1-40) peptide (Bachem, Torrance, Calif.): 2.2 mg / mL (−20 in deionized water).
Store dividedly at ℃, keep on ice when thawed) and store for 1 week before self-inoculation. In general,
The solution should be stored until no lag phase is observed in the assay.

【０３２７】 125Ｉ−標識Ａβ（１〜４０）：１００％アセトニトリル中１５０Ｋ−３５０
Ｋｃｐｍ／μＬ−０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−１％β−メルカプトエ
タノール（分割して−２０℃で保存）。125Ｉ−標識Ａβ（１〜４０）は、H. Le
Vine, III in Neurobiol. Aging, 16, 755 (1995)(参照により本明細書の一部と
する）に述べた手法に従い、調製するか、またはアマーシャム（アーリントン・
ハイツ、イリノイ州）からこの試薬を購入してもよい。 125 I-labelled Aβ (1-40): 150K-350 in 100% acetonitrile
Kcpm / μL-0.1% trifluoroacetic acid (TFA) -1% β-mercaptoethanol (divided and stored at −20 ° C.). 125 I-labeled Aβ (1-40) was prepared by H. Le.
Vine, III in Neurobiol. Aging, 16, 755 (1995) (prepared by reference herein), or prepared according to the procedure described in Amersham (Arlington
This reagent may be purchased from Heights, Illinois).

【０３２８】 最終アッセイ条件：３０μＭ可溶性Ａβ（１〜４０）／脱イオン水／アッセイ
バッファー＋１アッセイにつき２０Ｋ〜５０Ｋｃｐｍ１２５Ｉ−標識Ａβ（１〜
４０）。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして、通常、５
〜５０ｍＭ原液とし、アッセイにおいて最終のＤＭＳＯ濃度を＜１％ｖ／ｖとす
る。Final assay conditions: 30 μM soluble Aβ (1-40) / deionized water / assay buffer + 1 20K-50Kcpm125I-labeled Aβ (1−per assay)
40). The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to give 5
~ 50 mM stock solution and final DMSO concentration <1% v / v in the assay.

【０３２９】 アッセイ：５０アッセイについての反応混合物（氷上）は、１アッセイあたり
０.１ないし０.２μＬの125Ｉ−標識Ａ125Ｉ−標識Ａβ（１〜４０）＋１μＬの
可溶性Ａβ（１〜４０）＋１３.５μＬのアッセイバッファーからなる。以下は
５０アッセイ用ウエルに十分な反応混合物成分の量である： ５〜１０μＬの乾燥Ａ125Ｉ−標識Ａβ（１〜４０） ６７５μＬのアッセイバッファー ５０μＬの可溶性Ａβ（１〜４０）Assay: The reaction mixture for 50 assays (on ice) was 0.1-0.2 μL 125 I-labeled A 125 I-labeled Aβ (1-40) +1 μL soluble Aβ (1-40 per assay). ) + 13.5 μL of assay buffer. The following are amounts of reaction mixture components sufficient for 50 assay wells: 5-10 μL dry A 125 I-labeled Aβ (1-40) 675 μL assay buffer 50 μL soluble Aβ (1-40)

【０３３０】 アッセイ方法 １）氷上で成分を混合、保存することにより上の反応混合物を調製する。 ２）氷上、ポリプロピレンＵ−底型９６穴マイクロタイタープレート（コース
ター３７９４）の５０ウエルそれぞれに反応混合物１４.５μＬをピペットで入
れる。 ３）８列目の各ウエルには溶媒対照を入れ、希釈化合物１.７μＬを加える。
アッセイバッファー中１ｍＭからの系列３倍希釈（最終１００μＭ）−尿素＝７
希釈＋ゼロ。従って、各９６穴プレートは１１サンプル＋１コンゴーレッド対照
（０.０３９−５μＭ最終２倍段階）を収容し得る。 ４）プレートをアルミニウム箔（ベックマン５３８６１９）でシールし、氷上
で１０分間インキュベートする。 ５）温度を３７℃に上げ、３ないし５時間（ペプチドのロットに左右される）
インキュベートする。 ６）アルミニウム箔を除去し、尿素を含む氷冷アッセイバッファー２００μＬ
／ウエルを加え、０.２μｍ孔径のＧＶＷＰフィルターにより吸引濾過し、９６
穴ウエルプレート（ミリポアＭＡＧＶＮ２２、ベッドフォード、ＭＡ）に放射標
識原繊維を捕集する。当業者周知の標準的方法によりフィルターの放射活性を決
定する。Assay Method 1) Prepare the above reaction mixture by mixing and storing the components on ice. 2) Pipette 14.5 μL of the reaction mixture into each of 50 wells of polypropylene U-bottom 96-well microtiter plate (Coaster 3794) on ice. 3) Add a solvent control to each well of the 8th row and add 1.7 μL of the diluted compound.
Serial 3-fold dilutions from 1 mM in assay buffer (final 100 μM) -urea = 7
Dilution + zero. Thus, each 96-well plate can contain 11 samples + 1 Congo Red control (0.039-5 μM final 2-fold step). 4) Seal the plate with aluminum foil (Beckman 538619) and incubate on ice for 10 minutes. 5) Raise temperature to 37 ° C for 3 to 5 hours (depending on peptide lot)
Incubate. 6) Remove aluminum foil, 200 μL of ice-cold assay buffer containing urea
/ Well was added, and suction filtration was performed using a GVWP filter having a pore size of 0.2 μm, and 96
Radiolabeled fibrils are collected in well-well plates (Millipore MAGVN22, Bedford, MA). Radioactivity of the filter is determined by standard methods well known to those skilled in the art.

【０３３１】 ＢＡＳＳＴ（Beta-Amyloid Self-seeding, ThioflavinT）（ベータ−アミロイド
自己接種、チオフラビンＴ） 自己接種したアミロイド原繊維増殖阻害剤のアッセイ 方法： 材料： 原液： アッセイバッファー：５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７.５、１００ｍＭ−
ＮａＣｌ、０.０２％ＮａＮ3、１Ｍ尿素（濾過し、４℃で保存）BASST (Beta-Amyloid Self-seeding, ThioflavinT) (Beta-Amyloid Self-Inoculation, Thioflavin T) Assay Method for Self-Inoculated Amyloid Fibril Growth Inhibitors: Materials: Stock Solution: Assay Buffer: 50 mM Sodium Phosphate, pH 7 .5, 100 mM-
NaCl, 0.02% NaN 3 , 1M Urea (filtered and stored at 4 ° C)

【０３３２】 可溶性Ａβ（１〜４０）：脱イオン水中２.２ｍｇ／ｍＬ（−２０℃で分割保
存し、融解時氷上に維持）を１週間保存後に自己接種する。一般に、該溶液はア
ッセイにおいて誘導期が認められなくなるまで保存すべきである。Soluble Aβ (1-40): 2.2 mg / mL in deionized water (stored separately at −20 ° C. and kept on ice when thawed) is self-inoculated after 1 week storage. Generally, the solution should be stored until no lag period is observed in the assay.

【０３３３】 最終アッセイ条件：３０μＭ可溶性Ａβ（１〜４０）／脱イオン水／アッセイ
バッファー。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして、通常
、５ないし５０ｍＭ原液とし、アッセイにおいて最終のＤＭＳＯ濃度を＜１％ｖ
／ｖとする。Final assay conditions: 30 μM soluble Aβ (1-40) / deionized water / assay buffer. Test compounds were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to give 5 to 50 mM stock solutions at final DMSO concentrations <1% v in the assay.
/ V.

【０３３４】 アッセイ：５０アッセイについての混合物（氷上）は、１アッセイあたり１μ
Ｌの可溶性Ａβ（１〜４０）＋１３.５μＬのアッセイバッファーからなる。以
下は５０アッセイ用ウエルに十分な反応混合物成分の量である： ５０μＬの可溶性Ａβ（１〜４０） ６７５μＬのアッセイバッファーAssays: Mixture for 50 assays (on ice) is 1 μ per assay.
It consists of L soluble Aβ (1-40) +13.5 μL assay buffer. The following are sufficient amounts of reaction mixture components for 50 assay wells: 50 μL Soluble Aβ (1-40) 675 μL Assay Buffer

【０３３５】 アッセイ方法 １）氷上で成分を混合、保存することにより上の反応混合物を調製する。 ２）氷上、ポリスチレンＵ−底型９６穴マイクロタイタープレート（コーニン
グ２５８８１−９６）の５０ウエルそれぞれに反応混合物１４.５μＬをピペッ
トで入れる。 ３）８列目の各ウエルには溶媒対照を入れ、希釈化合物１.７μＬを加える。
アッセイバッファー中１ｍＭからの系列３倍希釈（最終１００μＭ）−尿素＝７
希釈＋ゼロ。従って、各９６穴プレートは１１サンプル＋１コンゴーレッド対照
（０.０３９−５μＭ最終２倍段階）を収容し得る。 ４）プレートをアルミニウム箔でシールし、氷上で１０分間インキュベートす
る。 ５）温度を３７℃に上げ、３ないし５時間（ペプチドのロットに左右される）
インキュベートする。 ６）アルミニウム箔を除去し、５０ｍＭグリシン−ＮａＯＨ（ｐＨ８.５）中
５μＭチオフラビンＴ（ＴｈＴ）[Ｔ−３５１６、シグマ−アルドリッチ］２５
０μＬ／ウエルを加える。プレートリーダー上５分以内に蛍光を読取る（励起＝
４４０ｍｎ／２０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ／２０ｎｍ）。Assay Method 1) Prepare the above reaction mixture by mixing and storing the components on ice. 2) On ice, pipette 14.5 μL of the reaction mixture into each 50 wells of polystyrene U-bottom 96 well microtiter plate (Corning 25881-96). 3) Add a solvent control to each well of the 8th row and add 1.7 μL of the diluted compound.
Serial 3-fold dilutions from 1 mM in assay buffer (final 100 μM) -urea = 7
Dilution + zero. Thus, each 96-well plate can contain 11 samples + 1 Congo Red control (0.039-5 μM final 2-fold step). 4) Seal the plate with aluminum foil and incubate on ice for 10 minutes. 5) Raise temperature to 37 ° C for 3 to 5 hours (depending on peptide lot)
Incubate. 6) Remove the aluminum foil and remove 5 μM Thioflavin T (ThT) [T-3516, Sigma-Aldrich] 25 in 50 mM Glycine-NaOH, pH 8.5.
Add 0 μL / well. Read fluorescence within 5 minutes on plate reader (excitation =
440 mn / 20 nm; emission = 485 nm / 20 nm).

【０３３６】 ＢＡＰＡ（Beta-Amyloid Peptide Aggretation）（ベータ−アミロイド・ペプチ
ド凝集） 本アッセイ法を用い、化合物がベータ−アミロイド・ペプチドの凝集挙動に及
ぼす阻害の尺度を提供する。 本アッセイの目的は濾過に基く終末点アッセイにより、ベータ−アミロイド凝
集量をアッセイする高次容積高容量スクリーニング法を提供することである。本
アッセイにおいては、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用い、初
期アミロイド・ペプチドをモノマー状に分解し、ｐＨ６.０で数時間内に凝集が
起こるのに十分に高い濃度の３３μＭを使用する。BAPA (Beta-Amyloid Peptide Aggretation) (Beta-Amyloid Peptide Aggregation) This assay is used to provide a measure of the inhibition of a compound on the aggregation behavior of beta-amyloid peptide. The purpose of this assay is to provide a high volume, high volume screening method for assaying beta-amyloid agglutination by a filtration-based endpoint assay. Hexafluoroisopropanol (HFIP) is used in this assay to break down the initial amyloid peptide into monomers and use a concentration of 33 μM at pH 6.0 that is high enough to cause aggregation within a few hours.

【０３３７】 方法： ベータ−アミロイド・ペプチド凝集、ｐＨ６.０（ＢＡＰＡ） ９６穴プレート（コースター３７９４）に、２５μＬの５０ｍＭのリン酸バッ
ファー（ｐＨ６.０）、１０μＬの０.５ｍｇ／ｍＬ・Ａβ（１〜４０）ペプチド
／２０％ＨＦＩＰ＋０.１μＬ／アッセイ放射ヨウ素化125Ｉ−Ａβ（１〜４０）
［125Ｉ−Ａβ（１〜４０）］、およびＤＭＳＯ＜１％の濃度で５０ｍＭから始
め、１μＬの試験化合物を加える。次いで、室温で２ないし４時間インキュベー
トする。５０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ６.０）２００μＬで反応を止め、０.
２μｍの９６穴フィルタープレート（ミリポアＭＡＧＵＮ２２）により濾過する
。フィルタープレートを同じリン酸バッファー１００μＬで洗浄する。フィルタ
ーにメルチレックス（Meltilex）（１４５０−４４１）を含浸させた後、マイク
ロベータ・カウンター上で凝集を検出し、バックグランド補正する。Method: Beta-amyloid peptide aggregation, pH 6.0 (BAPA) In a 96-well plate (Coaster 3794), 25 μL of 50 mM phosphate buffer (pH 6.0), 10 μL of 0.5 mg / mL Aβ ( 1-40) Peptide / 20% HFIP + 0.1 μL / assay radioiodinated 125 I-Aβ (1-40)
[ 125 I-Aβ (1-40)], and 1 μL of test compound is added starting from 50 mM at a concentration of DMSO <1%. Then, incubate at room temperature for 2 to 4 hours. Stop the reaction with 200 μL of 50 mM phosphate buffer (pH 6.0), and
Filter through a 2 μm 96-well filter plate (Millipore MAGUN22). Wash the filter plate with 100 μL of the same phosphate buffer. After impregnating the filter with Meltilex (1450-441), aggregation is detected and background corrected on a microbeta counter.

【０３３８】 ＢＡＴＹＭアッセイ法 方法： 必要とするＡβ（１〜４２）（カリフォルニア・ペプチド）をそのヘキサフル
オロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）原液から乾燥した。Ａβ（１〜４２）をジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７
.４）と混合した。混合したＡβ（１〜４２）溶液を０．２μｍのオムニポア・
メンブレン・シリンジフィルター（ミリポア、マサチューセッツ州ベッドフォー
ド、ＭＡ）により濾過した。ＤＭＳＯ中の試験化合物（５０倍濃縮）を９６穴プ
レートの各ウエルに入れた（０.５μＬ／ウエル）。Ａβ（１〜４２）溶液を各
ウエルに加えた（２４.５μＬ／ウエル）。プレートを１，０００ｇにて５分間
遠心し、３７℃にて１日インキュベートした（Ａβ１〜４２；最終濃度１００μ
Ｍ）。BATYM Assay Method: Required Aβ (1-42) (California Peptide) was dried from its hexafluoroisopropanol (HFIP) stock solution. Aβ (1-42) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and phosphate buffered saline (PBS) (pH 7)
.4). Mix the mixed Aβ (1-42) solution with 0.2 μm omnipore
Filtered through a membrane syringe filter (Millipore, Bedford, Mass., MA). Test compounds in DMSO (50-fold concentrated) were placed in each well of a 96-well plate (0.5 μL / well). Aβ (1-42) solution was added to each well (24.5 μL / well). The plate was centrifuged at 1,000 g for 5 minutes and incubated at 37 ° C. for 1 day (Aβ1-42; final concentration 100 μ).
M).

【０３３９】 インキュベーション後、グリシン−ＮａＯＨバッファー（ｐＨ８.５、５０ｍ
Ｍ）中、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）（３０μＭ）溶液を各ウエルに加え（２５０
μＬ／ウエル）、蛍光プレートリーダーにより蛍光を測定した（励起＝４４０ｍ
ｎ／２０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ／２０ｎｍ）。阻害活性は以下の式により蛍光
の減少として計算した： 阻害（％）＝｛（Ｆ(Ａβ)−Ｆ(Ａβ＋化合物）｝／｛（Ｆ(Ａβ)−Ｆ(溶媒＋
化合物）｝×１００After incubation, glycine-NaOH buffer (pH 8.5, 50 m
Thioflavin T (ThT) (30 μM) solution in M) was added to each well (250
Fluorescence was measured with a fluorescence plate reader (excitation = 440 m).
n / 20 nm; emission = 485 nm / 20 nm). The inhibitory activity was calculated as the decrease in fluorescence according to the following formula: Inhibition (%) = {(F (Aβ) −F (Aβ + compound)} / {(F (Aβ) −F (solvent +
Compound)} × 100

【０３４０】 ＩＣ50は以下の等式を用い、曲線のあてはめプログラムにより計算した。デー
タは三重測定による２回の個別の実験から得た。 阻害（ｘ）＝１００−１００／｛１＋（ｘ／ＩＣ50)n｝ ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ） ＩＣ50＝（Ｍ） ｎ＝ヒル（Hill）係数The IC 50 was calculated by the curve fitting program using the following equation: Data were obtained from two separate experiments with triplicates. Inhibition (x) = 100-100 / {1+ (x / IC 50) n} x = concentration of test compound (M) IC 50 = (M ) n = Hill (Hill) coefficients

【０３４１】 式（Ｉ)の代表的な化合物は前記アッセイにおいて０.１μＭないし１００μＭ
以上の範囲で阻害活性（ＩＣ50）を示した。 本発明の特定代表的化合物についてのこれらアッセイ結果を下記表１に示す。Representative compounds of formula (I) are present in the above assays in the range of 0.1 μM to 100 μM
The inhibitory activity (IC 50 ) was shown in the above range. The results of these assays for certain representative compounds of the invention are shown in Table 1 below.

【０３４２】[0342]

【表１】 [Table 1]

【０３４３】[0343]

【表２】 [Table 2]

【０３４４】[0344]

【表３】 [Table 3]

【０３４５】[0345]

【表４】 [Table 4]

【０３４６】[0346]

【表５】 [Table 5]

【０３４７】 個々の数値の括弧内の文字は試験化合物の個々の合成ロットを示す。用語“Ｐ
”、“Ｑ”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｔ”、および“Ｚ”は同じ化合物の異なるロッ
トを示す。例えば、１０（Ｐ）は試験化合物がロットＰ由来であったことを示す
。ロットが特定されていない場合には、その化合物のロットはロットＰである。The letters in parentheses for individual numbers indicate individual synthetic lots of test compound. The term "P
, "Q", "R", "S", "T", and "Z" indicate different lots of the same compound. For example, 10 (P) indicates that the test compound was from lot P. If no lot is specified, the compound lot is lot P.

【０３４８】 略号“ｐｐｔ”は沈殿を意味し、沈殿が所定の濃度で形成されることを示す。
さらに、用語“Ｖ−形状”は阻害が観察され、次いで沈殿が生じたことを意味す
る。 数値とその後の数字と×(すなわち、４×）は、化合物について４回試験し、
各回結果が同じであったことを意味する。The abbreviation “ppt” means precipitate, indicating that a precipitate is formed at a given concentration.
Furthermore, the term "V-form" means that inhibition was observed followed by precipitation. The number followed by the number and x (ie 4x) was tested four times for the compound,
It means that the result was the same each time.

【０３４９】 本発明化合物はまた、アミロイドタンパク質の凝集に関係する疾患、取分けア
ルツハイマー病と他のアミロイドーシスを治療する薬物を評価するのに一般に使
用される標準的インビボアッセイ法において、良好な活性を示している。一アッ
セイにおいて、アミロイドタンパク質は、硝酸銀、フロイント完全アジュバント
の皮下注射によって、またアミロイド増強因子の静脈内注射によって、マウスの
脾臓に誘発される。硝酸銀は１１日目までの毎日投与する。試験化合物は第１日
目に開始して１１日目までの毎日マウスに投与する。１２日目に動物を殺し、脾
臓を取出し、組織学的に処理し、コンゴーレッドで染色し、複屈折により占拠さ
れた脾臓のパーセント面積、コンゴーレッド染色されたアミロイドを顕微鏡下に
定量する。この試験において評価した本発明化合物は未処理対照に比較して７０
％まで脾臓アミロイド沈着を阻害する。The compounds of the present invention also show good activity in standard in vivo assays commonly used to evaluate drugs that treat diseases associated with amyloid protein aggregation, especially Alzheimer's disease and other amyloidoses. ing. In one assay, amyloid protein is induced in the spleen of mice by subcutaneous injection of silver nitrate, Freund's complete adjuvant and intravenous injection of amyloid enhancing factor. Silver nitrate is administered daily until day 11. Test compounds are administered to mice daily starting on Day 1 and up to Day 11. On day 12 the animals are sacrificed, spleens removed, histologically processed, stained with Congo red and the percent area of the spleen occupied by birefringence, Congo red stained amyloid is quantified under the microscope. The compounds of the present invention evaluated in this test were 70% compared to untreated controls.
Inhibits splenic amyloid deposition by up to%.

【０３５０】 本発明化合物を評価したもう一つのインビボアッセイ法では形質転換マウスを
使用する。該マウスはプリオンプロモーターと共にヒトβ−アミロイド・プリカ
ーサー導入遺伝子を担持し、シアオ（Hsiao)らの“形質転換マウスにおける相関
的記憶欠損、Ａβ上昇、およびアミロイド・プラーク”、Science 1966; 274: 9
9-102 に記載されている。これらの形質転換マウスは約９ヵ月令でβ−アミロイ
ド沈着物を発生させる。１５ヵ月目までには、拡散および密集した老齢プラーク
が主に新皮質、嗅球、および海馬に多く認められる。本発明化合物は８ヵ月令の
始めに（アミロイド沈着発生の直前に）マウスに経口投与し、数ヶ月（約１４〜
１８ヵ月まで）間続ける。次いで、動物を殺し、脳を取出す。脳のアミロイド量
を組織学的にまた生化学的に定量する。このモデルにおいて評価した本発明化合
物は、未処理対照に比較して、脂質および海馬におけるアミロイド蓄積を４９％
まで阻害した。Another in vivo assay for evaluating compounds of the present invention uses transformed mice. The mouse carries the human β-amyloid precursor transgene with a prion promoter and is described by Hsiao et al., "Correlated memory deficits in transgenic mice, elevated Aβ, and amyloid plaques", Science 1966; 274: 9.
It is described in 9-102. These transformed mice develop β-amyloid deposits at about 9 months of age. By 15 months, diffuse and dense old plaques are predominantly found in the neocortex, olfactory bulb, and hippocampus. The compound of the present invention was orally administered to mice at the beginning of 8 months (immediately before the occurrence of amyloid deposits), and was administered for several months (about 14 to
Continue for up to 18 months). The animal is then killed and the brain removed. The amount of brain amyloid is quantified histologically and biochemically. The compounds of the invention evaluated in this model showed 49% increase in amyloid accumulation in lipids and hippocampus compared to untreated controls.
Blocked.

【０３５１】 上のデータは、代表的な本発明化合物がタンパク質凝集阻害を測定するために
使用する標準的アッセイ法において活性であることを証明している。該化合物は
すぐれた特異性を有するが、例えば、ＢＡＳＳＴアッセイ、並びにＢＡＴＹＭお
よびＢＡＰＡアッセイにおいて示される。このように、本化合物はアミロイドタ
ンパク質凝集を臨床的に阻害するのに、また診断用にアミロイド沈着物を画像化
するのに有用である。本化合物は医薬製剤の形状で使用するが、以下の実施例は
代表的な組成物を説明する。The above data demonstrate that representative compounds of the present invention are active in the standard assay methods used to measure inhibition of protein aggregation. The compounds have excellent specificity, but have been shown in, for example, the BASST assay, and the BATYM and BAPA assays. Thus, the compounds are useful for clinically inhibiting amyloid protein aggregation and for imaging amyloid deposits for diagnostic purposes. Although the compounds are used in the form of pharmaceutical formulations, the following examples describe representative compositions.

【０３５２】 （実施例１６４）[0352] (Example 164)

【０３５３】[0353]

【表６】 [Table 6]

【０３５４】 実施例１の化合物を乳糖およびトウモロコシデンプン（混合用）と混合し、均
一にかき混ぜて散剤とする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を水６ｍＬに
懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストとする。このペーストを混合した散剤に
添加し、その混合物を顆粒化する。湿潤顆粒をＮｏ．８のハードスクリーンに通
し、５０℃で乾燥する。この混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし
、圧縮製剤した錠剤とする。錠剤はアミロイドタンパク質凝集予防とアルツハイ
マー病治療のために毎日１ないし４回の割合で患者に投与する。The compound of Example 1 is mixed with lactose and corn starch (for mixing) and mixed uniformly to give a powder. Corn starch (for paste) is suspended in 6 mL of water and heated with stirring to form a paste. This paste is added to the mixed powder and the mixture is granulated. Wet granules were Pass through a hard screen of 8 and dry at 50 ° C. The mixture is lubricated with 1% magnesium stearate and compressed into tablets. The tablets are administered to patients at a rate of 1 to 4 times daily for the prevention of amyloid protein aggregation and treatment of Alzheimer's disease.

【０３５５】 （実施例１６５） 非経口溶液 プロピレングリコール７００ｍＬおよび注射用水２００ｍＬの溶液に化合物番
号１９（実施例１９）２０.０ｇを加える。この混合物を攪拌し、ｐＨを塩酸で
５.５に調整する。注射用水により容量を１０００ｍＬに調整する。この溶液を
滅菌して５.０ｍＬアンプルに入れ、それぞれ２.０ｍＬ（化合物番号１９として
４０ｍｇ）とし、窒素下で密封する。この溶液は治療を必要とする甲状腺髄様癌
の患者に注射により投与する。Example 165 Parenteral Solution To a solution of 700 mL of propylene glycol and 200 mL of water for injection is added 20.0 g of Compound No. 19 (Example 19). The mixture is stirred and the pH is adjusted to 5.5 with hydrochloric acid. Adjust the volume to 1000 mL with water for injection. The solution is sterilized into 5.0 mL ampoules, 2.0 mL each (40 mg as Compound No. 19) and sealed under nitrogen. This solution is administered by injection to patients with medullary thyroid cancer in need of treatment.

【０３５６】 （実施例１６６） パッチ製剤 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル)プロピル］フェニルアミノ}安息
香酸１０ｍｇをプロピレングリコール１ｍＬおよび樹脂状架橋剤を含むアクリル
ベースのポリマー接着剤２ｍｇと混合する。この混合物を不透過性裏材（３０ｃ
ｍ2）に塗布し、アミロイド多発末梢ニューロパシーの患者上背部に持続性放出
治療を目的として貼り付ける。Example 166 Patch Formulation 2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid 10 mg in acrylic based polymer adhesive containing propylene glycol 1 mL and resinous crosslinker. Mix with 2 mg. An impermeable backing (30c
m 2 ) and affixed to the upper back of patients with amyloid polyperipheral peripheral neuropathy for the purpose of sustained release treatment.

【０３５７】 本発明およびそれを製造し使用する様式と方法について、関係する当業者がそ
れを製造し使用し得るように、最大限、明瞭、簡潔、かつ正確な用語でここに記
載されている。理解すべきことは、上の記載は本発明の好適な態様であり、請求
項に明らかにした本発明の精神と範囲からはずれることなく改変をなし得ること
である。本発明と見なされる主題を特に指摘し、明確に特許請求するために、上
記の請求項は本明細書を完結するものである。The present invention and the manner and methods of making and using the same are described herein in maximal, clear, concise, and precise terms so that one skilled in the relevant art may make and use the same. . It is to be understood that the above description is of the preferred embodiments of the invention and that modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined in the claims. In order to particularly point out and distinctly claim the subject matter regarded as the invention, the following claims conclude this specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/402 Ａ６１Ｋ 31/402 ４Ｃ０６９ 31/4164 31/4164 ４Ｃ０７６ 31/427 31/427 ４Ｃ０８５ 31/4453 31/4453 ４Ｃ０８６ 31/455 31/455 ４Ｃ２０６ 31/4709 31/4709 ４Ｈ００６ 31/472 31/472 47/10 47/10 47/32 47/32 49/00 49/00 Ａ Ｃ 51/00 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｃ 229/58 Ｃ０７Ｃ 229/58 229/60 229/60 229/62 229/62 229/64 229/64 233/43 233/43 237/30 237/30 311/51 311/51 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 207/325 207/325 211/14 211/14 213/80 213/80 217/04 217/04 233/61 １０１ 233/61 １０１ 317/58 317/58 417/06 417/06 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，Ｄ Ｍ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 マーク・ロバート・バーヴィアン アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．モーニングサイドドライブ1037 (72)発明者 クリストファー・フランクリン・ビギ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．パークサイドドライブ2400 (72)発明者 シェーリ・アン・グレース アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ヒルサイドコート4468 (72)発明者 八谷 俊一郎 茨城県つくば市二の宮２丁目５−９ (72)発明者 ジョン・スティーブン・ケリー アメリカ合衆国カルフォルニア州92130． サンジエゴ．コルテファシル4230 (72)発明者 木村 武徳 茨城県つくば市梅園２丁目11−３ (72)発明者 インジー・ライ アメリカ合衆国ニュージャージー州08817． エディソン．リーディングロード27Ｈ (72)発明者 アネット・テレサ・サカブ アメリカ合衆国ミシガン州48167．ノース ビル．フォックスウエイコート39790 (72)発明者 マーク・ジェイムズ・スト アメリカ合衆国カリフォルニア州92037． ラジョラ．サンダルレーン1442 (72)発明者 ラリー・クラスウエル・ワルカー アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ノースリッジサイドサークル4890 (72)発明者 安永 智之 茨城県牛久市南３丁目13−18 (72)発明者 ニアン・チュアング アメリカ合衆国ミシガン州48197．イプシ ランティ．ブルースプルースドライブ5139 Ｆターム(参考） 4C022 CA07 4C034 AB15 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF01 4C055 AA01 BA02 BA52 BB07 CA02 CA33 DA01 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 DD14 EE01 4C069 AC05 BB08 BB34 4C076 AA12 AA72 BB11 BB31 CC01 DD38E EE09A FF02 FF23 FF31 4C085 HH01 HH03 HH07 KA26 KA28 KA29 KB45 KB46 KB52 KB55 KB56 KB57 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC05 BC07 BC19 BC21 BC30 BC38 GA07 GA10 MA01 MA04 MA17 MA32 MA63 MA66 NA14 ZA16 4C206 AA01 AA02 AA03 FA33 GA08 GA22 JA11 JA13 KA01 MA01 MA04 MA37 MA52 MA83 MA86 NA14 ZA16 4H006 AA01 AA03 AB27 BJ50 BM30 BM72 BS30 BT32 BU26 BU46─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 31/402 A61K 31/402 4C069 31/4164 31/4164 4C076 31/427 31/427 4C085 31/4453 31 / 4453 4C086 31/455 31/455 4C206 31/4709 31/4709 4H006 31/472 31/472 47/10 47/10 47/32 47/32 49/00 49/00 AC 51/00 A61P 25/28 A61P 25/28 C07C 229/58 C07C 229/58 229/60 229/60 229/62 229/62 229/64 229/64 233/43 233/43 237/30 237/30 311/51 311/51 C07D 207 / 04 C07D 207/04 207/325 207/325 211/14 211/14 213/80 213/80 217/04 217/04 233/61 101 233/61 101 317/58 317/58 417/06 417/06 A61K 49/02 A (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, E, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CR, CU, CZ, DM, DZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP , KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX, MZ, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Mark Robert Bavian USA Michigan 48103. Unover. Morningside Drive 1037 (72) Inventor Christopher Franklin Bigi Michigan, USA 48105. Unover. Parkside Drive 2400 (72) Inventor Sherri Anne Grace, Michigan, USA 48105. Unover. Hillside Court 4468 (72) Inventor Shunichiro Yatani 2-5-9, Ninomiya, Tsukuba, Ibaraki (72) Inventor John Stephen Kelly, California, USA 92130. San Diego. Corte Facil 4230 (72) Inventor Takenori Kimura 2-11-3 Umezono, Tsukuba-shi, Ibaraki (72) Inventor Insey Rye New Jersey, USA 08817. Edison. Leading Road 27H (72) Inventor Annette Teresa Sakab Michigan, USA 48167. North Building. Foxway Court 39790 (72) Inventor Mark James St. California, USA 92037. La Jora. Sandal Lane 1442 (72) Inventor Larry Kraswell Walker Michigan, USA 48105. Unover. Northridge Side Circle 4890 (72) Inventor Tomoyuki Yasunaga 3-13-18 Minami Ushiku-shi, Ibaraki (72) Inventor Nian Chuang Michigan, USA 48197. Epsi Lanti. Blue spruce drive 5139 F term (reference) 4C022 CA07 4C034 AB15 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF01 4C055 AA01 BA02 BA52 BB07 CA02 CA33 DA01 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 DD14 FF31 BB23 FF08 BB23A01 BB11A01 BB11 BB01 ABB02 BB08ABB01 BB11 ABB02 BB11A01 BB11 ABB02 BB08ABB01 BB11 ABB01 BB11 ABB02 BB08ABB01 BB11A01 HH01 HH03 HH07 KA26 KA28 KA29 KB45 KB46 KB52 KB55 KB56 KB57 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC05 BC07 BC19 BC21 BC30 BC38 GA07 GA10 MA01 MA04 MA17 MA32 MA63 MA66 NA14 MA01 MA13 MA14 MA01 MA13 MA04 MA01 MA13 MA04 MA01 GA13 MA08 GA22 GA22 GA13 GA08 GA22 GA22 ZA16 4H006 AA01 AA03 AB27 BJ50 BM30 BM72 BS30 BT32 BU26 BU46

Claims (43)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 アルツハイマー病の治療法であって、式（Ｉ）： 【化１】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルである
； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療有効量をアルツハイマ
ー病患者に投与することを特徴とする方法。1. A method of treating Alzheimer's disease, which comprises the formula (I): (Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Is piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 , or phenyl; m is 5 to 0; p is 1 to is 5; a is CH or N; R 1 and R 2, if they are adjacent to each other, represented by may also) be a methylenedioxy Wherein administering the compound or a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof to patients with Alzheimer's disease. 【請求項２】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；そしてＲ3およびＲ4が水
素である請求項１記載の方法。2. The method of claim 1 wherein R a is hydrogen; n is 2; and R 3 and R 4 are hydrogen. 【請求項３】 Ｒaが水素であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてｎが
２ないし５である請求項１記載の方法。3. The method of claim 1 wherein R a is hydrogen; R 3 and R 4 are hydrogen; and n is 2-5. 【請求項４】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であ
り；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、
ＣＨ3−、フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2) 3 Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2 、ピロリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、デカヒドロイソキノリノ、−Ｎ[(ＣＨ2) 3 ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、ピロゾリル、または−Ｎ(
フェニル)2である請求項１記載の方法。4. RaIs hydrogen; n is 2; R3And RFourIs hydrogen
R; and R1, R2, And R7Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH,
CH3-, Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH2) 3 N (CH3)2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3)2 , Pyrrolyl, -CH = CH-phenyl, decahydroisoquinolino, -N [(CH2) 3 CH3]2, Substituted phenyl, -OCH2-Substituted phenyl, pyrazolyl, or -N (
(Phenyl)2The method of claim 1, wherein 【請求項５】 Ｒaが水素であり；ｎが３、４、または５であり；Ｒ3および
Ｒ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が独立して塩素または水素である
請求項１記載の方法。5. R a is hydrogen; n is 3, 4, or 5; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 1 , R 2 , and R 7 are independently chlorine or hydrogen. The method of claim 1, wherein 【請求項６】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であ
り；そしてＲ5、Ｒ6、およびＲ8が独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣ
Ｈ3、イミダゾリル、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＮＨ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ2、またはピロリルである
請求項１記載の方法。6. R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 , R 6 , and R 8 are independently hydrogen, —CO 2 H, — NO 2 , -OC
H 3, imidazolyl, -CN, fluorine, -CH 3, -CF 3, halogen, -NH-
The method according to claim 1, which is C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -NH 2 , or pyrrolyl. 【請求項７】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素であ
り；そしてＲ5が−ＣＯ2Ｈである請求項１記載の方法。7. The method of claim 1 wherein R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 is —CO 2 H. 【請求項８】 アルツハイマー病の治療法であって、式（Ｉ）： 【化２】 （ただし、式中 Ｒaは水素である； ｎは１ないし５である； Ｒ3およびＲ4は水素である； Ｒ1、Ｒ7、およびＲ2は独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、
フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3 )2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリ
ル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ 2 −置換フェニル、ピラゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル
、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、またはピロリルである； Ｒ8はＣＯＯＨまたはテトラゾリルである） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療有効量をアルツハイマ
ー病患者に投与することを特徴とする方法。8. A method of treating Alzheimer's disease, comprising formula (I): [Chemical 2]   (However, in the formula RaIs hydrogen; n is 1 to 5; R3And RFourIs hydrogen; R1, R7, And R2Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH, CH3-,
Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH2)3N (CH3 )2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3)2, Pylori
, -CH = CH-phenyl, -N [(CH2)3CH3]2, Substituted phenyl, -OCH 2 -Substituted phenyl, pyrazolyl, or -N (phenyl)2Is; RFiveAnd R6Independently hydrogen, -CO2H, -NO2, -OCH3, Imidazolyl
, -CN, fluorine, -CH3, -CF3, Or pyrrolyl; R8Is COOH or tetrazolyl) A therapeutically effective amount of the compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
-A method characterized by administering to a diseased patient. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物が以下の化合物である請求項１記載の化合
物： ２−[[４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニル]アミノ−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}−
４−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸； ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−アミノ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フ
ェニル]アミノ−安息香酸；または ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル)フェニル]アミノ安息香酸。9. A compound according to claim 1, wherein the compound of formula (I) is the following compound: 2-[[4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; -{4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino}-
4-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4 -Dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid; 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diethylamino) -Phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-amino-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) ) Propyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; or 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenyl ] Aminobenzoic acid. 【請求項１０】 アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集
を阻害する方法であって、式（Ｉ）： 【化３】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩のアミロイドタンパク質凝集
阻害量を、アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者に投与することを特
徴とする方法。10. A method of inhibiting the aggregation of amyloid proteins that form amyloid deposits, comprising the formula (I): (Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for administration of an amyloid protein aggregation-inhibiting amount to a patient in need of amyloid protein aggregation inhibition. 【請求項１１】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；そしてＲ3およびＲ4が
水素である請求項１０記載の方法。11. The method of claim 10 wherein R a is hydrogen; n is 2; and R 3 and R 4 are hydrogen. 【請求項１２】 Ｒaが水素であり；Ｒ3およびＲ4が水素であり；そしてｎ
が２ないし５である請求項１０記載の方法。12. R a is hydrogen; R 3 and R 4 are hydrogen; and n
11. The method according to claim 10, wherein is 2 to 5. 【請求項１３】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素で
あり；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ
、ＣＨ3−、フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ 2 )3Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 )2、ピロリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、デカヒドロイソキノリノ、−Ｎ[(ＣＨ 2 )3ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、ピラゾリル、または−
Ｎ(フェニル)2である請求項１０記載の方法。13. RaIs hydrogen; n is 2; R3And RFourIs hydrogen
Yes; and R1, R2, And R7Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH
, CH3-, Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH 2 )3N (CH3)2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3 )2, Pyrrolyl, -CH = CH-phenyl, decahydroisoquinolino, -N [(CH 2 )3CH3]2, Substituted phenyl, -OCH2-Substituted phenyl, pyrazolyl, or-
N (phenyl)2The method according to claim 10, wherein 【請求項１４】 Ｒaが水素であり；ｎが３、４、または５であり；Ｒ3およ
びＲ4が水素であり；そしてＲ1、Ｒ2、およびＲ7が独立して塩素または水素であ
る請求項１０記載の方法。14. R a is hydrogen; n is 3, 4, or 5; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 1 , R 2 , and R 7 are independently chlorine or hydrogen. The method according to claim 10, wherein 【請求項１５】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素で
あり；そしてＲ5およびＲ6が独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、
イミダゾリル、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、−ＮＨ2、またはピロリルである請求
項１０記載の方法。15. R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 5 and R 6 are independently hydrogen, —CO 2 H, —NO 2 , —. OCH 3 ,
Imidazolyl, -CN, fluorine, -CH 3, -CF 3, halogen, -NH-C 1 ~
C 6 alkyl, -N (C 1 ~C 6 alkyl) 2, -NH 2 or method of claim 10, wherein the pyrrolyl,. 【請求項１６】 Ｒaが水素であり；ｎが２であり；Ｒ3およびＲ4が水素で
あり；そしてＲ8が−ＣＯ2Ｈである請求項１０記載の方法。16. The method of claim 10 wherein R a is hydrogen; n is 2; R 3 and R 4 are hydrogen; and R 8 is —CO 2 H. 【請求項１７】 アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集
を阻害する方法であって、式（Ｉ）： 【化４】 （ただし、式中 Ｒaは水素である； ｎは１ないし５である； Ｒ3およびＲ4は水素である； Ｒ1、Ｒ7、およびＲ2は独立して塩素、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＯＨ、ＣＨ3−、
フッ素、−ＣＦ3、フェニル、水素、−ＯＣＨ2フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ3 )2、−Ｏフェニル、−Ｏ(ＣＨ2)7ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ピロリ
ル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、置換フェニル、−ＯＣＨ 2 −置換フェニル、ピラゾリル、または−Ｎ(フェニル)2である； Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、イミダゾリル
、−ＣＮ、フッ素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、またはピロリルである； Ｒ8はＣＯＯＨまたはテトラゾリルである； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩のアミロイドタンパク質凝集
阻害量を、アミロイドタンパク質凝集阻害を必要とする患者に投与することを特
徴とする方法。17. Aggregation of amyloid protein forming amyloid deposits
A method of inhibiting formula (I): [Chemical 4]   (However, in the formula RaIs hydrogen; n is 1 to 5; R3And RFourIs hydrogen; R1, R7, And R2Independently chlorine, -N (CH2CH3)2, -OH, CH3-,
Fluorine, -CF3, Phenyl, hydrogen, -OCH2Phenyl, -O (CH2)3N (CH3 )2, -O phenyl, -O (CH2)7CH3, -CH (CH2OCH2CH3)2, Pylori
, -CH = CH-phenyl, -N [(CH2)3CH3]2, Substituted phenyl, -OCH 2 -Substituted phenyl, pyrazolyl, or -N (phenyl)2Is; RFiveAnd R6Independently hydrogen, -CO2H, -NO2, -OCH3, Imidazolyl
, -CN, fluorine, -CH3, -CF3, Or pyrrolyl; R8Is COOH or tetrazolyl; A is CH or N; R1And R2May be methylenedioxy when they are adjacent to each other
I) Protein aggregation of the compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof
Inhibitory amounts are administered to patients in need of inhibition of amyloid protein aggregation.
How to collect. 【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物が以下の化合物である請求項１７記載の
化合物： ２−[[４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニル]アミノ−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸； ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フ
ェニル]アミノ安息香酸；または ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル)フェニル]アミノ安息香酸。18. A compound according to claim 17, wherein the compound of formula (I) is the following compound: 2-[[4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; -{4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4
-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4- Dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid; 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3 , 4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diethylamino) -Phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2-[[4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ethyl] phenyl] aminobenzoic acid; or 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenyl] Aminobenzoic acid. 【請求項１９】 以下の化合物： ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−エチル]フェニル
アミノ}安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−４
−イミダゾ−１−イル−５−ニトロ安息香酸；または ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）ブチル]フェニルアミノ}安息香
酸。19. The following compound: 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dihydroxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino) -Phenyl) -ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl) -ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -4
-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} -4
-Imidazo-1-yl-5-nitrobenzoic acid; or 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) butyl] phenylamino} benzoic acid. 【請求項２０】以下の化合物： ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロフェニル）−ブチル]フェニルアミノ}−３
，５−ジニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロフェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル）ペンチル]フェニルアミノ}−
４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジル）−フェニルアミノ]−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]
−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−アミノ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸；または ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸。20. The following compound: 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -butyl] phenylamino} -3
, 5-Dinitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] phenylamino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) pentyl] phenylamino}-
4-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichloro-benzyl) -phenylamino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl)- Ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl]
-Phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitro-benzoic acid; 5-nitro-2- (4-phenethyl-phenylamino) -Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-aminobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; or 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid. 【請求項２１】 以下の化合物： ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−テレフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−メタンスルホニル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−ニトロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−ニトロ−安息香酸；または ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−ニトロ−安息香酸。21. The following compound: 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Terephthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methanesulfonyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-imidazol-1-yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Nitro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Nitro-benzoic acid; or 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Nitro-benzoic acid. 【請求項２２】 以下の化合物： ５−シアノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４，６−ジフルオロ−安息香酸； ６−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−２，３−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−メチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−４−フルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３，５−ジフルオロ−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−３−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−ニトロフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(４−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[３−(３−アミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息香酸
； ２−{４−[２−(４−アミノフェニル）フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(４−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩一水和物； ２−{４−[３−(３−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−エチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−(Ｎ−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニル}−Ｎ
−エチルアミノ）安息香酸； ２−{４−[２−(３−ジベンジルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジエチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(３−アミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(４−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−アセチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸； ２−{４−[２−(３−ジプロピルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝
安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ジブチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−アセチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−アセチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[２−(３−ジエチルアミノフェニル）エチル］フェニルアミノ｝安
息香酸一塩酸塩； ２−{４−[２−(３−ピペリジン−１−イルフェニル）エチル］フェニルアミ
ノ｝安息香酸一塩酸塩； ２−{４−[３−(４−ジプロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ
｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−ジブチルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−(４−{３−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロピル｝フェ
ニルアミノ）安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルカルバモイルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝安息
香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノメチルフェニル）プロピル］フェニルア
ミノ｝安息香酸； ２−{４−[３−(４−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(３−プロピルアミノフェニル）プロピル］フェニルアミノ｝
安息香酸； ２−{４−[３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ｝−安息香酸； ２−{４−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−プロピル］−フェニ
ルアミノ｝−安息香酸； ｛５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）メチリ
デン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝酢酸； ｛５−[(１−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチ
リデン]−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル｝酢酸； ３−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン]−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝プロパ
ン酸； ４−{５−[(１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
）メチリデン]−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝ブタン
酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］フェニルアミノ｝
−５−メチル安息香酸； Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル］−フェニル
アミノ}−ベンゾイル)−メタンスルホンアミド； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル］フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ]−５−ニト
ロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル］
フェニルアミノ}−５−ニトロ安息香酸； ５−アミノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェ
ニルアミノ}−安息香酸； ５−ニトロ−２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
］フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； {４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニル}−[２−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミン； ２−{４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
］フェニルアミノ}−５−ニトロ安息香酸； ２−(４−フェネチル−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−フルオロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−ニコチン酸； ２−{４−[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−メチル安息香酸； ２−{４−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−５−
ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(２，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−６−トリフルオロメチル安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ
}−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−ジメチルアミノ安息香酸； ２−{４−[２−(３，５−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−(４−{２−[(４ａＳ，８ａＲ）−４−(オクタヒドロ−イソキノリン−２
−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(３’，５’−ジクロロ−３−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ）−
安息香酸； ２−(３’，５’−ジブロモ−３−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ）−
安息香酸； ２−(４−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−安息香酸； ２−(２，２’，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルアミノ）−安息香
酸； ２−(２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルアミノ）
−安息香酸； ２−(３’−ブロモ−２−クロロ−ビフェニル−４−イルアミノ）−安息香酸
； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−ニトロ安息香酸； ３−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−安息香酸； ５−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−４，５−ジメトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］−フェニルア
ミノ}−３−ニトロ安息香酸； ３−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ５−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］−フェニルア
ミノ}−イソフタール酸； ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル］−フェニルア
ミノ}−安息香酸； ４−(４−{２−[(４ａＳ，８ａＲ）−４−(オクタヒドロ−イソキノリン−２
−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル］−フェニルアミ
ノ}−５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(３−ブロモ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−安息
香酸； ２−{４−[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−５−メトキシ安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−フェニルアミノ}
−ニコチン酸； ２−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−安息香酸；または ２−{４−[２−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−エチル］−フェニル
アミノ}−安息香酸。22. The following compound: 5-cyano-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- ( 3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,6-Difluoro-benzoic acid; 6- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-2,3-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Methyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4-Fluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3,5-Difluoro-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-3-Trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-Nitrophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- { 4- [3- (4-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-aminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- ( 4-Aminophenyl) phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (4-Diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride monohydrate; 2- {4- [3- (3-Dipropylaminophenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-ethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- (N- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenyl} -N
-Ethylamino) benzoic acid; 2- {4- [2- (3-dibenzylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3-aminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Dimethylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid; 2 -{4- [2- (3-dipropylaminophenyl) ethyl] phenylamino}
Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (3-Dibutylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-Acetylaminophenyl) propyl] phenyl amino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-acetylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3-diethylaminophenyl) ethyl] phenylamino} benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [2- (3-Piperidin-1-ylphenyl) ethyl] phenylamino } Benzoic acid monohydrochloride; 2- {4- [3- (4-Dipropylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino }
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-dibutylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- (4- {3- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] propyl} phenylamino) benzoic acid; 2- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) ) Propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylcarbamoylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenylamino } Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylaminomethylphenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- {4- [3- (4-Propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (3-propylaminophenyl) propyl] phenylamino}
Benzoic acid; 2- {4- [3- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [3- (3-piperidin-1-yl- Phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; {5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidine-3 -Yl} acetic acid; {5-[(1-butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} acetic acid; 3- { 5-[(1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylidene] -4-oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl} propanoic acid; 4- {5-[( 1-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6- Le) methylidene] -4-oxo-2-thioxo - thiazolidin-3-yl} butanoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichloro - phenyl) - propyl] phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; N- (2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoyl) -methanesulfonamide; 2- {4- [2- (3,4-Dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- [4- (2-biphenyl-4-yl-ethyl) -phenylamino] -5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-3-trifluoro Methyl-phenyl) -ethyl]
Phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 5-Amino-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 5-Nitro-2- (4 -Phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- ( 3,4-Difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; {4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenyl}-[2- (1
H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amine; 2- {4- [2- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- (4-phenethyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Fluorobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Nicotinic acid; 2- {4- [2- (3-chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -5-
Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -5-
Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methylbenzoic acid; 2- {4- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -5-
Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-6-trifluoromethylbenzoic acid; 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Dimethylaminobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,5-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 2- (4- {2-[(4aS, 8aR) -4- (octahydro-isoquinoline-2
-Yl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (3 ', 5'-dichloro-3-methyl-biphenyl-4-ylamino)-
Benzoic acid; 2- (3 ', 5'-dibromo-3-methyl-biphenyl-4-ylamino)-
Benzoic acid; 2- (4-1,3-benzodioxol-5-yl-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; 2- (2,2 ', 4'-trichloro-biphenyl-4-ylamino ) -Benzoic acid; 2- (2-chloro-3 ′, 4′-difluoro-biphenyl-4-ylamino)
-Benzoic acid; 2- (3'-bromo-2-chloro-biphenyl-4-ylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Nitrobenzoic acid; 3- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 5- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-4,5-Dimethoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -3-nitrobenzoic acid; 3- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 5- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -isophthal 2- {4- [2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 4- (4- {2-[(4aS, 8aR) -4- ( Octahydro-isoquinoline-2
-Yl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -5-methoxybenzoic acid; 2- {4 -[2- (3-Methoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Bromo-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Fluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Methoxybenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Nicotinic acid; 2- [2- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino) -benzoic acid; or 2- {4- [2 -(3-Fluoro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid. 【請求項２３】 以下の化合物： ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−トリフルオロメチル−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}
−５−ピロール−１イル−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル]−エチ
ル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチルオキシ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−エトキシ−１−エトキシメチル−エチル）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピロール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニルア
ミノ}−安息香酸；または ２−{４−[２−(４−スチリル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸。23. The following compound: 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-trifluoromethyl-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-5-Pyrrol-1yl-benzoic acid; 2- {4- [2- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (3-dimethylamino-propoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-dimethyl Amino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
} -Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyloxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2-benzoic acid; 2- (4- {2- [4- (2-ethoxy-1-ethoxymethyl-ethyl) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-Pyrrol-1-yl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; or 2- {4- [2- (4-styryl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid. 【請求項２４】 以下の化合物： ２−{４−[２−(４−ジブチルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ
}−安息香酸； ２−{４−[２−(４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−オクチル−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−(４−{２−[３−(３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル]−エチル
｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ル]−エチル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−ジフェニルアミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−(４−{２−[４−(３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル]−エ
チル｝−フェニルアミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−５−
アミノ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニルアミノ}−５−
トリフルオロメチル安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）]フェニルアミノ}−５−ニトロ
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フェニルアミノ}−５
−ニトロ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメチル−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−[４−(３，４−ジクロロフェニル）フェニル］アミノ安息香酸。24. The following compound: 2- {4- [2- (4-dibutylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino
2- {4- [2- (4'-ethyl-biphenyl-4-yl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-octyl-phenyl) ) -Ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [3- (3,5-dichloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- (4 -{2- [4- (2-Chloro-6-fluoro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-pyrazol-1-yl- Phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-diphenylamino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- (4- {2- [4 -(3,4-Dichloro-benzyloxy) -phenyl] -ethyl} -phenylamino) -benzoic acid; 2- {4 -[2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-
Aminobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenylamino} -5-
Trifluoromethylbenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl)] phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] phenyl Amino} -5
-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] phenylamino}-
5-nitrobenzoic acid; 2- [4- (3,4-dichlorophenyl) phenyl] aminobenzoic acid. 【請求項２５】 ２−[４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェ
ニル］アミノ−安息香酸またはその医薬的に許容し得る塩。25. 2- [4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２６】 ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）プロピル]フ
ェニルアミノ}安息香酸またはその医薬的に許容し得る塩。26. 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２７】 以下の化合物から選択される化合物： ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミ
ノ}−５−ニトロ安息香酸； ４−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ４−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミ
ノ}−３−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル]−フェニルア
ミノ}−５−メトキシ安息香酸； {４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−エチル]−フェニル}−(２
−メトキシ−５−ニトロ−フェニル)−アミン； ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミ
ノ}−３−ニトロ安息香酸； ３−{４−[３−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミ
ノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸一カリウム； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸カルシウム塩（１：１）； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸・２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモ
ニウム； ２−{４−[４−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−フェニルアミノ}−
５−メトキシ安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−{３−[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−安息香
酸； ２−{３−[２−(３，４−ジメチル−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(２，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−{４−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−安息香
酸； ２−{４−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−安息香
酸； ２− [４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−フェニルアミノ］−安息香
酸； ２−{４−[２−(２，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ３−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
安息香酸； ２−{４−[２−(３，４，５−トリメトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル
アミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−安
息香酸； ２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ペンチル]−フェニルアミノ}
−安息香酸； ２−(３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルアミノ)−安息香酸； ４−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミノ}
−２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−フェニルアミノ}
−５−フルオロ安息香酸； ５−アミノ−２−{４−[５−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ペンチル]−フ
ェニルアミノ}−安息香酸； Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−フェニルア
ミノ}−ベンゾイル)−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド； Ｎ−(２−{４−[３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−フェニルア
ミノ}−ベンゾイル)−ベンゼンスルホンアミド； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
５−トリフルオロメチル安息香酸； ４−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
イソフタール酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
４−トリフルオロメチル安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
３−トリフルオロメチル安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メチル
−アミノ)−５−ジメチルアミノ安息香酸； ２−({４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−メチ
ル−アミノ)−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
５−ジプロピルアミノ安息香酸； ５−ジブチルアミノ−２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル
]−フェニルアミノ}−安息香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−フェニルアミノ}−
５−ジエチルアミノ安息香酸； ２，２’−[１，２−エタンジイルビス（４，１−フェニレンイミノ）］ビス
安息香酸；および ４−[３−[４−(ジエチルアミノ）フェニル］プロピル］−Ｎ−(２−メトキシ
−５−ニトロフェニル)−ベンジナミン。27. A compound selected from the following compounds: 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -5-nitrobenzoic acid; 4- {4- [3 -(4-Diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 4- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -3-methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -5-methoxybenzoic acid; {4- [2- (3-Chloro-4-methyl-phenyl) -ethyl ] -Phenyl}-(2
-Methoxy-5-nitro-phenyl) -amine; 2- {4- [3- (4-diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -3-nitrobenzoic acid; 3- {4- [3- ( 4-Diethylamino-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Monopotassium benzoate; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Calcium benzoate salt (1: 1); 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid 2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl-ammonium; 2- {4- [4- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -phenylamino}-
5-Methoxybenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 2- {3- [2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {3- [2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl] -Phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (2,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino}
2-benzoic acid; 2- {4- [2- (2-chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (2-hydroxy-phenyl) -ethyl] -phenyl Amino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- [4- (2-Biphenyl-4-yl-ethyl) -phenyl Amino] -benzoic acid; 2- {4- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 3- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4,5-Trimethoxy-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (4-phenoxy-phenyl) -ethyl ] -Phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) -pentyl] -phenylamino}
-Benzoic acid; 2- (3 ', 5'-dichloro-biphenyl-4-ylamino) -benzoic acid; 4- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] -phenylamino}
2-Methoxy-5-nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichloro-phenyl) -propyl] -phenylamino}
-5-Fluorobenzoic acid; 5-Amino-2- {4- [5- (3,4-dichloro-phenyl) -pentyl] -phenylamino} -benzoic acid; N- (2- {4- [3- (3,4-Dichloro-phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoyl) -C, C, C-trifluoro-methanesulfonamide; N- (2- {4- [3- (3,4-dichloro -Phenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoyl) -benzenesulfonamide; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
5-Trifluoromethylbenzoic acid; 4- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
Isophthalic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
4-Trifluoromethylbenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
2-Trifluoromethylbenzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenyl} -methyl-amino) -5-dimethylaminobenzoic acid; 2-({4- [2- (3,4-Dichloro-phenyl) -ethyl] -phenyl} -methyl-amino) -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino } −
5-dipropylaminobenzoic acid; 5-dibutylamino-2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl
] -Phenylamino} -benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -phenylamino}-
5-diethylaminobenzoic acid; 2,2 '-[1,2-ethanediylbis (4,1-phenyleneimino)] bisbenzoic acid; and 4- [3- [4- (diethylamino) phenyl] propyl] -N- ( 2-Methoxy-5-nitrophenyl) -benzinamine. 【請求項２８】 アミロイド沈着物の画像化方法であって、 （ａ）式（Ｉ）で示される標識化合物またはその医薬的に許容し得る塩の検出
可能量を患者に導入すること； 【化５】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩； （ｂ）該標識化合物をアミロイド沈着物と十分な時間会合させること；および （ｃ）アミロイド沈着物と会合した該標識化合物を検出すること； を含んでなる方法。28. A method of imaging amyloid deposits, comprising: (a) introducing a detectable amount of a labeled compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a patient; 5] (Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) allowing the labeled compound to associate with the amyloid deposit for a sufficient time; and (c) the labeled compound associated with the amyloid deposit. Detecting. 【請求項２９】 該患者がアルツハイマー病であるか、またはその疑いのあ
る患者である請求項２８記載の方法。29. The method of claim 28, wherein said patient has or is suspected of having Alzheimer's disease. 【請求項３０】 該標識化合物が放射性標識化合物である請求項２８記載の
方法。30. The method of claim 28, wherein the labeled compound is a radiolabeled compound. 【請求項３１】 該標識化合物をＭＲＩにより検出する請求項２８記載の方
法。31. The method according to claim 28, wherein the labeled compound is detected by MRI. 【請求項３２】 以下の化合物： ２−[４−[２−(３，４−ジクロロフェニル）エチル]フェニル]アミノ−安息
香酸； ２−{４−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル]フェニルアミノ}−
５−ニトロ安息香酸； ２−{４−[３−(３，４−ジクロロフェニル）−プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸； ２−[４−[２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]フェ
ニル]アミノ−安息香酸；および ２−{４−[３−(４−ジエチルアミノフェニル）プロピル]フェニルアミノ}安
息香酸。32. The following compound: 2- [4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; 2- {4- [2- (3,4-dichloro-phenyl). -Ethyl] phenylamino}-
5-Nitrobenzoic acid; 2- {4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] phenylamino} benzoic acid; 2- [4- [2- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) Ethyl] phenyl] amino-benzoic acid; and 2- {4- [3- (4-diethylaminophenyl) propyl] phenylamino} benzoic acid. 【請求項３３】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項１９記載の化合物を含んでなる医薬製剤。33. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 19 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier. 【請求項３４】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２０記載の化合物を含んでなる医薬製剤。34. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 20 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier. 【請求項３５】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２１記載の化合物を含んでなる医薬製剤。35. A pharmaceutical formulation comprising a compound of claim 21 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive or carrier. 【請求項３６】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２２記載の化合物を含んでなる医薬製剤。36. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 22 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier. 【請求項３７】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２３記載の化合物を含んでなる医薬製剤。37. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 23 admixed with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier. 【請求項３８】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２４記載の化合物を含んでなる医薬製剤。38. A pharmaceutical formulation comprising a compound of claim 24 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive or carrier. 【請求項３９】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２５記載の化合物を含んでなる医薬製剤。39. A pharmaceutical formulation comprising a compound of claim 25 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive or carrier. 【請求項４０】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項２６記載の化合物を含んでなる医薬製剤。40. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 26 admixed with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier. 【請求項４１】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項３２記載の化合物を含んでなる医薬製剤。41. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 32 admixed with a pharmaceutically acceptable excipient, additive or carrier. 【請求項４２】 式（Ｉ）： 【化６】 （ただし、式中 Ｒaは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである； ｎは０ないし５である； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＮＲbＲc、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＯ2、−Ｏ
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＨ2フェニ
ル、−ＯＣＨ2−置換フェニル、−(ＣＨ2)m−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ
−置換フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−ＣＯ−Ｎ
ＲbＲc、−ＮＨＣＯ−Ｒb、−ＮＨ(ＣＨ2)pＮＲbＲc、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(
ＣＨ2)pＮＲbＲc、または−ＣＨ(ＣＨ2ＯＣ1〜Ｃ6アルキル)2である； Ｒ8はＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＳＯ2Ｒd、または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒdである
； ＲbおよびＲcは独立して水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−(ＣＨ2)m−フェニル、ま
たはＲbおよびＲcはそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜Ｃ6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、デカヒドロイソキノリン、またはピラゾリルから選
択された環状構造を形成する； Ｒdは水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、またはフェニルである； ｍは０ないし５である； ｐは１ないし５である； ＡはＣＨまたはＮである； Ｒ1およびＲ2は、それらが互いに隣接する場合、メチレンジオキシであってもよ
い） で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。42. Formula (I): (Wherein R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or —CO—C 1 -C 6 alkyl; n is 0 to 5; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, —OH
, -NH 2, -NR b R c , -CO 2 H, -CO 2 C 1 ~C 6 alkyl, -NO 2, -O
C 1 -C 12 alkyl, -C 1 -C 8 alkyl, -CF 3, -CN, -OCH 2 phenyl, -OCH 2 - substituted phenyl, - (CH 2) m - phenyl, -O- phenyl, -O
- substituted phenyl, -CH = CH- phenyl, -O (CH 2) p NR b R c, -CO-N
R b R c, -NHCO-R b, -NH (CH 2) p NR b R c, -N (C 1 ~C 6 alkyl) (
CH 2) is p NR b R c or -CH (CH 2 OC 1 ~C 6 alkyl) 2,; R 8 is COOH, tetrazolyl, is -SO 2 R d, or -CONHSO 2 R d; R b And R c is independently hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) m -phenyl, or R b and R c together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, Forms a cyclic structure selected from piperazinyl, 4-C 1 -C 6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, decahydroisoquinoline, or pyrazolyl; R d is hydrogen, —C 1 -C 6 alkyl, —CF 3 is phenyl; m is 0 to 5; p is 1 to 5; A is CH or N; R 1 and R 2 are methylenedioxy when they are adjacent to each other. Which may be present) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４３】 医薬的に許容し得る賦形剤、添加剤、または担体と混合し
た請求項４２記載の化合物を含んでなる医薬製剤。43. A pharmaceutical formulation comprising the compound of claim 42 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, additive, or carrier.
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