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Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Halogenäthinylsteroiden der Androstan- bzw. der 19-nor-Androstanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen. Insbesondere bezieht sie sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 21-Halogen-nor-äthisteronen und den 2 (10)-Isomeren derselben und eng damit verwandten Verbindungen aus 3-Methoxy-2, 5 (10)-androstadien-17-on.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als oral und parenteral wirksame progestative Mittel.
Als Ausgangsstoff bei dem erfindungsgemässen Verfahren dient 3-Methoxy-2, 5 (10)-androstadien- -17-on, welches die Formel
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besitzt.
Es wurde gefunden, dass dieser Ausgangsstoff mit einem Halogenäthin unter Bildung des entsprechenden 17α-Halogenäthinyl-3-methoxy-2,5(10)-androstadien-17ss-ols der Formel
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reagiert, in der X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Halogenäthin im Reaktionsgemisch ; selbst durch Umsetzung eines 1,2-Dihalogenäthylens (vorzugsweise in der cis-Form) mit Lithiummethyl lergestellt. Zum Beispiel wird 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-2,5(10)-androstadien-17ss-ol hergestellt, indem man eine Lösung von cis-l. Z-Dichloräthylen in Äther zu einer Lösung von Lithiummethyl in Äther
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bei etwa OOC zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 - 2 h unter Stickstoff gerührt, dann setzt man 3-Methoxy-2, 5(10)-androstadien-17-on zu und rührt noch mehrere Stunden weiter.
Das 17a-Halogenäthinyl-3-methoxy-2, 5 (10)-androstadien-17ss-ol wird in 17a-Halogenäthiny1- -17ss-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on (d.h. das 21-Halogen-nor-äthisteron) übergeführt, welches die Formel
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besitzt, in der X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, indem man den Ausgangsstoff mit einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, reagieren lässt. Zum Beispiel wird ein Gemisch aus dem Steroid und p-Toluolsulfonsäure in Lösung in Aceton über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
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in der X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom und R eine Alkylgruppe bedeutet, übergeführt, indem man ein Gemisch aus dem Steroid und einem Orthoameisensäurealkylester in Lösung in Dioxan in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.
B. einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure, rührt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die neuen 3-Enoläthyläther der 17 < x-Halogenäthinyl-17ss-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-one hergestellt, indem man Orthoameisensäureäthylester und p-Toluolsulfonsäure zu einer Lösung des Steroides in Dioxan zusetzt und das Ganze bei Raumtemperatur rührt. Dann wird der saure Katalysator mit einer Base, wie Pyridin, neutralisiert. Die
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in der X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, durch Umsetzung mit einer schwachen organischen Säure, wie Essigsäure, übergeführt. Zum Beispiel lässt man ein Gemisch aus dem Steroid und Eisessig in einer wässerigen Lösung von absolutem Äthanol und Dioxan mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Be is pie 1 1 : Eine Lösung von 1, 7 g (1, 32 ml) cis-1,2-Dichloräthylen in 10 ml über Natrium getrocknetem Äther wird innerhalb von 1/2 h bei 0 C zu 3 ml einer l, 4n-Lösung von Lithiummethyl (hergestellt durch Zusatz von Lithium zu Methyljodid in trockenem Äther unter Stickstoff bei 10 C) in 25 ml über Natrium getrocknetem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf man innerhalb von 15 min 100 mg 3-Methoxy-2, 5 (10)-androstadien-17-on in 4 ml über Natrium getrocknetem Äther zugibt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur belassen, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Zur Elution verwendet man ein Gemisch aus 8 Teilen Petrol-
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säurefreiem Methanolerhältman 48mg 17a-Chlor-- 3-methoxy-2, 5 (10)-androstadien-17ss-ol, das sich chromatographisch trennen lässt.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 10 mg 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-2,5(10)-androstadien-17ss-ol, 2 ml Aceton und 2 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
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drosten-3-on ; Fp = 185-190 C.
I. R. # Nujol 2,95, 4,50, 6,10, 6,21 . max.
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3 ml Dioxan gibt man 2 ml Orthoameisensäureäthylester und 10 mg p-Toluolsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 ml Pyridin und anschliessend tropfenweise mit 5 ml Wasser versetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral reagieren. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3-Äthoxy-17ct-chloräthinyl-19-nor-3, 5-androstadien-17ss-ol.
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R. X- 17S-ol in 1,6 ml Dioxan und 7,2 ml absolutem Äthanol gibt man 3,2 ml Eisessig und unmittelbar danach 1,6 ml Wasser.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eine Eis-Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Man wartet, bis das Gemisch basisch reagiert, und extraliert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer nur noch ichwach basisch reagieren, und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man ein Wasserbad von 30 bis 500C verwendet. Durch Kristallisation aus Äther erhält man 90 mg 17α-Chloräthinyl-5(10)-androsten-17ss-ol-3-on. U. V. kein Maximum.
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