KR20130089238A - 6,7-디히드로-5ｈ-벤조[7]아눌렌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 제제, 및 의약의 제조를 위한 그의 용도 - Google Patents

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안토니우스 테르 라악
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Abstract

본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 및 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 장애, 보다 구체적으로는 출혈 장애, 골다공증, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양의 치료 및/또는 예방, 호르몬 대체 요법 및 피임을 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

6,7-디히드로-5Ｈ-벤조[7]아눌렌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 제제, 및 의약의 제조를 위한 그의 용도 {6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULENE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM, AND THE USE THEREOF FOR PRODUCTION OF MEDICAMENTS}
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 및 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 구체적으로는 출혈 장애, 골다공증, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양의 치료 및/또는 예방, 호르몬 대체 요법 및 피임을 위한 의약품의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
SERM은 조직-선택적으로 항-에스트로겐/에스트로겐-억제 작용을 나타내거나 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 작용을 나타내는 화합물이며, 예를 들어 자궁의 경우에서는 에스트로겐 작용을 억제하지만 뼈의 경우에서는 중립 또는 에스트로겐-유사 작용을 나타낸다. 타목시펜, 랄록시펜 및 바제독시펜이 상기 화합물의 예로서 언급될 수 있다. SERM은 모든 조직에서 에스트로겐 작용을 억제하는, 순수하게 길항 작용을 나타내는 순수 항-에스트로겐과는 구별되어야 하며, 한 조직에서는 임의의 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 작용을 나타내지 않는다. SERD (선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제)는 항-에스트로겐에 속하며, 단백질 수준으로 표적 세포에서 에스트로겐 수용체의 분해를 완료시킨다. 화합물 풀베스트란트 (fulvestrant)가 순수 항-에스트로겐 또는 SERD의 예로서 언급될 수 있다.
6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체는 SERM으로서, 그리고 출혈 장애, 골다공증, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양의 치료, 호르몬 대체 요법 및 피임에서의 그의 용도가 이미 설명되어 있다 (WO 00/03979 참조).
Figure pct00001
구조적으로 보다 멀리 관련된 물질, SERM 또는 특정 질환의 치료에 있어서 특정 SERM의 용도에 대한 추가 정보는, 예를 들어 EP 0584952; WO 96/21656; [J. Endocrinol. 1994, 141, 335]; EP 0124369; US 6645951; [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803-4819]; US 6153768; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659-4663]; DE 19521646 A1; [Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311]; US 6147105; DE 10117441; EP 138504; DE 19622457; DE 19636625; WO 98/07740; WO 99/33855; WO 00/14104; [Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428]; [J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059]; [J. Med. Chem. 1988, 31, 1316-1326]; WO 00/55137; US 20030105148; WO 2009047343; [Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832-837]; WO 04/58682 또는 [Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573]에 제공되어 있다.
본 발명에 의해 해결될 문제는 개선된 물리화학적 성질을 가지면서 SERM으로서 작용하는 이용가능한 대안 물질을 제조하는 것이다.
본 발명은 모든 결정 변형을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택된 하나 이상의 치환기는 플루오린을 나타내고,
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴을 나타내고,
X는 수소, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있고, 임의로 수소 원자는 또한 중수소 원자로 대체될 수 있고,
R8 및 R9는 할로겐 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R10 및 R11은 수소를 나타내거나 할로겐 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
Y는 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 -C1-C4-알킬 또는 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 C3-C8-시클로알킬을 나타내고,
m은 4, 5, 6 또는 7을 나타내고,
n은 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
8-위치에서 플루오린화 방향족 치환기에 연결되며 9-위치에서 임의로 치환된 지방족 쇄에 연결된 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체 I은 SERM으로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 다수의 청구된 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체는, 타목시펜, 랄록시펜 또는 유사 화합물과 같은 현재 공지된 SERM과 대조적으로, ERα 함량에 대한 불안정화 작용을 추가로 나타낸다 (잔류 상대 ERα 함량 30％ 이하). 전체 구조적 범위에 걸쳐, 이들 화합물은 시험관내에서 높은 항-에스트로겐 작용을 나타내며 (IC50 값 0.6 마이크로몰 미만), 에스트라디올-유도된 루시퍼라제 활성의 억제에 대해 심지어 2자리수 또는 1자리수의 나노몰 IC50 값을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 하기 제공된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 하기 실시예로서 제공된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이되, 단 화학식 I에 포함되는 하기 기재된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재한다. 화학식 I의 화합물에서, (p=1인 경우) 황 원자 상에 입체중심이 존재할 수 있고/거나 잔기 X에 입체중심이 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및 이들의 각 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지의 방법으로 단리될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 화합물은 90％ 초과의 거울상이성질체 과잉률 (> 90％ ee)로 거울상이성질체적으로 순수하다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 본 발명의 범위 내에 있는 염으로서 바람직하다. 그러나, 제약 용도를 위해 그 자체로 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염은 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 탄소 원자 1 내지 16개의 유기 아민, 예를 들어 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 화합물의 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 용매화물로서 지정된다. 수화물은 물과 배위가 일어나는 용매화물의 특별 형태이다. 수화물은 본 발명의 범위 내에 있는 용매화물로서 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 용어 "전구약물"은, 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체에서의 체류 시간 동안 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 치환기는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
알킬 그 자체, 및 알콕시, 알킬카르보닐 , 알킬아미노 , 알킬아미노카르보닐 , 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알킬카르보닐아미노에서의 " 알크 " 및 "알킬"은, 대체로 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알콕시는 예를 들어 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.
알킬카르보닐은 예를 들어 및 바람직하게는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 나타낸다.
알킬아미노는 (서로 독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 알킬 치환기를 갖는 알킬아미노 잔기를 나타낸다. (C1-C3)-알킬아미노는 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노 잔기 또는 각각의 경우에 알킬 치환기 당 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 및 바람직하게, 본 발명자들은 다음을 언급할 수 있다: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노.
알킬아미노카르보닐은 (서로 독립적으로 선택된) 1 또는 2개의 알킬 치환기를 갖는 알킬아미노카르보닐 잔기를 나타낸다. (C1-C3)-알킬아미노카르보닐은 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노카르보닐 잔기 또는 각각의 경우에 알킬 치환기 당 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노카르보닐 잔기를 나타낸다. 예를 들어 및 바람직하게, 본 발명자는 다음을 언급할 수 있다: 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노-카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐.
알콕시카르보닐은 예를 들어 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐을 나타낸다.
알콕시카르보닐아미노는 예를 들어 및 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노, n-헥속시카르보닐아미노, 메톡시카르보닐-N-메틸아미노, 에톡시카르보닐-N-메틸아미노, n-프로폭시카르보닐-N-메틸아미노, 이소프로폭시카르보닐-N-메틸아미노, tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노, n-펜톡시카르보닐-N-메틸아미노 및 n-헥속시카르보닐-N-메틸아미노를 나타낸다.
알킬카르보닐아미노는 예를 들어 및 바람직하게는 아세틸아미노, 아세틸-N-메틸아미노, 에틸카르보닐아미노 및 에틸카르보닐-N-메틸아미노를 나타낸다.
시클로알킬은 대체로 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 고리는 또한 부분 불포화될 수 있는 시클로알킬 기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다.
아릴은 대체로 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노- 내지 트리시클릭 방향족 카르복실 잔기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 페난트레닐을 나타낸다.
헤테로아릴은 대체로 5 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자 및 5개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 S, O 및 N 계열 중의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 잔기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐을 나타낸다.
헤테로시클릴은 대체로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자 및 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 N, O, S, SO, SO2 계열 중의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭의 비-방향족 헤테로시클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로시클릴 잔기는 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. O, N 및 S 계열 중의 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 8-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 잔기가 바람직하다. 예를 들어 및 바람직하게, 본 발명자들은 다음을 언급할 수 있다: 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 나타낸다.
중수소 또는 D는 각 위치에서 중수소 비율이 자연 발생 동위원소 비에 비해 크게 증가한 물질, 예를 들어 동위원소 순도가 10 내지 100％, 특히 동위원소 순도가 50, 60, 70, 80, 90％ 또는 그 초과인 화합물을 지칭하는데 사용된다.
퍼플루오린화 - C 1 - C 4 - 알킬은 대체로 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 완전히 플루오린화된 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타플루오로이소프로필을 나타낸다.
부분 플루오린화 - C 1 - C 4 - 알킬은 대체로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 부분 플루오린화된 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 나타내며, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸, 1,1,3,3,3-펜타플루오로프로필, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로부틸, 1,2,2,3,3,3-헥사플루오로-1-메틸프로필, 1,1,3,3,3-펜타플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-(트리플루오로메틸)에틸, 2-플루오로-1,1-비스(플루오로메틸)에틸로부터 선택되나 이에 제한되지 않는다. 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,3,3,3-펜타플루오로프로필, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 및 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸이 바람직하고, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 및 1,1,3,3,3-펜타플루오로프로필이 특히 바람직하다.
퍼플루오린화 - C 3 - C 7 - 시클로알킬은 대체로 3 내지 7개, 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전히 플루오린화된 시클로알킬 기를 나타내며, 예를 들어 및 바람직하게는 퍼플루오로시클로펜틸 및 퍼플루오로시클로헥실을 나타낸다.
부분 플루오린화 - C 3 - C 7 - 시클로알킬은 대체로 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 부분 플루오린화된 시클로알킬 기를 나타내며, 2,2-디플루오로시클로헵틸, 2-플루오로시클로헵틸, 3,3-디플루오로시클로헵틸, 3-플루오로시클로헵틸, 4,4-디플루오로시클로헵틸, 4-플루오로시클로헵틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 4-플루오로시클로헥실, 3,3-디플루오로시클로헥실, 3-플루오로시클로헥실, 2,2-디플루오로시클로헥실, 2-디플루오로시클로헥실, 3,3-디플루오로시클로펜틸, 3-플루오로시클로펜틸, 2,2-디플루오로시클로펜틸, 2-플루오로시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-플루오로시클로부틸, 2,2-디플루오로시클로부틸, 2-플루오로시클로부틸, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필로부터 선택되나 이에 제한되지 않는다. 4,4-디플루오로시클로헥실, 4-플루오로시클로헥실, 3,3-디플루오로시클로헥실, 3,3-디플루오로시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸 및 2,2-디플루오로시클로프로필이 바람직하다. 4,4-디플루오로시클로헥실이 특히 바람직하다.
결합 상의 기호 *는 분자에서의 부착 위치를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에서의 잔기가 치환되는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 잔기는 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 1회 초과로 발생하는 모든 잔기의 경우, 그의 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환기로의 치환이 바람직하다. 1개의 치환기로의 치환이 아주 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 하나 이상의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 플루오린을 나타내고,
X가 수소, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, 중수소, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, 알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있고,
R8 및 R9가 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내고,
R10 및 R11이 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내고,
Y가 -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 또는 2 내지 4개의 플루오린 원자를 갖는 -C3-C7-시클로알킬을 나타내고,
m이 4, 5 또는 6을 나타내고,
n이 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,
p가 0, 1 또는 2를 나타내고,
q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것인,
모든 결정 변형을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, R1, R2, R3, R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 1개 이상 및 최대 2개의 플루오린 원자가 함유되어야 하고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R7이 수소를 나타내고,
X가 수소, -C1-C4-알킬, 시클로프로필-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, -CN, 메톡시, -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)O벤질로 1회 또는 -F 또는 중수소로 1회 또는 수회 임의로 치환될 수 있거나, 또는 X가 메틸-S(O)2- 또는 메틸카르보닐-로부터 선택되고,
Y가 -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 또는
Figure pct00003
를 나타내고,
m이 5 또는 6을 나타내고,
n이 3, 4 또는 5를 나타내고,
p가 0, 1 또는 2를 나타내고,
q가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것인,
모든 결정 변형을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 1개 이상 및 최대 2개의 플루오린 원자가 함유되어야 하고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내되, R5 및 R6이 동시에 플루오린을 의미하지는 않고,
X가 중수소로 임의로 치환된 C1-C4-알킬-을 나타내고,
Y가 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내고,
m이 5 또는 6을 나타내고,
n이 3 또는 4를 나타내고,
p가 1 또는 2를 나타내고,
q가 2, 3, 4 또는 5를 나타내거나, Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q가 0 또는 1을 나타내는 것인,
모든 결정 변형을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물의 바람직하다.
화학식 I의 하위유형으로서, 모든 결정 변형을 포함하는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
R12는 3,5-디플루오로페닐-, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐-, 4-플루오로페닐을 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 R5 및 R6은 동시에 플루오린을 의미하지는 않고,
X는 중수소로 임의로 치환된 C1-C4-알킬-을 나타내고,
Y는 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내고,
m은 6을 나타내고,
n은 3 또는 4를 나타내고,
p는 1 또는 2를 나타내고,
q는 2, 3, 4 또는 5를 나타내거나, Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q는 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 또한 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 하나 이상의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 플루오린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있고, 임의로 수소 원자는 또한 중수소 원자로 대체될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 할로겐 및/또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R10 및 R11이 수소를 나타내거나 할로겐 및/또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 -C1-C4-알킬 또는 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 C3-C8-시클로알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 4, 5, 6 또는 7을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 p가 0, 1 또는 2을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 하나 이상의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 플루오린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, 중수소, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, 알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R10 및 R11이 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 또는 2 내지 4개의 플루오린 원자를 갖는 -C3-C7-시클로알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 4, 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1, R2, R3, R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 1개 이상 및 최대 2개의 플루오린 원자가 함유되어야 하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R7이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 수소, -C1-C4-알킬, 시클로프로필- (이들은 -OH, -CN, 메톡시, -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OBn으로 1회 또는 -F 또는 중수소로 1회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음), 메틸-S(O)2- 또는 메틸카르보닐-을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 또는
Figure pct00005
를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 3, 4 또는 5를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내되, R5 및 R6이 동시에 플루오린을 의미하지는 않는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 C1-C4-알킬-을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 5 또는 6을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 3 또는 4를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 p가 1 또는 2를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q가 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q가 0 또는 1을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R12가 3,5-디플루오로페닐-, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐-, 4-플루오로페닐을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 R5 및 R6은 동시에 플루오린을 의미하지는 않는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X가 C1-C4-알킬-을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 6을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 3 또는 4를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 p가 1 또는 2를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q가 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q가 0 또는 1을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
잔기의 특정 조합 또는 바람직한 조합에서 개별적으로 기재된 잔기의 정의는 필요한 경우 또한 기재된 특정 조합의 잔기와 관계없이 또다른 조합의 잔기의 정의로 대체된다.
상기 기재된 바람직한 범위의 둘 이상의 조합은 아주 특히 바람직하다.
상기 제공된 잔기의 정의는 일반적으로 또는 바람직한 범위에서 화학식 I의 최종 생성물 및 상응하게는 각 경우의 생성에 필요한 원 물질 또는 중간체에 적용된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 I 또는 화학식 I의 하위유형으로서의 화합물 II의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 설명될 수 있다.
특허 명세서 WO 03/033461 A1에서와 같이 제조된 중간체 5는 하기 일반 반응식 (합성 반응식 1) (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 제공된 의미를 가짐)에 도시되어 있다.
<합성 반응식 1>
Figure pct00006
중간체 2는 본 조건 하에서 안정한 유기 용매의 첨가 하에 또는 첨가 없이 물에서의 염기성 촉매작용 하에 당업자에게 공지된 아세트알데히드와 1개의 중간체 1 (예를 들어 알드리치 (Aldrich), ABCR에서 시판됨)을 축합 반응시켜 합성한다. (Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901). 1 내지 30℃에서 디클로로메탄의 첨가 하에 수산화칼륨과 반응시키는 것이 특히 바람직하다. 이어서, 중간체 3은 당업자에게 공지된 뇌베나겔 (Knoevenagel) 조건에 따라 아릴아세트산 (예를 들어 알드리치, ABCR에서 시판됨)과 반응시킨다 (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). 환류 하에 90℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 트리에틸아민과 반응시키는 것이 특히 바람직하다. 중간체 4는 당업자에게 공지된 촉매 수소화에 의해 합성한다 (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie" [Methods of organic chemistry], Vol. 4/1c Part 1, p. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). 중간체 5는 당업자에게 친숙한 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 고리-폐쇄 방법에 의해 제조한다 (Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). 0 내지 30℃의 온도 범위에서 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 중 오산화인의 사용이 특히 바람직하다고 언급될 수 있다.
별법으로, 중간체 5는 합성 반응식 2 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 제공된 의미를 가짐)에 따라 생성할 수 있다.
<합성 반응식 2>
Figure pct00007
중간체 5는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 중간체 K의 아릴화에 의해 제조할 수 있다 (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71, 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). 이를 위해, 팔라듐 화합물 (예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3)을, 40 내지 160℃의 온도에서 염기 (예를 들어, 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 트리칼륨 포스페이트, 세슘 카보네이트) 및 방향족 할라이드 또는 트리플레이트를 갖는 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸-메틸 에테르)에서 리간드 (예를 들어, BINAP, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 산트포스 (xantphos), 트리페닐포스핀, DTPF, 1,1'-비스(디-o-톨릴포스피노)페로센, 1,3-디-tert-부틸-2-클로로-1,3,2-디아자포스폴리딘, 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민)과 반응시킨다. 사용되는 온도는 또한 용매에 좌우된다. 사용되는 팔라듐 화합물은 또한 미리 상응하는 리간드, 예를 들어 (ItBu)Pd(알릴)Cl, (IPr)Pd(acaac)Cl, Pd(dppf)Cl, [PdBrPtBu]2에 결합되어 있다. 특히 바람직하게는, 팔라듐(II) 아세테이트와 BINAP 또는 산트포스 또는 알릴클로로(1,3-비스(2,6-디-이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴)팔라듐을 반응에 사용한다. 60 내지 80℃에서 THF 중 염기로서 알콜의 알칼리 염이 특히 바람직하다. 환류 하에 THF 중 팔라듐(II) 아세테이트, 산트포스, 나트륨 tert-부탄올레이트와의 반응이 아주 특히 바람직하다. 초과량의 아릴 할라이드는 가능한 한 낮게 유지되어야 하며, 바람직하게는 단지 1 당량의 아릴 할라이드 및 1 당량의 케톤을 사용한다.
중간체 10은 하기 합성 반응식 3 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 및 m은 화학식 I에 제공된 의미를 가짐)에 따라 합성할 수 있다.
<합성 반응식 3>
Figure pct00008
중간체 6은 당업자에게 공지된 조건에 따라 제조할 수 있다 (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97; J. Org. Chem. 1996, 61, 8536; Synthesis 2002, 2064). 또한, 노나플루오로부틸 잔기가 예를 들어 트리플루오로메틸로 대체된 유사한 퍼플루오린화 술포닐에놀 에테르를 생성할 수 있다. 에테르 또는 할로겐화 용매 중 유기 아민 존재 하의 반응이 중간체 6의 생성에 특히 바람직하다. 0 내지 15℃로 냉각시키면서 염기로서 2,3,4,5,7,8,9,10-옥타히드로피리도[1,2-4][1,3]디아제핀을 갖는 테트라히드로푸란/메틸 tert-부틸 에테르 중 노나플루오로부틸술포닐 플루오라이드와의 반응이 아주 특히 바람직하다. 중간체 7은 당업자에게 공지된 바와 같이 비양성자성 용매 중 아미노 염기 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4, Pd(Cl)2(PPh3)2 및 동일한 상업용 촉매)를 이용하는 소노가쉬라 (Sonogashira)에 따라 제조할 수 있다 (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568). 60 내지 100℃에서 DMF 중 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 및 트리에틸아민과의 반응이 특히 바람직하다. 중간체 8은 전이 촉매 및 수소를 이용하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다 (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541). 팔라듐에 의한 수소화가 특히 바람직하다. 염기, 예를 들어 수산화칼륨이 첨가된 메탄올 중의 수소화가 아주 특히 바람직하다. 중간체 9를 얻기 위해, 메틸 에테르를 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 절단하여야 한다 ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, p. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). 삼브롬화붕소에 의한 절단이 특히 바람직하고, 0 내지 10℃에서 불활성 용매 (예를 들어 디클로로메탄) 중 냉각시키면서 피리딘 유도체 (예를 들어, 루티딘)의 첨가 하에 삼브롬화붕소에 의한 메틸 에테르 절단이 아주 특히 바람직하다. 실시예 화합물의 제조를 위해, 측쇄에 있는 중간체 10은 당업자에게 공지된 바와 같이 활성화 형태로 변환된다 (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). 0 내지 10℃에서 불활성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소에 의한 브로민 화합물로의 전환이 특히 바람직하다.
중간체 11은 합성 반응식 4에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 할로겐은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, n은 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X1은 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 4>
Figure pct00009
중간체 11은 당업자에게 공지된 조건에 따라 제조할 수 있다 (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700).
중간체 16은 합성 반응식 5에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 Y, q, n은 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X2는 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 5>
Figure pct00010
시판용 중간체 12 (예를 들어, 알드리치)는 당업자에게 공지된 방법에 의해 중간체 13으로 전환시킨다 (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671). 중간체 14는 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다 (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). 중간체 15는 당업자에게 공지된 합성 방법에 의해 제조한다 (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). 중간체 16은 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성한다 (Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
중간체 18은 합성 반응식 6에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 Y, q, n은 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X3은 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 6>
Figure pct00011
중간체 17은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). 메타퍼아이오데이트에 의한 산화가 특히 바람직하다. 나트륨 메타퍼아이오데이트에 의한 산화가 아주 특히 바람직하다. 중간체 18은 중간체 16에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 20은 합성 반응식 7에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 Y, q, n은 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X4는 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 7>
Figure pct00012
중간체 19는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189). 과산에 의한 산화가 특히 바람직하다. 중간체 20은 중간체 16에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
중간체 14는 또한 합성 반응식 8에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 Y 및 q는 화학식 I에 제공된 의미를 갖는다.
<합성 반응식 8>
Figure pct00013
중간체 14는 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 할로겐 화합물로부터 제조할 수 있다 (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231).
중간체 16, 18 및 20은 별벌으로 합성 반응식 9를 통해 제조할 수도 있으며, 여기서 Y, p, q, n은 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X5는 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 9>
Figure pct00014
중간체 21은 중간체 15에 대해 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 토실레이트 13 또는 상응하는 할로겐 화합물을 중간체 11과 반응시켜 합성한다. 중간체 22로의 전환은 중간체 17 및 19의 제조 방법과 유사하게 일어난다. 중간체 21 또는 22로부터 출발하여 중간체 16, 18 및 20으로의 전환은 당업자에게 공지된 방법에 의해 일어날 수 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, p. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). 산에 의한 절단이 특히 바람직하고, 트리플루오로아세트산에 의한 절단이 아주 특히 바람직하다.
실시예 화합물은 합성 반응식 10에 따라 중간체 16, 18 또는 20을 중간체 10과 반응시켜 합성할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, Y는 화학식 I에 제공된 의미를 갖고, X6은 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, 알콕시로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
<합성 반응식 10>
Figure pct00015
실시예 화합물은 합성 반응식 10에 따라 중간체 16, 18 또는 20을 중간체 10과 반응시켜 합성하였다. 반응은 중간체 15에서 중간체 16으로의 전환에 대해 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중 알칼리 금속 아이오다이드 및 알칼리 금속 카보네이트의 존재 하의 반응이 특히 바람직하다.
추가의 실시예 화합물은 합성 반응식 11에 따라 X6 = H를 의미하는 실시예 화합물을 X7이 C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬- (이들은 -OH, 중수소, 할로겐, -CN, NR7R8, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)NR9R10, 알콕시 또는 -C(O)OC1-C6-알킬로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있음)을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 실시예 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<합성 반응식 11>
Figure pct00016
합성 반응식 11에 따른 반응은 중간체 15에서 중간체 16으로의 전환에 대해 기재된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
추가의 실시예 화합물은 합성 반응식 12에 따라 X7 = -C(O)OC1-C6-알킬로 1회, 2회 또는 수회 치환된 C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 의미하는 실시예 화합물을 X8 = -C(O)OH로 1회, 2회 또는 수회 치환된 C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 의미하는 실시예 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<합성 반응식 12>
Figure pct00017
X7 = -C(O)OC1-C6-알킬로 1회, 2회 또는 수회 치환된 C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 의미하는 실시예 화합물을, X8 = -C(O)OH로 1회, 2회 또는 수회 치환된 C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 의미하는 실시예 화합물로 가수분해하는 것은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다 ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, p. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367). 알칼리 수용액 및 알콜과의 반응이 특히 바람직하다. 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, NaOH, KOH, LiOH)와의 반응이 아주 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 예상할 수 없는 가치있는 약리학적 및 약력학적 작용 스펙트럼을 나타낸다. 이들은 따라서 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약픔으로서 사용하기에 적합하다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 "치료"는 예방을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 제약 효능은 그의 SERM으로서의 작용에 의해 설명될 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 바람직하게는 부인과 질환의 치료 및/또는 예방, 남성갱년기 및 폐경기 증상의 완화, 즉 남성 및 여성 호르몬 대체 요법 (HRT), 즉 예방 및 치료 둘 다; 월경곤란증을 수반한 문제의 치료; 기능장애성 자궁 출혈의 치료; 여드름의 치료; 심혈관 질환의 예방 및 치료; 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증의 치료; 죽상동맥경화증의 예방 및 치료; 동맥 평활근 세포 증식의 억제; 신생아의 호흡 곤란 증후군의 치료; 원발성 폐 고혈압의 치료; 골다공증의 예방 및 치료 (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); 폐경기 여성, 자궁절제된 여성 또는 LHRH 효능제 또는 길항제로 치료된 여성에서의 골 손실 예방; 정자 성숙의 억제; 류마티스 관절염의 치료; 알츠하이머 질환의 예방; 자궁내막증의 치료; 근종의 치료; LHRH 유사체와 조합된 근종 및 자궁내막증의 치료; 호르몬-의존성 종양 (폐경전 여성에서도), 예를 들어 유방암 또는 자궁내막 암종의 치료, 전립선 질환의 치료, 유방의 양성 질환, 예를 들어 유선증의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이들의 약리학적 프로파일을 기준으로, 본 발명에 따른 화합물은 남성 및 여성 피임 모두에 적합하다.
본 발명은 또한 불임의 치료 및 배란의 유도를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 뇌졸중 및 알츠하이머 질환 및 뉴런의 세포성 사멸이 수반되는 중추신경계의 다른 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다. 예를 들어 및 바람직하게는, 하기하는 에스트로겐, 게스타겐 및 프로게스테론 수용체 길항제가 적합한 조합 활성 물질로서 언급될 수 있다.
에스트로겐은 에스트로겐 효능을 나타내는 화합물 (천연 발생 또는 합성의 스테로이드성 및 비-스테로이드성 화합물)이다. 이러한 화합물로는 예를 들어 다음이 있다: 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 술파메이트, 에스트라디올 발러레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 공액 에스트로겐 (공액 에퀸 에스트로겐 포함), 예컨대 에스트론 술페이트, 17β-에스트라디올 술페이트, 17α-에스트라디올 술페이트, 에퀼린 술페이트, 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 에퀼레닌 술페이트, 17β-디히드로에퀼레닌 술페이트 및 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트. 특히 흥미로은 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 술파메이트, 에스트라디올 발러레이트, 에스트라디올-15-벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀 및 에스트론 술페이트이다. 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 및 메스트라놀이 에스트로겐으로서 바람직하고, 에티닐에스트라디올이 특히 바람직하다.
게스타겐은 본 발명의 의미상 천연 프로게스테론 그 자체, 또는 프로게스테론 그 자체와 마찬가지로 프로게스테론 수용체에 결합하며 배란 억제량을 초과하는 투여량에서 배란을 억제하는 합성 (스테로이드성 및 비-스테로이드성) 유도체로서 이해된다. 게스타겐의 예로서 다음이 언급될 수 있다: 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노레티스테론, 디드로게스테론, 드로스피레논, 3-베타-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 (= 에토노게스트렐), 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르프로게스테론, 아세톡시프레그네놀론, 알릴에스트레놀, 암게스톤, 클로로마디논, 시프로테론, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디히드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 가스트리논, 게스토덴, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시프로게스테론, 리네스트레놀 (= 리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜렌게스트롤, 노메게스트롤, 노레틴드론 (= 노레티스테론), 노레티노드렐, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐 포함), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 퀸게스타놀, (17알파)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 티볼론, 트리메게스톤, 알게스톤, 아세토페니드, 네스토론, 프로메게스톤, 17-히드록시프로게스테론 에스테르, 19-노르-17히드록시프로게스테론, 17알파-에티닐-테스토스테론, 17알파-에티닐-19-노르테스토스테론, d-17베타-아세톡시-13베타-에틸-17알파-에티닐-곤-4-엔-3-오녹심 또는 WO 00/66570에 개시된 화합물, 특히 타나프로게트. 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노레티스테론, 드로스피레논, 디드로게스테론 및 디에노게스트가 바람직하다. 드로스피레논 및 디에노게스트가 특히 바람직하다.
프로게스테론 수용체 길항제는 프로게스테론의 그의 수용체에 대한 작용을 억제하는 화합물이다. 예를 들어, 본 발명자들은 RU 486, 오나프리스톤, 로나프리산 (11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17β-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온, WO 98/34947 참조) 및 WO 08/58767에 청구된 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 유기 및 무기 산 부가의 생리학상 적합한 염)을 함유하는 제약 제제 및 특히 상기 언급된 적응증을 위한 의약품의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화합물은 경구 및 비경구 투여 둘 다에 의해, 상기 언급된 적응증에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골형성을 위해 또는 골 질량의 손실을 일으키는 요법 (예를 들어 글루코코르티코이드를 이용한 요법, 화학요법)에 대한 지지 요법으로서 천연 비타민 D3 또는 칼시트롤 유사체와 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 프로게스테론 수용체 길항제와 조합되거나 순수 에스트로겐과 조합되어 사용될 수 있으며, 특히 호르몬 대체 요법에서의 사용 및 부인과 장애의 치료 및 여성 임신의 제어를 위해 사용될 수 있다. 폐경전후 또는 폐경기 상태의 선택적 에스트로겐 요법을 위해 동시, 순차 또는 별개 사용하기 위한 에스트로겐 및 순수 항-에스트로겐을 함유하는 치료 제품이 EP-A 0 346 014에 이미 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 특히 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 근종 또는 월경 장애, 예를 들어 월경곤란증 또는 월경과다증의 치료 또는 호르몬-의존성 종양, 예를 들어 유방암의 치료를 위해 폐경전 여성에서 사용하기 위해, 게스타겐, 게스타겐 작용을 나타내는 물질 또는 COC (조합된 경구 피임약) 조합되어 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 연속적 (예를 들어 1일 1회) 및 간헐적 투약계획 둘 다로 투여될 수 있다. 본 발명자들은 예를 들어 (그러나 배타적이지는 않음) 1주 1회, 1월 1회, 여러 날의 기간 동안 매일, 여성 월경 주기의 특정 일 (예를 들어 분비 단계의 연속 14일 또는 월경 주기의 중간에 여러 날)과 같은 치료 투약계획을 언급할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 보다 긴 치료 기간 (예를 들어, 연속 14 내지 168일)에 걸쳐 연속적으로 투여된 후 치료 중단되는데, 이는 설정되거나 (예를 들어 14 내지 84일) 융통성 있게 다음 월경 출혈시까지 지속된다. 이들 간헐적 치료 투약계획에서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 상기 언급된 조합 요법과 조합되어 투여될 수 있으며, 이들은 그의 차례대로 연속적으로 또는 간헐적으로도 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적 및/또는 국소적 작용을 나타낼 수 있다. 이러한 목적으로, 그들은 적합한 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 적용 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적조합 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 급속 방출 및/또는 변형 방출되며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해 형태로 함유하는, 종래 기술에 따라 작용하는 투여 형태는 경구 적용, 예를 들어 정제 (비코팅 정제 또는 예를 들어 장용성 코팅 또는 지연 용해되는 코팅 또는 불용성 코팅 (본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어함)을 갖는 코팅 정제), 구강에서 급속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조제, 캡슐 (예를 들어 경질-젤라틴 또는 연질-젤라틴 캡슐), 코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액에 적합하다.
비경구 적용은 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내로) 일어날 수 있거나, 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내로) 일어날 수 있다. 비경구 적용에 적조합 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 무균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로에 적조합 투여 형태는 예를 들어 흡입 제약 형태 (예를 들어 분말 흡입기, 분무기), 점비액, 용액 및 분무제; 혀, 설하 또는 구강 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 좌제 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포 분말, 암플란트, 약물 방출을 위한 자궁내 시스템 IUS (예를 들어, 자궁내 코일), 질 고리 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 기재된 투여 형태로 변환될 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와의 혼합에 의해 공지된 방식 그 자체로 일어날 수 있다. 이들 부형제는 특히 비히클 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 맛 및/또는 향 교정제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 통상 하나 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약품 및 상기 기재된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
경구 투여의 경우에, 1일 양은 체중 kg 당 약 0.01 내지 100 mg이다. 투여될 화학식 I의 화합물의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변하며 모든 유효량을 포함할 수 있다. 치료될 상태 및 투여 방법에 따라, 투여되는 화합물의 양은 하루에 체중 kg 당 0.01 내지 100 mg일 수 있다.
그럼에도 불구하고, 임의로는, 즉 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개인의 반응, 제제 유형 및 적용이 일어나는 시점 또는 간격에 따라 상기 기재된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량보다 적게 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 상기 기재된 최대 한계를 넘어야 한다. 보다 많은 양의 투여의 경우, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 타당할 수 있다.
도 1a: SERM 랄록시펜 및 순수 항-에스트로겐 (SERD)과 비교하여 실시예 화합물 115의 간성 에스트로겐 활성의 결정. 각각의 경우에, 0일차 (처리 전)의 콜레스테롤 수준을 8일차 (처리 종료 후)의 콜레스테롤 수준과 비교하여 나타낸다. 모든 투여량에서 콜레스테롤 수준의 현저한 저하를 유도하는 랄록시펜과 비교하여, 실시예 화합물 115의 경우 이는 높은 투여량에서만 관찰된다.
도 1b: SERM 랄록시펜과 비교하여 실시예 화합물 44의 간성 에스트로겐 활성의 결정. 각각의 경우에, 0일차 (처리 전)의 콜레스테롤 수준을 8일차 (처리 종료 후)의 콜레스테롤 수준과 비교하여 나타낸다. 모든 투여량에서 콜레스테롤 수준의 현저한 저하를 유도하는 랄록시펜과 비교하여, 실시예 화합물 44 및 118의 경우 이는 높은 투여량에서만 관찰된다.
도 2a: 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 투여량에서의 래트 자궁내막증 모델에서의 실시예 115로부터의 화합물의 시험. 이는 처리의 개시 전 동물 당 병변의 평균 크기 (각각의 경우에 좌측의 상자그림) 및 처리 28일 후 병변의 평균 크기 (각각의 경우에 우측의 상자그림)를 나타낸다. 1 mg/kg의 투여량에서, 부형제 군과 비교하여, 처리의 결과로 인해 병변의 크기의 유의한 감소가 있다.
도 2b: 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량에서의 래트 자궁내막증 모델에서의 실시예 44로부터의 화합물의 시험. 이는 처리의 개시 전 동물 당 병변의 평균 크기 (각각의 경우에 좌측의 상자그림) 및 처리 28일 후 병변의 평균 크기 (각각의 경우에 우측의 상자그림)를 나타낸다. 1 mg/kg의 투여량에서 시작하여, 처리 전 및 후의 병변의 크기를 비교함으로써 병변의 크기의 유의한 감소를 볼 수 있다.
도 2c: 0.3 mg/kg 내지 13 mg/kg의 투여량에서의 래트 자궁내막증 모델에서의 독립적인 실험, 예를 들어 2c에서의 실시예 44로부터의 화합물의 시험. 이는 처리 전 및 후를 비교하여 처리군 당 병변의 크기의 상대적 변화를 나타낸다 (3개의 투여량 모두는 병변의 유의한 감소를 야기함).
도 2d: 2c에 나타낸 실험으로부터의 처리된 동물의 에스트라디올 수준. 이는 주에 따라 분류된 각각의 투여량 군의 혈액 에스트라디올 수준을 나타낸다. 점선은 래트의 발정기 중에 기재된 에스트라디올 수준을 나타낸다. 언급된 투여량에서 실시예 화합물 44로 처리된 어떠한 군도 자연적으로 발생하는 에스트라디올 수준의 초과 또는 미만을 나타내지 않는다 (점선에 의해 특징화됨).
도 3a: 골-보호적 작용 (먼쪽 경골에서의 섬유주 골 질량 밀도). 실시예 화합물 44는, 난소 절제된 동물과 비교하여, 이미 1 mg/kg 투여량으로 개시된 골 질량의 현저한 보존을 나타낸다. o = OVX 대조군으로부터 통계적으로 유의한 차이, e = OVX + E2로부터 통계적으로 유의한 차이, s = OVX + SERM (랄록시펜)으로부터 통계적으로 유의한 차이.
도 3b: 자궁 중량에 대한 효과. 시험된 투여량에서, 실시예 화합물 44는 에스트라디올 및 대조군 SERM과 비교하여, 미미한 향자궁성 작용만을 나타낸다. o = OVX 대조군으로부터 통계적으로 유의한 차이, e = OVX + E2로부터 통계적으로 유의한 차이, s = OVX + SERM (랄록시펜)으로부터 통계적으로 유의한 차이.
도 4a: 호르몬적 무손상 여성 래트에서 장기간 적용시 성인에서의 자궁 중량에 대한 효과. 시험된 투여량에서, 실시예 화합물 44는 경구 적용 후 투여량-의존적 감소를 나타냈다. SHAM 대조군 (난소의 제거가 없는 모의 수술)과 비교하여, 이 감소는 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량에서 통계적으로 유의하다 ("sss"로 나타냄). 난소 절제된 동물 (OVX)은 예상된 바와 같이 자궁 중량에서 유의한 감소를 나타낸다. 점선은 SHAM 대조군 (위)에서의 상대적 자궁 중량 및 난소절제 후의 상대적 자궁 중량 (OVX) (아래)을 나타낸다.
도 4b: 실시예 화합물 44로의 2개월의 기간 동안의 처리 후 도 4a로부터의 동물에서의 먼쪽 경골에서의 섬유주 골 질량 밀도에 대한 효과. 이는 실험의 기간 중 골 질량 밀도의 상대적 변화를 나타낸다. 100％는 골 질량 밀도의 무 증가 또는 감소에 상응하고, 100％ 미만의 값은 감소에 상응하고, 100％ 초과의 값은 이 파라미터의 증가에 상응한다. 난소 절제된 동물은 예상된 바와 같이, 2개월 후, 골 질량 밀도의 감소를 나타낸다 (SHAM 대조군과 비교하여 유의함 ("sss"에 의해 나타냄)). 놀랍게도, 실시예 화합물 44는 임의의 시험된 투여량에서 골 질량 밀도의 유의한 감소를 나타내지 않는다 (SHAM군에서 실험의 기간 중 골 질량의 약간의 증가가 있다는 사실로 인해, 1 mg/kg에서는 SHAM 대조군으로부터 작은 유의한 차이가 있음). 점선은 난소절제를 통한 골 질량 밀도의 감소 (아래) 또는 100％에서의 골 질량의 유지 (위)를 명확하게 한다.
도 5: 소아 래트에서의 유선 분화에 대한 효과. 제곱 밀리미터 당 유방 분비 단위의 수를 종말점으로서 나타낸다. 소아, 난소 절제된 래트의 에스트로겐 E1 및 게스타겐 R5020으로의 처리는 유선 분화의 유도를 야기한다 (비히클과 E1 + R5020을 비교함). E1 및 R5020의 조합 투여 및 실시예 화합물 44의 증가하는 투여량은 이 효과의 투여량-의존적 감소를 야기할 수 있다 (E1 + R5020과 바로 인접한 회색-음영 처리된 막대를 비교함). 실시예 화합물 44와 게스타겐 R5020 단독 또는 에스트로겐 단독과의 투여는 임의의 효능있는 유도성 잠재력을 나타내지 않았다 (비히클을 가장 우측에 있는 2개의 막대와 비교함).
하기 시험 및 실시예에서의 ％는, 달리 기재되지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 용매의 비율, 용해율 및 액체/액체 용액의 농도에 대한 정보는 각 경우 부피에 관한 것이다.
약어, 화학의 목록
약어 및 두문자어 :
CI 화학적 이온화 (MS)
TLC 박막 크로마토그래피
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
of theor. 이론치의 (수율과 관련됨)
ESI 전자분무 이온화 (MS)
GC-MS 질량 분광법과 커플링된 가스 크로마토그래피
h 시간(들)
HPLC 고성능 (고압) 액체 크로마토그래피
LC-MS 질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피
실측 질량 질량 스펙트럼에서 발견된 질량
min 분(들)
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
Rf 체류 지수 (TLC)
Rt 체류 시간 (HPLC)
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 발명에 따른 화합물의 정제
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 워터스 (Waters) 사로부터의 자동정체기 장치 (UV-검출 및 전자분무 이온화에 의한 화합물의 검출)를 시판용의 프리팩킹된 HPLC 컬럼 (예를 들어 엑스브릿지 (XBridge) 컬럼 (워터스), C18, 5μm, 30 x 100 mm)과 조합하여 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 아세토니트릴 / 물 + 0.1％ TFA 또는 0.1％ 포름산을 용매계로서 사용하였다. 아세토니트릴 대신에, 예를 들어 메탄올을 사용할 수도 있다.
정제 동안의 유속은 50 mL/분이었다.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물을 하기 방법에 의해 정제하였다 (HPLC-방법 1): 워터스 HPLC 자동정제 시스템 펌프 2525, 샘플 매니저 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, 컬럼: 엑스브릿지 C18, 5 μm, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴을 함유하는 물 99:1, 0-1분; 99:1 → 1:99, 1-7.5분; 1:99, 7.5-10분, DAD 스캔 범위 210-400 nm 당 검출, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), 스캔 범위 160-1000 m/z.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물을 하기 방법에 의해 정제하였다 (HPLC-방법 2): 엑스브릿지 C18, 5 μm, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-메탄올을 함유하는 물 70:30, 0-1분; 70:30 → 1:99, 1-7.5분; 1:99, 7.5-10분, 다른 조건은 방법 1과 유사하였다.
냉동-건조 또는 진공 원심분리를 HPLC 용매 혼합물의 제거에 사용하였다. 그 결과 수득한 화합물은 TFA 염 또는 포르메이트 염의 형태일 수 있으며, 당업자에게 공지된 표준 실험 절차에 의해 각각의 유리 염기로 변환시킬 수 있다.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 이를 위해, 예를 들어 프리팩킹된 실리카겔 카트리지 (예를 들어 세파르티스 (Separtis) 사, 이솔루트 (Isolute)® 플래쉬 실리카 겔)를 플래쉬마스터 (Flashmaster) II 크로마토그래프 (아르고나우트 (Argonaut)/바이오티지 (Biotage)) 및 크로마토그래피 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 헥산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 및 메탄올과 조합하여 사용하는 것이 가능할 것이고, 암모니아 수용액의 첨가 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 구조적 분석:
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물을 LC-MS에 의해 분석하였다:
사용된 한가지 분석 방법은 하기 파라미터를 기준으로 하였다:
시스템 워터스 액쿼티 (System Waters Acquity) UPLC-MS: 이원 용매 매니저, 샘플 매니저/오거나이저, 컬럼 매니저, PDA, ELSD, SQD 3001, 컬럼: 액쿼티 BEH C18, 1.7 μm, 50x2.1 mm. 0.1％ TFA 함유 물 또는 0.1％ 포름산 함유 물을 용매 A로서 사용하였다. 용매 B는 아세토니트릴로 이루어졌다. 구배 0-1.6분 1-99％ B, 1.6 - 2.0분 99％ B, 유속 0.8 mL/분, 온도 60℃, 아세토니트릴/물 (7:3) 중의 샘플 용액 1.0 mg/mL, 주사 2.0 μl, DAD 스캔 범위 210-400 nm 당 검출, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), 스캔 범위 160-1000 m/z.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물을 LC-MS에 의해 분석하였다: LC-MS 분석으로부터의 체류 시간 Rt: 검출: UV = 200 - 400 nm (워터스 사로부터의 액쿼티 HPLC 시스템)/MS 100-800 달톤; 20 V (마이크로매스 (Micromass) / 워터스 ZQ 4000) (ESIpos 모드) (양으로 하전된 분자 이온의 생성을 위함); HPLC 컬럼: 엑스브릿지 (워터스), 2.1 x 50 mm, BEH 1.7 μm; 용매: A: 물/0.05％ 포름산, B: 아세토니트릴. 구배: 1.7분간 10-90％ B, 0.2분 동안 90％ B, 0.6분간 98-2％ B; 유속: 1.3 mL/분.
일부 경우에서 워터스 ZQ4000 기구 또는 단일 쿼드루폴 API (원자압 이온화) 질량 검출기 (워터스)를 질량 스펙트럼을 기록하는데 사용하였다.
하기 기호는 본 발명에 따른 화합물의 NMR 데이타에 사용된다:
Figure pct00018
중간체 1-2
(2E)-3-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴알데히드
Figure pct00019
50 g의 수산화칼륨을 250 mL 물에 용해시키고, 200 mL 디클로로메탄 중 50 g (0.324 mol)의 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드를 첨가하였다. 250 mL 물 중 57.16 g 아세트알데히드를 3시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 및 1일 동안 계속 교반하였다. 60 mL 물 중 15 g 아세트알데히드를 적가하였다. 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 아세트산-물 (1:4)에 의해 pH 5-6으로 조정하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5 및 90:10) 상에서 정제하였다. 38 g (이론치의 65％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00020
중간체 2-2
(2E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴알데히드
Figure pct00021
142 mL의 20％ 수산화칼륨 용액을 250 mL 디클로로메탄 중 50 g (0.324 mol)의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드에 첨가하였다. 210 mL 물 중 73 mL (1.298 mol)의 아세트알데히드를 2시간에 걸쳐 30℃ 미만에서 적가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 4일 각각에, 1 몰당량의 아세트알데히드 6 mL를 3부분으로 나누어 적가하고, 밤새 또는 주말에 걸쳐 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 아세트산-물 (1:3)에 의해 pH 5-6으로 조정하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 90:10, 85:15, 80:20 및 70:30) 상에서 정제하였다. 17.56 g (이론치의 30％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00022
중간체 1-3
(2E,4E)-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜타-2,4-디엔산
Figure pct00023
17.88 g (0.116 mol)의 (4-플루오로페닐)아세트산 및 32.2 mL (0.232 mol)의 트리에틸아민을 19.00 g (0.105 mol)의 (2E)-3-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴알데히드 및 21.9 mL (0.232 mol)의 아세트산 무수물에 첨가하였다. 100℃에서 10시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/5 부피％ 진한 염산 함유 물 상에 붓고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 디이소프로필 에테르-헥산 (1:1)을 잔류물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하고, 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 21.0 g (이론치의 63％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00024
중간체 2-3
(2E,4E)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜타-2,4-디엔산
Figure pct00025
15.3 mL (162.2 mmol)의 아세트산 무수물 및 22.5 mL (162.3 mmol)의 트리에틸아민을 15.2 g (84.4 mmol)의 (2E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴알데히드 및 13 g (84.3 mmol)의 (4-플루오로페닐)아세트산에 첨가하였다. 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 제2 혼합물 (15.95 g (88.5 mmol)의 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-프로페날)과 함께, 800 mL의 얼음/5 부피％ 진한 염산 함유 물 상에 붓고, 교반하였다. 300 mL 디클로로메탄으로 2회 및 500 mL 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 모든 고체가 용해될 때까지 가열한 다음, 200 mL 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산과 디이소프로필 에테르의 혼합물 (1:1)에서 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 마지막으로 얼음 조에서 냉각시키고, 고체를 흡입에 의해 여과하고, n-헥산-디이소프로필 에테르 (1:1)로 다시 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 38.67 g (이론치의 71％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00026
중간체 4에 대한 실시예
4의 제조에 대한 일반 설명 4: 1 g의 디엔카르복실산을 20 mL 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 표준압에서 활성탄 상의 10 중량％ 팔라듐 0.1 g으로 수소가 완전히 흡착될 때까지 수소화하였다. 촉매를 규조토 (kieselguhr) 상에서 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 정량적으로 형성시켰다.
중간체 1-4
5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00027
21.0 g (66.4 mmol)의 (2E,4E)-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜타-2,4-디엔산을 일반 설명 4에 따라 반응시켰다.
Figure pct00028
중간체 2-4
5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00029
38.9 g (123.0 mmol)의 (2E,4E)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜타-2,4-디엔산을 일반 설명 4에 따라 반응시켰다. 39.5 g (이론치의 100％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00030
중간체 5에 대한 실시예
5의 제조에 대한 일반 설명 5 (공기의 습도 제외): 1 g 카르복실산을 5-7.2 mL의 메탄술폰산 중에 용해시키고, 2.7-2.8 당량의 오산화인을 냉각시키면서 여러번 나누어 첨가하였다. 실온에서 3-16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 내에 붓고, 에틸 아세테이트와 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 2M 수산화나트륨 용액으로 세척수가 pH 7-8이 될 때까지 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
5의 제조에 대한 일반 설명 5-A (공기의 습도 제외): 1 g 카르복실산을 대략 5-10 mL의 트리플루오로메탄술폰산 중에 용해시켰다. 2.8 당량의 오산화인을 5-20℃에서 3번으로 나누어 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 내에 붓고, 추가 30분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트와 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물, 포화 염화나트륨 용액 및 탄산나트륨 용액으로 세척수가 pH 7-8이 될 때까지 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-5
1-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00031
21.0 g (65.6 mmol)의 5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜탄산을 일반 설명 5-A에 따라 5-10℃에서 반응시켰다. 추가 30분 동안 교반한 후, 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 물로 4회 세척하였다. 잔류물을 건조 캐비넷 내 40℃에서 건조시켰다. 18.6 g (이론치의 94％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 2-5
3-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00033
37.5 g (117 mmol)의 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)펜탄산을 일반 설명 5에 따라 반응시켰다. 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 얼음/물 내에 붓고, 다시 교반하였다. 1 L 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 및 물로 3회 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 700 mL 클로로포름 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 활성탄을 첨가하고, PTFE 필터 상에서 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 34.15 g (이론치의 96％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00034
팔라듐 촉매작용을 사용한 중간체 5의 제조
아르곤 분위기 하의 팔라듐 촉매작용을 통한 5의 제조에 대한 일반 설명 5-vPd: 1.3 당량의 나트륨 tert-부탄올레이트, 0.05 당량의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.024 당량의 산트포스를 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (20 mL/1 g 케톤)에 넣었다. 테트라히드로푸란 중에 용해된 1 당량의 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (케톤) (5 mL/1 g 케톤)을 적가하였다. 추가 10분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 중 1 당량의 아릴 브로마이드 (5 mL/1 g 아릴 브로마이드)를 적가하였다. 환류 하에 10-25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7) 내에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 60을 사용하여 정제하였다.
중간체 3-5
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00035
29.55 g (155.3 mmol)의 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 5-vPd에 따라 29.98 g (155.4 mmol)의 4-브로모-1,2-플루오로벤젠과 반응시켰다. 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-아세톤 95:5; 제2 컬럼, 용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5)을 사용하여 정제하였다. 12.4 g (이론치의 26％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00036
중간체 4-5
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00037
23 g (120.9 mmol)의 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 5-vPd에 따라 23.33 g (120.9 mmol)의 1-브로모-3,5-플루오로벤젠과 반응시켰다. 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-아세톤 95:5)을 사용하여 정제하였다. 21 g (이론치의 57％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00038
중간체 5-5
6-(2,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00039
24.63 g (129.5 mmol)의 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 5-vPd에 따라 25 g (129.5 mmol)의 1-브로모-2,5-플루오로벤젠과 반응시켰다. 환류 하에 30시간 동안, 실온에서 밤새, 그리고 다시 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 90:10 및 80:20)을 사용하여 정제하였다. 9.53 g (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다. 중간체 분획물을 실리카겔 60 (용매: 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 93:7 및 90:10)을 사용하여 다시 정제하였다. 추가 7.55 g (이론치의 19％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00040
하기 중간체를 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온과 아릴 할라이드의 반응에 의해 유사하게 제조하였다.
Figure pct00041
중간체 6에 대한 실시예
아르곤 분위기 하의 6의 제조에 대한 일반 설명 6-1: 1 g 케톤을 4.5-12.5 mL의 무수 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 1.2 당량의 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀을 3℃에서 첨가하였다. 이 온도에서, 무수 테트라히드로푸란 중 1.2 당량의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 (0.6-4.5 mL 중 1 g)를 적가하였다. 3℃에서 추가 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 용액 (1 g 케톤 당 10-20 mL 용액) 내에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르 (1 g 케톤 당 대략 10-20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (1 g 케톤 당 대략 5-20 mL)으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 펜탄을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 흡입에 의해 여과하고, 펜탄으로 다시 세척하고, 실온에서 건조 캐비넷 중에 건조시켰다.
아르곤 분위기 하의 6의 제조에 대한 일반 설명 6-2: 1 g 케톤을 5-7.5 mL의 무수 테트라히드로푸란/tert-부틸 메틸 에테르 (1:1 내지 4:3) 중에 용해시키고, 2.4 당량의 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1.2-a]아제핀을 첨가하였다. 이 온도에서, 무수 테트라히드로푸란 중 2.4 당량의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 (1 mL 중 1 g)를 적가하였다. 3℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 실온에 도달하도록 하고, 포화 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르와 함께 2회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다.
중간체 1-6
8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00042
12.40 g (41.0 mmol)의 6-(3,4-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 6-2에 따라 반응시켰다. 23.80 g (이론치의 99％)의 원 생성물을 단리하였다.
Figure pct00043
중간체 2-6
8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00044
12.50 g (41.3 mmol)의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 6-2에 따라 반응시켰다. 24.00 g (이론치의 99％)의 원 생성물을 단리하였다.
Figure pct00045
중간체 3-6
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00046
19.00 g (62.8 mmol)의 1-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 6-1에 따라 반응시켰다. 36.00 g (이론치의 98％)의 원 생성물을 단리하였다.
Figure pct00047
중간체 4-6
8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00048
15.5 g (51.3 mmol)의 6-(2,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 6-1에 따라 반응시키되, 펜탄으로 처리하지 않았다. 33.81 g (이론치의 113％)의 원 생성물을 단리하였다.
Figure pct00049
중간체 5-6
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00050
32.1 g (106.2 mmol)의 3-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 일반 설명 6-1에 따라 반응시켰다. 실온에서 추가 3일 동안 교반하였다. 추가로 0.42 당량의 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 및 0.40 당량의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드를 첨가하고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 설명 6-1에 기재된 바와 같이 처리하되, 펜탄으로 처리하지 않았다. 71.5 g (이론치의 115％)의 원 생성물을 단리하였다.
Figure pct00051
중간체 6-6
8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트
Figure pct00052
13.5 g (47 mmol)의 6-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-5-온을 100 mL THF에 넣고, 10.6 mL DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔) 및 20 mL THF로 희석된 12.8 mL 퍼플루오로부탄-1-술폰산 플루오라이드를 얼음 조 상에서 냉각시키면서 적가하였다. 얼음 조 상에서 냉각시키면서 2시간 동안 및 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 37 g의 잔류물을 수득하고, 분석없이 추가로 반응시켰다.
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure pct00053
7에 대한 중간체
아르곤 분위기 및 수분 배제 하의 7의 제조에 대한 일반 설명 7: 1 g 노나플라테놀 에테르를 대략 8-13 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 2.5-2.6 당량의 알킨올, 4.1 당량의 트리에틸아민 및 0.033 당량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)을 첨가하였다. 80℃에서 0.5-1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 오일 펌프 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하였다. 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 60을 사용하여 정제하였다.
중간체 1-7
6-[8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올
Figure pct00054
23.8 g (40.7 mmol)의 8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 및 11.3 mL (102.5 mmol) 헥스-5-인-1-올을 일반 설명 7에 따라 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 8:2, 6:4 및 1:1)을 사용하여 정제하였다. 12.9 g (이론치의 83％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00055
중간체 2-7
6-[8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올
Figure pct00056
24.0 g (41.1 mmol)의 8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 및 10.15 g (103.4 mmol) 헥스-5-인-1-올을 일반 설명 7에 따라 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 8:2, 6:4 및 1:1)을 사용하여 정제하였다. 10.6 g (이론치의 67％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00057
중간체 3-7
6-[4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올
Figure pct00058
36.00 g (61.6 mmol)의 4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 및 15.22 g (155.1 mmol) 헥스-5-인-1-올을 일반 설명 7에 따라 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 8:2, 6:4 및 1:1)을 사용하여 정제하였다. 10.1 g (이론치의 43％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00059
중간체 4-7
6-[8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올
Figure pct00060
33.0 g (56.5 mmol)의 8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 및 14.21 g (144.8 mmol) 헥스-5-인-1-올을 일반 설명 7에 따라 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 9:1, 8:2 및 1:1)을 사용하여 정제하였다. 12.55 g (이론치의 58％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00061
중간체 5-7
6-[2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올
Figure pct00062
71.5 g (122.3 mmol)의 2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 및 30.86 g (314.4 mmol) 헥스-5-인-1-올을 일반 설명 7에 따라 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 9:1, 8:2 및 1:1)을 사용하여 정제하였다. 13.94 g (이론치의 30％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00063
하기 중간체를 일반 설명 7에 따라, 임의로는 0.4 당량의 구리(I) 아이오다이드를 첨가하여 유사하게 제조하였다:
Figure pct00064
8에 대한 중간체
중간체 1-8
6-[8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올
Figure pct00065
수산화칼륨의 0.2％ 메탄올성 용액 300 mL 중 6-[8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올 11.8 g (30.9 mmol) 및 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 1.41 g을 실온 및 표준압에서 수소화하였다. 셀라이트 (Celite) 상에서 흡입에 의해 여과하고, 메탄올로 다시 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 11.3 g을 수득하였다 (이론치의 83％).
Figure pct00066
중간체 2-8
6-[8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올:
Figure pct00067
수산화칼륨의 0.2％ 메탄올성 용액 300 mL 중 6-[8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올 10.0 g (26.1 mmol) 및 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 1.195 g을 실온 및 표준압에서 수소화하였다. 셀라이트 상에서 흡입에 의해 여과하고, 메탄올로 다시 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 10.1 g (이론치의 100％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 3-8
6-[4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올
Figure pct00069
수산화칼륨의 0.2％ 메탄올성 용액 300 mL 중 6-[4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올 10.0 g (26.1 mmol) 및 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 1.2 g을 실온 및 표준압에서 수소화하였다. 셀라이트 상에서 흡입에 의해 여과하고, 메탄올로 다시 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 10.1 g (이론치의 99％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 4-8
6-[8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올
Figure pct00071
수산화칼륨의 0.2％ 메탄올성 용액 250 mL 중 6-[8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올 12.5 g (36.7 mmol) 및 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 1.2 g을 실온 및 표준압에서 수소화하였다. 셀라이트 상에서 흡입에 의해 여과하고, 메탄올로 다시 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 10.62 g (이론치의 84％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 5-8
6-[2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올
Figure pct00073
수산화칼륨의 0.2％ 메탄올성 용액 275 mL 중 6-[2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올 13.8 g (36.1 mmol) 및 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 1.38 g을 실온 및 표준압에서 수소화하였다. 셀라이트 상에서 흡입에 의해 여과하고, 활성탄 상의 5 중량％ 팔라듐 0.5 g으로 더 수소화하였다. 셀라이트 상에서 흡입에 의해 여과하고, 메탄올로 다시 세척하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 17.22 g (이론치의 124％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00074
중간체 6-8
6-[8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올
Figure pct00075
탄산칼슘 상의 90 mg 팔라듐 (10％)을 30 mL THF 중 870 mg의 6-[8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥스-5-인-1-올에 첨가하고, 수소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발에 의해 농축시키고, THF 및 활성탄 상의 87 mg 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 수소를 공급하였다. 셀라이트 상에서의 여과 및 용매의 제거 후, 표제 화합물을 원 생성물로서 단리하였다. C24H29FO2 (368.5). MS (ESIpos): m/z = 369. 1H-NMR (선택된 신호, 300 MHz, DMSO-d6):δ 1.89 - 2.09 (m, 4H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 5H).
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure pct00076
9에 대한 중간체
보호 가스 분위기 및 수분 배제 하의 9의 제조에 대한 일반 설명 9: 디클로로메탄 중 3.5 당량의 2,6-디메틸피리딘 (대략 4.4-5.5 mL/g)을 3-5℃에서 3.5 당량의 삼브롬화붕소 (1.5-4 mL 디클로로메탄 중 1 mmol 삼브롬화붕소)에 첨가하였다. 디클로로메탄 중에 용해된 1 당량의 메틸 에테르 (4.3-6.1 mL/g)를 3-5℃에서 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수 상에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-9
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00077
11.5 g (29.76 mmol)의 6-[8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 9에 따라 반응시켰다. 11.16 g (이론치의 99％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00078
중간체 2-9
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00079
10.0 g (25.87 mmol)의 6-[8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 9에 따라 반응시켰다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 9.3 g (이론치의 97％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 3-9
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00081
10.0 g (25.87 mmol)의 6-[4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 9에 따라 반응시켰다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 물로 세척하였다. 건조 캐비넷 내 40℃에서 건조시켰다. 여과물을 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 총 6.1 g (이론치의 62％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00082
중간체 4-9
8-(2,5-디플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00083
10.6 g (27.4 mmol)의 6-[8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 9에 따라 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반하고, 얼음/물 내에 붓고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 흡입에 의해 여과하고, 소량의 디클로로메탄 및 물로 5회 세척하였다. 건조 캐비넷 내 40℃에서 건조시켰다. 9.55 g (이론치의 93％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00084
중간체 5-9
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00085
12.38 g (32.0 mmol)의 6-[2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 9에 따라 4.0 당량과 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반하고, 얼음/물 내에 붓고, 추가 2시간 동안 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 1 리터의 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 12.75 g (이론치의 107％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00086
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure pct00087
Figure pct00088
10에 대한 중간체
보호 가스 분위기 및 수분 배제 하의 10의 제조에 대한 일반 설명 10: 1 g 알콜을 대략 13-33 mL 디클로로메탄, 디클로로메탄과 테트라히드로푸란의 혼합물 또는 순수 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 1.5-1.6 당량의 트리페닐포스핀 및 1.5-1.6 당량의 사염화탄소를 0-5℃에서 여러번 나누어 첨가하였다. 달리 기재되지 않는 한, 3-5℃에서 추가 2-3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 또는 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이어서, 실리카겔 60을 사용하여 크로마토그래피하였다.
중간체 1-10
9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00089
11.0 g (29.53 mmol)의 6-[8-(3,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 10에 따라 11.85 g 트리페닐포스핀 및 14.99 g 사염화탄소와 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 9:1 및 8:2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 11.2 g (이론치의 78％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 2-10
9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00091
9.20 g (24.70 mmol)의 6-[8-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 10에 따라 9.91 g 트리페닐포스핀 및 12.53 g 사염화탄소와 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 9:1 및 8:2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 9.2 g (이론치의 77％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00092
중간체 3-10
9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00093
4.30 g (11.54 mmol)의 4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 일반 설명 10에 따라 4.33 g 트리페닐포스핀 및 5.86 g 사염화탄소와 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 9:1 및 8:2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 4.2 g (이론치의 79％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00094
중간체 4-10
9-(6-브로모헥실)-8-(2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00095
6.28 g (16.9 mmol)의 6-[8-(2,5-디플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥산-1-올을 일반 설명 10에 따라 6.77 g 트리페닐포스핀 및 8.56 g 사염화탄소와 반응시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 9:1 및 8:2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 6.29 g (이론치의 86％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00096
중간체 5-10
9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00097
12.75 g (34.2 mmol)의 2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(6-히드록시헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 일반 설명 10에 따라 13.74 g 트리페닐포스핀 및 17.37 g 사염화탄소와 반응시켰다. 실온에서 밤새 더 교반하고, 설명 10에 따라 처리하였다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 헥산, 헥산-에틸 아세테이트 95:5, 9:1 및 8:2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 10.2 g (이론치의 68％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00098
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure pct00099
Figure pct00100
11에 대한 중간체
중간체 1-11
S-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부틸}에탄티오에이트
단계 a: 4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부틸-4-메틸벤젠 술포네이트의 제조
Figure pct00101
4 mL 피리딘, 2.44 g의 4-메틸벤젠 술포닐 클로라이드 및 한 주걱의 N,N-디메틸피리딘-4-아민을 20 mL 디클로로메탄 중 2.00 g tert-부틸-(4-히드록시부틸)메틸카바메이트의 빙냉 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1M 염산 수용액 상에 붓고, 유기상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 2.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 b: S-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부틸}에탄티오에이트의 제조
Figure pct00103
5.66 g 나트륨 아이오다이드 및 4.31 g의 칼륨 티오아세테이트를 60 mL 2-부탄온 중 2.70 g의 4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부틸-4-메틸벤젠 술포네이트에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 물 상에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 2.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00104
중간체 2-11
S-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}에탄티오에이트
Figure pct00105
2.0 g tert-부틸-(3-클로로프로필)메틸카바메이트 및 칼륨 티오아세테이트로부터 중간체 1-11 단계 b와 유사하게 제조하였다. 2.6 g의 원 생성물을 수득하였다.
MS (CI) 실측 질량: 248 [48], 209 [100].
중간체 13
수분 배제 하의 13의 제조에 대한 일반 설명 13: 1 몰당량의 알콜을 5 몰당량의 피리딘 중에 용해시키고, 1.1 몰당량의 토실 클로라이드를 0-5℃에서 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 추가 2.5시간 동안 및 실온에서 1-2시간 또는 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수와 진한 황산의 혼합물 (10 mL : 1 mL) 내로 교반하였다. 10 mL 피리딘 당 29-53 mL 물을 기본으로 취했다. 디에틸 에테르와 함께 3회 진탕하고, 합한 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-13
4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-4-메틸벤젠 술포네이트
Figure pct00106
40 g (224.6 mmol)의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-올을 일반 설명 13에 따라 47.04 g 토실 클로라이드와 반응시켰다. 39.5 g (이론치의 53％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00107
중간체 2-13
3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸-4-메틸벤젠 술포네이트
Figure pct00108
19.82 g (120.8 mmol)의 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-1-올을 일반 설명 13에 따라 25.33 g 토실 클로라이드와 반응시켰다. 27.5 g (이론치의 72％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 3-13
5,5,5-트리플루오로펜틸-4-메틸벤젠 술포네이트
Figure pct00110
4.3 g (30.3 mmol)의 5,5,5-트리플루오로펜탄-1-올을 일반 설명 13에 따라 6.43 g 토실 클로라이드와 반응시켰다. 8.5 g (이론치의 95％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00111
중간체 4-13
3,3,3-트리플루오로프로필-4-메틸벤젠 술포네이트
Figure pct00112
25.5 g (223.5 mmol)의 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 일반 설명 13에 따라 45.93 g 토실 클로라이드와 반응시켰다. 47.26 g (이론치의 80％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00113
중간체 14
14의 제조에 대한 일반 설명 14: 1 몰당량의 토실레이트/아이오다이드/클로라이드를 아세톤 중 1.63 몰당량의 칼륨 티오아세테이트 (물질 g 당 5.1-8.1 mL 아세톤)와 함께 환류 하에 3-3.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 첨가하였다. 디에틸 에테르와 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1 또는 2회 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
14의 제조에 대한 일반 설명 14a: 1 몰당량의 할라이드를 아세톤 중 1.63 몰당량의 칼륨 티오아세테이트 (물질 g 당 5.1-8.1 mL 아세톤)와 함께 환류 하에 3-3.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 흡입에 의해 여과하고, 여과물을 증발에 의해 농축시켰다. 물을 첨가하고, 디에틸 에테르와 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-14
S-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)에탄티오에이트
Figure pct00114
155 g (466.5 mmol)의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸-4-메틸벤젠 술포네이트를 일반 설명 14에 따라 86.92 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 잔류물을 표준압에서 소형 비그럭스 (Vigreux) 컬럼 (10 cm)으로 증류시켰다. 170℃에서, 84.3 g (이론치의 77％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00115
중간체 2-14
S-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)에탄티오에이트
Figure pct00116
35.6 g (111.9 mmol)의 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸-4-메틸벤젠 술포네이트를 일반 설명 14에 따라 20.82 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 잔류물을 표준압에서 소형 비그럭스 컬럼 (10 cm)으로 증류시켰다. 70℃에서, 16.6 g (이론치의 67％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00117
중간체 3-14
S-(5,5,5-트리플루오로펜틸)에탄티오에이트
Figure pct00118
8.5 g (28.7 mmol)의 5,5,5-트리플루오로펜틸-4-메틸벤젠 술포네이트를 일반 설명 14에 따라 5.35 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 잔류물을 진공 하에 소형 비그럭스 컬럼 (10 cm)으로 증류시켰다. 48-50℃ (0.7 mbar)에서, 2.74 g (이론치의 48％)의 생성물을 수득하였다. 제2 분획물 0.34 g (이론치의 6％)을 50-52℃ (0.4 mbar)에서 수득하였다.
Figure pct00119
중간체 4-14
S-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄티오에이트
Figure pct00120
44.88 g (167.3 mmol)의 3,3,3-트리플루오로프로필-4-메틸벤젠 술포네이트를 일반 설명 14에 따라 31.18 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 잔류물을 표준압에서 소형 비그럭스 컬럼 (10 cm)으로 증류시켰다. 135-137℃에서, 20.71 g (이론치의 72％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00121
중간체 5-14
S-(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)에탄티오에이트
Figure pct00122
25 g (82.8 mmol)의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-6-아이오도헥산을 일반 설명 14에 따라 15.4 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 21.35 g (이론치의 103％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00123
중간체 6-14
S-(4,4,4-트리플루오로부틸)에탄티오에이트
Figure pct00124
125 g (0.525 mol)의 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄을 일반 설명 14a에 따라 97.8 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 95 mbar에서 증류시켰다. 제1 분획물은 36.57 g (이론치의 37％; 35-95℃)을 함유하였고, 제2 분획물은 48.02 g (이론치의 49％; 95-98℃)을 함유하였다.
Figure pct00125
중간체 7-14
S-[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]에탄티오에이트
Figure pct00126
25 g (90.3 mmol)의 4-브로모-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄을 일반 설명 14a에 따라 16.82 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 22.0 g (이론치의 90％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00127
중간체 8-14
S-(6,6,6-트리플루오로헥실)에탄티오에이트
Figure pct00128
5 g (22.8 mmol)의 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산을 일반 설명 14에 따라 4.25 g의 칼륨 티오아세테이트와 반응시켰다. 아세톤을 단지 200 mbar 및 40℃ 조 온도에서 제거하였다. 4.7 g (이론치의 96％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00129
중간체 15
15의 제조에 대한 일반 설명 15: 1 몰당량의 티오아세테이트를 얼음 조 상에서 냉각시키면서 메탄올 중 1.1-2.0 몰당량의 30％ 나트륨 메틸레이트 용액에 적가하였다. 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 실온에서 메탄올 중 1.3-2 몰당량의 1-브로모-ω-클로로알칸 (할라이드 g 당 1.2-1.7 mL)에 적가하였다. 실온에서 추가 2-4시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 물로, 필요하다면 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 소형 비그럭스 컬럼 (10 cm)의 분별 증류에 제공하였다.
중간체 1-15
3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드
Figure pct00130
132 g (558.54 mmol)의 S-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 131.97 g (558.84 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 126 g (이론치의 83％)의 생성물을 수득하였다. BP18 mbar = 117℃.
Figure pct00131
중간체 2-15
4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드
Figure pct00132
30 g (127.01 mmol)의 S-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 32.67 g (190.51 mmol)의 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켰다. 32.28 g (이론치의 89％)의 생성물을 수득하였다. BP3 .6 mbar = 110-112℃.
Figure pct00133
중간체 3-15
3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술피드
Figure pct00134
10 mL 메탄올 중 16.6 g (74.72 mmol)의 S-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 14.7 mL (149.43 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 17.6 g (이론치의 92％)의 생성물을 수득하였다. BP55 mbar = 70℃.
Figure pct00135
중간체 4-15
3-[(3-클로로프로필)술파닐]-1,1,1-트리플루오로프로판
Figure pct00136
60 mL 메탄올 중 40 g (232.33 mmol)의 S-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 47.55 g (302.03 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 원 생성물을 비그럭스 컬럼을 이용한 진공 하의 분별 증류에 제공하였다. 36.5 g (이론치의 76％)의 생성물을 수득하였다. BP10 mbar = 75℃.
Figure pct00137
중간체 5-15
3-클로로프로필-4,4,4-트리플루오로부틸술피드
Figure pct00138
10 mL 메탄올 중 3.0 g (16.11 mmol)의 S-(4,4,4-트리플루오로부틸)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 5.07 g (32.22 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 모든 고 휘발성 성분을 펌프 제거하였다. 3.7 g (이론치의 104％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00139
중간체 6-15
1-클로로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]부탄
Figure pct00140
30 mL 메탄올 중 19.3 g (0.112 mol)의 S-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 24.99 g (0.146 mol)의 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켰다. 용매를 150 mbar 및 40℃에서 제거하였다. 원 생성물을 비그럭스 컬럼을 이용한 분별 증류에 제공하였다. 18.5 g (이론치의 75％)의 생성물을 수득하였다. BP3 mbar = 85℃.
Figure pct00141
중간체 7-15
3-클로로프로필-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실술피드
Figure pct00142
34 mL 메탄올 중 21.3 g (85.1 mmol)의 S-(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 26.8 g (170.2 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 잔류물의 모든 휘발성 성분을 60 mbar 및 조 온도 90-110℃에서 소형 비그럭스 컬럼으로 증류 제거하였다. 20.34 g (이론치의 84％)의 생성물이 남았다.
Figure pct00143
중간체 8-15
1-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]펜탄
Figure pct00144
20 mL 메탄올 중 4.0 g (23.2 mmol)의 S-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄티오에이트를, 실온에서 밤새 교반하면서, 일반 설명 15에 따라 20 mL 메탄올 중 4.74 g (25.6 mmol)의 1-브로모-5-클로로펜탄과 반응시켰다. 모든 고 휘발성 성분을 펌프 제거하였다. 5.4 g (이론치의 99％)의 생성물이 남았다.
Figure pct00145
중간체 9-15
4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄
Figure pct00146
20 mL 메탄올 중 4.0 g (18.0 mmol)의 S-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)에탄티오에이트를, 실온에서 밤새 교반하면서, 일반 설명 15에 따라 20 mL 메탄올 중 3.40 g (18.8 mmol)의 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켰다. 모든 고 휘발성 성분을 펌프 제거하였다. 4.2 g (이론치의 86％)의 생성물이 남았다.
Figure pct00147
중간체 10-15
4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1-트리플루오로부탄
Figure pct00148
20 mL 메탄올 중 6.0 g (32.2 mmol)의 S-(4,4,4-트리플루오로부틸)에탄티오에이트를, 실온에서 밤새 교반하면서, 일반 설명 15에 따라 20 mL 메탄올 중 6.08 g (35.4 mmol)의 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켰다. 모든 고 휘발성 성분을 펌프 제거하였다. 7.0 g (이론치의 93％)의 생성물이 남았다.
Figure pct00149
중간체 11-15
3-클로로프로필-6,6,6-트리플루오로헥실술피드
Figure pct00150
10 mL 메탄올 중 4.7 g (21.9 mmol)의 S-(6,6,6-트리플루오로헥실)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 3.8 g (24.1 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 4.46 g (이론치의 82％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00151
중간체 12-15
3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술피드
Figure pct00152
19.3 mL 메탄올 중 9.67 g (48.3 mmol)의 S-(5,5,5-트리플루오로펜틸)에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 19.3 mL 메탄올 중 15.2 g (96.6 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 15 mbar 및 115℃에서, 7.92 g (이론치의 70％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00153
중간체 13-15
4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄
Figure pct00154
40 mL 메탄올 중 11.0 g (40.4 mmol)의 S-[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 40 mL 메탄올 중 7.6 g (44.3 mmol)의 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켰다. 10.0 g (이론치의 73％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00155
중간체 14-15
3-클로로프로필-3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸술피드
Figure pct00156
40 mL 메탄올 중 11.0 g (40.4 mmol)의 S-[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]에탄티오에이트를 일반 설명 15에 따라 40 mL 메탄올 중 7.0 g (44.5 mmol)의 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시켰다. 9.8 g (이론치의 75％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00157
중간체 17
17의 제조에 대한 일반 설명 17: 1 몰당량의 티오에테르테르를 아세톤 (7.3-11.2 mL 중 물질 1 g), 메탄올 (4.3-6.7 mL 중 물질 1 g) 및 물 (1 g 나트륨 메타퍼아이오데이트 당 2 mL 물) 중에 용해시키고, 1.1 몰당량의 나트륨 메타퍼아이오데이트를 첨가하였다. 실온에서 24-60시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 아세톤으로 철저하게 다시 세척하였다. 여과물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 중 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-17
3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폭시드
Figure pct00158
18 g (66.5 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드를 일반 설명 17에 따라 반응시켰다. 원 생성물을 고온 헥산 중에 소화시키고, 흡입에 의해 여과하고, 건조시켰다. 17.3 g (이론치의 91％)의 백색 결정을 수득하였다.
Figure pct00159
중간체 2-17
4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폭시드
Figure pct00160
13 g (45.66 mmol)의 4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드를 일반 설명 17에 따라 반응시켰다. 원 생성물을 고온 헥산 중에 소화시키고, 흡입에 의해 여과하고, 건조시켰다. 12.77 g (이론치의 93％)의 백색 결정을 수득하였다.
Figure pct00161
중간체 3-17
3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술폭시드
Figure pct00162
5.02 g (19.56 mmol)의 3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술피드를 일반 설명 17에 따라 반응시켰다. 4.8 g (이론치의 90％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00163
중간체 4-17
3-[(3-클로로프로필)술피닐]-1,1,1-트리플루오로프로판
Figure pct00164
18 g (87.1 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술파닐]-1,1,1-트리플루오로프로판을 일반 설명 17에 따라 반응시켰다. 17.5 g (이론치의 90％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00165
중간체 19
19의 제조에 대한 일반 설명 19: 1 몰당량의 티오에테르테르를 클로로포름 중에 용해시켰다. 얼음 조 상에서, 메타-클로로퍼벤조산 (대략 80-90％)을 온도가 10℃를 초과하여 상승하지 않도록 여러번 나누어 첨가하였다. 실온에서 추가 1.5-3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 초과량의 과산을 39％ 나트륨 수소 술파이트 용액으로 세척하여 환원시켰다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및/또는 포화 탄산나트륨 용액 및/또는 2M NaOH 및 임의로 물로 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-19
3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰
Figure pct00166
2.7 g (9.97 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드를 일반 설명 19에 따라 27 mL 클로로포름 중에서 3.44 g (19.95 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 2.81 g (이론치의 93％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00167
중간체 2-19
4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰
Figure pct00168
143 mL 클로로포름 중 15 g (52.68 mmol)의 4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드를 일반 설명 19에 따라 27.27 g (158.05 mmol)과 반응시켰다. 16.25 g (이론치의 97％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00169
중간체 3-19
3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술폰
Figure pct00170
75 mL 클로로포름 중 7 g (27.27 mmol)의 3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술피드를 일반 설명 19에 따라 15.06 g (87.27 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 7.28 g (이론치의 92％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00171
중간체 4-19
3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판
Figure pct00172
300 mL 클로로포름 중 18.2 g (88.07 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술파닐]-1,1,1-트리플루오로프로판을 일반 설명 19에 따라 45.59 g (264.2 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 원 생성물을 헥산과 함께 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 20.6 g (이론치의 98％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00173
중간체 5-19
1-클로로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄
Figure pct00174
200 mL 클로로포름 중 20.0 g (0.091 mol)의 1-클로로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]부탄을 일반 설명 19에 따라 46.92 g (0.272 mol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 원 생성물을 펜탄과 함께 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 22.5 g (이론치의 98％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00175
중간체 6-19
4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄
Figure pct00176
10 mL 클로로포름 중 1 g (4.26 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1-트리플루오로부탄을 일반 설명 19에 따라 3 g (17.38 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 1.1 g (이론치의 97％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00177
중간체 7-19
1-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄
Figure pct00178
100 mL 클로로포름 중 5.4 g (23.0 mmol)의 1-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]펜탄을 일반 설명 19에 따라 11.91 g (69.0 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 밤새 반응시켰다. 6.1 g (이론치의 99％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00179
중간체 8-19
4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄
Figure pct00180
100 mL 클로로포름 중 4.2 g (15.5 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄을 일반 설명 19에 따라 8.03 g (46.5 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 밤새 반응시켰다. 4.5 g (이론치의 96％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00181
중간체 9-19
3-클로로프로필-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실술폰
Figure pct00182
95 mL 클로로포름 중 10 g (35.1 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실술피드를 일반 설명 19에 따라 19.4 g (112.4 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 10.33 g (이론치의 93％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00183
중간체 10-19
3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술폰
Figure pct00184
90 mL 클로로포름 중 7.9 g (33.7 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술피드를 일반 설명 19에 따라 18.36 g (106.4 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시키되, 0℃에서 3시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 8.74 g (이론치의 99％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00185
중간체 11-19
3-클로로프로필-4,4,4-트리플루오로부틸술폰
Figure pct00186
53 mL 클로로포름 중 5 g (22.7 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,4-트리플루오로부틸술피드를 일반 설명 19에 따라 14.66 g (85.0 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시키되, 실온에서 밤새 교반하였다. 펜탄을 잔류물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 4.9 g (이론치의 86％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00187
중간체 12-19
3-클로로프로필-6,6,6-트리플루오로헥실술폰
Figure pct00188
50 mL 클로로포름 중 4.4 g (17.7 mmol)의 3-클로로프로필-6,6,6-트리플루오로헥실술피드를 일반 설명 19에 따라 11.45 g (66.3 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 밤새 반응시켰다. 잔류물을 펜탄으로 소화시키고, 흡입에 의해 여과하고, 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 4.4 g (이론치의 89％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00189
중간체 13-19
4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄
Figure pct00190
200 mL 클로로포름 중 10.0 g (31.2 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄을 일반 설명 19에 따라 20.18 g (116.9 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 밤새 반응시켰다. 10.0 g (이론치의 86％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00191
중간체 14-19
3-클로로프로필-3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸술폰
Figure pct00192
200 mL 클로로포름 중 9.8 g (32.0 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술파닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄을 일반 설명 19에 따라 20.68 g (119.8 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산과 밤새 반응시켰다. 9.6 g (이론치의 84％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00193
중간체 16, 18, 20
16-18-20의 제조에 대한 일반 설명 16-18-20-A: 1 몰당량의 클로라이드를 에탄올 (클로라이드 g 당 1.7-5.5 mL) 중에 용해시키고, 40％ 메틸아민 수용액 (클로라이드 g 당 12-18 mL)을 첨가하였다. 오토클레이브 내 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1M NaOH로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
16-18-20의 제조에 대한 일반 설명 16-18-20-B: 1 g의 클로라이드를 10-25 mL의 33％ 에탄올성 메틸아민 용액 중에 용해시키고, 오토클레이브 내 40℃에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시켰다.
16-18-20의 제조에 대한 일반 설명 16-18-20-C: 1 g의 클로라이드를 7-14 mL 메탄올 중에 용해시키고, 60℃에서 1.05 몰당량 트리에틸아민 및 2-5 몰당량 아민과 함께 교반하였다. 별법으로, 마이크로웨이브에서도 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 포화 탄산나트륨 용액 또는 물 및 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로 3회 또는 4회 추출하였다. 합한 유기상을 필요하다면 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
16-18-20의 제조에 대한 일반 설명 16-18-20-D: 1 g의 클로라이드를 10-67 mL의 33％ 에탄올성 메틸아민 용액 중에 용해시키고, 오토클레이브 내 40℃에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄과 함께 2회 진탕하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH >10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
중간체 1-16
단계 A:
1,1,1,2,2-펜타플루오로-5-[(3-아이오도프로필)술파닐]펜탄
Figure pct00194
10 g (36.94 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피드를 220 mL 메틸 에틸 케톤 중에 용해시키고, 17.6 g (117.4 mmol)의 나트륨 아이오다이드를 첨가하였다. 100℃ 조 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 13.32 g (이론치의 99％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00195
단계 B:
N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로판-1-아민
Figure pct00196
13.2 g (36.45 mmol)의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-5-[(3-아이오도프로필)술파닐]펜탄을 20 mL 에탄올 및 140 mL의 40％ 메틸아민 수용액 중에 용해시켰다. 오토클레이브 내 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 1M 수산화나트륨으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 및 메탄올) 상에서 정제하였다. 5.15 g (이론치의 53％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00197
중간체 1-18
N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로판-1-아민
Figure pct00198
30 g (104.6 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폭시드를 40℃에서 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-A에 따라 반응시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 1:1 및 메탄올) 상에서 정제하였다. 12.84 g (이론치의 44％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00199
중간체 2-18
N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부탄-1-아민
Figure pct00200
14 g (46.56 mmol)의 4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폭시드를 일반 설명 16-18-20-A에 따라 반응시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 및 1 부피％ 및 10 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 12.09 g (이론치의 88％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00201
중간체 3-18
N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로판-1-아민
Figure pct00202
4.2 g (18.86 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술피닐]-1,1,1-트리플루오로프로판을 20시간 동안 일반 설명 16-18-20-B에 따라 반응시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 2 부피％ 및 5 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 1.86 g (이론치의 45％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00203
중간체 4-18
2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올
Figure pct00204
4 g (17.96 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술피닐]-1,1,1-트리플루오로프로판 및 5.61 mL의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 메탄올) 상에서 정제하였다. 2.2 g (이론치의 44％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00205
중간체 5-18
2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올
Figure pct00206
6.126 g (21.4 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폭시드 및 4.84 g (54.3 mmol)의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 60℃에서 5일 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 5 부피％ 및 10 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 2.3 g (이론치의 31％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00207
중간체 6-18
N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로판-1-아민
Figure pct00208
4.75 g (17.4 mmol)의 3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술폭시드를 20시간 동안 100 mL의 33％ 에탄올성 메틸아민 용액 중에서 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 5 부피％ 및 10 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 4.45 g (이론치의 96％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00209
중간체 1-20
N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00210
30 g (99.1 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰을 40℃에서 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-A에 따라 반응시키고 처리하였다. 27.8 g (이론치의 94％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00211
중간체 2-20
N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민
Figure pct00212
16.2 g (51.15 mmol)의 4-클로로부틸-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰을 40℃에서 20시간 동안 일반 설명 16-18-20-B에 따라 반응시키고 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 1 부피％ 및 10 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 14.2 g (이론치의 89％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 3-20
N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00214
5.8 g (24.2 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판을 20시간 동안 일반 설명 16-18-20-B에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 1.5 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 3.92 g (이론치의 69％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 4-20
N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00216
4 g (16.76 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판을 60℃에서 30시간 동안 25 mL의 30-40％ 메탄올성 에틸아민 용액과 함께 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 3.6 g (이론치의 87％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00217
중간체 5-20
2-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)에탄올
Figure pct00218
4 g (16.76 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판 및 5.98 mL 2-아미노에탄-1-올을 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 메탄올) 상에서 정제하였다. 2.3 g (이론치의 52％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00219
중간체 6-20
3-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올
Figure pct00220
4 g (16.76 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판 및 5.88 mL 3-아미노프로판-1-올을 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 메탄올) 상에서 정제하였다. 2.7 g (이론치의 58％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00221
중간체 7-20
2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올
Figure pct00222
4 g (16.76 mmol)의 3-[(3-클로로프로필)술포닐]-1,1,1-트리플루오로프로판 및 5.24 mL의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1 및 1:1) 상에서 정제하였다. 2.1 g (이론치의 43％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00223
중간체 8-20
N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00224
7.7 g (26.67 mmol)의 3-클로로프로필-3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸술폰을 20시간 동안 일반 설명 16-18-20-B에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 2:1, 1:1 및 1.5 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 5.21 g (이론치의 69％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00225
중간체 9-20
2-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올
Figure pct00226
7.39 g (24.4 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 5.97 g (97.7 mmol)의 3-아미노프로판-1-올을 마이크로웨이브 내 120 와트에서 30분 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 추출 후, 합한 유기상으로부터의 백색 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 건조시켰다. 385 mg (이론치의 5％)의 생성물을 수득하였다. 수성상으로부터, 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 클로로포름 중에 흡수시키고, 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 0.92 g (이론치의 12％)의 백색 생성물을 수득하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 4 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 1.36 g (이론치의 17％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00227
중간체 10-20
3-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올
Figure pct00228
7 g (23.1 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 6.95 g (92.5 mmol)의 3-아미노프로판-1-올을 60℃에서 7일 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 2 부피％ 및 5 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 4.18 g (이론치의 53％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00229
중간체 11-20
2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올
Figure pct00230
6.5 g (21.5 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 4.86 g (54.6 mmol)의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 60℃에서 8일 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 교반 및 처리하였다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 4:1, 1:1 및 4 부피％ 및 5 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 1.45 g (이론치의 19％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00231
중간체 12-20
N-(2-메톡시에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00232
8.00 g (26.4 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 5.96 g (79.3 mmol)의 2-메톡시에틸아민을 60℃에서 7일 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 및 4 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 3.36 g (이론치의 37％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00233
중간체 13-20
3-메톡시-N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}프로판-1-아민
Figure pct00234
8.00 g (26.4 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 5.89 g (66.1 mmol)의 3-메톡시프로필아민을 60℃에서 7일 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5, 90:10, 70:30, 50:50 및 4 부피％의 33％ 암모니아 용액 함유 메탄올) 상에서 정제하였다. 3.99 g (이론치의 42％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00235
중간체 14-20
N-(2-플루오로에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00236
2.00 g (6.61 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰, 1.97 g (19.79 mmol)의 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 및 2.01 g (19.86 mmol)의 트리에틸아민을 가압 튜브 내 60℃에서 3일 동안 20 mL 에탄올 중에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 30 mL 물 (pH 6) 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 0.6 g (이론치의 28％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00237
중간체 15-20
N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}시클로프로판아민
Figure pct00238
4.00 g (13.2 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 3.02 g (52.9 mmol)의 시클로프로필아민을 가압 튜브 내 60℃에서 2일 동안 24 mL 에탄올 중에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 0.5 g (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00239
중간체 16-20
N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민
Figure pct00240
5.0 g (19.8 mmol)의 1-클로로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄을 40℃에서 24시간 동안 80 mL의 33％ 에탄올성 메틸아민 용액 중에서 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 50 mL 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. pH를 2M 수산화나트륨 용액에 의해 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 4.4 g (이론치의 90％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00241
중간체 17-20
N-tert-부틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00242
2.70 g (8.92 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 4.57 g (62.5 mmol)의 tert-부틸아민을 가압 튜브 내 75℃에서 3일 동안 20 mL의 DMF 중에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 50 mL 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 1.8 g (이론치의 59％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00243
중간체 18-20
3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1-아민
Figure pct00244
1.00 g (3.30 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 1.636 g (16.52 mmol) 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 가압 튜브 내 100℃에서 6일 동안 3 mL의 DMF 중에서 교반하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 99:1) 상에서 정제하였다. 0.8 g (이론치의 66％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00245
중간체 19-20
N-(2,2-디플루오로에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00246
2.50 g (8.26 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰 및 2.01 g (24.8 mmol)의 2,2-디플루오로에틸아민을 가압 튜브 내 60℃에서 3일 동안 20 mL 에탄올 중에서 교반하였다. 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 이들 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 0.5 g (이론치의 17％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00247
중간체 20-20
N-(4-플루오로벤질)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00248
2.50 g (8.26 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰, 4.134 g (33.04 mmol)의 4-플루오로벤질아민, 1.751 g (16.52 mmol)의 탄산나트륨 및 2.476 g (16.52 mmol)의 나트륨 아이오다이드를 80℃에서 15시간 동안 20 mL 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 펜탄을 잔류물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 2.8 g (이론치의 87％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00249
중간체 21-20
N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민
Figure pct00250
6.1 g (22.9 mmol)의 1-클로로-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 교반 및 처리하였다. 3.53 g (이론치의 59％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00251
중간체 22-20
N-메틸-4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민
Figure pct00252
4.5 g (14.9 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 150 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 3.67 g (이론치의 83％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00253
중간체 23-20
벤질-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트
Figure pct00254
1 g (3.45 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄을 환류 하에 24시간 동안 25 mL 아세토니트릴 중 3.024 g (15.00 mmol)의 아미노아세트산 벤질 에스테르 히드로클로라이드, 1.987 g (18.75 mmol)의 탄산나트륨 및 843.0 mg (5.62 mmol)의 나트륨 아이오다이드와 함께 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 98:2, 95:5 및 90:10)을 사용하여 정제하였다. 디이소프로필 에테르를 원 생성물에 첨가하고, 초음파 조에서 초음파처리하고, 흡입에 의해 여과하고, 건조 캐비넷 내 40℃에서 건조시켰다. 455.5 mg (이론치의 29％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00255
중간체 24-20
N-메틸-3-[(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00256
5 g (15.79 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실술폰을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 100 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 4.18 g (이론치의 85％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00257
중간체 25-20
N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00258
4.3 g (16.12 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술폰을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 100 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 3.49 g (이론치의 83％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00259
중간체 26-20
2-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)에탄올
Figure pct00260
1.5 g (5.62 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄 및 1.72 g (28.12 mmol)의 2-아미노에탄올을 55℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 펜탄을 생성물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 0.96 g (이론치의 53％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00261
중간체 27-20
(2S)-1-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)프로판-2-올
Figure pct00262
1.5 g (5.62 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄 및 2.11 g (28.12 mmol)의 (2S)-1-아미노프로판-2-올을 55℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 펜탄을 생성물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 1.5 g (이론치의 87％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00263
중간체 28-20
(2R)-1-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)프로판-2-올
Figure pct00264
1.5 g (5.62 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄 및 2.11 g (28.12 mmol)의 (2R)-1-아미노프로판-2-올을 55℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 펜탄을 생성물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 이 시간에 생성물은 여전히 다량의 출발 물질을 함유하였기 때문에, 60℃에서 30시간 동안 20 mL 메탄올 중 2.1 g의 (2R)-1-아미노프로판-2-올과 함께 교반하였다. 증발시켜 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 묽은 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 펜탄을 원 생성물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 1.3 g (이론치의 76％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00265
중간체 29-20
2-({3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올
Figure pct00266
1.5 g (5.94 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,4-트리플루오로부틸술폰 및 1.81 g (29.68 mmol)의 2-아미노에탄올을 60℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 묽은 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 알칼리성으로 만들고, 염화나트륨을 첨가하고, 클로로포름과 함께 5회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 펜탄을 원 생성물에 첨가하고, 흡입에 의해 여과하였다. 0.8 g (이론치의 44％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00267
중간체 30-20
3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00268
3.2 g (12.0 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술폰을 80℃에서 48시간 동안 메탄올 중 7M 암모니아 용액 260 mL 중에서 교반하였다. 증발에 의해 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 2M NaOH에 의해 염기성으로 만들고, 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 2.0 g (이론치의 67％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00269
중간체 31-20
N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00270
1.0 g (3.96 mmol)의 3-클로로프로필-4,4,4-트리플루오로부틸술폰을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 50 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 0.56 g (이론치의 57％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00271
중간체 32-20
N-메틸-3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00272
1.5 g (5.34 mmol)의 3-클로로프로필-6,6,6-트리플루오로헥실술폰을 24시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 100 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 0.75 g (이론치의 51％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00273
중간체 33-20
N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민
Figure pct00274
15.0 g (56.2 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄을 36시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 300 mL 중에서 교반 및 처리하였다. 12.8 g (이론치의 87％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00275
중간체 34-20
4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민
Figure pct00276
0.5 g (1.87 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1-트리플루오로부탄을 오토클레이브 내 80℃에서 48시간 동안 메탄올 중 7M 암모니아 용액 40 mL 중에서 교반하였다. 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 25 mL 물 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들었다. 디클로로메탄과 함께 3회 진탕하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 330 mg (이론치의 71％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00277
중간체 35-20
N-메틸-4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부탄-1-아민
Figure pct00278
4 g (11.34 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄을 23시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 150 mL 중에서 교반하고, 증발에 의해 농축시켰다. 100 mL 물 중에 흡수시키고, 4M 염산에 의해 pH 1로 조정하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 1.94 g (이론치의 48％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00279
중간체 36-20
N-메틸-3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로판-1-아민
Figure pct00280
4 g (11.81 mmol)의 3-클로로프로필-3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸술폰을 23시간 동안 일반 설명 16-18-20-D에 따라 에탄올 중 33％ 메틸아민 용액 150 mL 중에서 교반하고, 증발에 의해 농축시켰다. 100 mL 물 중에 흡수시키고, 4M 염산에 의해 pH 1로 조정하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 2.0 g (이론치의 46％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00281
중간체 37-20
2-[(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]에탄올
Figure pct00282
1.8 g (5.31 mmol)의 3-클로로프로필-3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸술폰 및 2.27 g (37.20 mmol)의 2-아미노에탄올을 60℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 묽은 염산에 의해 pH 1로 조정하였다. 디클로로메탄과 함께 2회 진탕하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 1.1 g (이론치의 57％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00283
중간체 38-20
2-[(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]에탄올
Figure pct00284
1.8 g (5.10 mmol)의 4-[(4-클로로부틸)술포닐]-1,1,1,2-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄 및 2.18 g (35.72 mmol)의 2-아미노에탄올을 60℃에서 30시간 동안 일반 설명 16-18-20-C에 따라 반응시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 묽은 염산에 의해 pH 1로 조정하였다. 디클로로메탄과 함께 2회 진탕하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 14로 조정하고, 클로로포름으로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 0.52 g (이론치의 27％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00285
중간체 39-20
N-(2H3)메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민
Figure pct00286
2.5 g (9.37 mmol)의 3-클로로프로필-5,5,5-트리플루오로펜틸술폰 및 6.0 g (176.1 mmol)의 (2H3)메탄아민을 40℃에서 24시간 동안 30 mL 에탄올 중에서 반응시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 디클로로메탄과 함께 2회 진탕하였다. 수성상을 2M 수산화나트륨 용액에 의해 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 1.3 g (이론치의 52％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00287
중간체 40-20
3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]-N-메틸프로판-1-아민 (트리플루오로아세트산 염)
Figure pct00288
186 mg의 tert-부틸-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]프로필}메틸카바메이트를 8 mL 디클로로메탄 중에 넣고, 0.40 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 증발에 의해 농축시키고, 톨루엔을 수회 첨가하고, 진공 하에 건조시켰다. 238 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
MS (CI): 실측 질량 = 256 [100]
중간체 41-20
4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]-N-메틸부탄-1-아민
Figure pct00289
tert-부틸-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]부틸}메틸카바메이트로부터 출발하여 중간체 40-20과 유사하게 제조를 수행하였다.
Figure pct00290
중간체 42-20
3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술포닐}-N-메틸프로판-1-아민
Figure pct00291
tert-부틸-(3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술포닐}프로필)메틸카바메이트로부터 출발하여 중간체 40-20과 유사하게 제조를 수행하였다.
Figure pct00292
중간체 21
중간체 1-21
tert-부틸-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술파닐]프로필}메틸카바메이트
Figure pct00293
558 mg 나트륨 메탄올레이트를 13 mL 메탄올 중 1.28 g의 S-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}에탄티오에이트의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1.00 g의 4,4-디플루오로시클로헥실-4-메틸벤젠 술포네이트를 첨가하고, 마이크로웨이브 (100°C/100 와트/60분)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 464 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
중간체 2-21
tert-부틸-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술파닐]부틸}메틸카바메이트
Figure pct00295
S-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부틸}에탄티오에이트로부터 출발하여 중간체 1-21과 유사하게 제조를 수행하였다. 표제 화합물을 원 생성물로서 수득하였다.
MS (CI): 실측 질량 = 338, 282, 238.
중간체 3-21
tert-부틸-(3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술파닐}프로필)메틸카바메이트
Figure pct00296
S-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}에탄티오에이트를 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산과 반응시켰다. 표제 화합물을 원 생성물로서 수득하였다.
MS (CI): 실측 질량 = 338, 282 [100], 238
중간체 22
중간체 1-22
tert-부틸-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]프로필}메틸카바메이트
Figure pct00297
460 mg의 tert-부틸-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술파닐]프로필}메틸카바메이트를 일반 설명 19과 유사하게 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켰다. 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 140 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00298
중간체 2-22
tert-부틸-{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]부틸}메틸카바메이트
Figure pct00299
tert-부틸-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술파닐]부틸}메틸카바메이트를 일반 설명 19와 유사하게 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00300
중간체 3-22
tert-부틸-(3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술포닐}프로필)메틸-카바메이트
Figure pct00301
tert-부틸-(3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술파닐}프로필)메틸카바메이트로부터 출발하여 메타-클로로퍼벤조산으로 일반 설명 19와 유사하게 표제 화합물의 제조를 수행하였다.
Figure pct00302
실시예
보호 가스 분위기 및 수분의 배제 하에 실시예의 제조를 위한 일반 설명 11: 1 g 브로마이드를 대략 30-55 mL DMF 중에 용해하였다. 아민의 1.2-1.4 당량 (브로마이드에 비교함), 나트륨 아이오다이드의 0.5 당량 (브로마이드에 비교함) 및 탄산나트륨의 1.0 당량 (브로마이드에 비교함)을 첨가하였다. 이를 10-20시간 동안 85℃ 조 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 회전 증발기에서 오일 펌프 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중에 넣고, 2회 또는 3회 세척하고 (물, 임의로 포화 염화나트륨 용액), 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이어서 이를 실리카겔 60을 사용하여 또는 HPLC에 의해 크로마토그래피로 내렸다.
실시예 1
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00303
160 mg (0.37 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 153 mg (0.52 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 129.1 mg (이론치의 54％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00304
실시예 2
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00305
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 147.3 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 132.8 mg (이론치의 46％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00306
실시예 3
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00307
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 156.2 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 131.3 mg (이론치의 45％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00308
실시예 4
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00309
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 162.8 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 114.6 mg (이론치의 37％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00310
실시예 5
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00311
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 119.8 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 144.6 mg (이론치의 55％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00312
실시예 6
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00313
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 128.6 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 111.6 mg (이론치의 41％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00314
실시예 7
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00315
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 136.3 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 144.7 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00316
실시예 8
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00317
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 155.1 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 231.3 mg (이론치의 78％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00318
실시예 9
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00319
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 171.6 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 222 mg (이론치의 71％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00320
실시예 10
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00321
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 151.8 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 53.4 mg (이론치의 18％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00322
실시예 11
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00323
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 160.6 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 51.4 mg (이론치의 17％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00324
실시예 12
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00325
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 187.1 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 74.7 mg (이론치의 23％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00326
실시예 13
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00327
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 195.9 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 40.2 mg (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00328
실시예 14
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(에틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00329
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 136.3 mg (0.55 mmol)의 N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 115.1 mg (이론치의 42％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00330
실시예 15
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00331
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.1 mg (0.28 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 56 mg (이론치의 35％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00332
실시예 16
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00333
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98 mg (0.28 mmol)의 3-메톡시-N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 62 mg (이론치의 38％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00334
실시예 17
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00335
150 mg (0.35 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 143.3 mg (0.52 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 162.5 mg (이론치의 72％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00336
실시예 18
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00337
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 147.3 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 133 mg (이론치의 46％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00338
실시예 19
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00339
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 156.2 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 174.6 mg (이론치의 60％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00340
실시예 20
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00341
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 162.8 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 207.2 mg (이론치의 66％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00342
실시예 21
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00343
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 119.8 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 171.1 mg (이론치의 65％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00344
실시예 22
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00345
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 128.6 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 135.1 mg (이론치의 50％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00346
실시예 23
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00347
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 136.3 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 140.1 mg (이론치의 51％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00348
실시예 24
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00349
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 155.1 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 270 mg (이론치의 92％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00350
실시예 25
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00351
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 171.6 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 301 mg (이론치의 98％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00352
실시예 26
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00353
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 151.8 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 62.9 mg (이론치의 22％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00354
실시예 27
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00355
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 160.6 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 41.4 mg (이론치의 14％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00356
실시예 28
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00357
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 187.1 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 64.7 mg (이론치의 20％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00358
실시예 29
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00359
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 195.9 mg (0.55 mmol)의 2-메틸-1-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 61 mg (이론치의 18％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00360
실시예 30
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(에틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00361
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 136.3 mg (0.55 mmol)의 N-에틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 144 mg (이론치의 51％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00362
실시예 31
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00363
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.1 mg (0.28 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 50 mg (이론치의 31％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00364
실시예 32
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00365
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98 mg (0.28 mmol)의 3-메톡시-N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 54 mg (이론치의 33％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00366
실시예 33
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00367
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 163.9 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 카이셀(Kiesel) 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5)을 사용하여 정제하였다. 156 mg (이론치의 51％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00368
실시예 34
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00369
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 78.1 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 60 mg (이론치의 41％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00370
실시예 35
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00371
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 81.4 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 46 mg (이론치의 31％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00372
실시예 36
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00373
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 59.9 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 46 mg (이론치의 35％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00374
실시예 37
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00375
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 64.3 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 44 mg (이론치의 33％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00376
실시예 38
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00377
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 68.2 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 41 mg (이론치의 30％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00378
실시예 39
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00379
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 72 mg (0.28 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 18.3 mg (이론치의 13％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00380
실시예 40
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00381
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.1 mg (0.28 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 14.2 mg (이론치의 9％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00382
실시예 41
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00383
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98 mg (0.28 mmol)의 3-메톡시-N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 2를 사용하여 정제하였다. 33.5 mg (이론치의 21％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00384
실시예 42
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00385
150 mg (0.34 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 116.3 mg (0.41 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 96 mg (이론치의 44％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00386
실시예 43
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00387
150 mg (0.34 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 128.7 mg (0.41 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 110.4 mg (이론치의 48％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00388
실시예 44
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00389
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 144.1 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (HPLC-방법 2, 이어서 엑스브릿지 C18로, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/분, 용매: 물과 0.2％ 암모니아-아세토니트릴 40:60, 0-1분; 40:60 → 0:100, 1-11분; 0:100, 11-15분)를 사용하여 정제하였다. 52 mg (이론치의 18％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00390
실시예 44a
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올의 나프탈렌-1,5-디술폰산 염 (2:1)
Figure pct00391
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (500 mg, 0.81 mmol)을 에탄올 (10 mL), 및 톨루엔 (10 mL) 중에 용해하고, 이어서 물 (1 mL) 중의 나프탈렌-1,5-디술폰산 (234 mg, 0.812 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 개방형 둥근-바닥 플라스크 중에서 실온에서 교반하고, 천천히 증발하도록 놓아두었다. 약 20％의 용액의 잔류량에서, 형성된 결정성 화합물을 여과시키고, 소량의 톨루엔/에탄올 용액 (1/1)으로 세척하고, 이어서 몇일 동안 공기 중에, 그리고 이어서 잠시 고-진공 하에 건조시켰다. 470 mg (38％)의 2:1-나프탈렌-1-5-디술폰산 염을 수득하였다.
NMR, LCMS, IR, DSC, TGA, PLM 및 원소 분석으로부터의 데이터는 아래에 나타낸다. 원소 분석에 따라 화합물은 1 몰당량 물을 함유한다. 염은 186℃ (△H = 60 J/g)에서 녹으며, 이는 71℃ (△H = 65 J/g)에서 녹는 실시예 화합물 44와 비교하여 잠재적인 공정 이점 (분쇄, 정제화)을 제공할 수 있다.
Figure pct00392
LC-MS: Rt = 1.30분
MS (ESI pos): m/z 616 (M+H)+
LC-MS 방법: MHZ-QP-GO-1
기구: 워터스 UPLC 액쿼티가 있는 마이크로매스 쿠아트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 컬럼: 써모 하이퍼실(Thermo Hypersil) GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; 용출액 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용출액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 0.1분 90％ A → 1.5분 10％ A → 2.2분 10％ A 로(Furnace): 50℃; 유속: 0.33 ml/분; UV-검출: 210 nm.
IR
Figure pct00393
시차 주사 열량법 ( DSC )
M.p. 186℃, ΔH = 60 J/g
녹는점을 시차 주사 열량법에 의해 결정하였으며, 이는 TSO801RO 자동샘플러(autosampler) 및 STARe 소프트웨어를 갖는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 823e DSC 기구 상에서 수행하였다. 분석을 덮개가 닫혀있고 작은 구멍 (약 0.2 mm)이 있는 40-μL-알루미늄 도가니에서 수행하였다. 샘플 중량은 대체로 1.5-3 mg이었다. 열 유동을 온도 범위 30℃ 내지 400℃에서 분 당 10℃의 가열 속도로 30 mL/분의 아르곤 스트림(stream) 하에 측정하였다.
열무게 분석 ( TGA )
흡열성 융합 전에 중량 손실이 없었음
열무게 분석을 TSO801RO 자동샘플러 및 STARe 소프트웨어를 갖는 메틀러-톨레도 TGA/SDTA851e TGA 기구 상에서 수행하였다. 분석을 개방형 100-μL-알루미늄 도가니에서 수행하였다. 실험의 개시에서의 샘플 중량은 대체로 1.5-3 mg이었다. 샘플의 중량을 온도 범위 30℃ 내지 400℃에서 분 당 10℃의 가열 속도로 30 mL/분의 아르곤 스트림 하에 측정하였다.
편광 현미경 검사 ( PLM )
PLM (100x): 결정성
편광 현미경 검사를 클레멕스(Clemex) PS3 유형의 입자 크기 분포의 결정을 위해 50X-, 100X-, 200X- 및 500X-렌즈를 갖는 레이카(Leica) DM 유형의 현미경, 1600x1200 픽셀을 갖는 고-해상도 단색 디지털 카메라 및 클레멕스-ST-2000 제어 시스템에 의해 제어되는 마르자우저(Marzhauzer)로부터의 동력화 X-Y 단계를 갖는 편광 현미경 이미징 시스템 상에서 수행하였다. 샘플 측정을 위해, 오일 방울 중에 현탁된 소량의 결정성 물질을 슬라이드 (76x26 mm) 상에 놓고, 이어서 현탁액을 커버 글라스 (22x40 mm)로 덮었다.
원소 분석:
분석. 2 (C32H42F5NO3S) + C10H8O6S2 + H2O에 대한 계산치: ％C 57.80, ％H 6.16, ％N 1.82.
측정치: ％C 57.7, ％H 6.0, ％N 1.9.
원소 분석을 DIN-ISO 17025에 따라 큐렌타(Currenta)에 의해 수행하였다.
실시예 45
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00394
200 mg (0.46 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 144.1 mg (0.55 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (HPLC-방법 2, 엑스브릿지 C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/분, 용매: 0.2％ 암모니아-아세토니트릴 40:60 함유 물, 0-1 분; 40:60 → 0:100, 1-11 분; 0:100, 11-15분)를 사용하여 정제하였다. 48 mg (이론치의 17％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00395
실시예 46
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00396
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 113 mg (이론치의 62％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00397
실시예 47
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00398
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 130 mg (이론치의 68％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00399
실시예 48
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00400
126 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.7 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 105 mg (이론치의 58％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00401
실시예 49
8-(4-플루오로페닐)-9-[5-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)펜틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00402
130.4 mg (0.32 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 101.4 mg (0.39 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 98 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00403
실시예 50
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00404
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 115 mg (이론치의 63％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00405
실시예 51
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
122 mg (0.29 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 86.7 mg (0.35 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 110 mg (이론치의 64％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00407
실시예 52
8-(4-플루오로페닐)-9-[5-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)펜틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00408
122 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 89.8 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 118 mg (이론치의 68％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00409
실시예 53
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00410
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 87.2 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 93.2 mg (이론치의 53％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00411
실시예 54
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00412
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 122.3 mg (0.37 mmol)의 2-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 78.4 mg (이론치의 38％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00413
실시예 55
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00414
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 127.6 mg (0.37 mmol)의 3-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 85.8 mg (이론치의 41％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00415
실시예 56
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00416
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98.4 mg (0.37 mmol)의 2-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 75.6 mg (이론치의 40％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00417
실시예 57
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00418
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 103.6 mg (0.37 mmol)의 3-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 79.7 mg (이론치의 42％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00419
실시예 58
9-{6-[(4-플루오로벤질){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00420
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 146.3 mg (0.37 mmol)의 N-(4-플루오로벤질)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 15.6 mg (이론치의 7％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00421
실시예 59
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00422
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 117.3 mg (0.36 mmol)의 2-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 48.1 mg (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00423
실시예 60
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00424
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 122.3 mg (0.36 mmol)의 3-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 56.6 mg (이론치의 27％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00425
실시예 61
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00426
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.3 mg (0.36 mmol)의 2-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 22.7 mg (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00427
실시예 62
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00428
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 99.4 mg (0.36 mmol)의 3-({3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)프로판-1-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 33 mg (이론치의 17％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00429
실시예 63
9-[6-(tert-부틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00430
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 121.6 mg (0.36 mmol)의 N-tert-부틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 6.7 mL 아세토니트릴 중에 일반 설명 11에 따라 반응시키되, 단 이를 85℃에서 교반하지 않고, 180℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 250 와트에서 처리하였다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 50 mg (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00431
실시예 64
9-{6-[(2,2-디플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00432
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 95.7 mg (0.28 mmol)의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 4 mL 아세토니트릴 중에 일반 설명 11에 따라 반응시키되, 단 이를 85℃에서 교반하지 않고, 200℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 250 와트에서 처리하였다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 25.4 mg (이론치의 16％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00433
실시예 65
4-플루오로-9-{6-[(4-플루오로벤질){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00434
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 107.9 mg (0.28 mmol)의 N-(4-플루오로벤질)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 4 mL 아세토니트릴 중에 일반 설명 11에 따라 반응시키되, 단 이를 85℃에서 교반하지 않고, 200℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 250 와트에서 처리하였다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 34.2 mg (이론치의 20％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00435
실시예 66
9-[6-(시클로프로필{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00436
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 115.9 mg (0.36 mmol)의 N-{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}시클로프로판아민과 일반 설명 11에 따라 40시간 동안 반응시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 90:10 함유 물, 0-1 분; 90:10 → 1:99, 1-7.5분; 1:99, 7.5-10분)를 사용하여 정제하였다. 57.1 mg (이론치의 27％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00437
실시예 67
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00438
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 103.4 mg (0.42 mmol)의 4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 48.4 mg (이론치의 27％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00439
실시예 68
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00440
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 96.7 mg (이론치의 53％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00441
실시예 69
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00442
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 106.5 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 101.5 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00443
실시예 70
8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 80 mg (이론치의 44％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00445
실시예 71
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00446
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 99.7 mg (이론치의 54％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00447
실시예 72
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00448
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 106.5 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 100.7 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00449
실시예 73
8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00450
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 79 mg (이론치의 43％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00451
실시예 74
9-{6-[(2-플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00452
100 mg (0.24 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.7 mg (0.29 mmol)의 N-(2-플루오로에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시키되, 단 환류 하에 10 mL 아세토니트릴 중에 72시간 동안 교반하였다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 16.1 mg (이론치의 10％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00453
실시예 75
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00454
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 111.1 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 106.2 mg (이론치의 54％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00455
실시예 76
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00456
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 97.7 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 92.6 mg (이론치의 50％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00457
실시예 77
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00458
1500 mg (3.59 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 80℃에서 1066.5 mg (4.31 mmol)의 4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5, 90:10 및 85:15) 상에서 정제하였다. 1100 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00459
실시예 78
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00460
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 99.2 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 76 mg (이론치의 41％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00461
실시예 79
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00462
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 116.4 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 86 mg (이론치의 43％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00463
실시예 80
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00464
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 97.7 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 102 mg (이론치의 55％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00465
실시예 81
벤질-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트
Figure pct00466
96 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 30시간 동안 80℃에서 100 mg (0.25 mmol)의 벤질-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트와 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 100 x 30 mm, 54 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 70:30 → 30:70 함유 물, 0-12 분)를 사용하여 정제하였다. 합한 분획을 암모니아로 중성화시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 넣고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 50℃에서 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 15 mg (이론치의 8％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00467
실시예 82
메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트
Figure pct00468
130 mg (0.22 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 실온에서 37.5 mg (0.25 mmol)의 메틸 브로모아세테이트 및 92.3 mg (0.67 mmol)의 탄산칼륨과 2.5 mL의 DMF 중에 24시간 동안 교반하였다. 이를 건조 증발시키고, 물을 첨가한 후 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5) 상에서 정제하였다. 105 mg (이론치의 64％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00469
실시예 83
메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}-베타-알라니네이트
Figure pct00470
130 mg (0.22 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 실온에서 40.9 mg (0.25 mmol)의 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르 및 92.3 mg (0.67 mmol)의 탄산칼륨과 2.5 mL의 DMF 중에 24시간 동안 교반하였다. 이를 건조 증발시키고, 물을 첨가한 후 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 98:2 및 95:5) 상에서 정제하였다. 112 mg (이론치의 75％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00471
실시예 84
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00472
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 6.7 mL 아세토니트릴 중에 100.7 mg (0.28 mmol)의 3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시키고, 마이크로웨이브에서 250 W로 200℃에서 15분 동안 조사하였다. 이를 HPLC (HPLC-방법 1 및 엑스브릿지 C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 90:10 함유 물, 0-1 분; 90:10 → 0:100, 1-7.5 분; 0:100, 7.5-10 분)를 사용하여 정제하였다. 14.4 mg (이론치의 8％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00473
실시예 85
4-플루오로-9-{6-[(2-플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00474
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 환류 하에 90.8 mg (0.28 mmol)의 N-(2-플루오로에틸)-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 10 mL 아세토니트릴 중에 72시간 동안 교반하였다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 12.8 mg (이론치의 7％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00475
실시예 86
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00476
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 95.1 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 62 mg (이론치의 34％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00477
실시예 87
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00478
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 67 mg (이론치의 36％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00479
실시예 88
메틸-4-({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)부타노에이트
Figure pct00480
130 mg (0.22 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 실온에서 44.3 mg (0.24 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 및 92.3 mg (0.67 mmol)의 탄산칼륨과 2.5 mL의 DMF 중에 72시간 동안 교반하였다. 이를 건조 증발시키고, 물을 첨가한 후 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 98:2 및 95:5) 상에서 정제하였다. 105 mg (이론치의 69％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00481
실시예 89
N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아세트아미드
Figure pct00482
130 mg (0.22 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 실온에서 46.4 mg (0.26 mmol)의 아세트산-4-니트로페닐에스테르와 2.6 mL의 DMF 중에 24시간 동안 교반하였다. 이를 건조 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 넣고, 포화 탄산나트륨 용액으로 1회 및 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 75.1 mg (이론치의 54％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00483
실시예 90
({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)아세토니트릴
Figure pct00484
2 mL의 DMF 중의 100 mg (0.17 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올, 71 mg (0.51 mmol)의 탄산나트륨 및 22.6 mg (0.19 mmol)의 브로모아세토니트릴을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 증발에 의해 농축시키고, 물을 첨가한 후 이를 디클로로메탄과 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄 중에 용해하고, 5％ 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 실리카겔 60 (바이오테지(Biotage), 이솔레라(Isolera); 용매: 디클로로메탄, 구배 디클로로메탄-메탄올 100:0 → 80:20) 상에서 정제하였다. 42.5 mg (이론치의 40％)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 91
N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}메탄술폰아미드
Figure pct00486
1 mL 디클로로메탄 중의 30.6 mg (0.27 mmol)의 메탄술폰산 클로라이드를 1.5 mL 디클로로메탄 중의 130 mg (0.22 mmol)의 6-(4-플루오로페닐)-5-{6-[4-(4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐)-부틸아미노]-헥실}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 및 27 mg (0.27 mmol)의 트리에틸아민에 적가하였다. 이를 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 27 mg (0.27 mmol)의 트리에틸아민 및 30 mg (0.26 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 98:2) 상에서 정제하였다. 120 mg (이론치의 73％)의 중간체를 단리하였다.
2.5 mL 메탄올 중의 92.5 mg (0.13 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(메틸술포닐){4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일메탄술포네이트 및 20 mg (0.50 mmol)의 수산화나트륨을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 2M NaOH를 첨가하고, 이를 24시간 동안 실온에서 교반하고, 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발성 성분을 덜어내고, 잔류물을 물에 넣고, 시트르산으로 중성화시키고, 디클로로메탄과 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 42.8 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00487
실시예 92
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00488
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 80℃에서 108.9 mg (0.37 mmol)의 2-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 36 mg (이론치의 18％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00489
실시예 93
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-([(2S)-2-히드록시프로필]{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00490
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 80℃에서 114.1 mg (0.37 mmol)의 (2S)-1-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 31.6 mg (이론치의 16％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00491
실시예 94
N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리신
Figure pct00492
100 mg (0.15 mmol)의 메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트를 밤새 실온에서 4 mL 메탄올 중의 40 mg (1.00 mmol)의 수산화나트륨과 교반하였다. 이를 10％ 수성 시트르산 용액으로 5-6의 pH로 조정하고, 이어서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 50.7 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00493
실시예 95
N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}-베타-알라닌
Figure pct00494
100 mg (0.15 mmol)의 메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}-베타-알라니네이트를 밤새 실온에서 40 mg (1.00 mmol)의 수산화나트륨과 3 mL 메탄올 중에 교반하였다. 이를 10％ 수성 시트르산 용액으로 5-6의 pH로 조정하고, 이어서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 54 mg (이론치의 55％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00495
실시예 96
4-({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)부탄산
Figure pct00496
98 mg (0.14 mmol)의 메틸-4-({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)부타노에이트를 밤새 실온에서 40 mg (1.00 mmol)의 수산화나트륨과 4 mL 메탄올 중에 교반하였다. 이를 10％ 수성 시트르산 용액으로 5-6의 pH로 조정하고, 이어서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 49 mg (이론치의 51％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00497
실시예 97
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00498
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 80℃에서 103.6 mg (0.37 mmol)의 2-({3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 46.3 mg (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00499
실시예 98
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-([(2R)-2-히드록시프로필]{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00500
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 80℃에서 114.1 mg (0.37 mmol)의 (2R)-1-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)프로판-2-올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 67.2 mg (이론치의 34％)의 생성물을 단리하였다.
실시예 99
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00502
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 124.3 mg (0.42 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 52.0 mg (이론치의 27％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00503
실시예 100
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00504
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 136.8 mg (0.42 mmol)의 2-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 25.0 mg (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00505
실시예 101
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00506
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 109.2 mg (0.42 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 66.7 mg (이론치의 36％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00507
실시예 102
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00508
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 109.2 mg (0.42 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 40.0 mg (이론치의 22％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00509
실시예 103
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00510
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 115.9 mg (0.42 mmol)의 2-({3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 23.0 mg (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00511
실시예 104
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00512
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 121.8 mg (0.42 mmol)의 2-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 30.0 mg (이론치의 16％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00513
실시예 105
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00514
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 22시간 동안 110.0 mg (0.42 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 40.0 mg (이론치의 20％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00515
실시예 106
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00516
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 22시간 동안 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 46.0 mg (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00517
실시예 107
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00518
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 34.5 mg (이론치의 19％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00519
실시예 108
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00520
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 135.8 mg (0.37 mmol)의 2-[(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 26.4 mg (이론치의 12％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00521
실시예 109
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00522
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 141.0 mg (0.37 mmol)의 2-[(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 47.1 mg (이론치의 21％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00523
실시예 110
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[메틸(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00524
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 124.6 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 46.1 mg (이론치의 22％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00525
실시예 111
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[메틸(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00526
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 129.8 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 61.2 mg (이론치의 28％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00527
실시예 112
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00528
500 mg (1.20 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 385.1 mg (1.56 mmol)의 3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올 95:5 및 90:10) 상에서 정제하였다. 330 mg (이론치의 47％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00529
실시예 113
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00530
단계 1
2 g의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 30 mL 메탄올 중에 50℃에서 암모니아 분위기 (3 bar)에서 5시간 내에 압력 반응의 범주 내에서 반응시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제 후, 474 mg의 9-(6-아미노헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 수득하였다. MS (ESIpos) 질량 측정치: 353.00
단계 2
318 mg의 9-(6-아미노헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올, 272 mg (1.0 당량)의 3-클로로프로필-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술폰, 143 mg 칼륨 아이오다이드 및 286 mg 탄산나트륨을 5 mL의 DMF 중에 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 재-추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 분취용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의한 정제 후, 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (임의로 부분적으로 또는 완전히 포르메이트 염의 형태일 수 있음).
Figure pct00531
실시예 114 내지 123
일반 설명 11에 유사하게, 실시예 114 내지 123을 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올로부터 출발하여 아민과의 반응에 의해 제조하였다:
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
* 이 예시 화합물을 포름산의 첨가로 HPLC에 의해 정제하고, 후속적으로 냉동-건조하였다. 예시 화합물은 부분적으로 또는 완전히 포르메이트 염의 형태일 수 있다.
실시예 124 및 125
일반 설명 11에 유사하게, 실시예 124 및 125를 9-(6-브로모헥실)-8-(3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올로부터 출발하여 아민과의 반응에 의해 제조하였다:
Figure pct00535
Figure pct00536
실시예 126
일반 설명 11에 유사하게, 실시예 126을 9-(6-브로모헥실)-8-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올로부터 출발하여 아민과의 반응에 의해제조하였다:
Figure pct00537
* 이 예시 화합물을 포름산의 첨가로 HPLC에 의해 정제하고, 후속적으로 냉동-건조하였다. 예시 화합물은 부분적으로 또는 완전히 포르메이트 염의 형태일 수 있다.
실시예 127
일반 설명 11에 유사하게, 실시예 127을 9-(5-브로모펜틸)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올로부터 출발하여 아민과의 반응에 의해 제조하였다:
Figure pct00538
* 이 예시 화합물을 포름산의 첨가로 HPLC에 의해 정제하고, 후속적으로 냉동-건조하였다. 예시 화합물은 부분적으로 또는 완전히 포르메이트 염의 형태일 수 있다.
실시예 128
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00539
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 106.5 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 100.5 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00540
실시예 129
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00541
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 100.4 mg (이론치의 55％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00542
실시예 130
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00543
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 83.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 79.7 mg (이론치의 45％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00544
실시예 131
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00545
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 96.0 mg (이론치의 53％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00546
실시예 132
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
400 mg (0.92 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 288.1 mg (1.10 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 90:10 함유 물, 0-1 분; 90:10 → 20:80, 1-8.0 분; 0:100, 8.1-10 분)를 사용하여 정제하였다. 이를 디클로로메탄에 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 디에틸 에테르 및 펜탄으로 소화하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 및 펜탄으로 1회 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 밤새 50℃에서 건조 캐비넷 중에 건조시켰다. 295.0 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00548
실시예 133
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00549
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 93.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 110.9 mg (이론치의 60％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00550
실시예 134
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00551
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 88.6 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 94.3 mg (이론치의 52％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00552
실시예 135
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00553
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98.7 mg (0.36 mmol)의 N-메틸-3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 100.3 mg (이론치의 53％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00554
실시예 136
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00555
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.7 mg (0.36 mmol)의 N-(2H3)메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 88.6 mg (이론치의 48％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00556
실시예 137
8-(2,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00557
130 mg (0.30 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 94.7 mg (0.36 mmol)의 N-(2H3)메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 102.9 mg (이론치의 56％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00558
실시예 138
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00559
120 mg (0.28 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 124.8 mg (0.33 mmol)의 2-[(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 16.0 mg (이론치의 8％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00560
실시예 139
8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00561
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98.8 mg (0.37 mmol)의 N-(2H3)메틸-3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 92 mg (이론치의 49％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00562
실시예 140
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00563
120 mg (0.28 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 91.1 mg (0.33 mmol)의 N-메틸-3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 42.5 mg (이론치의 24％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00564
실시예 141
({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)아세토니트릴
Figure pct00565
300 mg (0.51 mmol)의 8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 실온에서 67.8 mg (0.57 mmol)의 브로모아세토니트릴 및 213.1 mg (1.54 mmol)의 탄산칼륨과 5시간 동안 10 mL의 DMF 중에 교반하였다. 이를 증발에 의해 농축시키고, 물을 첨가한 후 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 60:40 함유 물, 0-1 분; 60:40 → 0:100, 1-12 분; 0:100, 12-15분)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 펜탄을 잔류물에 첨가하고, 이를 증발에 의해 농축시켰다. 80 mg (이론치의 25％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00566
실시예 142
2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00567
100 mg (0.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 100.1 mg (0.28 mmol)의 2-[(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]에탄올과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 2.1 mg (이론치의 1％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00568
실시예 143
8-(2,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00569
300 mg (0.69 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 252.0 mg (0.96 mmol)의 N-메틸-4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 90:10 함유 물, 0-1 분; 90:10 → 20:80, 1-8 분; 20:80 → 0:100, 8-8.1 분; 0:100, 8.1-10 분)를 사용하여 정제하였다. 이어서 이를 실리카겔 60 (용매: 디클로로메탄 및 디클로로메탄-메탄올 9:1) 상에서 여과하였다. 21 mg (이론치의 5％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00570
실시예 144
9-{6-[{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]부틸}(메틸)아미노]헥실}-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00571
536.4 mg (1.23 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 431.4 mg (1.60 mmol)의 4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]-N-메틸부탄-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC (엑스브릿지 C18, 5μ, 50 x 30 mm, 54 mL/분, 용매: 0.1％ 포름산-아세토니트릴 함유 물 60:40 → 30:70, 0-9 분)를 사용하여 정제하였다. 321 mg (이론치의 42％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00572
실시예 145
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00573
제조를 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올과 N-메틸-3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민의 반응에 의해 일반 설명 11에 따라 유사하게 수행하였다.
Figure pct00574
실시예 146
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]-부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00575
제조를 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올과 N-메틸-4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부탄-1-아민의 반응에 의해 일반 설명 11에 따라 유사하게 수행하였다.
Figure pct00576
실시예 147
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00577
제조를 9-(6-브로모헥실)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올과 N-메틸-4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부탄-1-아민의 반응에 의해 일반 설명 11에 따라 유사하게 수행하였다.
Figure pct00578
실시예 148
8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00579
130 mg (0.31 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 102.9 mg (0.37 mmol)의 N-메틸-3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 75.3 mg (이론치의 40％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00580
실시예 149
4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00581
120 mg (0.28 mmol)의 9-(6-브로모헥실)-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 98.3 mg (0.33 mmol)의 N-메틸-3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로판-1-아민과 일반 설명 11에 따라 반응시켰다. 이를 HPLC-방법 1을 사용하여 정제하였다. 65.7 mg (이론치의 40％)의 생성물을 단리하였다.
Figure pct00582
생물학적 실시예
약어 및 두문자어:
ER 에스트로겐 수용체
E2 17β-에스트라디올
E1 에스트론
SERM 선택적 에스트로겐 수용체 조절제
d 일
OVX 난소 절제된 동물
SHAM 모의 수술
n.d. 결정되지 않음
Ex. 실시예
실시예 150 (ERα 단백질의 안정성에 대한 효과):
ER의 전사적 활성의 억제 뿐만 아니라, 항-에스트로겐은 ER의 단백질 분해의 자극을 통해 표적 조직에서의 ER의 발현 수준에 영향을 준다. ER-E2 복합체와 비교하여, 순수 항-에스트로겐 풀베스트란트와 복합체로 결합된 ER은 실질적으로 더 짧은 반감기를 갖는다. 역으로, ER 안정성은 SERM 타목시펜에 의해 증대되어, 전체적으로 ER 안정화가 있다. 모든 것을 고려하였을 때, ER 분해를 유도하기 위한 순수 항-에스트로겐 및 특정 SERM의 능력은 화합물의 전체 작용에 유의하게 기여한다고 가정될 수 있다. 불안정화 특성을 갖지만, 동시에 원하는 조직-특이적 효능적 특성, 예를 들어 뼈 보호를 나타내는 화합물은 부작용, 예를 들어 자궁내막의 자극에 대한 더 낮은 가능성을 가지기 때문에 전체적으로 우수한 약학적 프로파일을 나타내야 한다.
ER의 안정성에 대한 청구되는 약리학적 화합물의 효과를 T47D 유방암 세포에서 분석하였다 (표 1, 컬럼 표준화된 ER-불안정화 [％]를 참조함). 이들 세포는 ER을 기능적 형태로 발현한다. 세포를 24시간 동안 청구되는 화합물과 1 μM의 농도에서 인큐베이션하였다. 세포의 용균 후, ER 단백질의 함량을 ELISA에 의해 결정하였다. 완전한 불안정화제 풀베스트란트 (0％ ER), 안정화제 타목시펜 (100％ ER) 및 대조군 배지 (대략 30％ ER)로의 처리를 비교로서 사용하였다. 30％ 미만의 ER 함량을 갖는 화합물을 불안정화로서 분류하였다.
기재된 바와 같이, 청구되는 약리학적 물질을 ERα 단백질 (표 1을 참조함)의 안정성에 대한 이들의 작용에 대해 조사하였다. 대부분의 청구되는 구조적 범위에 걸쳐, 약리학적 물질은 ERα 함량 (30％ 이하의 남아있는 상대적 ERα 함량)에 대한 불안정화 작용을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00583
실시예 151 ( MVLN 세포에서의 항- 에스트로겐 작용):
청구되는 약리학적 화합물의 항-에스트로겐 작용을 소위 MVLN 세포에서 시험관내 조사하였다. MVLN 세포는 당업자에 의해 공지된 호르몬-반응성 MCF7 유방암 세포의 유도체이다. 이들 MVLN 세포는 기능적 에스트로겐 수용체 (ER)와 함께 ER-활성화하에 루시페라제를 발현하는 리포터 구축물을 발현한다. 유도된 루시페라제의 활성의 결정은 물질의 에스트로겐 특성에 대한 직접적인 결론을 허락한다. 약리학적 화합물의 항-에스트로겐 특성을 조사하기 위해, 에스트로겐의 존재 하에 에스트라디올에 의해 유도된 루시페라제 신호를 억제하는 그의 잠재력에 대해 조사하였다.
기재된 바와 같이, 청구되는 약학적 시험 물질을 그의 항-에스트로겐 잠재력에 대해 MVLN 세포에서 조사하였다 (표 2를 참조함). 전체 구조적 범위에 걸쳐, 이들 화합물은 에스트라디올-유도된 루시페라제 활성의 억제에 대해 높은 효능 (0.6 μM 미만의 IC50 값) 및 주로 심지어는 두 자리 수 또는 한 자리 수의 나노몰 IC50 값을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00584
Figure pct00585
자궁내막증의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 다음 동물 모델에서 입증될 수 있다. 자궁에 대한 본 발명에 따른의 화합물의 영향을 자궁 성장 시험 (에스트로겐 작용) 및 항-자궁 성장 시험 (항-에스트로겐 작용)에서 조사하였으며, 이들 모두를 래트에서 수행하였다.
실시예 152 ( 에스트로겐 작용 - 영아 래트에서의 자궁 성장 시험)
자궁 및 질 둘 다는 영아 동물에서 이들이 에스트로겐 작용을 갖는 물질로 처리된 경우 에스트로겐 효능에 의존하는 체중 증가를 나타냈다. 자궁에서, 에스트로겐 작용하에 또한 관강내 상피의 증식 및 신장의 증가가 있었다.
미성숙, 무손상 래트 (n = 5-6 동물/군; 체중 40-50g)는 물질 s.c.를 3일 동안 (d1-d3) 받았다. 4일차 (d4)에 동물을 CO2로 사멸시켰다. 자궁을 제거하고, 중량을 측정하였다. 조직학 평가를 위해, 자궁의 일부분, 바람직하게는 자궁뿔을 포름알데하이드 중에 고정시키고, 파라핀 중에 매립하였다. 기관 중량 (mg/100g 체중에 비교함)의 자극 및 상피의 신장을 참조 화합물 17β-에스트라디올 (E2)과 비교하여 백분율 자극으로서 나타낸다. (E2 0.3 μg/동물의 치환 투여량).
본 발명에 따른 화합물은 자궁에 대한 자극적 작용이 거의 없거나 또는 약간의 자극적 작용만을 갖는다.
선택된 청구되는 물질을 기재된 바와 같이 소아 암컷 래트에서 자궁 체중에 대한 이들의 에스트로겐, 자극적 작용에 대해 조사하였다. 이들은 생체내에서 약간 내지 미미한 에스트로겐 작용을 나타냈다 (표 3).
<표 3>
Figure pct00586
실시예 153 (성인 래트에서의 항-자궁 성장 시험)
에스트로겐-치환된 래트의 자궁은 항-에스트로겐 특성을 갖는 물질의 직접적인 작용을 검출하기 위한 시험 모델로서 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용의 파라미터는 항-에스트로겐 작용을 갖는 물질의 동시 투여에 의해 억제되는 래트에서의 에스트라디올-유도된 자궁 성장이다.
실험 동물 (n=5-6 동물/군)을 내인성 에스트로겐의 영향을 배제하기 위해 시험의 개시 전에 난소 절제시켰다. 6 내지 10일의 단계 후, 시험 물질을 연이은 3일 (d1-d3) 동안 1.5 μg/kg/일 17β-에스트라디올의 치환 투여량과 조합하여 s.c. 투여하였다. 17β-에스트라디올은 단독으로 양성 대조군으로서 역할을 하며, 부형제는 음성 대조군으로서 역할을 한다. 4일차 (d4)에 동물을 사멸시키고, 자궁 및 질을 제거하고 중량을 측정하였다. 기관 중량을 mg/100 g 체중으로 전환하고, 이어서 평균 값 및 표준 편차를 각각의 투여량에 대해 계산하였다. 17β-에스트라디올에 의해 유도된 자궁 성장의 억제는 백분율 억제로서 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 대체로 17β-에스트라디올에 의해 유도된 자궁 성장의 매우 단호한 억제를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 따라서 본 발명의 의미에서 자궁에 대한 그의 작용과 관련하여, 그들이 본 기관에 대해 에스트로겐 작용을 더 적게 갖거나 또는 심지어는 갖지 않는다는 점에서 선행 기술의 화합물보다 우수하다.
선택된 청구되는 물질을 성인 암컷 래트에서 자궁의 중량에 대한 이들의 항-에스트로겐, 억제 작용에 대해 기재된 바와 같이 조사하였다. 사용된 투여량에서, 물질은 생체내에서 뚜렷한 항-에스트로겐 작용을 나타냈다 (표 4).
<표 4>
Figure pct00587
실시예 154 (난소 절제된 성인 래트에서의 간성 에스트로겐 활성)
에스트로겐 작용을 갖는 물질은 간에서의 다양한 혈장 단백질, 응고 인자 및 섬유소용해 인자의 합성에 영향을 주었다. 이 간성 에스트로겐 활성은 에스트로겐 요법의 일부 형태에서 관찰된 약간 증가된 혈전색전성 위험에 대한 인과관계 인자로서 논의된다. 본 조사에서, 말초 콜레스테롤 수준의 저하는 청구되는 약리학적 화합물의 간성 에스트로겐 활성의 분석에 대한 대용 파라미터로서 사용되었다. 성인 난소 절제된 래트를, 6-10일의 휴지 후, 매일 6일 동안 물질로 피하 적용에 의해 처리하였다. 혈장 콜레스테롤 수준을 각각의 처리 전 및 후 결정하고, 비교하였다.
SERM 랄록시펜과 비교하여, 선택된 청구되는 약리학적 화합물은 말초 콜레스테롤 수준의 감소된 저하 (즉 더 높은 투여량에서만 발생하는 저하)를 나타냈고 따라서 또한 더 낮은 간성 에스트로겐 활성을 나타냈다.
선택된 청구되는 약학적 물질을 기재된 바와 같이 난소 절제된 암컷 래트에서 간성 파라미터 콜레스테롤에 대한 이들의 에스트로겐 작용에 대해 조사하였다. 도 1a 및 도 1b로부터 볼 수 있는 바와 같이, 화합물은 시험된 모든 투여량에서 간성 에스트로겐 활성을 입증하는 대조군 화합물 랄록시펜과 비교하여, 더 높은 투여량 (약간의 간성 작용에 상응함)에서의 말초 콜레스테롤 작용의 저하만을 나타냈다. 예상된 바와 같이, 순수 항-에스트로겐 SERD는 간성 에스트로겐 활성을 나타내지 않았다.
도 1a
실시예 155 (난소의 에스트로겐 합성의 자극):
폐경전 여성의 치료를 위한 순수 항-에스트로겐 및 다양한 SERM 둘 다의 임상적 용도는 이들의 시상하부-뇌하수체-성선계 (HPG 계)의 활성화를 통한 난소의 자극 특성에 의해 제한되며, 이는 말초 에스트라디올 수준의 증가를 야기한다 (문헌 [Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F. (2002)]. 문헌 [Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608]). HPG 계의 이 자극은 혈액-뇌 장벽의 관통 및 뇌의 관통과 연관된다. 청구되는 약리학적 화합물의 난소-자극 특성을 조사하기 위해, 호르몬 무손상 성인 래트를 매일 10일의 기간 동안 물질로 처리하였다. 연구 종말점은 치료 후 및 전의 말초 에스트라디올 값의 몫이다.
순수 항-에스트로겐 및 고전적인 SERM, 예를 들어 랄록시펜 또는 바제독시펜과 비교하여, 선택된 청구되는 약리학적 화합물은 동일한 투여량에서 HPG 계의 현저하게 더 적은 자극을 나타냈다. 이들은 따라서 폐경전 여성에서 임상적 용도에 대해 우수한 특성을 나타냈다.
선택된 청구되는 약학적 물질을 HPG 계 또는 난소의 에스트라디올 합성에 대한 이들의 자극적 작용에 대해 기재된 바와 같이 조사하였다. 선택된 물질은 동일한 투여량에서 대조군 화합물 랄록시펜보다 난소의 현저하게 더 적은 자극을 나타냈다 (표 5를 참조).
<표 5>
Figure pct00588
실시예 156 ( 래트에서의 자궁내막증 모델에서의 활성의 결정):
무손상 성인 암컷 래트를 사용하여, 실험적 자궁내막증을 문헌 [Vernon M.W. and Wilson E.A., 1985 (Fertil Steril. 44(5):684-694)]을 기반으로 한 자가 이식 모델에서 유도하였다. 자궁뿔을 배타적으로 발정기에 있는 동물로부터 제거하고, 자궁근육층을 자궁내막으로부터 분리하고, 4 x 4 mm의 치수를 갖는 생검을 자궁내막 조직으로부터 수득하였다. 2개의 자궁 단편을 복벽 (복막)의 내부로 이식하고, 2개의 자궁 단편을 동일한 동물의 장간막으로 이식하였다 (동물 당 4개의 단편). 21일 후 자궁내막증을 가진 동물을 개복술하고, 이식물의 크기를 결정하였다. 동물을 개복술 후 및 이어서 매일 아침 선택된 청구되는 물질의 언급된 투여량으로 피하 투여에 의해 처리하였다. 최종적으로, 치료의 개시 28일 후 (이식 후 49일), 모든 동물을 다시 개복술하고, 병변의 크기를 측정하고 치료의 개시 전에 크기와 연관시켰다.
선택된 청구되는 약학적 물질 (도 2a: 실시예 115에 따른 화합물; 도 2b: 실시예 44에 따른 화합물)로의 처리는 4주의 처리 기간에 걸친 병변 크기의 유의한 투여량-의존적 감소를 나타냈다. 도 2c: 실시예 44에 따른 화합물은 동일한 실험적 설계에 따른 독립적인 실험에서 병변 크기의 유의한 투여량-의존적 감소를 나타냈다. 도 2d: 시험된 실험 동물 (도 2c로 부터)에서, 사용된 투여량 범위에서의 실시예 화합물 44의 적용은 생리학적 범위를 초과하는 말초 에스트라디올 수준의 증가를 야기하지 않았다.
실시예 156 (골- 보호적 특성의 조사):
3-개월령 암컷 래트를 난소 절제시키고, 수술 즉시 후 이들을 시험 화합물로 매일 1회 56일 동안 처리하였다. 적용은 땅콩 오일/에탄올로의 경구 적용이었다. 동물을 마지막 적용 후의 일에 사멸시키고, 경골 및 자궁을 제거하였다. 자궁의 중량을 측정하고, 고정시키고, 조직학 조사를 위해 준비하였다. 골 밀도를 생체외에서 준비된 긴 골 상에서 pQCT (말초 정량적 전산화 단층촬영법)에 의해 결정하였다.
난소절제는 측정된 영역에서의 섬유주 골의 밀도의 감소를 야기하였다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로의 처리에 의해 (1-10 mg/kg/일의 투여량) 골 밀도의 감소는 예방되거나 또는 억제되었다. 골 밀도를 근위 경골에 대해 측정하였다.
성인 난소 절제된 암컷 동물 (래트)에서의 골-보호적 작용을 기재된 바와 같이 조사하였다. 대조군은 모의 수술을 받은 동물의 군 (난소는 제거되지 않았음), 난소 절제된 동물 (자궁 중량 및 골 밀도의 현저한 손실을 가짐), 에스트라디올로 처리된 동물 (골 질량의 손실은 없었음, 자궁 중량의 현저한 자극), 및 SERM 랄록시펜으로 처리된 동물 (현저한 뼈 보호적 작용, 자궁 중량의 현저한 자극)로 이루어졌다. 선택된 청구되는 약리학적 실시예 화합물 44를 경구로 1-10 mg/kg의 투여량으로 적용시켰다. 골 질량의 분명한 보호는 모든 투여량에서 볼 수 있다 (도 3a). 그러나, 에스트라디올 또는 SERM 랄록시펜과 대조하여, 선택된 화합물 44는 자궁 중량의 미미하고 대단히 감소된 자극만을 나타낸다 (도 3b).
실시예 156a: 골 질량 및 자궁 중량에 대한 길항 작용의 조사
자궁 중량에 대한 효과와 비교하여 골 질량에 대한 잠재적 길항 작용을 조사하기 위해, 성인의 호르몬 무손상 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 1 내지 10 mg/kg의 투여량으로 2개월의 기간 동안 처리하였다. 적용은 땅콩 오일/에탄올로의 경구 적용이었다. 동물을 마지막 적용 후의 일에 사멸시키고, 경골 및 자궁을 제거하였다. 자궁의 질량을 측정하고, 고정시키고, 선택적 조직학 조사를 위해 준비하였다. 골 밀도를 긴 골 상에서 pQCT (정량적 전산화 단층촬영법)에 의해, 치료 전에 1회, 부검일에 1회 결정하였다. 이 파라미터에 대한 변형은 상응하게는 이들 2개의 참조점 (100 미만의 값은 골 질량 밀도의 감소에 상응하고, 100 초과의 값은 증가에 상응함) 사이에서 나타냈다. 대조군은 난소가 제거된 동물의 군 (OVX) (난소절제로 인함, 예상된 바와 같이 실험의 기간에 걸쳐 측정된 범위에서의 섬유주 골의 밀도의 감소가 있었음)이었다. 모든 다른 동물은 적용 치료에 추가로 SHAM-OP (모의 수술) (난소가 제거되지 않았음)를 거쳤다. 상대적 자궁 중량의 변화는 항-에스트로겐 작용에 대한 참조의 역할을 하였다.
도 4a로부터 볼 수 있는 바와 같이, 동물의 난소절제는 상대적 자궁 중량의 감소를 야기하였다. 실시예 화합물 44는 자궁에 대한 투여량-의존적 항-에스트로겐 작용을 나타낸다.
도 4b는, 자궁 중량의 감소 (도 4a)에 평형하게, 경골의 섬유주 골 질량 밀도가, 놀랍게도, 예를 들어 난소 절제된 동물 (OVX)의 경우와 같이 치료 기간에 걸쳐 감소되지 않음을 나타낸다. 따라서, 실시예 화합물 44는 자궁에 대한 길항작용과 골 질량에 대한 길항작용 사이의 해리를 나타낸다.
실시예 156b: 소아 래트에서의 유선에 대한 작용의 조사
유방에서의 분비 단위의 형성은 특히 게스타겐 및 에스트로겐에 의존한다. 소아 암컷 래트는 특히 이러한 실험에 민감한 것으로 밝혀졌다. 시험 화합물의 자극적 작용을 조사하기 위해, 동물은 21일령에서 난소 절제되었고, 6일의 무-치료 간격 후, 각각의 경우에 6일의 기간 동안 시험 화합물 및 에스트로겐의 조합 (예를 들어, 70μg/kg E1) 또는 시험 화합물 및 게스타겐의 조합 (예를 들어, 프로메게스톤 0.3 mg/kg) 중 하나로 처리하였다. 시험 화합물의 길항적 잠재력을 조사하기 위해, 시험 화합물을 6일의 기간 동안 에스트로겐 (상기를 참조함) 및 게스타겐 (상기를 참조함)과 함께 제공하였다. 최종적으로 복부-서혜부 유선 중 하나를 준비하고, 소위 온조직표본(whole-mount) 염색에 적용시켰다. 대략 1.0 mm2의 면적 상의 분비 단위의 수는 종말점으로서 역할을 하였다 (게다가, 이는 또한 요구사항에 따라 변할 수 있음).
도 5로부터 명백하듯이, 에스트로겐 E1 및 게스타겐 프로메게스톤 (R5020)의 조합 투여는 분비 단위의 형성을 유도하였다. 실시예 화합물 44는 선택된 투여량 범위에서의 상기 형성의 투여량-의존적 억제를 야기하였다. 실시예 화합물 44가 게스타겐 R5020 단독 또는 에스트로겐 E1 단독과 함께 주어진 경우, 부형제가 주어진 군으로부터 유의하게 상이한 유선 분화의 유도는 없었다. 요약하자면, 이들 결과는 실시예 화합물 44가 유선 분화에 대해 투여량-의존적 길항 작용을 가지고, 래트에서 이 기관에 대한 임의의 효능적, 자극적 잠재력을 가하지 않는다는 것을 입증하였다.
실시예 157 ( 래트에서의 생체이용률)
시험 물질의 위내 적용 후 생체이용률의 결정을 최소 0.2 kg 내지 최대 0.25 kg의 체중을 갖는 의식이 있는 암컷 래트에서 수행하였다. 이를 위해, 시험 물질을 용해된 형태로 정맥내 적용 및 위내 적용 둘 다에 대해 적용하였으며, 여기서 상용성 가용화제, 예를 들어 PEG400 및/또는 에탄올을 상용되는 양으로 사용하였다.
a) 정맥내 적용:
시험 물질을 0.5 - 1 mg/kg의 투여량으로 15분이 걸리는 빠른 주입으로 적용하였다. 주입의 종료 후 2분, 8분, 15분 (주입) 및 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 시점에서, 대략 150 μL 혈액 샘플을 카테터를 통해 경정맥으로부터 채취하였다. 리튬-헤파린을 혈액 샘플에 항응고제로서 첨가하고, 이들을 추가의 공정을 위해 요구될 때까지 냉장고에 저장하였다. 샘플을 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리한 후, 100 μL의 분취액을 상등액 (혈장)으로부터 채취하고, 400 μL의 찬 ACN 또는 메탄올 (절대)을 첨가함으로써 침전시켰다. 침전된 샘플을 밤새 -20℃에서 냉동(frozen-out)시키고, 이어서 다시 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 이어서 농도의 결정을 위해 150 μL의 투명한 상등액을 채취하였다. 분석은 LCMS/MS 검출에 커플링된 애질런트(Agilent) 1200 HPLC 시스템을 사용하였다.
PK 파라미터의 계산 (PK 계산 소프트웨어, 예를 들어 윈논린(등록상표)(WinNonLin®)을 사용함): CL혈장: 시험 물질의 총 혈장 청소율 (L/kg/시간); CL혈액: 시험 물질의 총 혈액 청소율 (L/kg/시간), 여기서 (CL혈액 = CL혈장 *Cp/Cb); Vss: 겉보기 정상-상태 분포 부피 (L/kg); t1 /2: 특정 간격 내의 반감기 (여기서: 종말 t1/2, 시간); AUCnorm: 무한으로 추정된 시점 제로(zero)로부터의 혈장 농도 시간 프로파일 하의 면적을 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (h*kg/L); AUC(0- tn )norm: 혈장 농도가 측정가능한 마지막 시점까지 시점 제로로부터의 혈장 농도 시간 프로파일 하의 통합된 면적을 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (h*kg/L); Cmax: 혈장에서의 시험 물질의 최대 농도 (μg/L); Cmax , norm: 혈장에서의 시험 물질의 최대 농도를 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (kg/L); Cb/Cp: 혈액 대 혈장 농도 분포의 비율.
b) 위내 적용:
시험 물질을 공복 암컷 래트에 2 - 5 mg/kg의 투여량으로 위내로 공급 튜브를 사용하여 볼루스(bolus)로서 적용하였다. 8분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 시점에서, 대략 150 μL 혈액 샘플을 카테터를 통해 경정맥으로부터 채취하였다. 리튬-헤파린을 혈액 샘플에 항응고제로서 첨가하고, 이들을 추가의 공정을 위해 요구될 때까지 냉장고에 저장하였다. 샘플을 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리한 후, 100 μL의 분취액을 상등액 (혈장)으로부터 채취하고, 400 μL의 찬 ACN 또는 메탄올 (절대)을 첨가함으로써 침전시켰다. 침전된 샘플을 밤새 -20℃에서 냉동시키고, 이어서 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 이어서 농도의 결정을 위해 150 μL의 투명한 상등액을 빼냈다. 분석은 LCMS/MS 검출에 커플링된 애질런트 1200 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
PK 파라미터의 계산 (PK 계산 소프트웨어, 예를 들어 윈논린(등록상표)(WinNonLin®)을 사용함):
AUCnorm: 무한으로 추정된 시점 제로(zero)로부터의 혈장 농도 시간 프로파일 하의 면적을 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (h*kg/L); AUC(0- tn )norm: 혈장 농도가 측정가능한 마지막 시점까지 시점 제로로부터의 혈장 농도 시간 프로파일 하의 통합된 면적을 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (h*kg/L); Cmax: 혈장에서의 시험 물질의 최대 농도 (μg/L); Cmax , norm: 혈장에서의 시험 물질의 최대 농도를 체중에 대해 정상화된 투여량으로 나눔 (kg/L); t1 /2: 특정 간격 내의 반감기 (여기서: 종말 t1 /2, 시간); Fobs ％: 관찰된 경구 생체이용률, i.g. 투여 후의 AUC(0- tn )norm을 i.v. 투여 후의 AUC(0- tn )norm으로 나눔. Tmax: 시험 물질의 최대 농도가 혈장에서 측정된 시점.
제약 조성물의 예
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제약 제제로 변환될 수 있다. 청구되는 화합물은 정제로서 투여될 수 있다. 이러한 정제에 대한 가능한 조성물은 다음 모습을 가질 수 있다:
정제:
조성물:
100 mg의 실시예 1의 화합물, 50 mg 락토스 (일수화물), 50 mg 옥수수 전분(천연), 10 mg 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (BASF, 루드비그샤펜(Ludwigshafen), 독일로부터 얻음) 및 2 mg 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
생성:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중의 PVP의 5％ 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 건조 후, 과립을 5분 동안 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 일반 정제 프레스(press)로 압축시켰다 (정제 포맷에 대해서는 상기를 참조함). 15 kN의 압축 힘이 압축에 대한 지침 값으로서 사용되었다.
레시피(recipe), 성분, 물질의 양 및 제조의 방식은 이로부터 벗어날 수 있다.
청구되는 화합물은 또한 경구 적용을 위한 현탁액으로서 투여될 수 있다. 이러한 현탁액에 대한 가능한 조성물은 다음 모습을 가질 수 있다:
경구 적용을 위한 현탁액
조성물:
1000 mg의 실시예 1의 화합물, 1000 mg 에탄올 (96％), 400 mg 로디겔(등록상표)(Rhodigel®) (미국 펜실베니아 소재의 회사 FMC로부터의 크산탄 검) 및 99 g 물.
본 발명에 따른 화합물의 100 mg의 개별 투여량은 10 ml의 경구 현탁액과 동일하다.
생성:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하며 첨가하였다. 이를 대략 6시간 동안 로디겔이 팽창을 멈출 때까지 교반하였다.
레시피, 성분, 물질의 양 및 제조의 방식은 이로부터 벗어날 수 있다.
청구되는 화합물은 또한 경구 적용을 위한 용액으로서 투여될 수 있다. 이러한 용액에 대한 가능한 조성물은 다음 모습을 가질 수 있다:
경구 적용을 위한 용액:
조성물:
500 mg의 실시예 1의 화합물, 2.5 g 폴리소르베이트 및 97 g 폴리에틸렌 글리콜 400. 본 발명에 따른 화합물의 100 mg의 개별 투여량은 20 g의 경구 용액과 동일하다.
생성:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다.
레시피, 성분, 물질의 양 및 제조의 방식은 이로부터 벗어날 수 있다.

Claims (13)

  1. 모든 결정 변형을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00589

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택된 하나 이상의 치환기는 플루오린을 나타내고,
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴을 나타내고,
    X는 H, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있고, 임의로 수소 원자는 또한 중수소 원자로 대체될 수 있고,
    R8 및 R9는 할로겐 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    R10 및 R11은 수소를 나타내거나 할로겐 또는 중수소로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    Y는 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 -C1-C4-알킬 또는 퍼-플루오린화 또는 부분-플루오린화 C3-C8-시클로알킬을 나타내고,
    m은 4, 5, 6 또는 7을 나타내고,
    n은 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 하나 이상의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 플루오린을 나타내고,
    X가 수소, C1-C6-알킬-, C3-C8-시클로알킬-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-알킬카르보닐-, 페닐-C1-C6-알킬-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, 할로겐, 중수소, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, 알콕시, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬 또는 -C(O)O벤질로 1회, 2회 또는 수회 임의로 치환될 수 있고,
    R8 및 R9가 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내고,
    R10 및 R11이 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내고,
    Y가 -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 또는 2 내지 4개의 플루오린 원자를 갖는 -C3-C7-시클로알킬을 나타내고,
    m이 4, 5 또는 6을 나타내고,
    n이 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것인,
    모든 결정 변형을 포함하는 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 1개 이상 및 최대 2개의 플루오린 원자가 함유되어야 하고,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R7이 수소를 나타내고,
    X가 수소, -C1-C4-알킬, 시클로프로필-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들은 -OH, -CN, 메톡시, -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)O벤질로 1회 또는 -F 또는 중수소로 1회 또는 수회 임의로 치환될 수 있거나, 또는 X가 메틸-S(O)2- 또는 메틸카르보닐-로부터 선택되고,
    Y가 -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 또는
    Figure pct00590
    를 나타내고,
    m이 5 또는 6을 나타내고,
    n이 3, 4 또는 5를 나타내고,
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    모든 결정 변형을 포함하는 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 1개 이상 및 최대 2개의 플루오린 원자가 함유되어야 하고,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내되, R5 및 R6이 동시에 플루오린을 의미하지는 않고,
    X가 중수소로 임의로 치환된 C1-C4-알킬-을 나타내고,
    Y가 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내고,
    m이 5 또는 6을 나타내고,
    n이 3 또는 4를 나타내고,
    p가 1 또는 2를 나타내고,
    q가 2, 3, 4 또는 5를 나타내거나, Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q가 0 또는 1을 나타내는 것을 특징으로 하는,
    모든 결정 변형을 포함하는 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  5. 제4항에 있어서, 모든 결정 변형을 포함하는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure pct00591

    상기 식에서,
    R12는 3,5-디플루오로페닐-, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐-, 4-플루오로페닐을 나타내고,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내며, 여기서 R5 및 R6은 동시에 플루오린을 의미하지는 않고,
    X는 중수소로 임의로 치환된 C1-C4-알킬-을 나타내고,
    Y는 -CF3, -C2F5, 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내고,
    m은 6을 나타내고,
    n은 3 또는 4를 나타내고,
    p는 1 또는 2를 나타내고,
    q는 2, 3, 4 또는 5를 나타내거나, Y가 4,4-디플루오로시클로헥실을 나타내는 특별한 경우에 q는 0 또는 1을 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 명칭을 갖는 화합물:
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(에틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(에틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-메톡시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-메톡시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[5-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)펜틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[5-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)펜틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[(4-플루오로벤질){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(3-히드록시프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-[6-(tert-부틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[(2,2-디플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-9-{6-[(4-플루오로벤질){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-[6-(시클로프로필{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-8-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[(2-플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    벤질-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트
    메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리시네이트
    메틸-N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}-베타-알라니네이트
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-9-{6-[(2-플루오로에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    메틸-4-({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)부타노에이트
    N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아세트아미드
    ({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)아세토니트릴
    N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}메탄술폰아미드
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-([(2S)-2-히드록시프로필]{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}글리신
    N-{6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}-N-{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}-베타-알라닌
    4-({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)부탄산
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-([(2R)-2-히드록시프로필]{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸){4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[메틸(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[메틸(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시-2-메틸프로필){3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술피닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]프로필}(메틸)아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]부틸}(메틸)아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[(3-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]술포닐}프로필)(메틸)아미노]헥실}-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(3-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)펜틸]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]펜틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,5-디플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(4-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}부틸)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2H3)메틸{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    ({6-[8-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일]헥실}{3-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)술포닐]프로필}아미노)아세토니트릴
    2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-{6-[(2-히드록시에틸)(3-{[3,4,4,4-테트라플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]술포닐}프로필)아미노]헥실}-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,5-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    9-{6-[{4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐]부틸}(메틸)아미노]헥실}-2-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(2,4-디플루오로페닐)-9-[6-(메틸{4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(6,6,6-트리플루오로헥실)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
    4-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-[6-(메틸{3-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]프로필}아미노)헥실]-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  8. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 배란 유도, 정자 성숙의 억제, 남성갱년기 및 폐경기 증상의 완화, 즉 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 월경곤란증 수반 장애, 기능장애성 자궁 출혈, 여드름, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증, 죽상동맥경화증, 동맥 평활근 세포의 증식, 신생아의 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐 고혈압, 골다공증, 폐경기 여성, 자궁절제된 여성 또는 LHRH 효능제 또는 길항제로 치료된 여성에서의 골 손실, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양 (폐경전 여성에서도), 예를 들어 유방 또는 자궁내막 암종, 불임, 전립선 질환, 유방의 양성 질환, 예를 들어 유선증, 뇌졸중, 알츠하이머 질환 및 뉴런의 세포성 사멸과 관련된 다른 중추신경계 질환의 방지 또는 예방 및 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 배란 유도, 정자 성숙의 억제, 남성갱년기 및 폐경기 증상의 완화, 즉 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 월경곤란증 수반 장애, 기능장애성 자궁 출혈, 여드름, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증, 죽상동맥경화증, 동맥 평활근 세포의 증식, 신생아의 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐 고혈압, 골다공증, 폐경기 여성, 자궁절제된 여성 또는 LHRH 효능제 또는 길항제로 치료된 여성에서의 골 손실, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양 (폐경전 여성에서도), 예를 들어 유방 또는 자궁내막 암종, 불임, 전립선 질환, 유방의 양성 질환, 예를 들어 유선증, 뇌졸중, 알츠하이머 질환 및 뉴런의 세포성 사멸과 관련된 다른 중추신경계 질환의 방지 또는 예방 및 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 또따른 활성 물질, 특히 LHRH 유사체와 함께 함유하는, 자궁내막증의 치료를 위한 의약품.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 불활성의 비독성인 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는, 의약품.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, 배란 유도, 정자 성숙의 억제, 남성갱년기 및 폐경기 증상의 완화, 즉 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 월경곤란증 수반 장애, 기능장애성 자궁 출혈, 여드름, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증, 죽상동맥경화증, 동맥 평활근 세포의 증식, 신생아의 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐 고혈압, 골다공증, 폐경기 여성, 자궁절제된 여성 또는 LHRH 효능제 또는 길항제로 치료된 여성에서의 골 손실, 류마티스 관절염, 알츠하이머 질환, 자궁내막증, 근종, 호르몬-의존성 종양 (폐경전 여성에서도), 예를 들어 유방 또는 자궁내막 암종, 불임, 전립선 질환, 유방의 양성 질환, 예를 들어 유선증, 뇌졸중, 알츠하이머 질환 및 뉴런의 세포성 사멸과 관련된 다른 중추신경계 질환의 방지 또는 예방 및 치료를 위한 의약품.
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