DE1148547B

DE1148547B - Verfahren zur Herstellung von 16ª‡-Methylpregnan-3 ª‡-ol-11, 20-dion-3-acetat-bzw. dessen 3-Alkohol

Info

Publication number: DE1148547B
Application number: DEM43574A
Authority: DE
Inventors: Glen Edward Arth; David Johnston; Lewis Hastings Sarett
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1957-02-27
Filing date: 1958-02-22
Publication date: 1963-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung von 16a-Methylpregnan-3 a-ol-11,20-dion-3-acetat- bzw. dessen 3-Alkohol Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a-l-Äethylpregnan-3a-01-11,20-dion-3-acetat bzw. dessen 3-Alkohol aus dem bekannten 16-Pregnen-3a-ol-1 1,20-dion-3-acetat. Diese neuen 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,2-dionverbindungen besitzen eine stark anästhesierende Wirkung und sind außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung von 16a-Methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion und damit verwandten Verbindungen verwertbar, die eine äußerst starke entzündungshemmende Aktivität besitzen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbarenneuen16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dionverbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Strukturformel darstellen, in welcher R Wasserstoff oder die Acetylgruppe bedeutet.
Diese 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dionverbindungen werden hergestellt, indem man 16-Pregnan-3a-01-1 1,20-dion-3-acetat mit Methyhnagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 16a-Methylpregnan-3a-ol- 1 1,20-dion umsetzt, letzteres in an sich bekannter Weise reacetyliert und gegebenenfalls das so erhaltene 16a-Methylpregnan-3a-01-11,20-dion-3-acetat mittels wäßriger methanolischer Salzsäure in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel A. 16a-Methylpregnan-3a-ol-1 1,20-dion-3-acetat Eine Lösung von 10,22 g Methyljodid in 50 ccm Äther wird zu 1,73 g Magnesium in 50 cem Äther hinzugefügt. Die so erhaltene Ätherlösung von Methylmagnesiumjodid wird unter Stickstoff gehalten und mit 0,045 g wasserfreiem Cuprochlorid versetzt. Zu diesem Gemisch fügt man unter heftigem Rühren eine Lösung von 5,6,& 16-Pregnen-3a-ol-11,20-dion-3-acetat in 175 ccm Äther hinzu, wobei das Reaktionsgemisch etwa auf Raumtemperatur gehalten wird. Während des Zusatzes scheidet sich ein weißer, körniger, fester Körper ab. Das Gemisch wird 2 Stunden unter schwachem Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit 125 ccm einer gesättigten wäßrigen Ammonchloridlösung und anschließend mit 200 ccm Äther versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Ätherschicht wird dreimal mit je 50 ccm Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird die Ätherschicht getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein braunes, zähflüssiges Öl hinterbleibt. Dieses wird 15 Minuten mit einem Gemisch von 25 ccm Essigsäureanhydrid und 25 ccm Pyridin auf 60 bis 70'C erhitzt; das acetylierte Produkt wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und nachfolgendes Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt. Man erhält ungefähr 1,5 g praktisch reines 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dion-3-acetat; F.= 157 bis 1580c.
B. 16a-Methylpregnan-3a-ol-1 1,20-dion Eine Lösung von 0,8 g des nach A. erhaltenen 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dion-3-acetats in 40ccm Methanol wird mit 1,5ccm konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und dann über Nacht bei etwa 25'C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei 25'C auf ein kleines Volumen eingeengt und dann in 50 ccm Eiswasser gegossen. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dion; F. # 157,5 bis 158 0 c.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 16a-Methylpregnan-3a-ol-11,20-dion-3-acetat bzw. dessen 3-Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 16-Pregnen-3a-01-11, 20-dion-3-acetat mit Methyhnagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid umsetzt, das so erhaltene 16a-Methylpregnan-3a-ol- 1 1,20-dion reacetyliert und gegebenenfalls das erhaltene 16a-Methylpregnan-3a-ol-1 1,20-dion-3-acetat mittels wäßriger methanolischer Salzsäure hydrolysiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc., 1943, S. 501, 502, und 1944, S. 503 bis 506; Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 64 (1942), S. 1280, 1281, und Bd. 63 (1941), S. 2315, 2316.