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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Methyl-9ss,10α-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Methyl-9ss,10α-Steroiden der allgemeinen Formel
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worin Rl ein 3-Keto-A :'-, 3-Keto-A'6-, 3-Keto-Al, 4-, 3-Keto-#1,4, s-, 3-Alkoxy-#3,5-, 3-Cycloalkoxy-#3,5-, 3-Aralkoxy-#3,5-, 3-Acyloxy-A3. 5- oder 3-Acyloxy-#2,4,6-System
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atom, eine Alkyl-, Tetrahydropyranyl-, Aralkyl- Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylgruppe und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Als 98, 10α-Steroide werden solche Steroide bezeichnet, in denen im Sinne der obigen Formel I die Wasserstoffatome der Stellungen 8 und 9 sowie die 13-Methylgruppe ss-Konfiguration und das 14-Wasserstoffatom und die 10-Methylgruppe a-Konfiguration aufweisen.
Eine Abweichung gegenüber der Steroid-Normalreihe besteht somit bezüglich der Konfiguration des 9-Wasserstoffatoms und der 10-Methylgruppe.
Die Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylgruppen in 3-und/oder 17-Stellung enthalten vorzugsweise 1 bis 10 Atome. Beispiele solcher Gruppen sind : Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Benzyl, in 17-Stellung zusätzlich noch Cyclopenten- (l)-yl und 1'-Äthoxy-cyclopentyl.
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Unter dem Begriff "Acylgruppe" ist der Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 20 C-Atomen zu verstehen.
Beispiele solcher Säuren sind : Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure.
Die 4-Methyl-9ss, 10ex-steroide der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, dass man ein 98, 10ex-Steroid der allgemeinen Formel
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worin Rs die angegebene Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einem Thiol der allgemeinen Formel RSH, wobei R einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und Rs die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und letztere mittels Raney-Katalysatoren behandelt und gewünschtenfalls dabei erhaltene 3-Keto-b, 4o-Verbindungen der allgemeinen Formel I in ansich bekannter Weise in l-und/oder 6-Stellung dehydriert, und/oder in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rt ein 3-Keto-b, 4o,
6-System darstellt, zu einer Verbindung
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Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rt ein 3-Keto-b, 4-System bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formell, in der R1 ein 3-Acyloxy-oder 3-Alkoxy- (bzw. 3-Cycloalkoxy-oder 3-Aralkoxy-) System bedeutet, enolverestert bzw. enolveräthert und/oder in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine 17-Ketogruppe in an sich bekannter Weise zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert und/oder eine 17ss-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise verestert.
Die Einführung der 4-Methylgruppe kann beispielsweise wie folgt dargestellt werden :
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trakte wusch man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser. Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 16, 0 g amorphes Material, das in Benzol gelöst durch 160 g Aluminiumoxyd filtriert wurde. Die Ben-
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4 g fast reines, amorphes 178 -Hydroxy-4-phenylthiomethyl-98, 10cx -androst-4-- en-3-oni UVÀ max, 252 m , e = 16100.
100 g Raney-Nickel wurden in 250 ml Aceton suspendiert und durch 30 min langes Erhitzen am Rückfluss desaktiviert. Zu dieser Mischung gab man das erhaltene 17ss-Hydroxy-4-phenyl-thiomethyl- -9ss, 10α-androst-4-en-3-on (7,4 g) und erhitzte 3 hunter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, dasFiltratim Vakuum eingeengt und der Rückstand (5, 4 g) an 150 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol (l : l) wurden 800 mg 4-Methyl-9ss,10α-androst- -4-en-3,17-dion eluiert. Die Benzol-Äther (1#1)-Fraktionen lieferten 1,8 g 4-Methyl-17ss-hydroxy- - 9ss, 10a-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 120 bis 1220C.
Beispiel 2 : 0,65g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss-10α-androst-4-en-3-on (erhalten gemäss Beispiel 1) wurden in 15 ml Dioxan, das 6, 50/0 (g/v) HCl-Gas enthielt, gelöst. Unter kräftigen Rühren tropfte man dazu im Verlaufe von 2 min eine Lösung von 0, 65 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon in 15 ml Dioxan, das 6, 5tub Salzsäuregas enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Salzsäure durch vorsichtige Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 20 ml Benzol verdünnt und über 10 g Aluminiumoxyd filtriert. Nach Elution mit Äther wurde das Eluat im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde an 25 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Mit Benzol-Äther (6 : 1) wur-
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reines 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10a-androsta-4, 6-dien-3-onDas Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1, 1 g Natriumbicarbonat versetzt und 30 min zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch eine Säule von 70 g Aluminiumoxyd filtriert, die Substanz mit Benzol-Äther (l : l) eluiert und das Eluat im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhielt so 3,4 g rohe Kristalle, die aus Aceton-Isopropyläther umkristalli- siert 2,6 g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-1,4,6-trien-3-onvom Schmelzpunkt 180 bis 1810C lieferten.
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mg, E# max. =252 m , # = 7200 (Schulter)
X max. 308 im, E = 9700.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 0.5 g 4-Methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androsta-4,6-dien-3-on (erhaltengemäss Beispiel2), 50 mg p-Toluolsulfonsäure, 30 ml absolutes Benzol und 10 ml Isopropenylacetat wurde 8 h am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Petrolätherverdünntundauf eine Säule von 10 g Aluminiumoxyd gegeben. Die Substanz wurde mit Benzol/Petroläther (2 : 1) eluiert. Man erhielt 500 mg gelblicher Kristalle, die aus Methanol, das zo
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Beispiel 5 : Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde aus 17a-Methyl-17ss-hy- droxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-ondas 4,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten.
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25 =-156 droxy-9ss, 10ct-androsta-1, 4, 6-trien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 162 bis 1630C.
[a] 250 =-4410 (in Dioxan).
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UVX max. 224 m . # = 14800
X max. 309 mu, 6 = 10600 # max. 252 m , # = 7800.
Beispiel 8 : Analogdemin Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde aus 4, 17cx-Dimethyl-178-
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