ES2218400T3 - 4-fluoroalquil-2h-benzopiranos con actividad anti-estrogena. - Google Patents
4-fluoroalquil-2h-benzopiranos con actividad anti-estrogena.Info
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Abstract
4-Trifluorometil-2H-benzopiranos de la fórmula general I en los que R1 y R2 independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo. un grupo alquilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo, X significa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo metileno n significa 2, 3 ó 4, Y significa un radical piperidino, pirrolidino, hexametilenimino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metil-N- fenetilamino, N-metil-N-(3-fenil-propil)amino, N-butil-N-etilamino, tiomorfolino, morfolino, N- metil-N-pentil-amino, N-isobutil-N-metilamino, N-bencil-N-metilamino y N-butil-N-metilamino o un Grupo-NR3R4, en el que R3 y R4 independientemente uno de otro significan un átomo de hidrógeno; un grupo Monofluorometilo, Difluorometilo, Trifluorometilo, Pentafluoroetilo, 2, 2, 2-Trifluoroetilo, 4, 4, 4- Trifluorobutilo, 3, 3, 4, 4, 4, -Pentafluorobutilo, 4, 4, 5, 5, 5-Pentafluoropentilo o Nonafluorobutilo, así como sus sales por adición con ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente compatibles.
Description
4-Fluoroalquil-2H-benzopiranos
con actividad anti-estrógena.
El presente invento se refiere a los
4-trifluorometil-2H-benzopiranos
de la fórmula general I
en los
que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro,
significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, un grupo alcanoílo de
cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o un grupo
benzoílo,
X significa un átomo de oxígeno o azufre, o un
grupo metileno
n significa 2, 3 ó 4,
Y significa un grupo -NR^{3}R^{4},
realizándose que
R^{3} y R^{4} independientemente uno de otro,
significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o
alquinilo de cadena lineal o ramificada, eventualmente fluorado de
manera parcial, con hasta 10 átomos de carbono, que puede estar
interrumpido por uno a tres heteroátomos -O- y -S- y por
agrupaciones -NR^{5}-, en que R^{5} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos
de carbono, o significan un radical arilo o heteroarilo
eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical
cicloalquilo C_{3}-C_{10} eventualmente
sustituido una vez o dos veces, un radical
cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15}
eventualmente sustituido una vez o dos veces, un radical aralquilo
C_{7}-C_{20} eventualmente sustituido una vez o
dos veces, un radical heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{8} eventualmente sustituido una vez o
dos veces, o un radical amino-alquilo eventualmente
sustituido, un radical bifenileno o un radical de la fórmula
-C(O)R^{6}, en que R^{6} puede tener los
significados indicados precedentemente para R^{3} y R^{4}
respectivamente, o por el contrario
R^{3} y R^{4} en común con el átomo de
nitrógeno, significan un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
de 5 a 7 miembros, que adicionalmente puede contener como miembro
del anillo un átomo de oxígeno o de azufre, o una función con
nitrógeno =N- o -NR^{7}-, en que R^{7} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos
de carbono,
así como sus sales por adición con ácidos
orgánicos e inorgánicos fisiológicamente
compatibles.
El presente invento se refiere, además de a estos
compuestos de la fórmula general I, y de sus sales por adición con
ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente compatibles, a
formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos de la
fórmula general I, inclusive las sales por adición, así como a su
utilización para la preparación de medicamentos.
Para la formación de sales por adición con ácidos
son apropiados los ácidos inorgánicos y orgánicos, que son conocidos
por un experto en la especialidad para la formación de sales
fisiológicamente compatibles. Como sales por adición con ácidos hay
que mencionar, en particular, los hidrocloruros, hidrobromuros,
acetatos, citratos, oxalatos, tartratos y
metano-sulfonatos.
En el caso de un radical alquilo R^{1},
R^{2}, R^{5} o R^{7} respectivamente se trata de grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de
carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo y
neopentilo.
Los grupos alcanoílo posibles como R^{1} o
R^{2} respectivamente deben contener de 1 a 5 átomos de carbono,
siendo preferidos los grupos formilo, acetilo, propionilo e
isopropionilo.
Como grupos alquilo R^{3} y R^{4} han de
considerarse grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, con
hasta 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.
Éstos pueden tener hasta 3 insaturaciones (dobles
y/o triples enlaces).
Los grupos alquilo R^{3} y R^{4} pueden estar
fluorados o sustituidos parcial o totalmente.
Estos pueden tener asimismo hasta 3
insaturaciones (dobles y/o triples enlaces).
Para el radical arilo R^{3} o R^{4}
respectivamente y el radical (hetero)arilo dentro del
radical (hetero)aril-alquilo R^{3} o
R^{4} respectivamente pueden presentarse los siguientes
radicales, eventualmente sustituidos una vez o múltiples veces:
un radical carbocíclico monocíclico, por ejemplo
el radical fenilo;
un radical heterocíclico monocíclico, por ejemplo
el radical tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo,
oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo,
tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, y ciertamente todos los
posibles isómeros relacionados con las posiciones de los
heteroátomos;
un radical carbocíclico condensado, por ejemplo
el radical naftilo o fenantrenilo,
un radical condensado, que se compone de
radicales carbocíclicos y heterocíclicos, por ejemplo el radical
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinoliniilo,
pteridinilo, carbazolilo \beta-carbolinilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indolinilo,
isoindolinilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo, o un sistema
poliheterocíclico condensado, por ejemplo
furo[2,3-b]pirrol o
tieno[2,3-b]furano.
Como grupos cicloalquilo para los sustituyentes
R^{3} y R^{4} entran en consideración radicales sustituidos y
sin sustituir con 3 a 10 átomos de carbono; sobre todo, hay que
mencionar los grupos ciclopropilo y ciclopentilo y, como grupos
alquil-cicloalquilo, los grupos
metil-ciclopropilo y
metil-ciclopentilo.
Los radicales aralquilo
C_{7}-C_{20} en R^{3} y R^{4} pueden
contener en el anillo hasta 14 átomos de C, de modo preferido de 6 a
10, y en la cadena alquilo de 1 a 8, de modo preferido de 1 a 4
átomos de C.
Un radical heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{8} en R^{3} y R^{4} presenta como
parte de heteroarilo uno de los radicales heteroarilo ya
mencionados; la cadena alquilo dispone de 1 a 8, de modo preferido
de 1 a 4 átomos de C.
Como radicales aralquilo entran en consideración
por ejemplo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo,
naftil-etilo y, como radical heteroarilalquilo,
furilmetilo, tieniletilo y piridilpropilo.
Los anillos pueden estar sustituidos una vez o
dos veces.
Cuando R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno, al que están unidos, significan un heterociclo saturado
o insaturado, con 5 ó 6 miembros de cadena, que eventualmente
contienen uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, éste es en particular un anillo de
pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina.
Los siguientes radicales han de ser mencionados
en primer término como sustituyente Y:
un grupo piperidino, pirrolidino,
hexametilenimino, pirrolidino, dimetilamino, dietilamino,
dipropilamino,
N-metil-N-fenetilamino,
N-metil-N-(3-fenil
propil)amino,
N-butil-N-etilamino,
tiomorfolino, morfolino,
N-metil-N-pentilamino,
N-isobutil-N-metilamino,
N-bencil-N-metilamino
y
N-butil-N-metilamino.
El radical alquilo fluorado Z es un radical
alquilo de cadena lineal, fluorado por lo menos una vez, con 1 a 5
átomos de carbono, o un radical alquilo ramificado, fluorado por lo
menos una, vez con 3, 4 ó 5 átomos de carbono.
Como representantes de Z se han de mencionar los
grupos monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoro-etilo, n- e
i-heptafluoro-propilo,
4,4,4-trifluoro-butilo,
3,3,4,4,4-pentafluoro-butilo,
2,2,2-trifluoro-etilo,
4,4,4-trifluoro-butilo,
3,3,4,4,4-pentafluoro-butilo,
4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo o
nonafluoro-butilo.
Como sustituyentes en los radicales R^{3} y
R^{4} entran en consideración los sustituyentes seguidamente
mencionados, pudiendo los radicales estar sustituidos una vez o dos
veces, de modo idéntico o diferente, con estos sustituyentes:
átomos de halógeno: flúor, cloro, bromo,
yodo;
amino, mono(alquil
C_{1-8})- o di(alquil
C_{1-8})-amino, siendo ambos
grupos alquilo idénticos o diferentes, en particular metilamino o
etilamino, dimetilamino, dietilamino o
metil-etilamino;
di(aralquil)amino, siendo ambos
grupos aralquilo idénticos o diferentes;
grupos hidroxilo;
grupos carboxilo libres, esterificados o
presentes en forma de una sal: esterificados con un grupo
carboxicarbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
como una sal, por ejemplo en forma de la sal de
sodio o potasio;
grupos alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, tales
como por ejemplo el grupo metilo, etilo, n- o
iso-propilo, n-, iso- o terc.-butilo, eventualmente
sustituido con uno o varios átomos de halógeno, por ejemplo con
fluoro, tales como los grupos trifluorometilo o
pentafluoroetilo;
grupos oxo, azido, ciano, nitro o formilo;
grupos acilo tales como acetilo, propionilo,
butirilo, benzoílo;
grupos aciloxi tales como acetoxi, radicales de
la fórmula
-O-CO-(CH_{2})_{n}-COOH
con n = 1 a 5;
grupos alcoxi C_{1}-C_{4}
tales como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi;
grupos alquiltio, por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio, butiltio, todos ellos eventualmente fluorados;
grupos carbamoílo;
grupos alquenilo, por ejemplo vinilo,
propenilo;
grupos alquinilo, por ejemplo etinilo,
propinilo;
grupos arilo C_{6}-C_{12}
tales como fenilo, furilo, tienilo, que a su vez pueden estar
sustituidos de una vez a tres veces.
Como sustituyentes para los radicales arilo,
heteroarilo, aralquilo y heteroaril-alquilo se han
de mencionar en particular un grupo trifluorometilo,
pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano,
halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino,
mono(alquil C_{1}-C_{8})- o
di(alquil
C_{1}-C_{8})-amino, siendo ambos
grupos alquilo idénticos o diferentes,
di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo
idénticos o diferentes, o el radical
1-metoxi-
acetilamino.
acetilamino.
Los grupos hidroxi libres en los compuestos de la
fórmula general I pueden estar modificados funcionalmente, por
ejemplo por eterificación o esterificación. Como radicales de éter
y acilo entran en consideración los radicales conocidos para un
experto en la especialidad, tales como p.ej. los radicales
metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, trimetil-sililo,
trietil-sililo,
terc.-butil-dimetil-sililo,
terc.-butil-difenil-sililo,
tribencil-sililo,
triisopropil-sililo, metilo, terc.-butilo, bencilo,
para-nitro-bencilo,
para-metoxi-bencilo, formilo,
acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, pivalilo y
benzoílo.
Una recopilación se encuentra p.ej. en la obra
"Protective Groups in Organic Synthesis"
[Grupos protectores en síntesis orgánicas]
Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Una variante del invento prevé que ambos R^{1}
y R^{2} representen hidrógeno.
De acuerdo con otra variante R^{1} y R^{2}
representan cada uno un grupo metilo.
En otra variante adicional R^{1} y R^{2} son
cada uno un grupo pivaloílo.
En el caso del miembro X se trata preferiblemente
de un átomo de oxígeno o azufre.
El índice n puede adoptar igualmente el valor de
2, 3 ó 4.
Los compuestos de la fórmula general I presentan
un centro de asimetría en el átomo de carbono 2 del entramado
fundamental del 2H-benzopirano.
El invento concierne tanto a las mezclas
racémicas de los compuestos de la fórmula general I como también a
los isómeros ópticos separados, así como a las mezclas racémicas de
los isómeros ópticos.
Los racematos que resultan al realizar la
síntesis conforme al invento de los compuestos de la fórmula
general I se pueden separar de acuerdo con métodos conocidos por un
experto en la especialidad, por ejemplo mediante una HPLC (de High
Performance Liquid Chromatography = cromatografía de líquido de alto
rendimiento) en presencia de una fase estacionaria quiral. Esta
separación en los antípodas ópticos puede efectuarse en la etapa
del compuesto final de la fórmula general I, tal como esto se ha
descrito en el Ejemplo 1, o también en una etapa racémica
más
temprana.
temprana.
Una derivatización o funcionalización del
compuesto dihidroxílico libre para dar los ésteres (R^{1} y/o
R^{2} = alcanoílo o bencilo) o los éteres (R^{1} y/o R^{2} =
alquilo) puede efectuarse en las mezclas racémicas o en los
isómeros separados.
Los grupos funcionales R^{1} y/o R^{2}, en
particular en el caso de que los dos sustituyentes tengan que ser
diferentes, se pueden incorporar también ya al constituir el
compuesto de etapa intermedia de la
2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona.
El presente invento se refiere en particular a
los compuestos
(+)-7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(-)-7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(+)-7-Pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi-fenil)-4-trifluorometil-2-[4''-(2'''-piperidino-etoxi)-fenil)-2H-benzopirano
(-)-7-Pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi-fenil)-4-trifluorometil-2-[4''-(2'''-piperidino-etoxi)-fenil)-2H-benzopirano
2-[4''-(2'''-Dimetilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-Dietilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-fenetilamino-etoxi)fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-etoxi]-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-
1-benzopirano
1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N-Butil-N-etilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(tiomorfolin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-morfolin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-pentilamino-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-isobutil-N-metilamino-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N-Bencil-N-metilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N,N-Di-n-propilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-Hexametilenimino-1-il-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N-Butil-N-metilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Dietilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-metil-N-fenetilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-{4''-(3'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-propoxi]-fenil}-4-(trifluorometil)-
2H-1-benzopirano
2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Butil-N-etilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-tiomorfolin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-morfolin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-metil-N-pentilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-isobutil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Bencil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(3'''-N,N-Di-n-propilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-Hexametilenimin-1-il-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(3'''-N-Butil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-piperidin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Dimetilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Dietilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-metil-N-fenetilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-{4''-(4'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-butoxi]-fenil}-4-(trifluorometil)-
2H-1-benzopirano
2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Butil-N-etilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-tiomorfolin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-pirrolidin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-morfolin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-metil-N-pentilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi-
rano
rano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-isobutil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(4'''-N-Bencil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N,N-Di-n-propilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-Hexametilenimin-1-il-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi-
rano
rano
2-[4''-(4'''-N-Butil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(+)-7-Metoxi-3-(4'-metoxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(-)-7-Metoxi-3-(4'-metoxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-piperidin-1-il-1-tia-propil)-fenil]-
4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano.
Ya se han descrito en gran número compuestos con
propiedades anti-estrógenas, es decir sustancias
con efectos inhibidores frente a estrógenos.
Como compuestos estructuralmente más semejantes a
los presentes compuestos de la fórmula general I han de
considerarse los compuestos que proceden del documento de solicitud
de patente internacional WO 93/10741 y en particular del documento
WO 96/26201. Los compuestos conocidos se describen como agentes
antagonistas de estrógenos y/o como compuestos que reprimen la
biosíntesis de estrógenos. Estos compuestos conocidos presentan, al
igual que los compuestos de la fórmula general I conformes al
invento, el entramado fundamental del
2H-benzopirano. Los compuestos conocidos, sin
embargo, no pueden llevar ningún grupo perfluoroalquilo en la
posición 4 del entramado fundamental.
Por lo demás, se han de invocar como estado de la
técnica los
2,3-diaril-2H-1-benzopirano,
descritos en J. Med. Chem. 1990, 33,
3210-3216 y 3216-3222 así como
3222-3229, que en la posición 4 pueden tener
solamente un átomo de hidrógeno como posible sustituyente.
Sharma y colaboradores describen en J. Med. Chem.
1990, 33, 3216-3222 una serie de
2,3-diaril-2H-1-benzopiranos
e investigan el efecto del radical arilo situado en posición 2,
sustituido con terc.-amino-etoxi, o del
sustituyente alquilo en posición 4, sobre la propiedad
anti-estrógena / estrógena de los compuestos
modelos.
La misión del presente invento consistió en poner
a disposición agentes anti-estrógenos con un efecto
estrógeno selectivo para tejidos, que presentan un perfil de
acciones, mejor equilibrado, en lo que se refiere a los efectos
anti-estrógeno y estrógeno, que los compuestos ya
conocidos.
La misión se resolvió mediante los
4-trifluorometil-2H-benzopiranos
de la fórmula general I conformes al invento.
En el caso de los compuestos conformes al invento
se trata de los denominados agentes agonistas parciales, es decir de
agentes anti-estrógenos con un efecto parcial
estrógeno, igual que el tamoxifeno, el raloxifeno o el EM 800.
Al contrario que el tamoxifeno, en el caso de los
agentes agonistas parciales de la fórmula general I, la selectividad
para tejidos de su efecto agonista estrógeno es más fuertemente
pronunciado. En particular, el efecto agonista aparece en los huesos
(efecto protector de los huesos) en el sistema
cardio-circulatorio y en el sistema nervioso central
(SNC) mientras que en el útero y en las mamas no aparece ningún
efecto o aparece solamente un pequeño efecto agonista. Los
compuestos con un perfil de este tipo se designan como moduladores
selectivos de receptores de estrógenos = Selective Estrogen
Receptor Modulators (SERMs), (Structure-Activity
Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators:
Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of
Raloxifene [Relaciones de estructura - actividad de moduladores
selectivos de receptores de estrógeno: Modificaciones en el núcleo
de 2-aril-benzotiofeno del
raloxifeno], T.A. Grese y colaboradores, J. Med. Chem. 1997, 40,
146-167). El representante más prominente de esta
clase de compuestos es el raloxifeno, que entretanto ha sido
admitido como medicamento para la prevención y el tratamiento de la
osteoporosis posterior a la menopausia.
El compuesto EM 800
[(+)-7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi-fenil)-4-metil-2-(4''-(2''-piperidino-etoxi)fenil)-2H-benzopirano]
que se ha conocido tan sólo hace poco tiempo como agente estrógeno
selectivo {J. Steroid Biochem. & Mol. Biol., 69, páginas
51-84, 1999} se había descrito originalmente en el
documento WO 96/26201 como agente anti-estrógeno
puro. En el caso de este bis-pivalato se trata de
un profármaco del compuesto dihidroxílico libre. Al contrario que el
EM 800, en el caso de los agentes agonistas parciales de la fórmula
general I el efecto estrógeno selectivo para tejidos está en
general más intensamente pronunciado, realizándose sin embargo que
el efecto antagonista es por lo menos comparable o mejor, con el fin
de poder ejercer el efecto protector del agente
anti-estrógeno sobre las mamas y el útero. Por
consiguiente, en el caso de los estrógenos selectivos para tejidos
del presente invento se trata de compuestos con un perfil de
efectos mejor equilibrado en lo que se refiere a los efectos
estrógeno y anti-estrógeno.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con la presente solicitud se distinguen, en
comparación con el EM 800 ya conocido, por una más alta estabilidad
frente al aire. Los nuevos compuestos, por lo tanto, se pueden
formular de una manera más sencilla como formulaciones
farmacéuticas. Esta circunstancia repercute también ventajosamente
sobre la estabilidad en almacenamiento de las formulaciones
farmacéuticas formuladas de modo acabado. Una estabilidad en
almacenamiento comparable de las formulaciones farmacéuticas
conformes al invento, en comparación con formulaciones que contienen
por ejemplo el EM 800, se puede conseguir con una tecnología de
formulación y en una forma galénica de formulación que son menos
costosas.
La influencia de los compuestos conformes al
invento sobre el útero se investigó en un ensayo de crecimiento del
útero (efecto estrógeno) y en un ensayo contra el crecimiento del
útero (efecto anti-estrógeno), realizados ambos en
ratas infantiles.
Tanto el útero como también la vagina muestran en
animales infantiles, en el caso de su tratamiento con una sustancia
activa como estrógena, un aumento del peso que es dependiente de la
actividad estrógena. En el útero bajo un efecto estrógeno se llega
además a una proliferación y a un aumento de la altura del epitelio
luminar.
Ratas inmaduras intactas (con un peso corporal de
40-50 g) reciben la sustancia durante 3 días
(d1-d3) [por vía s..c. (subcutánea). En el día 4
(d4) los animales se sacrifican con CO_{2}. Los úteros se
extirpan y pesan. Un trozo de útero, preferiblemente una trompa de
útero, se fija en formaldehído para su evaluación histológica y se
embebe en parafina. La estimulación de los pesos de los órganos
(referidos a mg/100 g de peso corporal), así como la altura del
epitelio, se indican en forma de una estimulación porcentual en
comparación con el compuesto de referencia
17\beta-estradiol. (Dosis de sustitución E_{2}
0,3 \mug / animal).
Los compuestos conformes al invento no presentan
ningún efecto estimulador sobre el útero o solamente muestran uno
pequeño.
El útero de ratas infantiles con estrógeno
sustituido se pueden utilizar como modelo de ensayo, con el fin de
detectar un efecto directo de sustancias con propiedades
anti-estrógenas, El parámetro del efecto estrógeno
es el crecimiento del útero inducido por estradiol en ratas
infantiles, que es inhibido por toma simultánea de una sustancia
con efecto anti-estrógeno.
Las sustancias de ensayo se tratan por vía s.c.
en 3 días consecutivos (d1-d3) en combinación con
una dosis de sustitución de 0,3 \mug/animal/día de
17\beta-estradiol. Como testigo positivo sirve el
17\beta-estradiol a solas, y como testigo
negativo sirve el grupo que recibió el vehículo. En el día 4 (d4)
los animales se sacrifican, los úteros y las vaginas se extirpan y
se pesan. Los pesos de los órganos se convierten por cálculo a
mg/100 g de peso corporal, y luego se calculan el valor medio y la
desviación típica para cada dosificación. La inhibición de los
crecimientos del útero y respectivamente de la vagina, inducidos
por 17\beta-estradiol, se indica como inhibición
en %. Los compuestos conformes al invento presentan en gran parte
una inhibición manifiestamente pronunciada del crecimiento del
útero, inducido por 17\beta-estradiol.
Los compuestos conformes al invento son por
consiguiente superiores, en lo que se refiere a su efecto sobre el
útero, a los compuestos del estado de la técnica en el sentido del
presente invento dando lugar a que ellos, en este órgano, tienen un
efecto estrógeno menor, o incluso no tienen ningún efecto.
Ratas hembras con una edad de 3 meses se
ovariectomizan (= se les extirpa el ovario) e inmediatamente
después de la operación se tratan durante 28 días 1 vez por día con
el compuesto de ensayo. La aplicación se efectúa por vía subcutánea
en una mezcla de aceite de cacahuete y etanol, o por vía peroral.
Los animales se sacrifican en el día después de la última
aplicación y se extraen las tibias así como los úteros. Los úteros
se pesan, se fijan y se tratan para investigaciones histológicas. La
determinación de la densidad del hueso se efectúa ex vivo en
huesos largos preparados, mediante una pQCT (tomografía
cuantitativa por ordenador). Las mediciones se llevan a cabo a una
distancia de 4-6 mm desde la cabeza de articulación
de la tibia próxima.
Mediante la ovariectomía se disminuye la densidad
del hueso trabecular en la zona medida, desde aproximadamente 400
mg de Ca^{2+}/cm^{3} hasta aproximadamente 300 mg de
Ca^{2+}/cm^{3}. Mediante el tratamiento con un compuesto de la
fórmula general I de acuerdo con el presente invento (dosificación
de 0,1 mg/kg/animal/día p.o. [por vía oral]) se evita o inhibe la
descomposición de la densidad ósea en la tibia próxima.
El
(+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
produce en este ensayo una protección del hueso de 73% en
comparación con el testigo operado de una manera simulada [en inglés
sham].
El invento se refiere también a formulaciones
farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la
fórmula general I (o sales por adición fisiológicamente compatibles
con ácidos orgánicos e inorgánicos), y a la utilización de estos
compuestos para la preparación de medicamentos, en particular los
destinados a las indicaciones seguidamente señaladas, a saber para
el tratamiento de enfermedades y tumores que dependen de estrógenos,
y de medicamentos para la terapia por sustitución hormonaal (HRT =
Hormon Substitution Therapie) así como para la prevención y el
tratamiento de la osteoporosis.
Los compuestos conformes al invento y las sales
por adición de ácidos se adecuan para la preparación de
composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como
sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento
o una o varias de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en
mezcla con otras sustancias eficaces desde el punto de vista
farmacológico o respectivamente farmacéutico. La preparación de los
medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar
las sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así
como otros agentes de vehículo y diluyentes usuales.
Como tales sustancias de vehículo y auxiliares
entran en cuestión por ejemplo las que se recomiendan y
respectivamente indican en las siguientes citas bibliográficas como
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie
[Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953),
páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963),
páginas 918 y siguientes; H.v. Czetsch-Lindenwald,
Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [sustancias
coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes: Pharm. Ind.,
fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes: Dr. H.P. Fiedler,
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmacie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, Cantor KG Aulendorf in Wurttemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral
o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal, intramuscular,
subcutánea, percutánea, nasal o pulmonar. Los compuestos se pueden
implantar también en el tejido.
La cantidad a administrar de los compuestos
fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier
cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se haya de tratar y del
tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado
puede ser de 0,001 a 25 mg/kg de peso corporal, de modo preferido
de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, por día.
En un ser humano, esto corresponde a una dosis
diaria de 0,05 a 1250 mg.
La dosificación diaria preferida en un ser humano
es de 0,5 a 250 mg. Esto es válido especialmente para la terapia de
tumores.
Una unidad de dosificación contiene, de acuerdo
con el invento, de 0,025 a 250 mg de uno o varios compuestos de la
fórmula general I.
Para la administración por vía oral entran en
cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas etc. Las unidades de
dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un
vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo almidón,
un azúcar, sorbita, gelatina, agentes de deslizamiento, ácido
silícico, talco etc. Las unidades de dosificación individuales para
la aplicación por vía oral pueden contener, por ejemplo, de 5 a 500
mg de la sustancia activa.
Con el fin de conseguir una mejor
biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden
formular también como clatratos con ciclodextrina. Para ello, los
compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o derivados de éstas (véase
el documento PCT/EP95/02656).
Para la administración por vía parenteral, las
sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un
agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agente diluyente
se utilizan, con mucha frecuencia, aceites con o sin la adición de
un agente solubilizante, de un agente con actividad superficial
(tensioactivo), o de un agente suspendedor o emulsionante. Ejemplos
de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y
aceite de sésamo.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
formular también en forma de una solución, que está determinada
para la administración oral, y que junto al compuesto activo de la
fórmula general I, contiene:
a) un aceite farmacéuticamente compatible y/o
b) una sustancia tensioactiva lipófila
farmacéuticamente compatible y/o
c) una sustancia tensioactiva hidrófila
farmacéuticamente compatible y/o
d) un disolvente miscible con agua
farmacéuticamente compatible.
Acerca de ello, se remite además al documento WO
97/21440.
Los compuestos se pueden aplicar también en forma
de una inyección de depósito (de liberación controlada) o de una
formulación de implante, que pueden estar formuladas de tal manera
que se haga posible una liberación retardada de las sustancias
activas.
Los implantes pueden contener como materiales
inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o
siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona.
Las sustancias activas se pueden incorporar además por ejemplo en
un apósito o emplasto para la aplicación por vía percutánea.
Para la producción de sistemas intravaginales
(p.ej. anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (p.ej. pesarios,
espirales, IUS's, MIRENA®) para la administración por vía local,
que están cargados con compuestos activos de la fórmula general I,
para la administración por vía local, se adecuan diferentes
polímeros tales como por ejemplo polímeros de siliconas, polímeros
de etileno y acetato de vinilo, polietileno o polipropileno.
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula
general I pueden estar encapsulados también con liposomas.
Los compuestos conformes al invento son adecuados
para la terapia de enfermedades dependientes de estrógenos, por
ejemplo un carcinoma de mama (terapia de segunda línea del
carcinoma de mama resistente al tamoxifeno; para el tratamiento
adyuvante del carcinoma de mama en vez del tamoxifeno), un
carcinoma de endometrio, un carcinona de próstata, una hiperplasia
de próstata, una infertilidad anovulatoria y un melanoma.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
utilizar también en común con agentes
anti-gestágenos (agentes antagonistas de
progesterona, competitivos) para el tratamiento de tumores
dependientes de hormonas (documento de solicitud de patente europea
EP 310 542 A).
Otras indicaciones, en las que pueden pasar a
emplearse los compuestos de la fórmula general I, son la caída del
pelo en varones, una alopecia difusa, una alopecia provocada por
una quimioterapia así como el hirsutismo (Hye-Sun Oh
y Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996)
12525-12530).
Además, los compuestos de la fórmula general I se
pueden utilizar para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de la endometriosis y de arcinomas del endometrio.
Además, los compuestos de la fórmula general I se
pueden emplear para la preparación de composiciones farmacéuticas
destinadas al control de la fertilidad masculina y de la femenina
(control de la fertilidad masculina: documento de solicitud de
patente alemana DE-A 195 10 862.0).
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
emplear, tanto después de una toma por vía oral como también
después de una toma por vía parenteral, para las siguientes
indicaciones:
Mitigación de los síntomas de la andropausia y la
menopausia, es decir para la terapia por reemplazo de hormonas
(HRT) masculina y femenina, y ciertamente tanto para la prevención
como también para el tratamiento; para el tratamiento de las
molestias que acompañan a una dismenorrea; tratamiento de
hemorragias uterinas disfuncionales; tratamiento del acné;
prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares;
tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia; prevención y
tratamiento de la aterosclerosis; para la inhibición de la
proliferación de las células musculares lisas arteriales; para el
tratamiento del síndrome de angustia respiratoria en recién nacidos;
el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria; para
la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (Black, L.J.,
Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C.,
Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik,
C.A., Termine, J.D. y Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl]
prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing
uterine hypertrophy in ovariectomized rats [el raloxifeno [LY
139481 HCl] previene la pérdida de hueso y reduce el colesterol en
suero sin causar hipertrofia uterina en ratas ovariectomizadas]; J.
Clin. Invest. 93: 63-69, 1994); para la prevención
de la pérdida de hueso en mujeres que se encuentran después de la
menopausia, en el caso de mujeres histerectomizadas o en el caso de
mujeres que habían sido tratadas con agentes agonistas o
antagonistas de LHRH [hormona liberadora de la hormona
luteinizante]; inhibición de la maduración de los espermatozoides;
tratamiento de la artritis reumatoide; para la prevención de la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas;
tratamiento de la endometriosis; tratamiento de miomas; tratamiento
de miomas y de la endometriosis en combinación con agentes análogos
a la LHRH; tratamiento de tumores dependientes de hormonas, p.ej.
de un carcinoma de mama. Tratamiento de enfermedades prostáticas,
en particular la prevención y el tratamiento de la hiperplasia de
próstata.
Además, los compuestos conformes al invento, a
causa de su perfil farmacológico, son apropiados para la
contracepción tanto masculina como también femenina.
Los compuestos se pueden emplear también en
combinación con la vitamina D3 natural o con compuestos análogos a
calcitriol, u otros compuestos que favorecen la formación de
huesos, p.ej. fluoruros, BMP's (proteínas morfogenéticas óseas),
estatinas, etc., para la formación de huesos o como terapia de apoyo
a terapias que causan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una
terapia con glucocorticoides, quimioterapia).
Finalmente, los compuestos de la fórmula general
I se pueden utilizar en vinculación con agentes antagonistas de
receptores de progesterona, o en vinculación con agentes estrógenos
puros, y ciertamente en particular para la utilización en la terapia
de reemplazo hormonal y para el tratamiento de trastornos
ginecológicos y para el control de la fertilidad femenina.
Un producto terapéutico, que contiene un agente
estrógeno y un agente anti-estrógeno puro para una
aplicación simultánea, consecutiva o por separado para la terapia
selectiva con estrógenos de estados perimenopáusicos o posteriores
a la menopausia, ya ha sido descrito en el documento EP-
0.346.014.
Los compuestos de la fórmula general I, conformes
al invento, se pueden preparar tal como se describe en los Ejemplos.
Mediante un modo análogo de proceder, mediando utilización de
reactivos homólogos a los reactivos descritos en los Ejemplos, se
pueden obtener todos los compuestos de la fórmula general I. Así,
con el método descrito en los Ejemplos 1 y 2, mediante una
modificación análoga, se pueden preparar también otros compuestos
conformes al invento, cuando, en la etapa c) de reacción, en lugar
del hidrocloruro de
1-(2-cloro-etil)-piperidina
se emplea un hidrocloruro seleccionado de manera correspondiente al
compuesto final deseado.
Como procedimientos para la constitución de la
cadena lateral -X-[CH_{2}]_{n}-Y en los
compuestos conformes al invento son apropiados, en particular,
también los descritos en los documentos WO 96/26201 y WO
93/10741.
Si X en los compuestos deseados de la fórmula
general I debe representar un grupo metileno, entonces la
2-(4-hidroxi-fenil)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona,
obtenida primeramente como producto intermedio en la etapa c) de la
síntesis, se transforma en el correspondiente compuesto de
2-[(4-trifluorometilsulfoniloxi)-fenilo].
Este triflato se hace reaccionar de un modo catalizado por
paladio(0), con un compuesto
HC\equivC-(CH_{2})_{n-1}-Y
(para el significado de Y véase la fórmula general I) en el sentido
de un acoplamiento de Sonogashira [con pirrolidina como base, con
tetrakis(trifenil-fosfina)-paladio
como catalizador, mediando adición de un halogenuro, en particular
el yoduro, de cobre(I) a una temperatura elevada
(aproximadamente 70ºC)] y el resultante
\alpha,\beta-alquino se hidrogena a
continuación.
En vez de con el compuesto
HC\equivC-(CH_{2})_{n-1}-Y,
el acoplamiento de Sonogashira se puede llevar a cabo también con
un compuesto halogenado en \omega,
HC\equivC-(CH_{2})_{n-1}-Hal
(Hal = Cl, Br) y a continuación, el halogenuro, antes o después de
la hidrogenación, se puede intercambiar, de modo catalizado por una
base, por el radical amino Z que se desee a fin de cuentas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
general I, en los que X representa un grupo metileno, se pueden
preparar a través de la secuencia de reacciones que se muestran en
el siguiente esquema:
La saponificación de agrupaciones de éster, así
como la esterificación y la eterificación de grupos hidroxi libres,
se efectúan en cada caso de acuerdo con procedimientos consagrados
de la química orgánica. Mediante toma en consideración de la diversa
reactividad de los grupos 7- y 4'-hidroxi
esterificados y libres, los 7,4'-diésteres se
pueden desdoblar de una manera selectiva y luego funcionalizar
ulteriormente de una manera deliberada.
Los monoalquil-éteres se pueden separar con
respecto de los compuestos dialquilados por separación de la
correspondiente mezcla de alquilación.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos
de la fórmula general I se pueden preparar asimismo de acuerdo con
procedimientos habituales a partir de los compuestos de la fórmula
general I.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más detallada del invento, sin querer limitar éste a
ellos.
44,6 g (405 mmol) de resorcinol y 67,7 g (445
mmol) de ácido
4-hidroxi-fenil-acético
en 120 ml de tolueno se mezclan con 150 ml de
BF_{3}\cdotOEt_{2} y se agitan a 100ºC durante 3 horas. Se
deja enfriar, a 0-5ºC se añaden a esto 200 ml de una
solución al 12% de acetato de sodio y se deja reposar a la
temperatura ambiente durante una noche. Los cristales se filtran con
succión y se lavan dos veces con 500 ml de agua y una vez con 200 ml
de una solución al 12% de acetato de sodio. Los cristales se dejan
reposar de nuevo durante una noche con 600 ml de una solución al 12%
de acetato de sodio, se filtran con succión y se lavan con 300 ml de
agua. A continuación, se recristaliza a partir de 400 ml de etanol y
1.500 ml de agua. Los cristales se secan en vacío a 50ºC. Resultan
71,8 g (punto de fusión: 186ºC).
A 0ºC, a 40 g de
1-(2,4-dihidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etanona
en 152 ml de dihidropirano se les añaden 4,8 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico, y se agita
durante 2,5 horas. Se añaden 100 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y 250 ml de acetato de
etilo, las fases se separan, y la fase acuosa se extrae una vez con
250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan
una vez con 80 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio.
El residuo se mezcla con 800 ml de hexano, se agita durante 2 horas
a la temperatura ambiente y se conserva durante 20 horas a -20ºC.
Los cristales se filtran con succión y se vuelven a suspender en 400
ml de hexano, y se agitan durante algunos minutos a la temperatura
ambiente. Después de una renovada filtración con succión, se
obtienen 45,3 g de cristales (punto de fusión:
105-106ºC).
45,3 g de
1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil)-2-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil)-etanona,
13,86 g de 4-hidroxi-benzaldehído y
3,55 ml de piperidina en 900 ml de tolueno se agitan durante 60
horas en un aparato separador de agua, bajo una atmósfera de
nitrógeno. La solución enfriada se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 800 ml de acetona y
50 ml de agua, y se mezcla con 24,16 g de hidrocloruro de
1-(2-cloro-etil)-piperidina
y 85,09 g de carbonato de cesio. Se agita a reflujo durante 19
horas. Se deja enfriar a la temperatura ambiente. El material
precipitado se filtra con succión y se lava con acetona. Los
materiales filtrados reunidos se concentran en un evaporador
rotatorio y se purifican a través de gel de sílice con una mezcla
de acetato de etilo y metanol. Se obtienen 33 g.
5 g de
2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
en 50 ml de etilenglicol-dimetil-éter se mezclan
con 5 ml de (trifluorometil)-trimetil- silano y 150
mg de fluoruro de cesio, y se agitan a la temperatura ambiente.
Después de 48 horas se añaden además 2 ml de
(trifluorometil)-trimetil-silano y
una pizca de espátula de fluoruro de cesio. 24 horas más tarde, los
constituyentes volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio. El
residuo se disuelve en 25 ml de ácido acético glacial y 2,5 ml de
agua, y se agita durante 4 horas a 90ºC bajo una atmósfera de
argón. Después del enfriamiento, se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio, y se mezcla con 60 ml de acetato de etilo y
30 ml de una solución al 10% de carbonato de sodio. Después de
seguir agitando durante 30 minutos a la temperatura ambiente, las
fases se separan, y la fase acuosa se extrae por agitación tres
veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas
se lavan dos veces con 40 ml de agua, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran por evaporación. El producto se purifica a
través de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol.
Se obtienen 1,15 g.
MS [Espectro de masas] (EI [Impacto de
electrones], 70 eV [electrón-voltios], 150ºC): m/e
= 529 (M^{+}, 0,23%), 511 (M-H_{2}O^{+},
0,08%).
A 1,15 g de
4,7-dihidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi]-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
en 20 ml de THF, se les añaden gota a gota al mismo tiempo 0,88 ml
de anhídrido de ácido trifluoroacético y 1,37 ml de piridina. Se
agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, antes de que se
añadan 70 ml de acetato de etilo y 20 ml de una solución al 10% de
carbonato de sodio. Se sigue agitando todavía durante 20 minutos a
la temperatura ambiente. Las fases se separan, y la fase acuosa se
extrae por agitación tres veces con 40 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 20 ml de agua, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El
producto se purifica previamente a través de gel de sílice con una
mezcla de diclorometano y metanol, y a continuación se purifican con
la HPLC (en Nucleosil 50-7 con una mezcla de
diclorometano y metanol 85:15, 40 ml/min). Se obtienen 590 mg.
A continuación se separan 825 mg del racemato con
ayuda de una HPLC quiral (en Chiralpak AD 20 \mu, 250 x 60 mm, con
una mezcla de hexano (+ 0,1% de trietilamina) y etanol (+ 0,1% de
trietilamina) 9:1, 90 ml/min).
Del enantiómero (+) se obtienen 290 mg y del
enantiómero (-) 300 mg.
Enantiómero (+): [\alpha]D = +279,5º
(0,502 en metanol)
Enantiómero (-): [\alpha]D = -280º
(0,516 en metanol)
20 g de
1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-etanona,
6,51 g de 4-hidroxi-benzaldehído y
1,44 ml de piperidina en 320 ml de tolueno se agitan durante 5
horas a una temperatura del baño de 80ºC y durante 30 horas en un
aparato separador de agua, bajo una atmósfera de nitrógeno. La
solución enfriada se concentra por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se recoge dos veces en diclorometano y se
concentra hasta sequedad por evaporación en un evaporador
rotatorio.
2,19 g de
2-[4-hidroxi-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona,
3,6 g de
1-bromo-2-cloro-
etano y 2,21 g de carbonato de potasio se agitan durante una noche
en 20 ml de acetona a una temperatura del baño de 65ºC. Después del
enfriamiento, el material precipitado se filtra con succión y se
lava con terc.-butilmetilo-éter. El material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. El
residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla
de hexano y acetato de etilo 9:1. Se obtienen 0,838 g de un
producto.
MS (Cl, NH_{3}, 70 eV, 150ºC): m/e = 579
(M+H^{+}, 36,4%), 495 (77,9%), 410 (42,5%).
12,7 g de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
en 120 ml de etilenglicol-dimetil-éter se mezclan
con 11,5 ml de
(trifluorometil)-trimetil-silano y
200 mg de fluoruro de cesio y se agitan durante 2 horas a -10ºC. A
continuación, la solución de reacción se vierte en 300 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae tres veces por
agitación con 300 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por
evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto resultante
se purifica a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de
hexano y acetato de etilo 95:5. Se obtienen 5,7 g.
2,6 g de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-4-(trimetil-sililoxi)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
se disuelven en 70 ml de metanol y se agitan a la TA (temperatura
ambiente) durante 4 horas con 15 ml de HCl 5,5 M. Los constituyentes
volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio, el residuo
remanente se mezcla con 40 ml de agua y se extrae tres veces con 50
ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces
con 40 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se
concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se
purifica a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de
hexano y acetato de etilo 8:2. Se obtienen 1,5 g de un
producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 480 (M^{+}, 2,3%),
462 (M-H_{2}O^{+}, 0,3%), 411 (1,2%), 393
(1,3%), 307 (2,8%), 274 (100%).
A 0-5ºC, a 2,87 g de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-4,7-dihidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
en 60 ml de THF se les añaden gota a gota al mismo tiempo 2,87 ml
de anhídrido de ácido trifluoroacético y 3,84 ml de piridina. Se
sigue agitando a la temperatura ambiente durante 3 horas, antes de
que se añadan 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Se
extrae por agitación tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 40 ml de agua, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en
un evaporador rotatorio. El residuo remanente se purifica con hexano
y con una mezcla de hexano y acetato de etilo 8:2, de manera tal que
se obtienen 1,96 g de un producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 462 (M^{+},
16,5%), 393 (MC-CF_{3}^{+}, 63,1%), 369
(43,3%), 307 (100%).
e)
2-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
0,035 g de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
en 0,5 ml de
1-metil-2-pirrolidona
se mezclan con 10,4 mg de carbonato de potasio, una pizca de
espátula de yoduro de potasio y 1 ml de dimetilamina (2 M en THF), y
se agita a la TA. En cada caso después de 24 horas de agitar
posteriormente, se añaden dos veces 1 ml de una solución de
dimetilamina. En total se agita durante 144 horas. Se añaden 30 ml
de diclorometano, y la fase orgánica se lava dos veces con 10 ml de
agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía
preparativa en capa fina con una mezcla de diclorometano y metanol
9:1 proporciona 15 mg de un producto.
Ejemplos 4 a
16
De una manera análoga, las otras aminas (2
equivalentes molares) se hacen reaccionar con 35 mg de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano,
agitándose a 80ºC durante 6 horas las aminas menos volátiles. Para
la purificación por cromatografía, solamente se debe de adaptar la
relación de diclorometano a metanol.
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
4 | N,N-Dietilamina | 8 mg |
5 | N-Metil-N-fenetilamina | 20 mg |
6 | N-Metil-N-(3-fenil-propil)-amina | 23 mg |
7 | N-Butil-N-etilamina | 6 mg |
(Continuación)
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
8 | Tiomorfolina | 17 mg |
9 | Pirrolidina | 11 mg |
10 | Morfolina | 18 mg |
11 | N-Metil-N-pentilamina | 12 mg |
12 | N-Isobutil-N-metilamina | 7 mg |
13 | N-Bencil-N-metilamina | 16 mg |
14 | N,N-Dipropilamina | 3 mg |
15 | Hexametilen-imina | 8 mg |
16 | N-Butil-N-metilamina | 7,5 mg |
60 g de
2-[4-hidroxi-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona,
91,3 g de
1-bromo-3-cloro-
propano y 100 g de carbonato de potasio se agitan durante 4 horas a
reflujo en el seno de 200 ml de acetona. Después del enfriamiento,
el material precipitado se filtra con succión y se lava con
acetona. El material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografía
a través de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo
9:1, 4:1. 3:1 y 7:3. Se obtienen 49,74 g de un producto.
MS (Cl, NH_{3}, 70 eV, 150ºC): m/e = 593
(M+H^{+}, 35,0%), 509 (17,3%), 425 (6,4%).
12 g de
2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
en 100 ml de etilenglicol-dimetil-éter se mezclan
con 10,2 ml de
(trifluorometil)trimetil-silano y una pizca
de espátula de fluoruro de cesio, y se agitan durante 4 horas a
-10ºC y durante 20 horas a la TA. A continuación, la solución de
reacción se vierte en 100 ml de una solución saturada de cloruro de
sodio. Se extrae por agitación tres veces con 100 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 50 ml de
agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por
evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto resultante
se purifica a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de
hexano y acetato de etilo 8:2. Resultan 8,2 g de un producto.
8,2 g de
2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-4-(trimetil-siloxi)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
se disuelven en 100 ml de metanol. A 10-15ºC se
añaden gota a gota con lentitud 40 ml de HCl 5,5 M. Se sigue
agitando a la TA durante 4 horas. Los constituyentes volátiles se
eliminan en un evaporador rotatorio, el residuo remanente se mezcla
con 100 ml de agua y se extrae tres veces con 100 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con
50 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran
por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se purifica
a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de hexano y
acetato de etilo 3:1. Se aíslan 3 g de un producto.
A 0-5ºC, a 3 g de
2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4,7-dihidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
en 80 ml de THF se les añaden gota a gota al mismo tiempo 3,34 ml
de anhídrido de ácido trifluoroacético y 3,9 ml de piridina. Se
sigue agitando durante 1 hora a 0-5ºC durante 4
horas a la temperatura ambiente, antes de que se añadan 60 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. Después de haber extraído
tres veces con 80 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavan dos veces con 50 ml de agua, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo remanente proporciona, después de una
purificación por cromatografía a través de gel de sílice con hexano
y con una mezcla de hexano y acetato de etilo 3:1, 1,7 g de un
producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 476 (M^{+}, 9,9%),
407 (M-CF_{3}^{+}, 36,8%) 383 (31,6%), 307
(100%).
0,035 g de
2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidona
se mezclan con 10,1 mg de carbonato de potasio, una pizca de
espátula de yoduro de potasio y 0,036 ml de piperidina, y se agitan
a 80ºC durante 12 h. Después de haber añadido 20 ml de acetato de
etilo, la fase orgánica se lava tres veces con 20 ml de agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio. La purificación del producto mediante una
HPLC preparativa (en Nucleosil 50-7, con una mezcla
de diclorometano y metanol 8:2, 30 ml/min) proporciona 30 mg de un
producto.
Ejemplos 18 a
31
De una manera análoga, las otras aminas (5
equivalentes molares) se hacen reaccionar con 35 mg de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano,
agitándose durante 22 horas a 80ºC. La purificación de los productos
mediante una HPLC preparativa (en Nucleosil 50-7,
con una mezcla de diclorometano y metanol 7:3, 30 ml/min)
proporciona los productos.
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
18 | N,N-Dimetilamina | 20 mg |
19 | N,N-Dietilamina | 9 mg |
20 | N-Metil-N-fenetilamina | 30 mg |
21 | N-Metil-N-(3-fenil-propil)-amina | 30 mg |
(Continuación)
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
22 | N-Butil-N-etilamina | 23 mg |
23 | Tiomorfolina | 30 mg |
24 | Pirrolidina | 25 mg |
25 | Morfolina | 24 mg |
26 | N-Metil-N-pentilamina | 22 mg |
27 | N-Isobutil-N-metilamina | 16 mg |
28 | N-Bencil-N-metilamina | 25 mg |
29 | N,N-Dipropilamina | 35 mg |
30 | Hexametilen-imina | 26 mg |
31 | N-Butil-N-metilamina | 23 mg |
60 g de
2-[4-hidroxi-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona,
99,4 g de
1-bromo-4-cloro-
butano y 100 g de carbonato de potasio se agitan durante 4 horas a
reflujo en el seno de 200 ml de acetona. Después de haber enfriado,
el material precipitado se filtra con succión y se lava con
acetona. El material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se purifica a
través de gel de sílice con mezclas de hexano y acetato de etilo
9:1, 4:1, 3:1 y 7:3. Resultan 22,6 g de un producto.
20,4 g de
2-[4-(4-cloro-butoxi)-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
en 150 ml de etilenglicol-dimetil-éter se mezclan
con 17 ml de
(trifluorometil)-trimetil-silano y
una pizca de espátula de fluoruro de cesio, y se agitan durante 4
horas a -10ºC durante 20 h a la TA. A continuación, la solución de
reacción se vierte en 100 ml de una solución saturada de cloruro de
sodio. Se extrae por agitación tres veces con 100 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 50 ml de
agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por
evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto resultante
se purifica a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de
hexano y acetato de etilo 8:2. Se aíslan 7,8 g de un producto.
8,8 g de
2-[4-(4-cloro-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(tifluorometil)-4-(trimetil-siloxi)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
se disuelven en 100 ml de metanol. A 10-15ºC se
añaden gota a gota con lentitud 40 ml de HCl 5,5 M. Se sigue
agitando durante 4 horas a la TA. Los constituyentes volátiles se
eliminan en un evaporador rotatorio, el residuo remanente se mezcla
con 100 ml de agua y se extrae tres veces con 150 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con
80 ml de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran
por evaporación en un evaporador rotatorio. Después de una
purificación por cromatografía a través de gel de sílice con hexano
y con una mezcla de hexano y acetato de etilo 3:1 resultan 2,7 g de
un producto.
A 0-5ºC a 2,7 g de
2-[4-(4-cloro-butoxi)-fenil]-4,7-dihidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
en 40 ml de THF se les añaden gota a gota al mismo tiempo 2,92 ml
de anhídrido de ácido trifluoroacético y 3,41 ml de piridina. Se
sigue agitando durante 1 hora a 0-5ºC y durante 2,5
horas a la TA, antes de que se añadan 40 ml de una solución saturada
de cloruro de sodio. Se extrae por agitación tres veces con 50 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador
rotatorio. Después de una purificación por cromatografía del residuo
a través de gel de sílice con hexano y con una mezcla de hexano y
acetato de etilo 3:1, resultan 1,4 g de un producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 490 (M^{+},
10,1%), 421 (M-CF_{3}^{+}, 32,0%), 397 (22,0%),
397 (22,0%), 307 (100%).
0,036 g de
2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidona
se mezclan con 10,1 mg de carbonato de potasio, una pizca de
espátula de yoduro de potasio y 0,036 ml de piperidina, y se agitan
a 80ºC durante 12 h. Después de haber añadido 20 ml de acetato de
etilo, la fase orgánica se lava tres veces con 20 ml de agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio. La purificación del producto mediante una HPLC
preparativa (en Nucleosil 50-7, con una mezcla de
diclorometano y metanol 8:2, 30 ml/min) proporciona 26 mg de un
producto.
Ejemplos 33 a
46
De una manera análoga, las otras aminas (5
equivalentes molares) se hacen reaccionar con 36 mg de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano,
agitándose durante 22 horas a 80ºC. La purificación de los productos
mediante una HPLC preparativa (en Nucleosil
50-7,con una mezcla de diclorometano y metanol 7:3;
30 ml/min) proporciona los productos.
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
33 | N,N-Dimetilamina | 20 mg |
34 | N,N-Dietilamina | 9 mg |
35 | N-Metil-N-fenetilamina | 23 mg |
36 | N-Metil-N-(3-fenil-propil)-amina | 23 mg |
37 | N-Butil-N-etilamina | 18 mg |
(Continuación)
Ejemplos | Amina | Rendimiento |
38 | Tiomorfolina | 28 mg |
39 | Pirrolidina | 27 mg |
40 | Morfolina | 18 mg |
41 | N-Metil-N-pentilamina | 27 mg |
42 | N-Isobutil-N-metilamina | 17 mg |
43 | N-Bencil-N-metilamina | 24 mg |
44 | N,N-Dipropilamina | 13 mg |
45 | Hexametilen-imina | 25 mg |
46 | N-Butil-N-metilamina | 22 mg |
170 mg de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
en 5 ml de acetona se mezclan con 0,0297 ml del yoduro de metilo y
101 mg de carbonato de potasio, y se agitan durante una noche a la
TA. La mezcla de reacción se vierte en una solución diluida de
cloruro de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan una vez con agua y una vez con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran por evaporación en vacío. La purificación
se efectúa a través de placas de capa fina preparativa con una
mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1. Se aíslan 52 mg de un
producto.
125 mg de
2-[4-(2-Cloro-etoxi)-fenil]-7-metoxi-3-(4-metoxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
y 12,5 mg de yoduro de potasio se agitan a 100ºC durante 18 horas en
2,5 ml de piperidina. La solución enfriada se vierte en una solución
diluida de cloruro de sodio, la fase acuosa se extrae tres veces con
acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en vacío. El
producto se purifica a través de placas de capa fina analíticas con
una mezcla de diclorometano y metanol 9:1. Resultan 86 mg de un
producto, que se separan en los enantiómeros con ayuda de una HPLC
quiral (en Chiralpak AD 10 \mu, 250 x 60 mm, con una mezcla de
hexano (+ 0,1% de trietilamina) y etanol (+ 0,1% de trietilamina)
9:1, 90 ml/min).
Del enantiómero (+) se obtienen 22 mg y del
enantiómero (-) 30 mg.
Enantiómero (+): [\alpha]D = +286,0º
(0,48 en CHCl_{3})
Enantiómero (-): [\alpha]D = -242,9º
(0,54 en CHCl_{3})
A 0ºC, a 10,52 g de
4-metiltio-benzaldehído en 197 ml de
cloroformo se les añaden 16,19 g de ácido
3-cloro-perbenzoico (al 70%).
Después de 1 hora a 0ºC, se añaden 7,30 g de hidróxido de calcio. Se
calienta a la TA y se sigue agitando durante 30 minutos a la TA. La
suspensión se filtra con succión y se lava dos veces con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se concentran hasta
sequedad por evaporación y se purifican a través de gel de sílice
con diclorometano y con mezclas de diclorometano y metanol 99:1,
98:2 y 97:3. Resultan 9,14 g de un material sólido de color
blanco.
4,8 g de
4-(metilsulfinil)-benzaldehído se disuelven en 50 ml
de anhídrido de ácido trifluoroacético y se agitan a reflujo durante
30 minutos. Los constituyentes fácilmente volátiles se eliminan, y
el residuo se añade a 200 ml de trietilamina, a lo cual se añaden a
continuación todavía 200 ml de metanol. Se sigue agitando brevemente
a fondo y a continuación se eliminan los constituyentes fácilmente
volátiles. El residuo se diluye con diclorometano, se lava dos veces
con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra por evaporación en un evaporador
rotatorio. Resultan 4,52 g de un material sólido de color
amarillo.
4,51 g de
4-mercapto-benzaldehído en 43,8 ml
de acetonitrilo se mezclan con 7,00 g de carbonato de potasio y 11,8
ml de
1-bromo-2-cloro-etano,
y se agitan durante 4 horas a 90ºC. Se diluye con acetato de etilo,
se lava dos veces con agua y una vez con una solución saturada de
cloruro de sodio. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. El producto
bruto se purifica a través de gel de sílice con hexano, y con
mezclas de hexano y acetato de etilo 95:5, 90:10 y 85:15. Se
obtienen 3,88 g de un líquido de color amarillo.
A 8,91 g de
1-[2-hidroxi-4-(tetrahidropiran)-2-iloxi)-fenil]-2-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-etanona
y 4,77 g de
4-(3-cloro-1-tia-propil)-benzaldehído
en 78,6 ml de tolueno se les añaden 0,65 ml de piperidina. Se agita
durante 5,5 horas a reflujo en un aparato separador de agua. La
solución se enfría y se concentra hasta sequedad por evaporación. El
producto bruto se purifica a través de gel de sílice con hexano y
con mezclas de hexano y acetato de etilo 95:5, 90:10, 85:15, 80:20,
75:25 y 70:30. Del producto resultan 1,512 g como una espuma de
color amarillo. Junto a ello se aíslan además 3,70 g de la
correspondiente calcona, que se transforma en el producto según el
siguiente proceso. A la TA se disuelven 4,69 g de la calcona en 205
ml de metanol y se mezclan con 32,05 g de acetato de sodio. Se agita
durante 6 horas a una temperatura del baño de 100ºC. Después del
enfriamiento, el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio,
el residuo se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en
un evaporador rotatorio. La purificación por cromatografía en
columna a través de gel de sílice con hexano y con mezclas de hexano
y acetato de etilo 9:1, 8:2, 7:3 y 6:4 proporciona 1,408 g de una
espuma de color claro.
MS (Cl, NH_{3}, 70 eV, 150ºC): m/e = 595
(M+H^{+}, 18,7%), 511 (20,9%).
A -10ºC, a 2,04 g de
2-[4-(3-cloro-1-tia-propil)-fenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
en 19,6 ml de etilenglicol dimetil-éter se les añaden 2,54 ml de
(trifluorometil)-trimetil-silano y
31,2 mg de fluoruro de cesio, y se agitan a -10ºC durante 1 hora. A
continuación, la solución de reacción se vierte en... ml de una
solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae por agitación tres
veces con un éter. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran en un evaporador rotatorio. El
producto bruto resultante se purifica a través de gel de sílice con
hexano y con mezclas de hexano y acetato de etilo 95:5, 90:10 y
85:15. Se obtienen 0,825 g.
0,811 g de
2-[4-(3-cloro-1-tia-propil)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-4-(trimetil-siloxi)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano
se disuelven en 21,8 ml de metanol y se agitan a la TA durante 0,5
horas con 6,2 ml de HCl 5,5 M. Los constituyentes volátiles se
eliminan en un evaporador rotatorio, el residuo remanente se vierte
en agua y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se purifica a través de gel de sílice con
hexano y con mezclas de hexano y acetato de etilo 9:1, 8:2, 7:3, 6:4
y 1:1. Se obtienen 448 mg de un producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 496 (M^{+}, 4,2%),
427 (M-CF_{3}^{+}, 1,1%), 409 (1,2%), 290
(100%).
Sobre un baño de hielo, a 448 mg de
2-[4-(3-cloro-1-tia-propil)-fenil]-4,7-dihidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(tri-
fluorometil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano en 9,09 ml de THF se les añaden al mismo tiempo 0,501 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético y 0,723 ml de piridina. Se sigue agitando durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, antes de que se vierta sobre una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae por agitación tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo remanente se purifica a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 7/3. Resultan 415 mg de un producto.
fluorometil)-2,3-dihidro-4H-1-benzopirano en 9,09 ml de THF se les añaden al mismo tiempo 0,501 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético y 0,723 ml de piridina. Se sigue agitando durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, antes de que se vierta sobre una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae por agitación tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo remanente se purifica a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 7/3. Resultan 415 mg de un producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 478 (M^{+},
12,9%), 409 (M-CF_{3}^{+}, 24,6%), 385 (16,4%),
307 (100%).
220 mg de
2-[4-(3-cloro-1-tia-propil)-fenil]-7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
en 2 ml de piperidina se mezclan con 42,7 mg de yoduro de potasio,
y se agitan durante 6 h a 100ºC. Después del enfriamiento se vierte
sobre agua y se extrae tres veces por agitación con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en
un evaporador rotatorio. La purificación del producto se efectúa a
través de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol
9:1. Resultan 274 mg de un producto.
MS (EI, 70 eV, 150ºC): m/e = 527 (M^{+}, 0,8%),
307 (1,9%).
Otros tia - compuestos conformes al invento se
pueden preparar mediante un modo análogo de proceder, empleándose en
la etapa c) un
\alpha,\omega-dihalógeno-alcano
más largo.
Claims (10)
1.
4-Trifluorometil-2H-benzopiranos
de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro,
significan
un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo.
un grupo alquilo C_{2}-C_{5}
de cadena lineal o ramificada,
un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada
con hasta 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo,
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
o un grupo metileno
n significa 2, 3 ó 4,
Y significa un radical piperidino, pirrolidino,
hexametilenimino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
N-metil-N-fenetilamino,
N-metil-N-(3-fenil-propil)amino,
N-butil-N-etilamino,
tiomorfolino, morfolino,
N-metil-N-pentil-amino,
N-isobutil-N-metilamino,
N-bencil-N-metilamino
y
N-butil-N-metilamino
o
un Grupo-NR^{3}R^{4}, en el
que R^{3} y R^{4} independientemente uno de otro significan un
átomo de hidrógeno; un grupo Monofluorometilo, Difluorometilo,
Trifluorometilo, Pentafluoroetilo,
2,2,2-Trifluoroetilo,
4,4,4-Trifluorobutilo, 3,3,4,4,4,-Pentafluorobutilo,
4,4,5,5,5-Pentafluoropentilo o
Nonafluorobutilo,
así como sus sales por adición con ácidos
orgánicos e inorgánicos fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la reivindicación 1 en forma de sus racematos.
3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la reivindicación 1 en forma de los isómeros ópticos
separados.
4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con una de las precedentes reivindicaciones, en los que R^{1} y/o
R^{2} son un radical pivaloílo.
5.
(+)-7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(-)-7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(+)-7-Pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi-fenil)-4-trifluorometil-2-[4''-(2'''-piperidino-etoxi)-fenil)-2H-benzopirano
(-)-7-Pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi-fenil)-4-trifluorometil-2-[4''-(2'''-piperidino-etoxi)-fenil)-2H-benzopirano
2-[4''-(2'''-Dimetilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-Dietilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-fenetilamino-etoxi)fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi-
rano
rano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-etoxi]-fenil]-4-(trifluorometil)-
2H-1-benzopirano
2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N-Butil-N-etilamino-etoxi)fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(tiomorfolin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-morfolin-1-il-etoxi)fenil-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-metil-N-pentilamino-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(2'''-N-isobutil-N-metilamino-etoxi)-
fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-N-Bencil-N-metilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(2'''-N,N-Di-n-propilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(2'''-Hexametilenimino-1-il-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi-
rano
rano
2-[4''-(2'''-N-Butil-N-metilamino-etoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Dietilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-metil-N-fenetilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-{4''-(3'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-propoxi]-fenil}-4-(trifluorometil)-
2H-1-benzopirano
2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Butil-N-etilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi
rano
rano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-tiomorfolin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-morfolin-1-il-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-metil-N-pentilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-N-isobutil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Bencil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(3'''-N,N-Di-n-propilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-Hexametilenimin-1-il-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(3'''-N-Butil-N-metilamino-propoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-piperidin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Dimetilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Dietilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-metil-N-fenetilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-{4''-(4'''-N-metil-N-(3''''-fenil-propil)amino-butoxi]-fenil}-4-(trifluorometil)-
2H-1-benzopirano
2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Butil-N-etilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-tiomorfolin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-pirrolidin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-morfolin-1-il-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-metil-N-pentilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopi-
rano
rano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(4'''-N-isobutil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzo-
pirano
pirano
2-[4''-(4'''-N-Bencil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N,N-Di-n-propilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-Hexametilenimin-1-il-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
2-[4''-(4'''-N-Butil-N-metilamino-butoxi)-fenil]-7-hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(+)-7-Metoxi-3-(4'-metoxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
(-)-7-Metoxi-3-(4'-metoxi-fenil)-2-[4''-(2'''-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano
7-Hidroxi-3-(4'-hidroxi-fenil)-2-[4''-(3'''-piperidin-1-il-1-tia-propil)-fenil]-4-(trifluorometil)-2H-1-benzopirano.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5
en forma de sus racematos.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5
en forma de los isómeros ópticos separados.
8. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes en forma del hidrocloruro.
9. Formulaciones farmacéuticas que contienen por
lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes así como un vehículo
farmacéuticamente compatible.
10. Utilización de los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,
para la preparación de medicamentos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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