DE1468333A1 - 17 alpha-Halogenaethinylsteroide der 19-nor-Androstanreihe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
17 alpha-Halogenaethinylsteroide der 19-nor-Androstanreihe und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstraße
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
P 14
Neue Unterlagen
MERCK & CO,, INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St·A.
1468333 21, Aus. VM
9235 / M 61
17a-=Halogenäthinylsteroide der I9~nor-Androstanreihe und
ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind l7a°Halogenäthinylsteroide der 19»
nor-Androstanreihe der allgemeinen Formel
HO
In welcher bedeuten:
X Chlor, Brom oder Fluor und
Z CH,0
oder
wobei R1 Alkyl bedeutet, und ein Verfahren zur Herst.ollung öioser
Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3~Methoxy-
19~nor-2,5(10)-androsfcadien-17-on mit einem Halogenäthin, wobei
Halogen für Chlor, Brom oder Pluor steht, umsetzt, das
erhaltene 17a~Halogenäthinyl-3«methoxy-l9-nor-2,5(10)-andro8tadien-17ß-=ol gegebenenfalls mit einer schwachen
Säure unter Bildung von 17a~Halogenäthinyl~19~nor-5(10)~
androsten-17ß-ol-3-on oder mit einer starken Säure unter
Bildung von 17a-Balogenäthinyl-19~nor=4~androsten-17ß~ol-3-on umsetzt und gegebenenfalls die zuletzt genannte Verbindung mit einem Orthoameisensäurealkylester in Gegenwart eines stark sauren Katalysators unter Bildung des
entsprechenden 2=Alkoxy-17a<=Halogenäthinyl°l9-nor-3#5-androstadien-173-ols umsetzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als oral und parenteral
wirksame progestationeile Mittel.
- 2
809813/1327
dient 3-Methoxy-i9-nor-2,5(iO)-androstadien-17-on, welches die
Formel
besitzt.
Es wurde gefunden, dass dieser Ausgangsstoff mit einem Halogenäthin
unter Bildung des entsprechenden 17a-Halogenäthinyl~3-methoxy-19-nor-2,5(iO)-anärostaäien-17ß-ol3
der Formel
HO O5CX
reagiert, in der X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom "bedeutet;
Uach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das
3 -
Halogenäthin im Reaktionsgemisch selbst durch Umsetzung eines
1,2-DihalogenäthTlens (vorzugsweise in der ois-Form) ait Lithiummethyl hergestellt. Z. B. wird ^a-Cfrloräthinyl^-methoxy-19~nor-2,5(iO)-androstadien-17fi-el hergestellt, indem man eine
L6eung Ton cis-1,2-Dichloräthylen in Äther zu einer Lösung von
Lithiummethyl in Äther bei etwa 0° C zusetzt. Das Eeaktionsgemisch wird 1 bis 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann setzt
man 5-Methoxy-i9-.»or-2,5(i0)'-andro3tadien-i7-on zu und rührt
noch mehrere Stunden weiter·
Das 17a-Halogen&thinyl~3-methoxy-19-nor-2»5( 10)-andro3tadieni7ß-ol wird in 17a-Halogenfithinyl-ig-nor-4-androeten-i7ß-ol-3-on
(i· h. das 21-Halogen-nor-Sthieteron)übergeführt, welches die
Formel
besitzt, in der Z ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet» indem man den Ausgangsstoff mit einer starken Säure, wie p-Toluol-Bolfonsäure, reagieren lässt. Z. B. wird ein Gemisch aus dem
Steroid und p-Toluoleulfoneäure in Lösung in Aceton Übernacht
809813/1327
9235 "
Die i7a-KalogGnäthlnyl-i9-nor-i7B-ol-4-androeton-3-one werden
in die 3-Enoläther (d. h. die 3^1koxy-i7a-!halogenäthinyl-i9-nor-3,5-ßndro0tadien-i7ß-ole) der formel
in dor X ein Chlor-, Brom- oder fluoratorn und R1 eine Alkylgruppe
bedeutet, übergeführt, indem man ein Gemisch aus dem Steroid und
einem Orthoameisenaäurealkylester in Lösung in Dioxan in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, s. B. einer Mineralsäur·
< oder einer organischen Sulfonetture, rührt.
Bei einer bevorzugten Aueführungeform der Erfindung werden die
neuen 3-Enoläther der ^a-Halogenäthinyl-^-nor-A-androsten-i^ßol-5-on hergestellt, indem man einen Orthoameietensäureoyolo-
oder alkyleeter oder einen Orthoamsisensäurearalkylester» s.B.
den Xthyl-, Propyl-, n~Butyl-, Oyolopentyl-, Gyolohexrl- oder
Benzylester der Orthoameieeneäure und einen sauren Katalysator,
wie 2,4- Dinitrobenaolsu^fonsfture, p-foluolaulfonslnr· un* 4er^ '
. '-. '-3- '..-.V-' BAD'ÖRIGINAL v; ^ \,:
•01813/1327
ς
U68333
gleichen, zu einer Lösung der Steroidverbindung in Dioxan zusetzt
und das gebildete Genii och bei Zimmertemperatur rührt. Der saure Katalysator wird dann mit einer Baee, s. B. Pyridin, neutralisiert und der i7a-Halogenäthinyl-''g-nor-4-endroeten-17e-ol-3-on-3-enoläther, s. B. ein 3-Alkoxy-na-helogenäthinyl-i9-nor-"3t5··
androetadien-i7ß-ol, wie die 3-A*thoxy-i7a-ohlor&thinyl-, die
3-Propoxy-i7a-fluqrathinyl-, die Sn-Butoxy-na-chloräthinyl-Verbiudirag, ein 3-Cycloelkoxy-i7a-halogeTiäthinyl-19-nor-3»5-androetadien-i7a~ol, wie die 3-0yclopentyloxy-i7a.-~ohloräthinyl~, die
3-Ben^yloxy-17α-fluoΓäthinyl- und die 3-Hexyloxy-i7o-öhlorBtliinyl·
verbindung;
3-Arallcoxy-17a-lialogenäthinyl-<»9-.nor-3f5-androstadien-i7fl-ol, wie
di© 3-Sen2ylpxy-17a-ohlorHthinyl- oder die 3-Ben«yloxy-i7a-fluoräthinylverbindung wird aus dem neutralisierten Reaktionageniech
gewonnen.
Sie anderen 3-Enoläther des 17a>Balogen&thinyl-i9-nor<-4*androQtmi-170-ol-3-ona als die 3-Euoläthyläther werden ewectantieeigerweiae
auegehend von dem 3-Euoläthyläther (β. B. 3-Xthoiy-i7a-halogenäthinyl- Λ 9-nor-3,5~androetadien-ι7ß-ol) duroh Vermiechen der
letatgenannten Verbindung mit eines inerten Kohlenwaeeeretofflöaungemittel, wie Isoootan und einem Alkohol hergestellt, a. B.
einem aliphatieohen Alkohol, wie frppanol, u-Butylalkohol, Amylalkohol, einem cyolo-aliphatieohen Alkohol, wie Oyolohexanol,
Oyolopentanol, einem araliphatieohen Alkohol, wie Benay!alkohol,
wobei ein saurer Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, zugegen
ββίβΙί/1327
ist. Bas gebildete Gemisch wird roreugsweise unter Rückfluss In
einer Apparatur erhitet, die mit Mitteln but Entfernung dee Wassers aus dem Destillat und aur Rückführung des trockenen Best11-late In da» Reaktionsgemlsoh versehen ist. Der saure Katalysator
wird dann mit einer Baae, wie Pyridin, neutralisiert und dl· erhaltene neutrale Lösung wird im Vakuum but Trockne eingedampft,
wodurch.man den 17a-Halogenäthinyl-ι9-nor-4-andros t en- Λ 7ß-öl-3-enoläther erhält, der sweokmäesigerwelse durch Kristallisation
aus Methanol, das Spuren Ton Pyridin enthält, oder durch Chroms ■
tographie t*reinigt wird.
Bas 17a-Halogenttthinyl-i9-nor-3-aethoxy-2,5( i6)-androetad4en-I7a-ol wird1In
3-on der Toxnel
in der X ein Ohlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, durch Uteseteung mit einer schwaohenorganieohen Sfiure, wie Eeslgs&ure
übergeführt. 2· B» lässt man ein Gemisch aus dem Steroid und
Eisessig In einer wässrigen Lösung Ton absolutem Äthanol und
Dioxan mehrere Stunden bei Baumtemperatur stehen.
- 7 -809813/1327 bad ORIGINAL
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,7 g 0,32 ml) cis~i,2-Dichlorätfc.ylen in 10 ml
über Satriumgetrocknetem Äther wird innerhalb von 1/2 Stunde bei
0° C zu 3 ml einer i,4n Lösung von Lithiumaethyl (hergestellt
durch Zusatz von Lithium zu Kethyl^odid in trocknem Äther unter
Stickstoff bei 10° C) in 25 ml über natrium getrocknetem Äther
gegeben. Das Reaktionsgomisch wird unter Stickstoff ι 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, worauf man innerhalb von 1.5 Minuten 100 mg 3-Methoxy-19-nor-2,5(iC)-androstadien-i7-on in 4 ml
über ETatrium getrocknetem Äther zugibt. Das Gemisch wird Übornaoht
unter Rühren bei Raumtemperatur belassen, in Eiswassar gegossen
und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, Über Hatriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird an 1O g basischem Aluminiumoxid
chromatographiert. Zur Elution verwendet man ein Gemisch aus 8
Teilen Petroläther und 2 Teilen Äther. Durch Kristallisation aus säurefreiem Methanol erhält man 46 mg i7a-Cliloräthinyl-5-~Gthoxyi9-nor-2,5(iO)~androstadien-i7G-ol
vom Pp « 112 bis 115° C und folgenden Kennzahlen:
3 Hu^oI
Z.B. A max. 2,80, 4,48, 6,02, 6,12 u
Z.B. A max. 2,80, 4,48, 6,02, 6,12 u
Analyse
Berechnet für
C21H27O2Cl: C s 72,71 $>%
H β 7,85 {Äj
δ · + 68,6° (0 =1 in Dioxan)
8098 13/1327 9AD
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise 1,2-Dibromäthylen anstelle von 1,2-Dichloräthylen verwendet, erhält
man i7a-Bromäthinyl-3-methoxy-i9-nor-2,5(iO)-androetadien-17ß-ol.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise 1-Chlor-2-fluoräthylen anstelle von 1,2-Dichloräthylen verwendet, erhält
man ein Gemieoh aus ^a-ChlorSthinyl- und i7a-?luoräthinyl-3~ ^
methoxy-i9-nor-2,5(iO)~androstadien-i7B-ol, das sich Chromatographie oh trennen lässt.
Eine lösung von 10 mg 17a-0hloräthinyl-3-methoxy--19-nor-2,5(i0)-endroatadien-i7ß-*ol, 2 ml Aoeton und 2 mg p-Toluolsulfonsäure
wird Übernacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung ge- ^
waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; Durch Kristallisation aus Sssigsäureäthylester eziiält man 17a-Chloräthinyl-i9-nor-4-androsten-17ß-3-on| Fp. · 185 We W0 Q\
2,95, 4,50, 6,10, 6,21 p.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise von 17a*
Bromäthinyl- oder i7a-Pluoräthinyl-3-methoxy-i9-nor-2,5(10)-androstadien-i7ß-ol anstelle der entsprechenden 17a-0hloräthinyl*.
verbindung ausgeht, erhält man 170-Bromäthinyl- bew. I7a-Pluor-
. BAD ORtGINAL
809813/1327
äthinyl-ι9-nor-4-andro8ten-ι7ß-ol-3-on♦
B 6 1 8'Bi <
I1 5
Zu einer Lösung von 100 ng ^a-Caaoräthinyl
17Ö-ol-3-on }n 3 ml Dioxan gibt man 2 ml Orthoameisensäureäthylester und 10 ag p-Toluolaulfonefixire. Das ReektionagemiBch
wird 3 Stunden bei Rftutttemperatur gerührt und dann ndt 1 ml Pyridin und ansohlieesend tropfenweiee mit 5 al Waeser versetzt.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Benaol extrahiert»
Die organischen Extrakte werden mit HatriumbioarbonatlBsung und
dann mit Wasser gewaschen, bis die Vaschflüseigkeiten neutral
reagieren. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum eingedampft. Man erhält i7a-Chloräthinyl-3~
äthoxy-i9-nor-3,5~androatadien-17ß--ol.
^ 2,86, 4,50, 6,05, 6,15 tt.
Wens man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise von 17a-Bromäthinyi- oder ^o-Pluoräthinyl-i^^nor^-androeten-nfl-ol^-
on anstelle der entsprechenden Ha-Ohloräthinylverbindung ausgeht, erhält man Ho-Bromäthinyl- bzw. na-Fluoräthinyl-S-äthox
ι 9ηβιογ-3 ,5-andr ostadien-17β-ο1 ·
Bin Gemisoh aus 100 mg i7a-pnloräthinyl-i9-nor-4-andros,ten-i7ßol-3-on, 0,06 g 2,4-Dinitrobeneoylsulfonsäure, 5 ml trockenem
809813/1327
- 10 . BAD
Dioxan und 0,25 ml frisch destilliertem Orthoameisensäure-nbutylester wird libernaoht bei 30° O gerührt. Dann wird der saure
Katalysator durch Zugabe von 0,1 ml Pyridin neutralisiert. Das Reaktionegea&sch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druok eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (alkalisch) ohromatographiert und
mit Gemisohen aus Äther und Petroläther eluiert, wodurch 3- .
Butoxy-ι7a-ohlorÄthinyl-ι9-nor~3,5-androatadien-ι7ß-ol abgetrennt
wird.
Geht man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise von
BroinätMnyl- oder i7a-Pluoräthinyl-i9-nor-4-androsteii-i7B-ol-3-on
anstelle der entsprechenden 17a-0hlor&thinylverbindung auc, erhält nan ^a-Bromäthinyl- bsw. 17a«71uorfiUiinyl-3-butoxy->i9M>nor-3ι5-anäroetadien*17ß-ol, '
■ ■
Zu einer Lösung von 160 mg ^a-cailorathinyl-S-methoxy-ig-uor^
2,5(10)-andro8tadieu-i7ß-ol in 1,6 ml Dioxan und 7,2 ml absolutem
ι ■ ■ ■
Xthanol gibt man 3,2 ml Bieeeeig und unmittelbar danach 1,6 ml
Wasser. Das Reaktionsgemisch wirft 5 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen i*nd dann in eine Eis-^atriumbicarbonatlösung gegossen. Man wartet, bis das Garnison basisch reagiert, und extrahiert mit Benzol· Die Bensolextrakte, werden mit Wasser gewaschen,
bis die Waschfässer nur noch sohwaoh basisch reagieren, und dann
809813/1327 bad orig.nau
-U-
über v/asserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft, wobei man ein Wasserbad von 30 bis 50° C
verwendet. Durch Kristallisation aus Äther erhält man 90 rag 17c-Ohloräthinyl-1
q -»or- 5 (10) -androsten-17ß-ol-3-on.
U.V. kein Maximum. I.R. /) ?"ίθ1 2,98, 4,50, 5,90 u.
Wenn man bai der vorstehend beschriebenen Arbeitweise von 17a-Bromäthinyl—
oder. i7ct-Pluorä'cliin3irl-3"'m€''fcl1O3!-T-<19—nor—2,5(10)-androstadien-i7ß-ol
anstelle der entsprechenden 17a-Chloräthin3?plverbindung
ausgeht, erhälfe msra 17o-Broa£thinyl- bew. 17c-Fluoräthinyl-i9-nor-5(
"•0)-androsten-i7ß-ol-3-on.
809813/1327 BAD
Claims (1)
- P 14 68 535. 1 Merck ft Co., Inc.21#9255 / M 61 675Neue Patente na ρ r ü c h e1. 17a-Halogenäthinylsteroide der 19-nor-Androstanreihe der allgemeinen FormelIn welcher bedeuten:X Chlor, Brom oder Fluor undZ CH- XX ■Oderwobei R1 Alkyl bedeutet5» 17a-Chloräthinyl-l9-nor-5(10)-androsten-17e-ol-5»on.80 9813/1327-»ndroetadien-17fl-ol.6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-ltothoxy-19-nor-2,5(10)-androstadlen-17-on mit einem Halogenäthln, wobei Halogen für Chlor, Brom oder Pluor steht, umsetzt, das erhaltene 17<z-Halo· genäthinyl-}-m«thoxy-19-nor-2,5(10)-androstadien-17fl-ol gegebenenfalls mit einer schwachen Säure unter Bildung von 17a-HalogeiiKthlnyl-19~nor-5(10)-andro8ten-178-ol-3-on oder mit einer starken Säure unter Bildung von 17a-Halogenäthinyl-19-nor-4-androsten-17e-ol-3-on umsetzt und gegebenenfalls die zuletzt genannte Verbindung mit einem OrthoameisensKurealkyleeter in Gegenwart eines stark sauren Katalysators unter Bildung des entsprechenden 3-Alkoxy- 17α -HalogenXthinyl-19-nor-3#5-androstadien-17e-ole umsetzt.7· Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung naoh Anspruch 1 1st. -- 14 -809813/1327
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |