TW201204347A - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, methods of production thereof, pharmaceutical preparations containing them, and use thereof for the production of medicinal products - Google Patents

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Carsten Moller
Ulrich Bothe
Reinhard Nubbemeyer
Ludwig Zorn
Dirk Kosemund
Laak Antonius Ter
Rolf Bohlmann
Lars Wortmann
Donald Bierer
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Description

201204347 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於選擇性雌激素受體調節劑（SERM)及其製 備方法，其用於治療及/或預防疾病之用途，及其用於製 備供/台療及/或預防疾病（尤其出血病症、骨質疏鬆症、子 呂内膜異位、肌瘤、激素依賴性腫瘤）、激素替代療法及 避孕之藥物之用途。 【先前技術】 Φ SERM為組織選擇性地具有抗雌激素/雌激素抑制作用或 雌激素或部分雌激素作用之化合物，例如在子宮中其抑制 雌激素之作用，但在骨骼中其具有中性或類雌激素作用。 可提及塔莫昔酚（Tamoxifen)、雷諾昔酚（ral〇xifene)及巴多 昔芬（bazedoxifene)作為該等化合物之實例。應區分SERM 與純抗雌激素，純抗雌激素在所有組織中均具有純拮抗作 用、抑制雌激素之作用且在組織中不顯示任何雌激素或部 分雌激素作用。SERD(選擇性雌激素受體負調節物）屬於抗 鲁 雌激素且在蛋白質層面引起目標細胞中雌激素受體之完全 降解。可提及化合物氟維司群（fulvestrant)作為純抗雌激素 或SERD之實例。 已杬述6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀衍生物作為SErm及其 用於治療出▲病症、骨質疏鬆症、子宮内膜異位、肌瘤、 激素依賴性腫瘤；用於激素替代療法及避孕之用途（參見 WO 00/03979)。 157083.doc 201204347
其他關於結構上關係較遠之物質、SERM或特定SERM在 治療特定疾病中之用途的資訊提供於例如EP 0584952、
WO 96/21656 ； J. Endocrinol. 1994, 141, 335 ； EP 0124369 ； US 6645951 ； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006， 14，4803-4819 ； US 6153768 ； Bioorganic &amp; Medicinal · Chemistry Letters 14 (2004) 4659-4663 ; DE 19521646 A1 ' Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311 ； US 6147105 、 DE 10117441 、 EP 138504 、 DE 19622457 ; DE 19636625、WO 98/07740、WO 99/33855、WO 00/14104、
Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428 ； J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059 ； J. Med. Chem. 1988, 31, 1316-1326 ； WO 00/55137、US 20030105148、WO 2009047343、Indian Journal of Chemistry,第 25B卷，1986年 8月，832-837 ; WO _ 04/58682 或 Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573中。 【發明内容】 本發明欲解決之問題為提供具有改良之物理化學性質之 可充當SERM之替代性物質。 本發明係關於式⑴化合物： 157083.doc
S 201204347 Υ
其中
Ri、R2、R3 及 R4 R5、R6及 R7 X
R8 及 R9 彼此獨立地表示氫或氟，其中至少一個 選自R丨、R2、R3及R4之取代基表示氟， 彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴、甲 基、乙基、三氟甲基或腈， 係選自包含氫、Ci_C6烷基_、c3_C8環烷 基-、c2-c6婦基、C2_C6炔基、Ci_C6；^ 基-S(0)2-、（^-(：6烷基羰基·、苯基/广 C6燒基-之群，其可視情況經-OH、齒 素、-CN、-nr8r9、-ccconrWr11、 -N(R10)C(0)NRi〇Rn、_Ci_C6 齒烷氧 基、-Ci-Q;烷氧基' ·ζ^〇)〇Η、 -(:(0)0(^-06烷基或-c(〇)〇苯甲基取代 一次、兩次或多次且氫原子亦可視情況 由氘原子置換， 表示Ci-C6烧基、（：3_(：7環烧基、苯基或 157083.doc 201204347 R10 及 R11 苯甲基’其視情況經函素或氘取代， 表不氫或C1-C6烷基、c3-C7環烷基、苯 Y 基' 或苯曱基’其視情況經齒素或氘取 代， 表7^全氣化或部分氟化之-C丨-c4烷基或 m 全氣化或部分氟化之(：3-(：8環烷基， 表示4、5、6或7， η 表示2、3、4、5或6， Ρ 表示〇、1或2， q 表示〇、1、2、3、4、5或 6， 及其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括所有結晶變體。 已發見6,7 一氫_5Η_苯并[7]輪烯衍生物〇)(其於&amp;位處連 接至氟化之芳族取代基且於9位處連接至視情況經取代之 脂族鏈）可充當SERM。與當前已知之SERM(諸如塔莫昔 酚、雷諾昔酚或類似化合物）相比，多種所主張之6,7_二 氫-5H-苯并[7]輪烯衍生物亦顯示對ERa内含物之去穩定作 用（殘餘相關ERct内含物少於或等於3〇%)。在整個結構範 圍内’該等化合物活體外顯示較高抗雌激素作用（1(：5〇值低 於0.6微莫耳渡度）且抑制雌二醇誘導之螢光素酶活性之 1〇5〇值甚至主要在小數點後2位或小數點後1位奈莫耳濃度 範圍内。 本發明化合物為式（I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶 劑合物，具有下文提供之由式（I)涵蓋之化學式的化合物及 其鹽 '溶劑合物及鹽之溶劑合物以及下文作為實例呈現之 157083.doc 201204347 由式(i)涵蓋之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑 限制條件為下文所述之由式⑴涵蓋之化合物尚未^鹽、 溶劑合物及鹽之溶劑合物。 ι
本發明化合物可視其結構而以立體異構形式（對映昱構 體、非對映異構體）存在。在式⑴化合物中，硫原子上、(對 於Ρ=υ及/或殘基X令可存在立構中心。因此，本發明包含 對映異構體及/或非對映異構體及其各別混合物。可以已 知方式自該等對映異構體及/或非對映異構體之混合物分 離立體異構均勾成分。在本發明㈣内，當對映異構體過 量大於90%(&gt;90%ee)時，化合物為對映異構性純。 若本發明化合物可以互變異構形式存在，則本發明包含 所有互變異構形式。 本發明化合物之生理學上無害之鹽較佳為本發明範疇内 之鹽。然而，亦涵蓋本身不適用於醫藥用途但可用於例如 本發明化合物之分離或純化之鹽。 本發明化合物之生理學上無害之鹽包含無機酸、羧酸及 磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽、曱烷磺酸鹽 '乙烷磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、 乙酸鹽、曱酸鹽、二氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸 鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽 及苯曱酸鹽。 本發明化合物之生理學上無害之鹽亦包含常用鹼之鹽， 諸如且較佳為鹼金屬鹽（例如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例 如鈣鹽及鎂鹽）及由氨或具有1至16個碳原子之有機胺（諸如 157083.doc 201204347 且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙墓二異丙基胺'單乙 醇胺、一乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二曱基胺基乙 醇普魯卡因（procaine)、二苯甲基胺、义甲基嗎琳、精 離胺酸、乙二胺及甲基哌啶）衍生之敍鹽。 藉由與溶劑分子配位而形成固態或液態之複合物的該等 化口物形式指定為本發明範疇内之溶劑合物。水合物為溶 劑口物之特殊形式，其中與水發生配位。水合物較佳為本 發明範疇内之溶劑合物。 -此外’本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前 樂1包含本身可具有生物學活性或無生物學活性但在體内 之π留時間期間轉化為本發明化合物（例如以代謝方式或 以水解方式）的化合物。 一 在本發明範嘴内’除非另有說明，否則取代基具有以下 定義： 凡基本身及炫氧I、烧基幾基⑮基胺J、烧基胺基幾 ，、燒氧純基、燒氧基㈣胺基及炫基擬基胺基中之 「烷基」表示通常具有丨至6個，較佳丨至4個，尤其較佳i 至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基殘基，例如且較佳表示 曱基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基及：： 基。 烷氧基例如且較佳表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。 、 烧基幾基例如且較佳表示甲酿基、乙酿基及丙酿基。 烷基胺基表示具有丨個或2個（彼此獨立地選擇）烷基取代 157083.doc 201204347 基之烧基胺基殘基。（Ci-C3)烧基胺基表示例如具有1至3個 碳原子之單烷基胺基殘基或在各種情況下每個烷基取代基 具有1至3個碳原子之二烧基胺基殘基。例如且較佳可提 及：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、第 二丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基二曱基胺 基、况烙二乙基胺基、乙基-iV-甲基胺基、甲基-iV-正 丙基胺基、iV-異丙基正丙基胺基、iV-第三丁基甲基 胺基、iV-乙基-7V-正戊基胺基及ΛΓ-正己基-iV-甲基胺基。 烧基胺基幾基表示具有1個或2個（彼此獨立地選擇）烧基 取代基之烷基胺基羰基殘基。（Ci-C3)烷基胺基羰基表示例 如具有1至3個碳原子之單烷基胺基羰基殘基或在各種情況 下每個烷基取代基具有1至3個碳原子之二烷基胺基羰基殘 基。例如且較佳可提及：曱基胺基羰基、乙基胺基羰基、 正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、 正戊基胺基羰基、正己基胺基羰基、二曱基胺基幾 基、MiV-一乙基胺基幾基、乙基_ 甲基胺基幾基、 甲基项-正丙基胺基羰基、廖異丙基_唇正丙基胺基羰基、 沁第三丁基甲基胺基羰基、沁乙基·烙正戊基胺基_羰基 及iV-正己基甲基胺基羰基。 烷氧基羰基例如且較佳表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧 基幾基及正己氧基幾基。 烷氧基羰基胺基例如且較佳表示甲氧基羰基胺基、乙氡 基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基、第 157083.doc 201204347 三丁氧基羰基胺基、正戊氧基羰基胺基、正己氧基幾基胺 基、曱氧基羰基-N-甲基胺基、乙氧基羰基_N_甲基胺基、 正丙氧基羰基-N-曱基胺基、異丙氧基羰基七·曱基胺基、 第二丁氧基羰基·Ν-曱基胺基、正戊氧基羰基-N-甲基胺基 及正己氧基羰基-Ν-曱基胺基。 烷基羰基胺基例如且較佳表示乙醯胺基、乙醯基_Ν甲 基胺基、乙基羰基胺基及乙基羰基·Ν_曱基胺基。 環炫基表示通常具有3至8個’較佳5至7個碳原子之環烧 基，其中環亦可為部分不飽和的，例如且較佳表示環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 芳基表示通常具有6至14個碳原子之單環至三環芳族、 碳環殘基；例如且較佳表示苯基、萘基及菲基。 雜芳基表示通常具有5至10個，較佳5至6個環原子及至 =5個’較佳至多4個來自S、MN系列之雜原子的芳族、 單環或雙環殘基’例如且較佳表示噻吩基、呋喃基、β比咯 基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪 基，基、，。坐基、笨并吱味基、苯并噻吩基、喹啉 基、異啥淋基。 雜環基表示通常具有4至1G個，較佳5至8個環原子及至 多3個’較佳至多2個來自N、〇、s、s〇、s〇^^_ 子及/或雜基團之單環或多環，較佳單環或雙環、非芳族 雜環殘基。雜絲縣可騎和或部分不齡的。具有至 多2個來自〇、⑽S系列之雜原子的5至8員單環飽和雜環 基殘基為較佳的。例如且較佳可提及：四氫吱喃基、吡略 157083.doc .10· 201204347 °定基、°比洛琳基、痕。定基、嗎琳基、硫嗎琳基、全氫氮雜 卓基。 卤素表示氟、氣、溴及填。 氘或D用於提及各別位置處氘之比例相對於天然存在同 位素比率極大增加之物質，例如同位素純度為1 〇_丨〇〇0/。， 尤其同位素純度為50%、60%、70%、80%、90%或90%以 上之化合物。 全氟化-Ci-C：4烷基表示通常具有1至4個，較佳1至3個碳 原子之完全氟化之直鏈或分支鏈烷基殘基，例如且較佳表 示三氟曱基、五氟乙基、七氟丙基及七氟異丙基。 部分I化- CpC4烧基表示通常具有1至4個碳原子之部分 氟化直鏈或分支鏈烷基殘基，其可選自（但不限於）mi 四氟乙基、1，1，2,2-四氟乙基、2,2,2-三氟-1·(三氟甲基）乙 基、1，1，3,3,3-五氟丙基、六氟丙基、 1’1，2,2,3,3,4,4-八氣丁基、1，2,2,3,3,3_六1_1_甲基丙基、 M，3,3,3-五氟-2·(三氟甲基）丙基、2,2,2_三氟甲基_卜 (三氟甲基）乙基、2-氟-1，1-雙（氟甲基）乙基。較佳為 1，2,2’2-四氟乙基、im〗·五氟丙基、六氟丙 基及2,2,2-三氟_ι·(三氣甲基）乙基，且X其較佳為从^三 氟b(二氟曱基）乙基及1，1，3,3,3-五氟丙基。 全氟化-C3-C7環烧基表示通常具有3_7個，較佳5_6個碳 原子之完全氟化環隸，例如』.較佳表示全氧環戊基及全 氟環己基。 部分氟化-C3_C7環烷基表示通常具有3至7個碳原子之部 157083.doc 201204347 刀氟化環燒基，其可遠 2·氟環庚基…氟Γ庚Γ限:… 基、心氟環庚基'^ ^、3·氟環庚基、Μ·二氣環庚 3,3_二氣環戊基、心戍:基、2_二氣環己基、 基、3,3·二氟環丁基、3 =、2广二㈣戊基、2初戊 環丁基、2上二氣心環丁基、a二敦環丁基、2_氟 己基、‘氟環己基衣、3土3、2一就環丙基。較佳為4,4-二氣環 3,3_二氟環丁基及22二—氣環己基、A二氟環戊基、 己基。 ，-一氟環丙基。尤其較佳為4,4_二氟環 鍵上之符號*表示分子中之連接位置。 時除=Γ，否則當本發明化合物中之殘基經取代 夺5亥等殘基可為經單取代或經多取代。在本發明㈣ 内’對於所有出現-次以上之殘基，其定義彼此獨立。較 佳經1個、2個或3個相同或不同取代基取代。極其較佳經工 個取代基取代。 較佳為式（I)化合物，其中 R、R2、r3、R、R、R或R彼此獨立地表示氫或氟，直 中至少一個取代基R1、R2、尺3及尺4表示 氟， X 係選自包含氫、CVC6烷基_、c3_c8環烧 基-、c丨-C6烷基-s(0)2-、Ci-Ce烷基羰 基-、笨基-Ci-C6炫基-之群，其可視情況 經-OH、_ 素、氘、-cn、_NR8R9、 157083.doc -12- 201204347 R8及 R9 -CXCONR^R11、-NCR’C^CONR1。!^1、烷 氧基、-C(0)OH、-(:(0)0(^-(:6烷基或 -C(0)0苯甲基取代一次、兩次或多次， 表示Ci-Ce烷基或苯甲基， R10 及 R11 表示氫、CrG烷基或苯甲基， Y 表示-CF3、-C2F5、-C3F7、-C4F9 或具有 2-4個氟原子之-C3-C7環烧基， m 表示4、5或6， • η 表示2、3、4、5或6， Ρ 表示0、1或2， q 表示0、1、2、3、4、5或 6， 及其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括所有結晶變體。 亦較佳為式（I)化合物，其中
Ri、R2、R3， R4 彼此獨立地表示氫或氟，其中應含有至 少一個且至多兩個氟原子， R5 及 R6 彼此獨立地表示氫或氟， • R7 表示氫， X 係選自包含氫、-Ci-C4院基、環丙基-之 群，其可視情況經-OH、-CN、曱氧基、 -C(0)0H、-C(0)0CH3 或(：(0)0 苯曱基 取代1次或經-F或說取代1次或多次，或 X係選自甲基-s(o)2-或曱基羰基-， Y 表示-cf3、-c2f5、-cf2cf2cf3、-cf(cf3)2 157083.doc -13- 201204347 或分， m 表示5或6， η 表示3、4或5， Ρ 表示0、1或2， q 表不0、1、2、' 及其鹽 、溶劑合物或鹽之溶劑合物 4或5 此外，較佳為式（I)化合物，其中 R1、R2、R3 及 R5 及 R6 彼此獨立地表示氫 少-個且至〜 其中應含有至 且至夕兩個氟原子， 彼此獨立地表示氣 a 飞及氟，限制條件為R5 及R不同時表示氟， X Y m 表示視情況經氣取代之Ci_^基·， 表：-cK2F5、4,4_二氣環己基， 表示5或6， η 表示3或4， Ρ 表不1或2， q 表示2、3、4或5， 或在Y表示4,4-二氟環己基之特殊情況下， q 表不0或1， 變體 及其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括所有結晶 尤其較佳為式（II)化合物，其為式（1)之子集， 157083.doc -14-
S 201204347
其中 R12 R5 及 R6 X Y m 表示3,5-二氟苯基-、3,4-二氟苯基、2,4-一 I苯基-、4-|L苯基， 彼此獨立地表示氫或氟，其中R5及R6不 同時表示氟， 表示視情況經氘取代之(^-(：4烷基-， 表示-CF3、_c2F5、4,4-二氟環己基， 表示6， η 表示3或4， ρ 表示1或2， q 表示2、3、4或5， 或在Y表示4,4-二氟環己基之特殊情況下， q 表示0或1， 及其鹽、’’务劑0物或鹽之溶劑合物’包括所有結晶變體。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 R1、R2、R3及R4彼此獨立地表示氫或氟，其中至少一個 取代基R1、R2、R3及R4表示氟。 157083.doc -15- 201204347 本發明進一步係關於式⑴化合物，其中 R5、R6及只7 彼此獨立地表示氫、氟、氣、溴、甲 基、乙基、三氟甲基或腈。 本發明進一步係關於式⑴化合物’其中 X 係選自包含Η、CVCe烷基-、C3-C8環烷 基-、c2-c6烯基、C2-C6炔基、CVC6烷 基-S(0)2-、Cl-C6烷基羰基·、苯基-C】-C6烷基-之群，其可視情況經_〇H、鹵 素、-CN ' _NR8R9、-C(O)NR10Rn、 -NCR’C^CONRMR11、-(VC6 _ 烷氧 基、-CrCe 烷氧基、-C(0)0H、 -(:(0)0(^-(:6烷基或-c(o)o苯曱基取代 一次、兩次或多次且氫原子亦可視情況 由氣原子置換。 本發明進一步係關於式⑴化合物，其中 R8及R9 表示視情況經鹵素及/或氘取代之C i -C6 烧基、C3_C7壞烧基、苯基或苯甲基。 本發明進一步係關於式⑴化合物，其中 R10及R11 表示氫或視情況經齒素及/或氘取代之 C「C6烧基、C3_C?環烧基、苯基或笨甲 基。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 Y 表示全氟化或部分氟化之-CrC：4烷基或全氟化或部 分氣化之C3-C8環烧基。 157083.doc •16· 201204347 本發明進一步係關於式（1)化合物’其中 m 表示4、5、6或7 ° 本發明進一步係關於式（1)化合物，其中 η 表示2、3、4、5或 6。 本發明進一步係關於式⑴化合物’其中 ρ 表禾〇、1或2。 本發明進一步係關於式（1)化合物，其中 q 表杀0、1、2、3、4、5或6。
本發明進一步係關於式（I)化合物’其中 r1、r2、r3、r4、R5、r6或r7彼此獨立地表示氫或氟，其 中至少一個取代基、r2、r3及Μ表_、 氟。 本發明進一步係關於式⑴化合物’其中 X 係選自包含H、Ci-C6烷基…c3-c8環燒 基-、CVC6烧基-s(o)2-、Ci_c6 燒基幾 基-、苯基-C:i-C6院基-之群，其可視情 況經-OH、齒素、氣、-CN、-NR8R9、 -C(O)NR10Rn ' -N(R10)C(O)NR10Rn ' 烷氧基、-C(0)0H、-CCC^OCVC^ 烷基 或-C(0)0苯甲基取代一次、兩次或多 次0 本發明進 R8 及 R9 本發明進 〇 一步係關於式（I)化合物，其中 表示Ci-C^烷基或苯曱基 一步係關於式（I)化合物，其中 -17- 157083.doc 201204347 R10及R11 表示氫、匸丨-匕烷基或苯曱基。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 Y 表示-CF3、-C2F5、-C3F7、_C4F9或具有 2-4個氟原子之-〇：3-〇：7環烷基。 本發明進一步係關於式⑴化合物，其中 m 表开4 ' 5或6。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 n 表示2、3、4、5或 6。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 r1 &gt; r2 ' R、R 彼此獨立地表示氫或敦，其中應含有至 少一個且至多兩個氟原子。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 R5及R6 彼此獨立地表示氫或氟。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 R7 表示氫。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 X 係選自包含氫、-Ci-C4烷基、環丙基-，視情況經 _〇H、-CN、曱氧基、_C(〇)〇h、_c(〇)〇CH3 或 _C(〇)〇Bn取代1次或經_F或氘取代1次或多次；甲 基-S(O)2·或曱基羰基·之群。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中
Y
、-C2F5 、 -cf2cf2cf3、 -CF(CF3)2 或 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 157083.doc -18 - 201204347 m 表示5或6。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 η 表示3、4或5。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 q 表示0、1、2、3、4或5。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 R5及R6 彼此獨立地表示氫或氟，限制條件為R5 及R6不同時表示氟。 # 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 X 表示CVC4烷基-。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 Y 表示-CF3、-C2F5、4,4-二氟環己基。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 m 表示5或6。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 η 表示3或4。 ® 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 ρ 表示1或2。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 q 表示2、3、4或5。 本發明進一步係關於式（I)化合物，其中 在Y表示4,4-二氟環己基之特殊情況下，q表示〇或1。 本發明進一步係關於式（II)化合物，其中 R12 表示3,5-二氟笨基-、3,4-二氟苯基、2,4- 157083.doc -19- 201204347 二氟苯基-、4-氟笨基。 本發明進一步係關於式（11)化合物’其中
R5及R6 彼此獨立地表示氫或氟，限制條件為R 及R6不同時表示I。 本發明進'步係關於式（II)化合物’其中 X 表示C1-C4烧基-。 本發明進一步係關於式（H)化合物，其中 Y 表示-CF3、-C2F5、4,4-二氟環己基。 本發明進一步係關於式（II)化合物，其中 m 表示6。 本發明進一步係關於式（II)化合物，其中 η 表示3或4。 本發明進一步係關於式（II)化合物，其中 ρ 表示1或2。 本發明進一步係關於式（II)化合物，其中 q 表示2、3、4或5。 本發明進一步係關於式（11)化合物，其中 在Y表示4,4-二氟環己基之特殊情況下，q表示。或卜 殘基之特定組合或較佳組合中個別敍述之殘基之定義亦 視需要由與特定所述殘基組合無關之另一組合中之殘基之 定義替換》 極其較佳為兩個或兩個以上上述較佳範圍之組合。 在各種情況下，上文廣泛地或以較佳範圍提供之殘基之 疋義適用於最終式⑴產物且相應地適用於製備過程所需之 157083.doc 201204347 原料或中間物。 此外 稀明你關於製備本發明化合物之方法。可由以 下合成流程說明本發明化合物⑴或作為式⑴之子集之化人 物（π)之製備。 β
中間物5(如專利說明書w〇 03/03346i αι中製備）展示於 以下一般流程（合成流程1)中，其中Rl、r2、r3、r4、良5、 R6及R7具有式（I)中提供之定義。 R7
10% Pd/C, H2 THF
RJ R1
聚磷酸 R1 R2
R3 (合成流程1) 精由熟習此項技術者已知的乙越與一種中間物丨（市售， 例如來自Aldrich，ABCR)於水中在鹼性催化劑下在添加或 不添加在該等條件下穩定之有機溶劑下的縮合反應來合成 中間物 2(Organic Reactions 1968，16，1 ; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917，412，322 ; J. Org. Chem. 1951，16, 1519 ; Helv. Chim. Acta 1993，76，1901)。尤其較佳為於 i_ 157083.doc -21- 201204347 30C之間的溫度下在添加二氣甲烷下以氫氧化鉀進行反 應。接著，中間物3根據熟習此項技術者已知的克諾文諾 蓋爾（Knoevenagel)條件與芳基乙酸（市售，來自例如
Aldrich, ABCR)反應（〇rganic Reacti〇ns 1967, 15，204 .
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013)。尤其較佳為在回流下於 90°C之溫度下以乙酸酐及三乙胺進行反應。如熟習此項技 術者已知，藉由催化氫化作用合成中間物4(Houben Weyl， 「Methoden der organischen Chemie」 [Methods of organic chemistry]，第4/lc卷第1部分，第14頁及其後 (1980)，Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)。藉由熟 習此項技術者熟知的弗瑞德克來福特（Friedel_Crafts)閉環 方法製備中間物 5(Chem. Rev. 1970，70，553 ; J. Org. Chem. 1958，23，789，J. Org. Chem. 1981，46，2974 ; J.
Med. Chem. 1986，29，1615)。可提及尤其較佳使用〇_30。〇 溫度範圍内之含五氧化二構之甲烷磺酸或含五氧化二磷之 三氟曱烷磺酸。 或者’可根據合成流程2製備中間物5，其中Ri、R2、 R3、R4、R5、R6及R7具有式⑴中提供之定義。 R2 R2
(合成流程2) 157083.doc ·22- 201204347 如熟習此項技術者已知，可藉由中間物κ之芳化作用製 備中間物5(J. Am· Chem. Soc. 1997，119，11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168 ； J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382 ； J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473 ； J. Am. Chem. Soc. 2000, 122，1360 ; Tetrahedron 2001, 57，5967 ; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284 ； J. Org. Chem. 2006, 71, 3816 ; Org. Lett. 2002，4，4053 ; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832 ； Org. Lett. 2003, 5, 1479 ; J. Org. Chem. 2006, 71, 685 i Tetrahedron 2005, 61, 9716 ； Angew. Chem. 2005, 117，2497 ； Angew. Chem. 2005, 117, 407 ; Angew. Chem. 2006， 118，7789)。為此，鈀化合物（例如
Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)與配位體（例如 BINAP、2,2，-雙（二苯 膦基）-1，Γ-聯萘、4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃 (xantphos)、三苯基膦、DTPF、1，1·-雙（二-鄰甲苯基膦基） 二茂鐵、1，3-二-第三丁基-2-氣-1,3,2-二氮雜磷啶、2’-(二 環己基膦基）-N，N-二甲基聯苯-2-胺）在40-160°C之溫度下在 具有鹼（例如，第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化 鉀、六甲基二矽烷胺化鉀、磷酸三鉀、碳酸铯）及芳族鹵 化物或三氟甲磺酸鹽之溶劑（例如曱苯、二甲苯、四氫呋 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、第三丁基甲醚）中反應。所 用溫度亦視溶劑而定。所用鈀化合物亦可已預先結合於相 應配位體，例如（ItBu)Pd(烯丙基）Cl、（IPr)Pd(acaac)a、 Pd(dppf)a、[PdBrPtBu]2。尤其較佳地，使用乙酸鈀（II)及 BINAP或4,5-雙（二笨膦基）-9,9·二甲基二苯并哌喃或烯丙 157083.doc -23- 201204347 基氣（1，3-雙（2,6-二-異丙基苯基）咪唑_2-亞基）鈀進行反 應。尤其較佳為60-80°C下含有作為鹼之醇之驗金屬鹽之 THF。極其較佳為在回流下於THF中以乙酸把（π)、4,5_雙 (二苯膦基）_9,9_二甲基二苯并哌喃、第三丁醇鈉進行反 應。儘可能低地保持芳基齒化物過量，較佳僅使用丨當量 芳基鹵化物及1當量酮。 可根據合成流程3合成中間物丨〇，其中Rl、r2、R3、 R4、R5、R6及R7以及m具有式⑴中提供之定義。
中間物5 y〜·oh
CH A = -CHj-, R -(CH2)r,-(CH2)4- 中間物6
./'''OH
A
佩)3-.-(叫 中間物7 中間物8
Pd催化劑 O2
中間物9
(合成流程3) 157083.doc -24- 201204347 可根據熟習此項技術者已知的條件製備中間物 6(Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97; J. 〇rg. Chem. 1996, 61，8536 ; Synthesis 2002, 2064)。亦可製備類似之全氟化 磺醯基烯醇醚，其中由例如三氟甲基置換九氟丁基殘基。 對於製備中間物6，尤其較佳為於醚或鹵化溶劑中在有機 胺存在下反應。極其較佳為以2,3,4,5,7,8,9，10-八氫吡啶并 [1，2-4][1，3]二氮雜卓作為驗且在下冷卻下，以含九 氟丁基磺醯氟之四氫呋喃/甲基第三丁基醚進行反應。如 籲 熟習此項技術者已知，可根據菌頭（Sonogashira)反應用鈀 催化劑（例如Pd(PPh3)4、Pd(Cl)2(PPh3)2及相同商品催化劑） 及胺基驗在非質子性溶劑中製備中間物7(Chem. Rev. 2〇〇7, 107, 874 , Synthesis 1986, 320 ； Angew. Chem. 1994, 106, 1568) »尤其較佳為在6〇_1〇〇〇c下於dmf中以肆三苯基鱗 把及三乙胺進行反應。可使用過渡催化劑（transiti〇n catalyst)及氫氣藉由熟習此項技術者已知的方法（j • Chem. 1990，55，3484 ; J. Org. Chem. 1964，29，3660 ;
Chem· Bei·. 1959，92，541)合成中間物8。尤其較佳為以鈀 氫化極其較佳為在甲醇中在添加驗（例如氫氧化卸）下氫 化。為獲得中間物9，必須藉由熟習此項技術者已知的方 法使曱驗裂解（「protective Groups in Organic Synthesis」 第3版，第250頁及其後（1999)，
John Wiley &amp; Sons New York卜尤其較佳為以三溴化硼進行裂解且極其較佳為在ο-ΐ 0 C 下惰 性溶劑 （例 如二氣 甲烷） 中冷 卻下在 添加吡 啶衍生 物（例如二甲基吡啶）下以三溴化硼使曱醚裂解。為製備實 157083.doc -25- 201204347 例化合物，如熟習此項技術者已知，使中間物1 〇之側鏈轉 化為活化形式（J. Am. Chem. Soc. 1964，86，964 ;
Tetrahedron Lett. 1973, 3937 ； Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801 ； J. Org. Chem. 1969, 34, 212 ； J. Am. Chem. Soc. 1970，92，2139 ; J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1, 1980 2866 » J. Org. Chem. 1986, 51, 5291 J. Org. Chem. 1962 27，349)。尤其較佳為於〇-1 〇°C下惰性溶劑（例如四氫吱味） 中以三苯基膦及四溴化碳使其轉化為溴化合物。 可根據合成流程4製備中間物11，其中鹵素表示氯、漠 或碘，η具有式（I)中提供之定義且XI係選自包含η、Ci_C6 烷基-、CrC8環烧基-、笨基-C^-C：6烷基-之群，其可視情況 經-OH、鹵素、-CN、烷氧基取代1次、2次或多次。 X1 X1 ^(〇H2)rvV~^ 中間物11 (合成流程4) 可根據熟習此項技術者已知的條件製備令間物U(J. Chem. Soc. 1950, 579 ； j. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700) 。 ? 可根據合成流程5製備中間物16，其中γ、q、n具有式 ⑴中提供之定義，x2係選自包含H、Ci—I烷基_、^^環 烷基-、苯基-CrC6烷基·之群，其可視情況經_〇H、氘、齒 素、-CN、烧氧基取代1次、2次或多次。 157083.doc • 26 - 201204347 Υ
ch2) OH 中間物12
(CH2 ).
ch3 CI(CH2)nBr 中間物14 (CH2)q/S\(CH2),CI 中間物15 X2-NH2
Y
H (CH, )·; (CH2&gt;r 'N、 、X2 中間物16 (合成流程5) 藉由熟習此項技術者已知的方法使商用中間物12(例如 Aldrich)轉化為中間物 13(J. Chem. Soc. 1939，1248 ; Synthesis 1996, 594 ; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671)。可 藉由熟習此項技術者已知的方法合成中間物14(J. Chem. Soc. 1950, 579 ; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700)。藉由 熟習此項技術者已知的合成方法製備中間物15(Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998)。藉由熟習此項技術者已知的方法 合成中間物16(Org. Synth. Co].l·第 1卷，102，1941;〇rg. Synth. Coll.第 2卷，290，1943 ; Org. Synth. Coll.第 3卷， 256, 1953 ； J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105 ； J. Am. Chem. Soc· 1954, 76, 658) ° •27· 157083.doc 201204347 可根據合成流程6製備中間物18，装击v 丹宁Y、q、n具有式 ⑴中提供之定義，Χ3係選自包含η、μ院基、㈣環 烷基·、苯基-CrC：6烷基-之群，其可視情況經_〇Η、氘、齒 素、-CN、烷氧基取代1次、2次或多次。 Υ \ /S、 /CI·(CH2)q \(CH2)n/
Y 中間物15 X ^ ^ Π中間物17
•CI \ II (CH2 &gt;q-S、 (CH, ϊ 、Χ3 中間物18 (合成流程6) 可藉由熟習此項技術者已知的古、土制规丄 匕知的方法製備中間物17(〇rg.
Prep. Proced. Int. 1982，14 4ς · τ a Μ，J. Org· Chem. 1962，27, 2 8 2) 0尤其較佳以偏過峨酸趟推y- g· ., _!·*+* 故盟進仃氧化。極其較佳以偏過 碘酸鈉進行氧化。可如關於Φ„从 剛％〒間物16所述製備中間物i 8。 可根據合成流程7製備中間物2〇，其中γ、q、n具有式 ⑴中提供之定彡，Χ4係選自包含Η、Cl-C6烧基_、CVM 烧基-、苯基-Cl-c6院基-之群，其可視情況經_〇H、氘、函 素、-CN、烷氧基取代！次、2次或多次。 157083.doc
-28- S 201204347
Y (CH,) /S' q (ch2)i
Cl
Y χ II (CH2 )q^V^(Ch /Cl 中間物19 中間物15
中間物20 (合成流程7)
可藉由熟習此項技術者已知的方法製備中間物19(J 〇rg Chem. 1957, 22, 241 ; j. 〇rg Chem&gt; 2〇04, 69, 3824 ； J.
Am· Chem· Soc. 1941，63, 2939 ; Org. Lett. 1999, 1，189)。 尤其較佳以過酸進行氧化。可如關於中間物16所述製備中 間物20。 亦可根據合成流程8製備中間物14，其中γ及q具有式⑴ 中提供之定義。
Y:
Y ?Η2 鹵素 \ 、/S、/CH, (CH2 )_q/ 丫 3 中間物14 (合成流程8) 亦可藉由熟習此項技術者已知的方法自相應鹵素化合物 製備中間物14(】.人〇1.(：1^111.8〇(：.1953，75,3700;1.(^·
Chem. 1984, 49, 3231)。 或者’亦可經合成流程9製備中間物16、18及2〇，其中 157083.doc -29- 201204347 Y、P、q、η具有式⑴中提供之定義，X5係選自包含H、
Cl_C6烷基_、C3-C8環烷基_、苯基·Cl_c6烷基-之群，其可 視情況經-〇H、氘、鹵素、-CN、烷氧基取代1次、2次或 多次。 γ (CH,)
Ο 中間物13 或
中間物21 中間物22
(ch2&lt; 鹵素
Y
Y \ &lt;严)q T(〇&gt;p (〒ΗΛ Χ5』、 Η 中間物16、18、20 (合成流程9) 如關於中間物1 5所述’藉由熟習此項技術者已知的方法 使甲苯磺酸鹽13或相應齒素化合物與甲間物11反應來合成 中間物21。與用於製備中間物丨7及丨9之方法類似地使中間 物21轉化為中間物22。可藉由熟習此項技術者已知的方法 以中間物21或22為起始物質使其轉化為中間物16、18及 20(例如「pr〇tective Groups in Organic Synthesis」 第 3版， 第 520頁及其後（1999)，john wiley &amp; Sons New York)。尤 其較佳為以酸進行裂解且極其較佳為以三氟乙酸進行裂 157083.doc 201204347 解。 可根據合成流程10藉由使中間物16、18或20與中間物i 〇 反應來合成實例化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、r6、 R7、m、n、p、q、Y具有式（I)中提供之定義，又6係選自包 含Η、CVC6烷基-、C3-C8環烷基-、苯基-(ν(：6烷基-之群’ 其可視情況經-OH、氣、鹵素、-CN、烧氧基取代1次、2 次或多次。
根據合成流程10藉由使中間物16、18或20與中間物1〇反 應來合成實例化合物。如關於中間物15轉化為中間物16所 述’可藉由熟習此項技術者已知的方法進行反應。尤其較 佳為於非質子性溶劑（諸如DMF或NMP)中在鹼金屬碘化物 及鹼金屬碳酸鹽存在下反應。 可根據合成流程11藉由使X6定義為Η之實例化合物反應 產生Χ7選自包含匕^烷基-、C3_C8環烷基-、Cl-C6烷基-S(〇)2_、Ci-C6烧基鼓基-、苯基- Ci-Cg统基-之群（其可視情 況經-0H、氘、齒素、_CN、NR7R8、-C(0)NR9R10、 157083.doc -31- 201204347 -N(R9)C(0)NR9R1(&gt;、烷氧基或-(^(^。(^-(^烷基取代 1次、 2次或多次）的實例化合物來獲得其他實例化合物
(合成流程11) 可藉由如關於中間物1 5轉化為中間物16所述之方法進行 根據合成流程11之反應。 可根據合成流程12藉由使X7定義為CrCe烷基_、C 環烷基-、C丨-C6烷基羰基-、苯基-c丨-C：6烷基·（其經 -C(0)OCi-C6烷基取代1次、2次或多次）之實例化合物反應 產生X8定義為Ci-Ce烷基-、c3-c8環烷基·、燒基幾 基·、苯基-CVC6烷基-(其經-C(0)0H取代1次、2次或多次） 的實例化合物來獲得其他實例化合物。 157083.doc 32- 201204347
可藉由熟習此項技術者已知的方法使X7定義為Ci_C6；J^ 基_、烧基-、C1-C6烧基幾基-、苯基-Ci-Cg烧基-(立 經-(:(0)0(^-06烷基取代1次、2次或多次）之實例化合物水 解為X8定義為CkC6烷基-、CVC8環烷基-、Cl-C6烧基数 基-、苯基- CrC6烧基-(其經- C(0)0H取代1次、2次或多次） 之實例化合物（「Protective Groups in Organic Synthesis」 第3 版，第 250 頁及其後（1999)，John Wiley &amp; Sons New York ； J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855 ； J. 〇rg. chem. 1959, 24，13 67)。尤其較佳為以驗性水溶液及醇進行反 應。極其較佳為以驗金屬氫氧化物（例如Na〇H、KOH、 LiOH)進行反應。 本發明化合物顯示不可預見的、有價值的藥理學及藥物 動力學領域内之作用。因此，其適用作供治療及/或預防 人類及動物之疾病的藥物。在本發明範疇内，術語「治 療」包括預防。本發明化合物之醫藥功效可由其作為 SERM之作用說明。 157083.doc -33- 201204347 此外，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用於治 療及/或預防疾病，較佳為婦科疾病；用於緩和男性更年 期及女性停經期之症狀，亦即用於男性及女性激素替代療 法（HRT)，亦即用於防治及用於治療；用於治療伴隨痛經 之問題；治療功能失調性子宮出血；治療粉刺；防治及治 療心血管疾病；治療高膽固醇血症及高脂質血症；防治及 治療動脈粥樣硬化；抑制動脈平滑肌細胞增殖；治療新生 兒呼吸窘迫症候群；治療原發性肺循環血壓過高；防治及 治療骨質疏鬆症（Black, L.J.，Sato，M·, Rowley, E.R·， Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine，J.D.及 Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HC1] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69，1994);防治停經後婦女、子宮切除婦女 或已接受LHRH促效劑或拮抗劑治療之婦女之骨質流失； 抑制精子成熟；治療類風濕性關節炎；防治阿茲海默症； 治療子宮内膜異位；治療肌瘤；與LHRH類似物組合治療 肌瘤及子宮内膜異位；治療激素依賴性腫瘤（亦於停經前 婦女中），例如乳癌或例如子宮内膜癌；治療前列腺疾 病；治療良性乳房疾病，例如乳腺病。此外，基於其藥理 學型態，本發明化合物適用於男性及女性避孕。 此外，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用於治 療不孕症及用於誘導排卵。 157083.doc -34- 201204347 此外’本發明係關於本發明化合物之用途’其係用於治 療及預防中風及阿茲海默症以及其他中樞神經系統疾病 (其伴隨有神經元細胞死亡）。 此外，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用於製 備供治療及/或預防疾病（尤其上述疾病）之藥物。 此外，本發明係關於使用有效量之本發明化合物治療及/ 或預防疾病（尤其上述疾病）之方法。 此外，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用於治 療及/或預防疾病，尤其上述疾病。 此外，本發明係關於用於治療及/或預防上述疾病之方 法中的本發明化合物。 此外，本發明係關於含有至少一種本發明化合物及至少 一或多種其他活性物質之藥物，其尤其用於治療及/或預 防上述疾病。例如且較佳可提及以下物質作為合適之組合 活性物質：雌激素、助孕素及孕酮受體拮抗劑。 雌激素為顯示雌激素功效之化合物（天然存在或合成之 類固醇及非類固醇化合物）。該等化合物為例如：炔雌 醇雌一醇、胺基笨磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌 二醇、雌_、雌醇甲n醇'了：酸雌三醇及結合雖 、、素（匕括、、D馬雌激素，諸如硫酸雌_、硫酸17卜雌二 醇、硫酸Ι7α_雌二帛、硫酸雌馬性素、硫酸ΐ7β•二氣雖馬 性素、硫酸17α-二氫雌馬性素、硫酸雌馬性激素、硫酸 17Ρ·二氫雖馬性激素及硫酸.二氫雌馬性激素）。尤其關 注之雌激素為炔雌醇、雌二醇 '胺基苯確酸雌二醇、戊酸 157083.doc -35- 201204347 雌二醇、雌二醇-15-苯甲酸酯、雌酮、雌醇甲醚及硫酸雌 酮。雌激素較佳為炔雌醇、雌二醇及雌醇曱醚且尤其較佳 為炔雖醇。 在本發明意義上，助孕素應理解為天然孕酮本身或合成 的（類固醇及非類固醇）衍生物，其與孕酮本身類似地結合 於孕酮受體且在劑量超過排卵抑制劑量時抑制排卵。可提 及以下物質作為助孕素之實例：左炔諾孕酮 (levonorgestrel)、諾孕 @旨（norgestimate)、炔諾酮 (norethisterone)、地屈孕晒（dydrogesterone)、曲螺酮 (drospirenone) 、 3-β-經基地索高諾 _ (3-β- hydroxydesogestrel) 、 3- S同基地索高諾酮（3- ketodesogestrel)(=依託孕浠（etonogestrel))、17-去乙醢基 諾孕醋（17-deacetylnorgestimate)、19-去甲孕酮（19-norprogesterone) 、 乙醢 氧基姓 稀醇嗣 (acetoxypregnenolone)、稀丙基雌浠三醇、安格酮 (amgestone)、氣地孕酮（chloromadinone)、環扭酮 (cyproterone)、地美孕嗣（demegestone)、地索高謹酮 (desogestrel)、地諾孕素（dienogest)、二氫孕酮 (dihydrogesterone)、地美炔酮（dimethisterone)、經脫水孕 酮（ethisterone)、二乙酸炔諾醇（ethynodiol diacetate)、乙 酸氟孕酮（flurogestone acetate)、孕三烯綱（gastrinone)、孕 二稀酮（gestodene)、孕三稀酮、經基曱基孕酮、經基孕 酮、利奈孕醇（lynestrenol)(=炔雌稀醇（lynoestrenol))、美 西孕酮（mecirogestone)、曱經助孕嗣（medroxyprogesterone)、曱 157083.doc -36- 201204347 地孕酮（megestrol)、美命孕酮（melengestrol)、諾美孕酮 (nomegestrol)、块諾酮（norethindrone ; norethisterone)、 羥炔諾酮（norethynodrel)、炔諾孕酮（norgestrel)(包括d-炔 諾孕酮及dl-快諾孕酮）、諾孕稀g同（norgestrienone)、甲諾 酮（normethisterone)、孕酮、奎孕醇（qUingestan〇i)、（17α)-Π-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕留-4，15-二烯-20-炔-3-酮、 替勃龍（tibolone)、曲美孕酮（trimegestone)、苯曱孕酮 (algestone acetophenide)、乙酸烯諾孕酮（nestorone)、普羅 孕酮（promegestone)、17-羥基孕酮酯、19·降_17_羥基孕 酮、17α·乙炔基-睾固酮、17α-乙炔基-19-去曱睾酮、d-17β-乙醯氧基-13β -乙基-17 α-乙炔基-4-雌稀-3-酮肟或WO 00/66570中揭示之化合物’尤其塔納普特（tanapr〇get)。較 佳為左炔諾孕酮、諾孕酯、快諾酮、曲螺酮、地屈孕酮及 地諾孕素。尤其較佳為曲螺酮及地諾孕素。 孕_受體拮抗劑為抑制孕酮對其受體之作用的化合物。 作為實例’可提及RU 486、奥那司酮（onaprist〇ne)、諾那 瑞生（lonaprisan)(lip-(4-乙醯基苯基）·17β_羥基_170_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）雌留·4,9-二稀酮，參見w〇 98/34947)及WO 08/58767中主張之化合物。 本發明亦係關於含有至少一種通式〗化合物（或其生理學 上可相容之有機酸加成鹽及無機酸加成鹽）之醫藥製劑及 該等化合物之用途，其係用於製備藥物，尤其用於上文提 及之適應症。 該等化合物可藉由經口投藥及非經腸投藥而用於上文提 157083.doc -37- 201204347 及之適應症。 該等化合物亦可與天然維生素D 3或促鈣三醇類似物組合 用於成骨作用或用作引起骨路f量損失之療法（例如以糖 皮質激素進行之療法、化學療法）的支援療法。
，通式1化合物亦可與孕酮受體结抗劑組合使用或與純雌 激素沮口使用’且尤其用於激素替代療法及用於治療婦科 病症以及用於控制女性生育力。含有雌激素及純抗雌激素 以同時、連續或單獨用於近停經期或停經後狀態之選擇性 雖激素療法的治療產品已描述於EP-A 0 346 014中。
通式I化合物亦可虚助沒 B /、助孕素、具有助孕作用之物質資 COC(組合口服避孕荜 4*、甘《
棱供，尤其用於停經前婦女C /〇療:V科疾病，諸如子宮 膜異位、肌瘤或月經奈歹| 如痛經或月經過多），弋、A ’、 癌。 ）或療激素依賴性腫瘤，例如乳 逦式1化合物可連續（例如每日一 與。可提及例如（但不限^下;間歇性方案投 次、每月一… ）下治療方案’諸如每週- 人右干天時段内每日投藥 ::^”剛連續14天或月經= 與通式物治療週期(例如連― 如-叫戈為靈活的且持續至下為既定的(例 間歇性治療方案中，通式I化合物可單獨投二在該專 合療法組合投與，且該等組合 上述組 投與。 j J運續投與或間歇性 157083.doc -38- 201204347 本發明化合物可具有全身及/或局部作用。為達成此目 的，其可以合適方式投與，例如經口、非經腸、經肺、經 鼻、經舌下、經舌、經頻、經直腸、經真皮、經皮、經結 膜、經耳或以植入劑或血管支架形式投與。 對於該等㈣㈣，本發明化合物可以合適㈣投與。
根據先前技術起作用、具有本發明化合物之快速及/或 改良之釋放、含有結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發 明化合物的劑型適於經口施用，例如_(無包衣鍵劑或 包覆包衣錠劑’例如具有腸溶衣或延緩溶解之包衣或不可 溶包衣（其控制本發明化合物之釋放））、在σ腔中快速崩解 之錠劑或膜/粉片、膜/冷凍乾產物、膠囊(例如硬明膠膠囊 或軟明膠膠囊）、包覆包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、 乳液、懸液液、氣溶膠或溶液。 非經腸施用可在避免吸收步驟下（例如靜脈内、動脈 内、心内、脊椎内或腰髓内）或包含吸收步驟（例如肌肉 内、皮下、皮内、經皮或腹膜内）下進行。用於非經腸施 用之S適劑型尤其為呈溶液、懸浮液、乳液、冷；東乾燥產 物或無菌散劑形式之注射及輸注製劑。 用於其他投藥途徑之合適劑型為例如吸入藥物形式（例 如粉末吸入器、喷霧器）、滴鼻劑、溶液及喷霧劑；用於 經舌、經舌下或經頰投與之錠劑 '膜/粉片或膠囊、栓 劑、耳用或眼用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液（洗劑、 振盪混合物）、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、經皮治療系 統（例如貼片劑）、乳狀物、糊狀物、泡沫狀物、敷粉、植 157083.doc -39· 201204347 入劑、用於藥物釋放之子宮内系統IUS(例如避孕環）、避 孕環或血管支架。 本發明化合物可轉化為所述劑型。此轉化法可依本身已 知之方式’藉由與惰性、無毒、醫藥學上合適之賦形劑混 合來進行。該等賦形劑尤其包括媒劑（例如微晶纖維素、 乳糖、甘露糖醇）、溶劑（例如液態聚乙二醇）、乳化劑及分 散劑或濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇 油酸酯）、黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮）、合成及天然聚合 物（例如白蛋白）、穩定劑（例如抗氧化劑，諸如抗壞血 酸）、著色劑（例如無機顏料，諸如鐵氧化物）及矯味劑及/ 或矯臭劑。 本發明進-步關於藥物’其含有至少一種本發明化合物 且通常亦含有一或多種惰性、無毒、醫藥學上合適之賦形 劑’及其用於上述目的之用途。 在經口投與之情況下，每曰劑量為約001至1〇〇111§/]^體 重。所投與之通式I化合物之量在廣泛範圍内變化且可涵 蓋所有有效量Μ見所治療病狀及#藥方法而$，所投與化 σ物之量可為母天〇·〇1_1〇〇 mg/kg體重。 然而，可成視情況需要與所述量不同，亦即視體重、投 藥途徑、個體對法性物質之反應、製劑類型及施用之時間 點或時間間隔而定。因A，在一些情況下，可能使用少於 上述最低量之量即足夠，而在其他情況下則必須超過所述 上限。在投與較大量之情況下，宜將該等量分為全天内的 若干個別劑量。 157083.doc 40· 201204347 【實施方式】 除非另有說明，否則以下測試及實例中之百分比為重量 百分比；份數為重量份。在各種情況下，溶劑比例、稀釋 比率及關於液體/液體溶液之濃度的資訊係指體積。 縮寫列表，化學過程 缩寫及簡稱： CI 化學電離（以M;S測定） TLC 薄層層析 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜 of theor. 理論值（關於產率） ESI 電喷霧電離（以MS測定） GC-MS 氣相層析-質譜分析組合系統 h 小時 HPLC 高效（高壓）液相層析 LC-MS 液相層析-質譜分析組合系統 Mass found 質譜中發現之質量 min 分鐘 MS 質譜分析 NMR 核磁共振 Rf 滯留指數（以TLC測定） Rt 滯留時間（以HPLC測定） RT 室溫 TFA 三氟乙酸 157083.doc -41 - 201204347 THF 四氫吱喃 本發明化合物之純化 在一些情況下，本發明化合物可由製備型HPLC純化， 例如使用來自Waters公司之自動純化器（autopurifier)裝置 (藉由UV偵測及電喷霧電離偵測化合物）及市售、預填充 HPLC管柱（例如 XBridge管柱（來自 Waters)，C18，5 μπι， 3 0x100 mm)。使用乙腈/水+0.1% TFA或0.1%曱酸作為溶劑 系統。亦可使用例如曱醇替代乙腈。 純化期間之流動速率為50 mL/min。 在一些情況下，藉由以下方法（HPLC方法1)純化本發明 化合物：Waters HPLC自動純化系統系（Pump)2525，樣品 管理器（Sample Manager)2767，CFO、DAD 2996，ELSD 2424，ZQ 4000，管柱：XBridge C18，5 μπι，100x30 mm，50 mL/min，溶劑：含0.1%曱酸之水-乙腈99:1，0-1 分鐘；99:1-&gt;1:99，1-7.5分鐘；1:99，7.5-10分鐘，在〇八〇 掃描範圍210-400 nm内進行偵測，ELSD，MS ESI(+)， ESI(-)，掃描範圍 160-1000 m/z。 在一些情況下，藉由以下方法（HPLC方法2)純化本發明 化合物：XBridge C18，5 μηι，100x30 mm，50 mL/min， 溶劑：含0.1°/〇甲酸之水-曱醇70:30，0-1分鐘；70:30 -&gt;1:99，1-7.5分鐘；1:99，7.5-10分鐘，其他條件與方法1 類似。 使用冷凍乾燥或真空離心來移除HPLC溶劑混合物。由 此獲得之化合物可呈TFA鹽或曱酸鹽形式且可藉由熟習此 157083.doc -42- 201204347 項技術者已知的標準實驗室程序轉化為各別游離鹼。 在一些情況下，可藉由矽膠層析來純化本發明化合物。 為此，將可能例如使用預填充矽膠濾筒（例如來自Separtis 公司，/so/wie®急驟石夕膠）及Flashmaster II層析儀 (Argonaut/Biotage)及層析溶劑或溶劑混合物，諸如己烧、 乙酸乙酯及二氣曱烷以及曱醇，且亦可添加氨水溶液。 本發明化合物之結構分析： 在一些情況下，藉由LC-MS分析本發明化合物： # 一種所用分析方法係基於以下參數：
System Waters Acquity UPLC-MS :二元溶劑管理器’樣 品管理器/處理器，管柱管理器，PDA，ELSD，SQD 3001，管柱：Acquity BEH C18，1.7 μιη，5〇x2.1 mm。使 用含0.1 % TFA或0.1%甲酸之水作為溶劑A »溶劑B由乙腈 組成。梯度0-1.6分鐘1-99% B，1.6-2.0分鐘99% B，流動 速率0.8 mL/min，溫度60°C，樣品溶液1.0 mg/mL於乙腈/ 水7:3中，注射體積2.0 μΐ，在DAD掃描範圍210-400 nm内 鲁 進行偵測，ELSD，MS ESI(+)，ESI(-)，掃描範圍160-1000 m/z。 在一些情況下，藉由LC-MS分析本發明化合物：LC-MS 分析之滯留時間Rt :偵測：UV=200-400 nm(來自Waters公 司之 Acquity HPLC 系統）/MS 100-800 道爾頓·，20 V(Micromass/Waters ZQ 4000)，ESIpos模式（用於產生帶正 電之分子離子）；HPLC 管柱：X Bridge(Waters)，2.1x50 mm，BEH 1.7 μιη ;溶劑：A :水/0.05% 曱酸，B :乙腈。 157083.doc 43- 201204347 梯度：1.7分鐘内10-90% B，90% B持續0.2分鐘，0.6分鐘 内 98-2%B，流動速率.i.3mL/min。 在一些情況下，使用肌ZQ4〇〇〇器具或如❿ Quadrupol API(原子壓致電離）質量偵測器（心^以）來記錄 質譜。 本發明化合物之NMR資料中使用以下符號： S 單峰 d 二重峰 t 二4峰 q 四重峰 quin &quot;ΐ 重 &lt; -- m 多重峰 br 寬峰 me t心多重峰 中間物1-2 (2E)-3-(2-氟-3-曱氧基苯基）丙烯醛
5〇 g氫氧化鉀溶解於250 mL水中且添加含5〇 g(〇324 mo〗)2-氣-3-甲氧基苯甲盤之2〇〇虹二氯甲烷。在3小時内 逐滴添加含57.16g乙路之250 „^水。持續攪拌隔夜且在室 溫下攪拌1天《逐滴添加含15 g乙醛之6〇 。再在室溫 下攪拌24小時。將其與二氣甲烷一起振盪3次。合併之有 機相用乙酸-水1:4調節至pH 5_6,用水洗條，經硫酸鎮乾 燥且藉由蒸發濃縮。用矽膠60進行純化（溶劑：己烷、己 烧-乙酸乙酷95:5及9〇:1())。獲得38g(理論值之65%)產物。 157083.doc 201204347 W-NMR (400 MHz，氯仿 δ=3.92 (s，3H)，6·77 (dd， 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d，1H)。 中間物2-2 (2E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙烯酸·
142 mL 20%氫氧化鉀溶液添加至含50 g(0.324 mol)4-氟· 3-甲氧基苯甲醛之250 mL二氣曱烷中。在低於30。(：之溫度 下在2小時内逐滴添加含73 mL(l.298 mol)乙醛之210 mL 水。在室溫下持續攪拌隔夜。在4天中的每一天，以3份6 mL逐滴添加1 mol當量乙醛且持續攪拌隔夜或經週末持續 攪拌。反應混合物與二氯甲烷一起振盪3次。合併之有機 相用乙酸-水1:3調節至pH 5-6，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥 且藉由蒸發濃縮。用矽膠60進行純化（溶劑：己烷、己烷_ 乙酸乙酯 95:5，90:10，85:15，80:20及 70:30)。獲得 17.56 g(理論值之30%)產物。 A-NMR (400 MHz，氯仿 Ο: δ=3·93 (s，3H)，6.64 (dd， 1H)，7.11-7.17 (m，3H)，7.42 (d，1H)，9.69 (d，1H)。 中間物1-3 (2£，4£)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基）_2-(4-氟苯基）戊-2,4-二烯酸 157083.doc ·45· 201204347 χχφ CH3 F Ο 17.88 g(〇.ll6 mol)(4-氟苯基）乙酸及 32.2 mL(0.232 mol) 三乙胺添加至19.00 g(0.1〇5 mol)(2E)-3-(2-氟-3-曱氧基苯 基）丙烯醛及21.9 mL(0.232 mol)乙酸酐中。在100。(：下攪拌 10小時且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物傾於含5體積〇/0 濃鹽酸之冰/水上且用氣仿萃取3次。合併之有機相用水洗 條2次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。二異丙醚-己烷1: i 添加至殘餘物中，藉由抽吸過濾且在乾燥箱中乾燥。分離 出21.0 g(理論值之63%)產物。 i-NMR (400 MHz,氣仿-di):主要異構體：δ=3.88 (s， 3Η), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20 (d，1H)，7.27-7.32 (m，2H)，7.76 (d，1H)。 中間物2-3 (2E，4E)-5-(4-氟-3-曱氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戊-2,4-二烯酸
15·3 mL(162.2 mmol)乙酸酐及22.5 mL(162.3 mmol)三乙 胺添加至15·2 g(84.4 mmol)(2E)-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）丙 157083.doc 201204347 烯醛及13 g(84.3 mmol)(4-氟笨基）乙酸中。在1〇(Γ(：下攪拌 Μ、時。該反應混合物與第二混合物（15 % g(88 5 mm〇l)(E)-3-(4-|L-3-曱氧基苯基）_丙烯醛）一起傾於8〇〇社 含5體積％濃鹽酸之冰/水上且攪拌。用3〇〇 二氣曱烷萃 取2次且用500 mL氣仿萃取2次《加熱合併之有機相直至所 有固體均已溶解；接著用200 mL水洗滌3次，經硫酸鎂乾 燥且藉由蒸發濃縮。在回流下在正己烧及二異丙喊之混合 物（1:1)中攪拌殘餘物。反應混合物最終在冰浴中冷卻，藉 由抽吸過濾固體，再用正己烧-二異丙醚1:1洗滌且在真空 乾燥箱中乾燥》分離出38.67 g(理論值之71%)產物。 ^•NMR (300 MHz,氣仿 主要異構體：δ=3 87 (s， 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.86-7.18 (m, 6H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.72 (d，1H)。 中間物4之實例 製備中間物4之通用說明4 : ! g:烯羧酸溶解於2〇 mL四 虱°夫喃中且在正常壓力下用0.1 g 10重量％纪/活性炭氫化 直至氫已經完全吸收。用矽藻土過濾催化劑且用四氫呋喃 洗滌。蒸發濾液至乾燥。定量地形成產物。 中間物1-4 5-(2-氟-3_甲氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戊酸 157083.doc •47- 201204347
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o 21_0 g(66.4 mmol)(2E，4E)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基）-2-(4- 氟苯基）戊-2,4-二烯酸根據通用說明4進行反應。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):3=1.45-1.68 (111，211)，1.72-1.89 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (me, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91-7.05 (m, 3H)，7.22-7.30 (m，2H)。 中間物2-4 5-(4-氟-3-曱氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戊酸
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38.9 g(123.0 mmol)(2E，4E)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戊-2,4-二稀酸根據通用說明4進行反應。獲得39.5 g(理論值之100%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(!1):5 = 1.45-1.68 (111，2印，1.71-1.89 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90-7.05 (m，3H)，7·22·7.29 (m，2H)。 157083.doc -48- 201204347 中間物5之實例 排除空氣濕度下製備中間物5之通用說明5 : 1 g羧酸溶 解於5-7.2 mL曱烷磺酸中且在冷卻下逐份添加2 7_2 8當量 五氧化二磷。在室溫下攪拌3-. 16小時。反應混合物傾入冰/ 水中且與乙酸乙醋一起振盪3次。合併之有機相用2 Μ氫氧 化鈉溶液洗滌直至洗滌水之pH值為7-8，用飽和氯化納溶 液洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃縮。 排除空氣濕度下製備中間物5之通用說明5-A : 1 g緩酸 籲 溶解於約5-10 mL三氟甲烷磺酸中。在5_2(TC下分成3份添 加2.8當量五氧化二磷。持續攪拌隔夜。反應混合物傾入 冰/水中且再攪拌30分鐘。水相與乙酸乙酯一起振盪3次。 合併之有機相用水、飽和氯化鈉溶液及碳酸鈉溶液洗滌直 至洗滌水之pH值為7-8，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-5 1-氟-6-(4-氟苯基）-2-甲氧基-6,7,8,9-四氩-5H-苯并[7]輪稀_ 5-酮
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酸在5-l〇°C下根據通用說明5-A進行反應。再攪拌3〇分鐘 後’藉由抽吸過濾沈澱且用水洗滌4次。殘餘物在乾燥箱 157083.doc •49- 201204347 中40°C下乾燥。獲得18.6 g(理論值之94%)產物。 *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 6=1.48-1.65 (m&gt; 1¾) i 88 2.21 (m, 3H), 2.81-2.95 (m5 1H), 3.14-3.27 (m, 1H), 3 86 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H)，7.05-7.14 (m, 3H)，7.23_7 3〇 (m 2H)，7.36 (dd，1H)。 ’ 中間物2-5 3-氟-6-(4-氟苯基）-2-曱氧基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并[7]幹稀 5-酮
37.5 g(117 mmol)5-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-(4-敦苯基）戊 酸根據通用說明5進行反應。在室溫下再攪拌3小時後，傾 入冰/水中且再次授掉。用1 L*一氣甲烧卒取。有機相用飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌3次且用水洗滌3次且藉由蒸發濃縮。 殘餘物溶解於700 mL氣仿中且經硫酸鎂乾燥。過濾後，添 加活性炭，用PTFE過濾器過濾且蒸發至乾燥。獲得3415 g(理論值之96%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-山）：δ=1.72-1.88 (m，1H)，2 〇3_ 2.28 (m，3H)，2.96 (ddd，1H)，3.13 (me, 1H)，3.95 〇, 3H)’ 4.04 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (tt, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H)，7.48 (d，1H)。 157083.doc 201204347 使用鈀催化來製備中間物5 在氬氣氛圍下經鈀催化製備中間物5之通用說明5_vpd : 在氬氣下1.3當量第三丁醇鈉、〇,〇5當量乙酸把（π)及〇024 當量4,5·雙（二苯膦基）_9,9_二曱基二苯并哌喃置放於四氫 呋喃（20 mL/l g酮）中。逐滴添加溶解於四氫呋喃（5 g 則中之i當量2-甲氧基·6,7,8,9_四氫.苯并[7]輪稀_5_嗣 (酮）。再攪拌10分鐘後，逐滴添加含丨當量芳基溴之四氫呋 咕（5 mL/1 g芳基溴）。在回流下攪拌ι〇_25小時。冷卻反應 • 混合物且傾入磷酸鉀緩衝液（PH 7)中。用乙酸乙酯萃取4 次。合併之有機相經硫酸鎂或硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃 縮。使用矽膠60純化殘餘物。 中間物3-5 6-(3,4-二氟苯基）-2-曱氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯_ 5-酮
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29.55 g(155.3 mmol)2-甲氧基 _6,7,8,9_ 四氫 _5H•苯并⑺ 輪烯-5-酮根據通用說明5-vPd與29.98 g(155_4 mmol)4-漠_ 1,2-氟本反應。在回/;IL下搜拌24小時。使用石夕膠6〇純化殘 餘物（溶劑：己烷、己烷-丙酮95:5 ;第二管柱，溶劑：己 烷、己烷-乙駿乙醋95:5)。分離出ΐ2·4 g(理論值之26%)產 157083.doc •51- 201204347 ^-NMR (400 MHz，氣仿-(11):5=1.75-1_88(111，111)，2.04-2.24 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m，1H)，7.07-7.15 (m, 2H), 7.71 (d，1H)。 中間物4-5 6-(3,5·二氟苯基）_2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯_ 5-酮
23 g(120.9 mmol)2·曱氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪 烯-5-酮根據通用說明 5-vPd 與 23.33 g(120.9 mmol)l-溴-3,5- 氟苯反應。在回流下攪拌16小時。使用矽膠6〇純化殘餘物 (溶劑：己烷、己烷-丙酮95:5)。分離出21 g(理論值之57%) 產物。 W-NMR (400 ΜΗζ，氣仿-(11):§=1.76-1.91(111，111)，2.〇6- 2.24 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, ιΗ), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.86 (s，3H)，4.02 (dd, 1H)，6.68-6.85 (m，5H)，7.72 (d，1H)。 中間物5-5 6-(2,5-二氟苯基）-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪稀_ 157083.doc •52· 201204347 5-酮
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24.63 g(129.5 mmol)2-曱氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] • 輪烯-5_酮根據通用說明5-vPd與25 g(129.5 mmol)l-漠-2,5-氟笨反應。在回流下攪拌3 〇小時，在室溫下攪拌隔夜且再 在回流下攪拌3小時。使用矽膠60純化殘餘物（溶劑：己 烷、己烷-乙酸乙酯 95:5、94:6、93:7、92:8、90:10 及 80:20)。分離出9.53 g(理論之24%)產物。再使用矽膠6〇純 化中間餾分（溶劑：己烷-乙酸乙酯95:5、93:7及90:10) »再 獲得7.55 g(理論值之19%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-dj: δ=1·76-1·92 (m，1H), ! 99_ • 2.27 (m, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.15 (me, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.87-7.08 (ms 3H)，7.76 (d, 1H)。 ’ 藉由使2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯_5_酮與芳 基鹵化物反應類似地製備以下中間物。 157083.doc -53- 201204347 中間物 芳基鹵 化物 中間物名 稱 結構實例 分析資料 6-5 1-漠-4- 氟苯 6-(4-氟苯 基)-2_曱氧 基-6,7,8,9-四氮-5H-苯并[7]輪 烯-5-酮 C,8Hi7F〇2 (284.3) · *H-NMR (300 MHz,氣仿-山)：3=1.74-1.91 (m, 1H), 2.01-2.25 (m, 3H)S 2.89-3.01 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.71 (d，1H) 〇 7-5 1-&gt;臭-3_ 氟苯 6-(3-氟苯 基)-2-甲氧 ^-6,7,8,9-四氫·5Η· 苯并[7]輪 稀-5-嗣 C18HnF02 (284.3)。W-NMR (粗產物，選定信號，400 MHz， DMSO-d6): 5=1.55-1.68 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (dd, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.54 (d, 1H)。 8-5 1-演-2-氟苯 6-(2-氟苯 基)-2-甲氧 ^.-6,7,8,9-四氮-5H-苯并[7]輪 稀-5·酮 Ci8H17F02 (284.3)。W-NMR (粗產物，選定信號，300 MHz, DMSO-de): 5=3.79 (s, 3H), 4.21 (dd，1H)。 9-5 1-漠-2,4-二 氟苯 6-(2,4-二 氟苯基)-2-甲氧基-6,7,8,9-E9 氫-5H-苯 并[7]輪烯-5-酮 *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6=1.60-1.70 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.20-4.24 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.34-7.40 (m，1H), 7.55-7.58 Cm, im 中間物6之實例 在氬氣氛圍下製備中間物6之通用說明6-1 : 1 g酮溶解於 4.5-12.5 mL無水四氫呋喃中且在3°C下添加1.2當量 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘯。定并[1，2-&amp;]氮雜卓。在此溫度下， 逐滴添加含1.2當量、^。，^。，七七私九氟丁烷-丨-磺醯氟之 無水四氫吱喃（1 g於〇.6_4.5 mL中卜再在3t：下授拌2小時 157083.doc -54- 201204347 且在室溫下_隔夜。接著傾人飽和碳酸氫㈣液（10_20 心容糾§明）中且用甲基第三丁基醚（約10-20 mL/1 g_) — 併之有機相用飽和氣化納溶液（約5-20 mL/l g 明）洗條2次’經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。㈣添加至殘 餘物中且在室溫下撥⑴小時。藉由抽吸過遽，再用戊烧 洗滌且在乾燥箱中在室溫下乾燥。
在氬氣氛圍下製備中間物6之通用說明6-2: i _溶解於 5-7:5:L無水四氫咬„南，第三丁基甲醚(1:1至4:3)中且添加 2.4當量2,3,4,6,7,8,9，1G_人氫㈣#[1，2砸雜卓。在此溫 度下’逐滴添加含2.4當量九氣丁院小績 酿氣之無水四氫。夫痛（1 g於1 mL中）。再在代下㈣3小 時》使反應物達到室溫，添加飽和碳酸鉀溶液，分離各相 且水相與第三丁基甲醚一起振|2次。合併之有機相經硫 酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。 中間物1-6
1,1,2,2,3,3^,4,4, 基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基酯
157083.doc -55- 201204347 四氫-5H-苯并[7]輪烯_5_酮根據通用說明6_2進行反應。分 離出23.80 g(理論值之99%)粗產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-d,): δ=2.23 (t，2H)，2_39 (quin， 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H)，7.44 (d, 1H)。 中間物2-6 1，1，2,2,3’3,4,4,4-九氟 丁烷-磺酸8_(3,5_二氟苯基）-3-甲氧 基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯·9_基酯
四氫-5Η-苯并[7]輪烯-5-_根據通用說明6-2進行反應。分 離出24.00 g(理論值之99%)粗產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-1): δ=2.23 (t，2H)，2.40 (quin， 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H)，7.45 (d, 1H)。 中間物3-6 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氣丁烧-i_續酸 4-氣- 8-(4-氣苯基）-3 -曱 氧基_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基酯 157083.doc •56· 201204347
F F
曱氧基-6,7,8,9
進行反應。分 四氫-5H-苯并[7]輪稀·5 - _根據通用說明6 1 離出36.00 g(理論值之98%)粗產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿·dl): δ=2 24 VI，2Η)，2.37 (quin， 2H)S 2.94 (dt, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.93 (t iH)，7.07-7.13 (m, 2H)，7.25-7.30 (m，1H)，7.37-7..44 (m，2H)。 中間物4-6 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟 丁烷-卜磺酸 8_(2,5_二1 苯基)_3 甲氧 基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基酯
15·5 g(51.3 mm〇1)6_(25_ 二氟苯基）2 甲氧基 _6,7,8,9-四 氫-5H_苯并[7]輪烯-5-酮根據通用說明6-1進行反應，但不 157083.doc •57- 201204347 用戊烧處理。分離出33.81 g(理論值之113%)粗產物β WNMR (300 ΜΗζ，氯仿-d,): δ=2·20 (t，2Η)，2.39 (qUin 2H)，2.86 (t，2H)，3.86 (s，3H)，6.84 (d，1H)，6.88 (dd，lfj) 6.97-7.14 (m，3H)，7.46 (d，1H)。 中間物5-6 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟 丁烷-!•磺酸2_氟_8_(4·氟苯基甲 氧基-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_9_基酯
32」g(1〇6.2職。1)3备6_(4_氧苯基）|曱氧基-6 7^ 四氫_5H_苯并[7]輪稀_5_酮根據通用說明卜I進行反應， 在室溫下授拌3天。再添加G.42#量2 3,4,6,7,8 9 1〇八= ㈣并Π，2·&amp;]氮雜卓及請當量1，1，2,2,3,3,4,4,4_九敵〇 貌小續醯氟且再在室溫下難2小時。如說明Η 行處理，但不用錢處理。分離㈣.5g(理論值之 粗產物。 2·24 (t，2H)，2·40 (quin， 87 (^, 1H), 7.10 (tt, 2H), h-NMR (400 MHz，氣仿-d丨）：δ= 2Η)，2.83 (t, 2Η)，3.95 (s，3Η)，6 7.22 (d，1H)，7.40 (me，2H)。 中間物6-6 157083.doc -58 - 201204347 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1_磺酸8-(4-氟苯基）-3-甲氧基_ 6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基酯
13·5 g(47 mmol)6-(4-氟-苯基）-2-甲氧基·6,7,8,9-四氫-苯 并環庚-5-酮置放於100 mL THF中且在冰浴冷卻下逐滴添 加經2〇11^丁1^稀釋之1〇.61111,〇81；(1，8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一-7-烯）及12.8 mL·全氟丁烷-1-磺酸氟化物。在冰浴冷卻 下授拌2小時且在室溫下擾拌19小時。添加飽和礙酸氣納 溶液，分離各相且水相用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機 相用水及飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥，過濾，藉 由蒸發濃縮且在真空甲乾燥。獲得37 g殘餘物，其 分析下進一步反應。 類似地製備以下中間物： 中間物 宁間物名稱 -- 7-6 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟 丁燒-1 -項酸;8-(3 ·說苯 基)-3-甲氧基_6,7-二氫JH-苯并[η輪烯·9基酯
157083.doc -59- 201204347 8-6 1，1，2,2,3,3，4,4,4-九氟丁统-1 -確酸8-(2-氣苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯·9·基酯 9-6 1，1，2,2,3,3，4,4,4-九氟丁烧-1 -績酸8-(2,4-二氟 苯基)-3-曱氧基-6,7_二氫-5沁苯并[7]輪烯-9-基 酯 中間物7 在氬氣氛圍下且排除濕氣下製備中間物7之通用說明7 : 1 g nonaflatenol ether 溶解於約 8_13 mL無水 N，N_:甲基甲 醯胺中。添加2.5-2.6當量炔醇、41當量三乙胺及〇〇33當 量肆-(三苯基膦）_鈀（0p在8〇t&gt;c下攪拌〇 51 5小時。冷卻 反應混合物且在旋錢發器中之真空油泵巾移除揮發性成 分。殘餘物溶解於乙酸乙醋中且用水洗蘇3次。經硫酸鎮 或硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。使用矽膠6〇純化殘餘物。 中間物1-7 6-[8-(3,4- t.5H-^#[7]^^-9- 基]己-5-炔-1-醇
23.8 g(40.7 ^ο1)15ΐ,25253 53}4,4,4.Α^Τ^-1-^^8- 157083.doc 201204347 (3,4-二敗苯基）-3-曱氧基-6,7__二氫-511-苯并[7]輪嫌-(^„_
及11.3 mL(102.5 mmol)己-5-炔-1-醇根據通用 應。使用矽膠60純化殘餘物（溶劑：己烷、己烷_乙 8:2、6:4及1:1)。分離出12.9 g(理論值之83%)產物。 ^-NMR (300 MHz，氯仿-d,): δ=1.47-1.65 (m，4H)，2 15 2.37 (m，6H)，2.66 (t, 2H), 3.54-3.67 (m，2H)，3.84 (s，3h) 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (me, 1H), 7.27-7.34 (m 1H)，7.46-7.57 (m，2H)。 中間物2-7 6-[8-(3,5-二氟苯基）-3-曱氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪缔_9 基]己-5-炔-1-醇
24.0§(41.1111111〇1)1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁院_1_續酸8_ (3,5-二氟苯基）-3-曱氧基-6,7-二氫_5H_苯并[7]輪烯_9_基酯 及10.15 g(103.4 mmol)己-5-炔_ι·醇根據通用說明7進行反 應°使用矽膠60純化殘餘物（溶劑：己烷、己烷-乙酸乙酯 8:2、6:4及1:1)。分離出10_6 g(理論之67〇/〇)產物。 h-NMR (400 MHz,氣仿-(11):5 = 1.52-1.64 (111，4^1)，2.18- 2.39 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.62 (me, 2H), 3.84 (s, 3H), 157083.doc -61 · 201204347 6.69-6.77 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.18 (me, 2H), 7.49 (d, 1H)。 中間物3-7 6-[4-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯· 9-基]己-5-炔-1-醇
36.00 g(61.6 111111〇1)1，1，2,2,3,3,4,4,4-九|1丁燒-1_績酸4_ 氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基 酯及15.22 g(155.1 mmol)己-5-炔-1-醇根據通用說明7進行 反應。使用矽膠6〇純化殘餘物（溶劑：己烷、己燒_乙酸乙 醋8:2、6:4及1:1)。分離出10.1 g(理論值之43〇/〇)產物。 1.17 (me, 1H), 1.48-1.60 H-NMR (400 MHz,氯仿-d!): δ (m, 4H), 2.20 (quin, 2H), 2.26-2.35 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H) 中間物4-7 3.60 (me，2H)，3.91 (s，3H)，6.88 (t，1H)，7.02-7.08 (m 2H)，7-30 (dd，1H)，7.55-7.61 (m，2H)。
基]己-5-炔-1-醇 157083.doc • 62- 201204347 o
33.0 g(56.5 111111〇1)1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷_1_磺酸8_ (2’5-二氟苯基）-3-甲氧基_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基酯 及14.21 g(144.8 mmol)己-醇根據通用說明7進行反 應。使用矽膠60純化殘餘物（溶劑：己烷、己燒-乙酸乙醋 9:1、8:2及1:1)。分離出12.55 g(理論值之58%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-di): δ=1.49 (mc，4H)，2.17-2.32 (m, 6H), 2.70 (me, 2H), 3.58 (me, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H)，7.49 (d，1H)。 中間物5-7
OH H3C,
6-[2 -敗- 8-(4-^苯基）-3 -甲氧基-6,7-二氫-5 H-苯并[7]輪稀_ 9-基]己-5-炔-1-醇
157083.doc •63· 201204347 71.5 g(122.3 〇1111〇1)1，1，2,2,3,3,2,2,2-九敗丁炫1-1-續酸2_ 氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基 醋及30_86 g(314_4 mmol)己-5-炔-1-醇根據通用說明7進行 反應。使用矽膠60純化殘餘物（溶劑：己烷、己烷·乙酸乙 酯9:1、8:2及1:1)。分離出13.94 g(理論值之30%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=1.46-1.63 (111，411)，2.16-2.37 (m, 6H), 2.64 (t, 2H), 3.60 (me, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (d，1H)，7.05 (me，2H)，7.30 (d，1H)，7.58 (me, 2H)。 與通用說明7類似地製備以下中間物，視情況添加〇4當 籲 量碘化銅（I): 中間物 η 中間物名稱 中間^物結構 分析資料 0- / η η 6-[8-(4·氟苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪烯-9-基] 己-5-快_1•醇 C24H25FO2 (364.5) · 'H-NMR (選定信號，400 MHz，氣仿-d〇: 5=1.58-1.76 (m), 2.17-2.36 (m), 2.67 (t, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.68 (t, 1H), 3.38 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.49 (d, 1H)，7.56-7.63 (m，2H)。 /·/ 6-[8-(3-款苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪稀-9-基] 己-5-块-1-醇 MS (ESIpos):質譜中發現之 質量=364.00 8-7 6·[8·(2-氟苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪烯-9-基] 己-5-快-1-醇 HO ~~ C24H25FO2 (364.5) ° Ή-NMR (選定信號，300 MHz，DMSO· d6): δ =1.21-1.35 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 6H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.28 (t, 1H), 6.80-6.88 (2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.45 (me，1H)。 157083.doc
S •64· 201204347 9-7 5-[8-(4-氟苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪烯-9-基] 戊-4-炔-1-醇 C23H23FO2 (350.4)。MS (ESIpos):質譜中發現之質量 =350.0 » 10-7 5-[8-(2,4-二氟 苯基)-3-曱氧 基-6,7-二氮-5H·苯并[7]輪 稀-9-基]己-5-炔-1-醇 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=1.22-1.33 (m, 4H), 2.09-2.17 (m, 6H), 2.58-2.61 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H)。
中間物8 中間物1-8 6-[8-(3,4-二氟苯基）-3-曱氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9- 基]己-1-醇
(3,4_二氣苯基）-3-甲氧基_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯_9-基] 己-5-快小醇及141 g 5重量％把/活性炭之則虹m氮 氧化鉀之曱醇溶液。在矽藻土上藉由抽吸過濾，再用曱醇 由蒸發濃縮。殘餘物溶解於二氣甲院中且用水洗 '、人㉟硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得11.3 g(理論 157083.doc -65 - 201204347 值之83%)產物。 W-NMR (300 ΜΗζ，氯仿 δ = 1 Μ」29 (m，6h), i 43 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H)j 2.37 (t, 2H), 2.64 (t} 2H), 3.54 (me, 2H), 3.84 (s5 3H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd! 1H)! 6.92-6.98 (m，1H)，7.05 (ddd，1H)，7.13 (me, 1H)，7.22 (d， 1H)。 ， ， 中間物2-8 6-[8-(3,5·二敦苯基）-3-甲氧基_6,7_二氫_5H_苯并[7]輪稀_9_ 基]己-1 -醇：
在室溫下及正常壓力下氫化含1〇 〇 g(26」mm〇i)6 [8_ (3,5-一氟苯基）_3·曱氧基_6 7二氫_5H苯并⑺輪烯基] 己-5-炔-1-醇及1_195 g 5重量％鈀/活性炭之3〇〇 mL 〇 2%氫 氧化卸之甲醇溶液。在Μ土上藉由抽吸過濾、’再用甲醇 洗務且藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烧中且用水洗 務3次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得ι〇ι §(理論 值之100°/。）產物。 】H-NMR (300 MHz， (quin, 2H), 2.01-2.18 氯仿 4): δ=1 1(M 31 (m，6H), 1.44 (mj 4H)S 2.38 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), I57083.doc 201204347 3.55 (me, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.66-6.85 (m5 5H), 7.22 rd 1H) ° 、 中間物3-8 6_[4·氟-8-(4-氟笨基）_3_甲氧基_6,7_二氣_5H苯并[7]輪烯 9-基]己-1-醇
在室溫下及正常壓力下氫化含1〇 〇 g(26」 8-(4-氟苯基）_3,甲氧基_6/7_二氫別苯并[γ]輪烯9基]己_ 5-炔-1-醇及1.2 g 5重量％鈀/活性炭之3〇〇 mL 0.2%氫氧化 鉀之曱醇溶液。在矽藻土上藉由抽吸過濾，再用甲醇洗滌 且藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於二氣甲烷中且用水洗滌3 次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得丨〇.丨g(理論值之 99%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿〇:5 = 1〇7_129(111，6田，1.37-1-50 (m, 2H),. 2.02-2.17 (m&gt; 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.70- 2.81 (m, 2H), 3.49-3.60 (m? 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (t, 1H), 6.99-7.10 (m，3H)，7.l4-7.23(m，2H)。 申間物4-8 157083.doc •67· 201204347
h3c、〇 在至酿下及正常壓力下氫化含12.5 g(36.7 mmol)6-[8-(2,5_一氟苯基）_3~曱氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基] 己炔_1_醇及丨·2 g 5重量％鈀/活性炭之250 mL 0.2%氫氧 化鉀之曱醇溶液。在矽藻土上藉由抽吸過濾，再用甲醇洗 務且藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於二氣甲烷中且用水洗滌 3次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得1〇·62 g(理論值 之84%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-1): δ=1.08-1.25 (m，6H)，1.42 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.53 (t，2H), 3.84 (s，3H), 6.77-6.84 (m, 2H)，6.87-6.97 (m，2H)， 6.99-7.08 (m，1H)，7.23 (d，1H)。 中間物5-8 6-[2 -氣- 8- (4 -氣苯基）-3 -甲氧基- 6,7 -二氮- 5H-苯并[7]輪稀-9-基]己-1 -醇 157083.doc • 68 - 201204347
在室溫下及正常壓力下氫化含13.8 g(36.1 _1)6-[2_氟- 8-(4·氟苯基）-3-甲氧基_M_二氫_SH苯并m輪烯冬基]己_ 5-炔-1·醇及1.38 g 5重量％|£/活性炭之275虹〇 2%氮氧化 奸之甲醇溶液。在Μ土上藉由抽吸過遽且再用G.5 g 5重 量/。纪/活性厌氫化。在石夕藻土上藉由抽吸過滤，再用甲醇 洗蘇且蒸發至乾燥。殘餘物溶解於二氯甲烧中，用水洗梅 3-人’紅硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得17 22以理論值 之124%)產物。 H-NMR (400 MHz，氯仿 δ=1 〇81 28 (m，6H), i 43 (mC，2H)，2.04.2·18 (m，4H)，2.32 (m，2H)，2.62 (t，2H)， 3.54 (t, 2H), 3.93 (Sj 3H), 6.82 (d, 1H), 7.01-7.08 (ιη, 3H), 7.19 (mc，2H)。 ’ 中間物6-8 6-[8-(4-氟苯基）·3-曱氧基_6,7·_二氫_5H_苯并[7]輪烯_9·基] 己-1-醇 157083.doc -69- 201204347
HO
90 mg鈀/碳酸鈣（10%)添加至含870 mg 6-[8-(4-氟苯基）-3-曱氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己-5-炔-1-醇之30 mL THF中且在氫氣氛圍下攪拌。接著在矽藻土上過濾， 藉由蒸發濃縮且添加THF及87 mg鈀/活性炭（10%)。補充氫 氣。在矽藻土上過濾且移除溶劑後，分離出標題化合物粗 產物。C24H29F02 (368.5)。MS (ESIpos): m/z=369。4-NMR (選定信號，300 MHz, DMS0-d6): δ 1.89-2.09 (m，4H)， 2.25-2.34 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H)。 類似地製備以下中間物： 中間物 中間物名稱 中間物結構 分析資料 7-8 6-[8-(3-氟笨基)-3-曱氧基-6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪 烯-9-基]己-1-醇 H0 C24H29F02 (368.5)。 MS ESIpos=368.0 (質譜中發 現之質量）。 157083.doc •70- 201204347 8-8 6-[8-(2-氟苯基)-3-曱氧基-6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪 烯-9-基]己-1-醇 HO iH-NMR(選定信號，300 MHz， DMSO-d6): 5=1.87-1.97 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H)，7.14-7.35 (m，5H)。 9-8 5-[8-(4-氟苯基)-3-曱氧基-6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪 稀-9-基]戊-1-醇 W-NMR(選定信號，300 MHz， DMSO-de): 5=2.58 (t, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H)，7.12-7.28 (m，5H)。 10-8 6-[8-(2,4-二氟苯 基)-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯并[7] 輪烯-9-基]己-1-醇 HC) *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=1.03-1.11 (m, 6H), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H)S 2.03-2.10 (m, 2H), 2.23- 2.26 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (t, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H) 中間物9 在保護氣體氛圍下及排除濕氣下製備中間物9之通用說 明9 :在3-5°C下含3.5當量2,6·二曱基吡啶之二氣曱烷（約 4.4- 5.5 mL/g)添加至3.5當量三溴化硼（1 mmol三溴化硼於 1.5- 4 mL二乱甲烧_)中。在3-5°C下逐滴添加溶解於二氯 甲烷中之1當量甲醚（4.3-6.1 mL/g)且在室溫下攪拌隔夜。 傾於冰水上’分離各相且水相與二氯甲烷一起振盈3次。 合併之有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-9 8-(3,4-二氟苯基）-9-(6-經基己基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc -71- 201204347
11_5 g(29.76 mmol)6_[8_(3,4_ 二氟苯基）3 甲氧基 j，7-二 氫-5H-苯并[7]輪烯_9·基]己_1_醇根據通用說明9進行反 應。獲得11.16 g(理論值之99%)產物。 iH-NMR (300 MHz,氣仿 〇·· δ=1.07-1.29 (m，6H)，144 (quin, 2H)，2.00-2.17 (m，4H)，2.35 (t，2H)，2.60 (t，2H)， 3.56 (t，2H)，6.71 (d，1H)，6.74 (dd，1H)，6.91-6.98 (m，1H)， 7.04 (ddd，1H)，7.08-7.18 (m，2H)。 中間物2-9 8-(3,5-二氟苯基）-9_(6-羥基己基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇
10.0 g(25.87 mm〇l)6-[8-(3,5-二氟苯基）-3-曱氧基-6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己·卜醇根據通用說明9進行反 應。己烧添加至殘餘物中且藉由抽吸過濾。獲得9.3 g(理 157083.doc • 72- 201204347 論值之97%)產物。 h-NMR (300 MHz，氣仿 _dl): δ=1.〇Μ.26 (m，6H)，i 44 (mc，2H)，2.02-2·18 (m，4H)，2·37 (t，2H)，2 61 (t，2H)，3 55 (t，2H)，6.66-6.80 (m，5H)，7.16 (d，1H)。 中間物3-9 44-8-(4-氟苯基）-9-(6•超基己基K7_二氣·5H_苯并[7]輪 烯-3-醇
10.0 g(25.87 mmol)6-[4-氟-8-(4-氤笨基）3 曱氧基·67· 二氫-5Η-苯并[7]輪烯-9-基]己-1-醇根據通用說明9進行反 應。藉由抽吸過滤沈殿且用水洗務。在乾燥箱中4 〇 °c下乾 燥。；慮液與一氣甲烧一起振盪3次。合併之有機相用水洗 務2次’經硫酸鎮乾燥且藉由蒸發濃縮。二異丙醚添加至 殘餘物中且藉由抽吸過濾》獲得總共6.1 g(理論值之62%) 產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1·06-1.27 (m，6H)，1_43 (me, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 157083.doc •73. 201204347 (m，3H)，7.14-7.23 (m，2H)。 中間物4-9 8-(2,5-二氟笨基;)_9_(6-羥基己基）-6,7-二氫_5H_笨并[7]輪 烯-3-醇
10·6 g(27.4 mmol)6-[8-(2’5-二氟苯基）_3 曱氧基 _67_ 二 氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己-1-醇根據通用說明9進行反 應。在室溫下攪拌隔夜，傾入冰/水中且再攪拌〖小時。藉 由抽吸過濾且用少量二氣曱烷洗滌且用水洗滌5次。在^ 燥箱中40°C下乾燥。獲得9.55 g(理論值之93%)產物。 1- NMR (300 MHz，氣仿-d!): δ=1.06-1.30 (m，6H), 1.43 (me, 2H), 1-99-2.19 (m, 4H), 2.31 (me, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H)，7.17 (d，1H)。 中間物5-9 2- 氟-8-(4-氟苯基）·9_(6·羥基己基）6,7二氫·5H苯并輪 烯-3-醇 I57083.doc 201204347
12.38 g(32.0職〇1)6_[2_氟-8_…氟苯基）3甲氧基〇 二氫-5Η-苯并[7]輪稀_9_基]己+醇根據通用說明9盘4… 量反應。纟室溫下攪拌隔夜，傾入冰/水中，再授拌2: 時，藉由抽吸過濾且溶解於W升二氯甲垸中1水洗務3 次’經硫酸鎮乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得12 75以理論值 之107%)產物。 lH-NMR(3〇〇MHZ，氯仿 &lt;):(m，6H)，⑷ (me, 2H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.55 (t，2H)’ 5.38 (S，1H)，6.84 (d，1H)，6.98-7.09 (m，3H)， 7.14-7.22 (m，2H)。 類似地製備以下中間物 中間物 中間物名稱 Γ τ间物結構 分析資料 0-9 8- (4-氟束基j- 9- (6-羥基己 基)-6,7-二氫· 5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 Ηϋ (^112^02(1^=354.5)9¾. NMR (粗產物，選定信號，400 MHz，氣仿-d丨)：δ=2.57-2.67 (m), 2.30-2.40 (m), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H)。 157083.doc •75· 201204347 7-9 8- (3-氟苯基)- 9- (6-經基己 基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 C23H27F〇2 (M=354.5) · Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 6=1.02-1.10 (4H), 1.10-1.18 (2H), 1.21-1.29 (2H), 1.97-2.01 (2H), 2.01-2.08 (2H), 2.32 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 4.24 (t, 1H), 6.64-6.69 (2H), 7.01-7.05 (1H), 7.05-7.12 (2H), 7.12-7.15 (1H), 7.39-7.44 (1H), 9.33 (s, 1H) · 8- 8- (2-氟苯基)- 9- (6-經基己 基)-6,7·二氮-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 C23H27FO2 (M=354.5) · Ή-NMR (選定信號，300 MHz， DMSO-d6): 6=2.15-2.25 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 6.60-6.67 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.13-7.34 (m, 4H), 9.30 (s, 1H) » 9-9 8- (4-氟本基)· 9- (5-羥基戊 基)-6,7-二氮-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 *H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5=1.04-1.24 (m, 6H), 1.96-2.06 (m, 4H), 2.30 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 9.31 (s, 1H)。 10-9 8-(2,4-二氟苯 基)·9-(6-經基 己基)-6,7-二 氫-5H-苯并[7] 輪稀-3-醇 'Τίο&quot; --- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=1.03-1.12 (m, 6H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.93 (t, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 3.25 (q, 2H), 4.24 (t, 1H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.33 (m，1H), 9.35 (br，1H)» -~~-- 中間物ίο 在保護氣體氛圍下且排除濕氣下製備中間物1G之通用說 明1〇: i g醇溶解於約13·33 mL:氣甲烧、二氣甲烧與四 氫呋喃之混合物或純四氫呋喃中。在〇 5。(：下逐份添加丨5_ 1.6當里二苯基膦及1.5-1.6當量四溴化碳。除非另有說 明’否則在3-5 C下再授拌2-3小時。反應混合物用二氯甲 烷或甲基第三丁基醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯 157083.doc 201204347 化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂或硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃縮 接著使用矽膠60進行層析。 中間物1-10 9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀 3-醇
11.0 g(29.53 mmol)6-[8-(3,4-二氟苯基）-3-甲氧基 _6,7-二 氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己-1-醇根據通用說明1〇與1185 g 三苯基膦及14.99 g四溴化碳反應。使用矽膠60對殘餘物進 行層析（溶劑：己烷、己烷-乙酸乙酯95:5、9_·1及8:2)〇獲 得11.2 g(理論值之78%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-d,): δ=1.06-1.32 (m，6H), 1.71 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd，1H)，7.11-7.20 (m，2H)。 中間物2-10 9-(6-溴己基）-8-(3,5·二氟笨基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc •77- 201204347
9.20 g(24.70 mmol)6-[8-| 氫-5H-苯并[7]輪烯·9基]己 二本基膦及12.53 £四湟彳μ β 咖1)6-[8-(3,5-二氟苯基）-3_甲氧基_67 希基]己-1-醇根據通用說明1〇與9 91 —亂不签尸氧基_67_二 帝基]己-1-醇根據通用說明1〇與991 g g四溴化碳反應。使用矽膠6〇對殘餘物進 4亍層析（溶劑.己烧、己统-乙酸乙醋95:5、9:1及8:2)。獲 得9·2 g(理論值之77%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-di): δ=1.10-1.30 (m，6H) 1 72 (quin, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (tj 2H), 3.31 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.17 (d 1H)。 中間物3-10 9-(6 -漠己基）-4-敦- 8-(4 -氟苯基）-6,7-二氮-5 H-苯并[7]輪締_ 3-醇
157083.doc -78- 201204347 4.30 g(ll.54 mmol)4-氟-8-(4-氟苯基）-9-(6-羥基己基）_ 6,7·— 1L-5H·苯并[7]輪稀-3-醇根據通用說明1〇與4 33 2 = • 〇 —^ 苯基膦及5.86 g四溴化碳反應。使用矽膠6〇對殘餘物進行 層析（溶劑：己烷、己烷-乙酸乙酯95:5、9:1及8:2)。獲得 4.2 g(理論值之79°/。）產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿 _dl): δ=1.06-1.31 (m，6H)，i 71 (quin, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H)，3.30 (t，2H)，5.09 (d, 1H)，6.89 (t，1H), 6.96-7.10 (m， ® 3H), 7.15-7.23 (m, 2H) 〇 ’ 中間物4-10 9-(6-溴己基）_8_(2,5_二氟苯基）_6 7_二氫·5H•苯并[7]輪烯 3-醇
6·28 g(16.9 mm〇l)6_[8_(2,5·.二氟苯基）·3_ 曱氧基 _67_二 氫·5Η_苯并[7]輪烯-9-基]己-1-醇根據通用說明10與6.77 g 二苯基膦及8.56 g四溴化碳反應。使用矽膠60對殘餘物進 行層析（溶劑：己烷、己烷-乙酸乙酯95:5、9:1及8:2)。獲 得6.29 g(理論值之86%)產物。 H-NMR (400 MHz，氯仿 _dl): δ=1.〇8-1.31 (m，6H), 1.70 157083.doc -79- 201204347 (quin, 2H), 2.〇l-2.2〇 (m&gt; 4H)j 2.31 (tj 2H), 2.65 (mc} 2H), 3.29 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H)} 7.04 (dt, 1H)，7.18 (d，1H)。 中間物5-10 9 (6溴己基)_2-氟_8_(4_氟苯基)_6,7_二氫_5H苯并⑺輪烯_ 3-醇
12.75 g(34.2 mmol)m(4·氟笨基）·9(6 經基己基 6,7·二氫-5Η-笨并[7]輪烯-3-醇根據通用說明⑺與〗3 74 g三 苯基膦及17.3 7 g四溴化碳反應。再在室溫下攪拌隔夜且根 據說明10進行處理。使用矽膠60對殘餘物進行層析（溶 劑：己烧、己烧-乙酸乙酯95:5、9:1及8:2)。獲得10.2 g(理 論值之68%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-&lt;11):5=1.〇7-1.32(111，6印，1.65-1.7B (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.99-7.11 (m，3H)，7.15-7.23 (m, 2H)。 類似地製備以下中間物 157083.doc -80- 201204347 中間物 中間物名稱 中間物結構 分析資料 6-10 9-(6-溴己基)-8-(4-氣苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 Br C23H26BrFO (417.4)。^-NMR (600 MHz，氣仿-山)：3=1.09-1.16 (quin., 2H), 1.16-1.28 (4H), 1.70 (quin., 2H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 6.70-6.72 (1H), 6.73-6.76 (1H), 7.02-7.07 (2H), 7.15-7.22 (3H)。 7-10 9-(6-溴己基)-8-(3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 Br C23H26BrFO (417.4) = *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5=0.98-1.21 (m, 6H), 1.59 (quin, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.48-2.58 (m，與溶劑信號 部分重疊)，3.36&amp;2均，6.59-6.67 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 1H), 9.29 (s, 1H)。 8-10 9-(6-溴己基)-8-(2-氣苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 Br C23H26BrFO (417.4) 〇 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6，選定信 號）δ=1.0-1.2 (6H)，1.5-1.6 (2H), 1.9-2.1 (4H), 2.1-2.3 (2H), 2.6 (t), 6.6-6.7 (2H), 7.1-7.3 (5H), 9.3 (s)。 9-10 9·(5-&gt;臭戍基)-8-(4-敗笨基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 C22H24BrFO (404.3)。】H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6=1.06-1.21 (m, 4H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.49-2.56 (m), 3.33 (t, 2H), 6.60-6.66 (m, 2H), 7.08-7.27 (m, 5H), 9.28 (s)。 10-10 9-(6-溴己基)-8-(2,4-二氟苯 基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 Br 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6=1.02-1.15 (m, 6H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 9.36 (s, 1H)
中間物11 中間物1-11 S-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丁基}硫乙酸酯 157083.doc -81 - 201204347 階段a :製備4-甲基苯磺酸4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺 基]丁酯
4 mL吡啶、2.44 g 4-甲基苯磺醯氯及一刮勺尖之n，N-二 曱基吡啶-4-胺添加至冰冷的2.00 g (4-羥丁基）甲基胺基甲 酸第三丁酯於20 mL二氣甲烧中之溶液中且在室溫下擾拌 混合物18小時。傾於1 Μ鹽酸水溶液上，分離有機相且用 二氣曱烷萃取2次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及 飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由蒸發濃 縮。藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化後，獲得2.7 g 標題化合物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-山）：δ 1.42 (s，9H)，1.45-1.69 (m), 2.45 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4.04 (t, 2H)S 7.34 (d，2H)，7.79 (d, 2H)。 階段b :製備S-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丁基} 硫乙酸酯 岭人η Ά—丫 5.66 g埃化鈉及4_3 1 g硫乙酸鉀添加至含2.70 g 4-甲基苯 續酸4-[(第三丁氧基羰基）（曱基）胺基]丁酯之6〇 mL 2_ 丁酮 中且在回流下加熱混合物隔夜。傾於水上，用第三丁基曱 喊萃取3次’用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉 157083.doc • 82 · 201204347 由蒸發濃縮。獲得2.1 g標題化合物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-cl,): δ 1.45 (s，9H)，1.50-1.63 (m), 2.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H) » 中間物2-11 S-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丙基}硫乙酸酯
其係與中間物1-11階段b類似地自2.0 g (3-氣丙基）甲基 胺基甲酸第三丁酯及硫乙酸鉀製備。獲得2.6 g粗產物。 MS (CI)質譜發現之質量·· 248 [48]，209 [100]。 中間物13
在排除濕氣下製備中間物13之通用說明13 : 1 m〇i當量 醇溶解於5 mol當量吡啶中且|〇_5〇c下添加i 1 ^οΐ當量曱 笨石《醯氯。接著在〇°C下再攪拌2.5小時且在室溫下搜拌1 _2 小時或在室溫下攪拌隔夜。反應混合物於冰水與濃硫酸之 混合物（10 mL:l mL)中攪拌。使用每10 mL吡啶29_53 mL 水作為基底。其與乙醚一起振盪3次，合併之有機相用水 先條1人且用飽和氣化鈉溶液洗務，經硫酸鈉或硫酸鎮乾 燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-13 4-甲基苯磺酸4,4,5,5,5-五氟戊酯 157083.doc • 83 - 201204347 h3c
F F 40 g(224.6 mm〇1)4,4,5,5,5_五氟戊小醇根據通用說明i3 與47.04 g曱苯磺醯氣反應。獲得39.5 g(理論值之53%)產 物。 tNMR (400 MHz，氣仿 _dl): δ=1.9〇_2 〇〇 (m，2η)，2 〇1_ 2.17 (m，2H)，2.46 (s，3H)，4.10 (t，2H)，7 37 (d，2H)，7 8〇 (d，2H)。
中間物2-13 4-甲基苯磺酸3,3,4,4,4-五氟丁酯
H3Cxx J/ „ 19.82 g(120.8 mm〇l)3,3,4,4,4-五氟丁 + 醇根據通用說明 13與25.33 g曱苯磺醯氯反應。獲得27 5 g(理論值之72%)產 物。
W-NMR (400 MHz，氯仿-d,): δ=2·40-2·54 (m，5H)，4.28 (t，2H)，7.38 (d，2H)，7_80 (dt，2H) 〇 中間物3-13 4-甲基苯續酸5，5,5-三氣戊酉旨
4.3 g(3〇.3 mmol)5,5,5-三氟戊·^醇根據通用說明13與 -84 - 157083.doc
S 201204347 6.43 g曱苯罐醯氯反應。獲得8.5 g(理論值之95%)產物。 tNMR (300 MHz, 1.84 (m，2H)，1.99-2.17 (m，2H)，2·5〇 (s，3H), 4.09 (t，2H)， 7.40 (d，2Η)，7.84 (d，2Η)。 中間物4-13 4-曱基苯磺酸3,3,3-三氟丙酯
25.5 g(223.5 mm〇l)3,3,3-三氟丙醇根據通用說明13與 45.93 g曱苯磺醯氯反應。獲得47 26 g(理論值之產 H-NMR (300 MHz，氯仿 δ=2.43-2.59 (m，5H)，4.22 (t, 2H)，7.37 (d，2H)，7.80 (dt，2H)。 中間物14 製備中間物14之通用說明Η: 1 m〇][當量甲苯磺酸酯/碘 化物/氣化物與1.63 mol當量硫乙酸鉀一起於丙酮中（每公 克物質5.1_8.1 mL丙酮）在回流下攪拌3_3·5小時。冷卻後， 移除溶劑且殘餘物添加至水中。與乙醚一起振盪3次。合 併之有機相用水洗滌1次且用飽和氣化鈉溶液洗滌丨次或2 次，經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 製備中間物14之通用說明14a: ! m〇1當量函化物與丨幻 mol虽里硫乙酸鉀一起於丙酮中（每公克物質5ι·8ι爪乙丙 酮）在回流下麟3_3.5小時。冷卻後，藉由抽吸過渡且藉 157083.doc -85· 201204347 由蒸發濃縮濾液。添加水且與乙醚一起振盪3次。合併之 有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-14 S-(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫乙酸酯
I55 g(466.5 mmol)4-曱基苯磺酸4,4,5,5,5-五氟戊酯根據 通用說明14與86.92 g硫乙酸鉀反應。殘餘物在小型維格羅 分餾柱（Vigreux column)(10 cm)中在正常壓力下蒸顧。在 170°C下，獲得84.3 g(理論值之77%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-&lt;11):3=1.82-1.95 (111,211) 2 00- 2.20 (m，2H)，2.35 (s，3H)，2.95 (t，2H)。 中間物2-14 S-(3,3,4,4,4-五氟丁基）硫乙酸酯
35.6 g(111.9 mmol)4-甲基苯磺酸3,3,4,4,4-五氟丁酯根據 通用說明14與20.82 g硫乙酸鉀反應^殘餘物在小型維格羅 分餾柱（10 cm)中在正常壓力下蒸餾。在7〇〇c下，獲得16.6 g(理論值之67%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 〇: δ=2.24-2.44 (m，5H)，3.07 (mc，2H) 〇 157083.doc 86 - 201204347 中間物3-14 S-(5,5,5-三氟戊基）硫乙酸酯
CH3
8_5 g(28.7 mmol)4-甲基苯磺酸5,5,5-三氟戊酯根據通用 說明14與5.35 g硫乙酸鉀反應。殘餘物在小型維格羅分餾 柱（10 cm)中在真空中蒸餾。在48-50。(：（0.7毫巴）下，獲得 2·74 g(理論值之48%)產物。在5(M2t： (0.4毫巴）下獲得 0.34 g(理論值之6%)第二餾份。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11): 5=1.57-1.72 (111，411)，2.〇〇-2.18 (m，2H)，2.34 (s，3H)，2.85-2.92 (m，2H)。 中間物4-14 S-(3,3,3-三氣丙基）硫乙酸醋
44.88 g(167.3 mmol)4-甲基苯磺酸3,3,3_三氟丙酯根據通 用說明14與31.18 g硫乙酸鉀反應。殘餘物在小型維格羅分 餾柱（10 cm)中在正常壓力下蒸餾。在135_137&lt;t 乃 Γ 獲得 20.71 g(理論值之72%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-ch): δ=2.33-2.45 (m，5H)，3 〇3 (mc，2H)。 中間物5-14 S-(5,5,6,6,6-五氟己基）硫乙酸酯 157083.doc -87 · 201204347
25 g(82.8 mmol)l，l，l，2,2-五氟-6-碘己烷根據通用說明14 與15.4 g硫乙酸鉀反應。獲得21.35 g(理論值之103%)產 物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5=1.59-1.74 (111，411)，1.93-2.14 (m，2H)，2·34 (s，3H)，2.89 (mc，2H)。 中間物6-14 S-(4,4,4-三氟丁基）硫乙酸酯
125 g(0_525 mol)l;l，l -二氣-4-埃丁烧根據通用說明 14a 與97.8 g硫乙酸鉀反應。在95毫巴下蒸餾。第一餾份含有 3 6.57 g(理論值之37% ; 35-95°C )且第二餾份含有48.02 g(理論值之49% ; 95-98°C )。 W-NMR (400 MHz，氯仿δ=1.81-1.90 (m，2H)，2.09- φ 2.23 (m，2Η)，2.35 (s，3Η)，2.93 (t，2Η)。 中間物7-14 S-[3,4,4,4-四氟-3-(三氟曱基）丁基]硫乙酸酯
Γ I F F 25 g(90.3 mmol)4-溴-1，1，1，2-四氟-2-(三氟甲基）丁烷根 157083.doc • 88-
S 201204347 據通用說明14a與16.82 g硫乙酸鉀反應。獲得22.0 g(理論 值之90%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-d】）： δ=2·31-2.43 (m，5H)，3.05 (mc，2H)。 中間物8-14 S-(6,6,6-三氟己基）硫乙酸酯
F F
5 g(22.8 mmol)6-溴-1，1，1-三氟己烷根據通用說明14與 4.25 g硫乙酸鉀反應。僅在200毫巴及40°C浴溫下移除丙 酮。獲得4.7 g(理論值之96°/。）產物。 A-NMR (300 MHz，氣仿-(11): 5=1.37-1.49 (111，211),1.51_ 1.66 (m, 4H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H)。 中間物15 製備中間物15之通用說明15 :在冰浴冷卻下1 m〇丨當量 硫乙酸酯逐滴添加至1.1 -2.0 mol當量30%曱醇鈉之甲醇溶 液中。在室溫下再攪拌30分鐘。在室溫下此溶液逐滴添加 至含1.3-2 mol當量1·溴_ω_氯烷烴之甲醇（每公克鹵化物 1.2-1.7 mL)中。在室溫下再攪拌2_4小時。添加乙醚或甲 基第三丁基醚，分離各相且有機相用水洗滌，視需要用飽 和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃 縮。殘餘物在小型維格羅分館柱（i 〇 em)中經歷分館。 157083.doc -89· 201204347 中間物1-15 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戍基硫謎
132 g(558.54 mmol)S-(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫乙酸酯根據 通用說明15與131.97笆（558.84 111111〇1)1-溴-3-氣丙烧反應。 獲得126 g(理論值之83°/。）產物。BPwdHt：。 W-NMR (400 MHz，氣仿，Α): δ=1.85-1,94 (m，2H)，2.04 (quin, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t，2H)。 中間物2-15 4-氣丁基-4,4,5,5,5-五敗戊基硫喊
30 g(127.01 mmol)S-(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫乙酸酯根據 通用說明15與32.67 g(190.51 mmol)l-溴-4-氣丁烧反應。 獲得 32.28 g(理論值之 89%)產物。；8?3.6*&amp; = 110-112。(：。 i-NMR (300 MHz，氣仿〇:5=1.74-1.86 (111，211)，1.88- 2.00 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H)。 中間物3-15 3-氯丙基-3,3,4,4,4-五氟丁基硫醚 157083.doc 201204347
F 含 16.6 g(74.72 111111〇1)8-(3,3,4,4,4-五氟丁基）硫乙酸酯之 lOmL甲醇根據通用說明15與14 7 mL(149.43 mmol)l-溴-3-氣丙烷反應。獲得17.6 g(理論值之92%)產物。BP55*己 =70°C。 iH-NMR (300 MHz,氣仿 〇: δ=2.05 (quin，2H)，2.24-2.44 (m，2H)，2.69-2.77 (m，4H)，3.66 (t，2H)。 中間物4-15 3-[(3-氯丙基）硫基]-i，i，i_三氟丙烧
含40 g(232.33 mmol)S-(3,3,3-三氟丙基）硫乙酸酯之60 mL曱醇根據通用說明15與47.55 g(3〇2〇3 mm〇1)1_溴-3_氣 丙烧反應。粗產物在維格羅分館柱中在真空中經歷分餾。 獲得 36.5 g(理論值之 76%)產物。。 h-NMR (400 MHz，氣仿-di): δ=2.05 (quin，2H)，2.32-2.46 (m，2H)，2.67-2.75 (m，4H)，3.66 (t，2H)。 中間物5-15 3-氣丙基-4，4,4-三氟丁基硫謎
F 含 3.0 g(16.11 mmol)S-(4,4,4-三氟 丁基）硫乙酸酯之 10 mL曱醇根據通用說明15與5.07 g(32.22 mmol)l-溴-3-氣丙 157083.doc -91 · 201204347 烷反應。抽除所有高揮發性成分。獲得3 7 g(理論值之 104%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 _(!】）： δ=1·82-1.91 (m，2H)，2.04 (quin，2H)，2.16-2.33 (m，2H)，2.59 (t，2H), 2·68 (t, 2H)， 3.66 (t，2H) 〇 中間物6-15 1-氣-4-[(3,3,3-三It丙基）硫基]丁烧
含19.3 g(0.112 mol)S-(3,3,3-三氟丙基）硫乙酸I旨之3〇 mL 甲醇根據通用說明15與24.99 g(〇.146 mol)l -溴-4 -氣丁烧反 應。在150毫巴及40°C下移除溶劑。粗產物在維格羅分德 柱中經歷分餾。獲得18.5 g(理論值之75%)產物^ BP3* &amp; = 85〇C。 W-NMR (400 MHz，氣仿-(11):5=1.72-1.82(111，211)，1.85- 1.94 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H)，3.57 (t，2H)。 中間物7-15 3-氯丙基-5,5,6,6,6-五氟己基硫_
F F 含21.3 g(85.1 111111〇1)8-(5,5,6,6,6-五氟己基）硫乙酸酯之 34 mL甲醇根據通用說明15與26.8 g(l 70.2 mmol) 1-溴-3-氣 157083.doc -92· 201204347 丙烷反應。在小型維格羅分餾柱中在60毫巴及9〇_li〇(&gt;c之 浴溫下蒸餾除去殘餘物之所有揮發性成分。剩餘2〇.34 g(理論值之84%)產物。 iH-NMR (300 MHz，氣仿_(11):5=1.62-1 78 (111，411)，194_ 2.15 (m, 4H), 2.55 (m5 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H) 〇 中間物8-15 1-氯-5-[(3,3,3-三氟丙基）硫基]戊烷
含4.0 g(23.2 mm〇l)S-(3,3,3-三氟丙基）硫乙酸酯之2〇 mL 甲醇根據通用說明15與含4.74 g(25_6 „1111〇1)1_溴_5•氯戊烷 之20 mL甲醇反應，在室溫下攪拌隔夜。抽除所有高揮發 性成分。剩餘5.4 g(理論值之9 9%)產物。 H-NMR (400 MHz，氯仿-d,): δ = 1.51-1.67 (m，4H), 1.80
(quin, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.56 (ts 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.54 (t, 2H)。 ’ 中間物9-15 4-[(4-氣丁基）硫基]-1，1，1，2,2-五氟丁烧
含 4.0 g(18.0 1^〇1)8-(3,3,4,4,4_五|1丁基）硫乙酸醋之2〇 mL甲醇根據通用說明15與含3·4〇 g〇8 8 mm〇1)i^^4氣丁 烧之20 mL甲醇反應’在室溫下授拌隔夜。抽除所有高揮 157083.doc -93- 201204347 發性成分。剩餘4.2 g(理論值之86%)產物。 A-NMR (300 ΜΗζ， 1.95 (m，2Η)，2.23-2.43 (m，2Η)，2.59 (t，2Η)，2.68-2.76 (in, 2H)，3.57 (t，2H)。 中間物10-15 4-[(4-氣丁基）硫基]-1，1，1_三氟丁烷 含 6.0 g(32.2 mm〇l)S-(4,4,4-三氟丁基）硫乙酸酯之 20 mL 曱醇根據通用說明15與含6.08 g(35.4 mmol)l-溴-4-氣丁烷 之20 mL甲醇反應，在室溫下攪拌隔夜。抽除所有高揮發 性成分。剩餘7.0 g(理論值之93%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 _dl): h.h 8〇 (m，2η)，181· 1.93 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H) 〇 ’ 中間物11-15 3-氯丙基-6,6,6-三氟己基硫喊
F F
含4.7 g(21.9 mmol)S-(6,6,6-三氟己基）硫乙酸酯之10 mL 甲醇根據通用說明15與3.8 g(24.1 mmol)l-漠-3-氣丙烧反 應。獲得4.46 g(理論值之82%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5=1.41-1.69(111，611)，1.98- 2.17 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H) 〇 157083.doc ·94· 201204347 中間物12_15 3-氣丙基·5,5,5-三氟戊基硫喊
含9.67§(48.3111111〇1)3-(5,5,5-三氟戊基）硫乙酸酯之19.3 mL曱醇根據通用說明15與15.2 g(96.6 mmol) 1 -漠-3 -氯丙烧 反應。在15毫巴及115°C下’獲得7.92 g(理論值之70%)產 物。 A-NMR (300 MHz，氣仿_1)::5=1.60-1.76 (111，4印，1.98-2.20 (m，4H)，2.54 (mc，2H)，2.67 (t，2H)，3.66 (t，2H)。 中間物13-15 4-[(4-氣丁基）硫基]-i，i，i，2-四氟·2-(三氟甲基）丁烷
含 11.0 g(40.4 mmol)S-[3,4,4,4·四氟-3-(三氟甲基）丁基] 硫乙酸酯之4〇 mL曱醇根據通用說明15與含7.6 g(44.3 mmol) 1-溴-4-氣丁烷之40 mL曱酵反應。獲得10.0 g(理論 值之73%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-(11):3=1.71-1.83(111，211)，1.84-1-96 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.74 (me, 2H)，3.57 (t，2H)。 中間物14-15 157083.doc • 95- 201204347 3-氣丙基-3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基硫醚
含 11.0 g(40.4 mmol)S-[3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基] 硫乙酸酯之40 mL曱醇根據通用說明15與含7.0 g(44.5 mmol)l-溴-3-氯丙烷之40 mL甲醇反應。獲得9.8 g(理論值 之75%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿 〇: δ=2.05 (quin, 2H)，2.31-2.46 (m，2H)，2.65-2.76 (m, 4H)，3.66 (t，2H)。 中間物17 製備中間物17之通用說明π: 1 m〇l當量硫醚溶解於丙 酮（1 g物質於7.3-11.2 mL丙酮中）、甲醇（1 g物質於43_67 mL甲醇中）及水（每1 g偏過碘酸納2 mL水）中且添加1丨m〇i 當量偏過碘酸鈉。在室溫下攪拌24·6〇小時。藉由抽吸過 濾沈澱且再用丙酮充分洗滌。蒸發濾液至乾燥，殘餘物溶 解於甲基第二丁基鱗中，用水洗務，經硫酸鈉或硫酸鎮乾 燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-17 3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基亞砜
18 g(66.5 mmol)3-氣丙基_4,4,5,5,5_五氟戊基硫醚根據通 157083.doc 201204347 用說明17進行反應。粗產物在熱己烷中蒸煮，藉由抽吸過 濾且乾燥。獲得17.3 g(理論值之91%)白色晶體。 W-NMR (300 MHz,氯仿-(11):5=2.15-2.41(111，6只)，2.75-3·01 (m，4H)，3.69-3.83 (m，2H)。 中間物2-17
4-氣丁基-4,4,5,5,5-五氟戊基亞硬 F
F F 〇 13 g(45.66 mmol)4-氣丁基_4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚根據 通用說明17進行反應。粗產物在熱己烷中蒸煮，藉由抽吸 過濾且乾燥。獲得12_77 g(理論值之93%)白色晶體。 W-NMR (300 MHz，氣仿-^^吐列^㈤纽），。·〜 2.41 (m，4H)，2.68-2.90 (m，4H)，3.62 (t，2H)。 中間物3-17 3-氯丙基-3,3,4,4,4-五氟丁基亞砜
F F 5·02 g(19’56 mm〇l)3-氣丙基_3,3,4,4,4-五氟丁基硫醚根 據通用說明17進行反應。獲得4.8 g(理論值之9〇%)產物。 H-NMR (400 MHz，氣仿 _di): δ=2 31 (quin，2H)，2 5〇_2 66 (m，2H)，2.83-3.01 (m，4H)，3 66 3 78 (m，2H)。 中間物4-17 157083.doc -97- 201204347 3-[(3_氣丙基）亞磺醯基]_1，1，1_三氟丙烷
ο 18 g(87.1 mmol)3-[(3-氯丙基）硫基]-1，1，1·三氟丙烷根據 通用說明17進行反應。獲得17.5 g(理論值之90%)產物》 W-NMR (300 MHz,氯仿-(11):5=2.25-2.36 (111,211)，2.54-2·71 (m，2H)，2.80-2.99 (m，4H)，3.64-3.78 (m，2H)。 中間物19 製備中間物19之通用說明19: 1 mol當量硫醚溶解於氯 仿中。在冰洛上’以使得溫度不超過1 〇 °C之方式逐份添加 間氯過苯甲酸（約80-90%)。在室溫下再攪拌15_3小時，隨 後用二氣曱烷稀釋。藉由用39%亞硫酸氫鈉溶液洗滌來還 原過量過酸。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及/或飽和碳酸 鈉溶液及/或2 M NaOH洗條且視情況用水洗滌，經硫酸納 或硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 中間物1-19 3-氣丙基-4，4,5，5,5-五氟戊基石風
根據通用說明19，27 mL氯仿中2.7 g(9.97 mmol)3-氣丙 基-4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚與3 44 g(19 95 mm〇i)間氯過苯 甲酸反應。獲得2.81 g(理論值之93%)產物。 H-NMR (300 MHz,氣仿 δ=2·15-2·40 (m，6H)，3.09 157083.doc •98. s 201204347 (t，2H)，3.19 (mc，2H)，3.71 (t，2H)。 中間物2-19 4-氣丁基-4,4,5,5,5-五氟戊基颯
F F 〇
F F 根據通用說明19，含15 g(52.68 mm〇1)4_氯丁基_ 4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚之143 mL氣仿與27 27 g(i58.05
mmol)反應。獲得16.25 g(理論值之97〇/〇)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿_(11):8=1.91-2.12(111，411)，2.14-2.38 (m，4H)，2.99-3.11 (m，4H)，3.59 (t，2H)。 中間物3-19 3-氣丙基-3,3,4,4,4-五1丁基礙
根據通用說明19，含7 g(27.27 mmol)3-氣丙基-3,3,4,4,4-五氟丁基硫醚之75 mL氣仿與15.06 g(87.27 mmol)間氣過 苯甲酸反應。獲得7.28 g(理論值之92%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-d,): δ=2·38 (mc，2H)，2.54-2.75 (m，2H), 3.21-3.31 (m，4H)，3.72 (t，2H)。 中間物4-19 3-[(3_氣丙基）續醯基]-1,1，1-三氟丙烧 157083.doc -99· 201204347
ο 根據通用說明19,含18.2 g(88.07 mm〇1)3-[(3-氯丙基）硫 基]-Μ，1-三氟丙烷之300 mL氯仿與45.59 g(264.2 mmol)間 氣過苯甲酸反應。粗產物與己烷一起攪拌，藉由抽吸過濾 且在乾燥箱中乾燥。獲得20.6 g(理論值之98%)產物。 WNMR (400 MHz，^ 2.76 (m，2H)，3.19-3.27 (m，4H)，3.72 (t，2H)。 中間物5-19 1-氣-4-[(3,3,3-三氟丙基）續醯基]丁燒 Ο 根據通用說明 19,含 20.0 g(0.091 m〇1)1•氯 _4_[(3 3 3_三 氟丙基）硫基]丁烧之200 mL氣仿與46.92 g(0.272 mol)間氯 過苯甲酸反應。粗產物與戊院_起撥拌，藉由抽吸過滤且 在乾燥箱中乾燥。獲得22.5 g(理論值之98%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-d丨）：§=1.91-2.14〇，411)，2.60- 2-78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15-3.24 (me, 2H), 3.60 (t, 2H) 〇 中間物6-19 4-[(4-氯丁基）續酿基]_1，11_三氟丁烧
Ο 157083.doc 100· 201204347 根據通用說明19,含1 g(4.26 mmol)4-[(4-氯丁基）硫基]-1，1，1-二氟丁烷之1〇 mL氯仿與3 g(17 38 mm〇1)間氯過苯甲 酸反應。獲得1_1 g(理論值之97%)產物。 H-NMR (300 MHz， 2.43 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H) ° 中間物7-19 1-風&gt;-5-[(3,3,3-二氣丙基）項酿基]戊烧
根據通用說明 19，含 5.4 g(23.0 mmol)l-氣-5-[(3,3,3-三 氟丙基）硫基]戊烷之100 raL氯仿與11.91 g(69.0 mmol)間氣 過苯甲酸反應隔夜。獲得6.1 g(理論值之99%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5 = 1.58-1.70 (111，211)，1.78- 1.97 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (me, 2H), 3.18 (me, 2H)，3.56 (t，2H)。 中間物8-19 4-[(4-氣丁基）磺醯基]-1，1,1，2,2-五氟丁烷
F F 根據通用說明19，含4.2 g(15.5 mmol)4-[(4 -氣丁基）硫 基]-1，1，1，2,2-五氟丁院之 loo mL 氯仿與 8.03 g(46.5 mmol) 間氣過苯曱酸反應隔夜。獲得4.5 g(理論值之96%)產物。 157083.doc -101- 201204347 W-NMR (300 MHz,氣仿 δ=1.92-2.14 (m，4H)，2.63 (mc，2Η)，3.10 (mc，2Η)，3.22 (mc，2Η)，3.60 (t，2Η)。 中間物9-19 3-氯丙基-5,5,6,6,6-五氟己基石風
根據通用說明19，含10 g(35.1 mmol)3-氣丙基-5,5,6,6,6-五氟己基硫醚之95 mL氯仿與19.4 g(112.4 mmol)間氯過苯 甲酸反應。獲得10.33 g(理論值之93%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3=1.72-1.85 (111，21€)，1.91- 2.19 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.03 (me, 2H), 3.16 (me, 2H)，3.71 (t，2H)。 中間物10-19 3-氣丙基-5,5,5-三氟戊基石風
根據通用說明19 ’含7.9 g(33.7 mmol)3-氣丙基-5,5,5-三 氟戊基硫醚之90 mL氣仿與is % g(i〇6.4 mmol)間氯過苯 曱酸反應’但在〇°C下授拌3小時且在室溫下攪拌隔夜。獲 得8.74 g(理論值之99%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-D: δ=1.69-1.82 (m，2H)，1.96 (me, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.02 (me, 157083.doc •102- 201204347 2H)，3.16 (mc，2H)，3.70 (t，2H)。 中間物11-19 3-氣丙基-4,4,4-三氟丁基颯 ο 根據通用說明19，含5 g(22.7 mmol)3-氯丙基-4,4,4-三羞 丁基硫之53 mL氯仿與14.66 g(85.0 mmol)間氯過苯甲妒 反應，但在室溫下攪拌隔夜。戊烷添加至殘餘物中且藉由 抽吸過濾。獲得4.9 g(理論值之86%)產物。 h-NMR (300 MHz，氯仿_(11):5=2.11-2.24(111，211),2.26-2.43 (m，4H)，3.08 (mc，2H)，3.16 (me, 2H), 3.71 (t, 2H)。 中間物12-19 3-氣丙基-6,6,6-三說己基石風
根據通用說明19,含4.4 g(17.7 mm〇l)3-氣丙基_6,6,6_三 氟己基硫醚之50 mL氣仿與U_45 g(66.3 mm〇1)間氣過苯甲 酸反應隔夜。殘餘物與戊烷一起蒸煮，藉由抽吸過濾且在 乾燥箱中乾燥。獲得4.4 g(理論值之89%)產物。 H-NMR (400 MHz,氣仿-di): δ=1.51-1.68 (m，4H), 1.91 (me, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.34 (me, 2H), 3.01 (me, 2H), 3.16 (me，2H)，3.71 (t，2H)。 中間物13-19 157083.doc •103· 201204347 4-[(4-氣丁基）磺醯基]-1，1,1，2-四氟-2-(三氟甲基）丁烷
根據通用說明19，含10.0 g(31.2 mmol)4-[(4-氯丁基）硫 基]-1，1，1，2-四氟-2-(三氟甲基）丁烷之200 mL氣仿與20.18 g(l 16.9 mmol)間氣過苯甲酸反應隔夜。獲得1〇.〇 g(理論值 之86%)產物。 iH-NMR (300 MHz，氣仿-(!1):3=1.91-2.14(111，4^1)，2.60-2.75 (m，2H)，3.10 (me, 2H)，3.20 (me, 2H)，3.60 (t，2H)。 中間物14-19 3-氣丙基·3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基砜
根據通用說明19，含9.8 g(32.0 mmol)4-[(4-氯丁基）硫 基]-1，1，1，2-四氟·2-(三氟甲基）丁烧之200 mL氯仿與20.68 g( 119.8 mmol)間氣過苯曱酸反應隔夜。獲得9.6 g(理論值 之84%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-cM: δ=2·37 (me，2H)，2.61-2.77 (m, 2H)，3.19-3.29 (m，4H)，3.72 (t，2H) 〇 中間物16、18、20 製備中間物16-18-20之通用說明16-18-20-A: 1 m〇l當量 157083.doc -104· 201204347 氯化物溶解於乙醇（每公克氯化物1.7-5.5 mL)中且添加40〇/〇 甲胺水溶液（每公克氯化物12-18 mL)。在高壓釜中401下 攪拌4小時。冷卻後，用甲基第三丁基醚萃取3次。合併之 有機相用1 M NaOH洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃 縮。 製備中間物16-18-20之通用說明16-18-20-B: 1 g氣化物 溶解於10-25 mL 33%曱胺之乙醇溶液中且在高壓釜中40°C 下攪拌。冷卻後’藉由蒸發濃縮。 製備中間物16-18-20之通用說明16-18-20-C: 1 g氯化物 溶解於7-14 mL甲醇中且在6〇。(：下與1.05 mol當量三乙胺及 2-5 mol當量胺一起攪拌。或者，亦可在微波中攪拌。反應 混合物在旋轉蒸發器中濃縮，添加飽和碳酸鈉溶液或水及 2 Μ氫氧化鈉溶液且用二氣曱烷或氣仿萃取3次或4次。合 併之有機相視需要用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃 縮。 製備中間物16-18-20之通用說明16-18-20-D: 1 g氣化物 溶解於10-67 mL 33%曱胺之乙酵溶液中且在高壓釜中4〇〇c 下授拌。冷卻後，藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於水中且與 二氣甲烷一起振盪2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至 ρΗ&gt; 1 〇且用二氣甲烷萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥 且藉由蒸發濃縮。 中間物1-16 階段A : 1，1，1，2,2-五氟-5-[(3-峨丙基）硫基]戊烧 157083.doc -105· 201204347
10 g(36.94 mmol)3-氯丙基_4,4,5,5,5-五氟戊基硫醚溶解 於220 mL曱基乙基酮中且添加n.6 g(117.4 mm〇l)碟化 鈉。在100°C浴溫下攪拌5小時》冷卻後，添加水，用乙酸 乙酯萃取且經硫酸鈉乾燥並藉由蒸發濃縮。獲得u.32 g(理論值之99%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1.84-1.96 (m，2H)，2 〇1_ 2.31 (m，4H)，2.57-2.67 (m，4H)，3.29 (t，2H)。 階段B : N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫基]丙-1-胺
13.2 g(36.45 111111〇1)1，1，1，2,2-五氟-5-[(3-峨丙基）硫基]戊 烷溶解於20 mL乙醇及140 mL 40%曱胺水溶液中。在高壓 爸中40C下授掉4小時。冷卻後’用甲基第三丁基趟萃取3 次。合併之有機相用1 Μ氫氧化納洗滌1次，經硫酸鈉乾燥 且藉由蒸發濃縮。用矽膠60進行純化（溶劑：二氣曱烧、 一氣曱烧-曱醇4:1、3:1、2:1、1:1及甲酵）。獲得5.15 g(理 論值之53°/〇)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-€11):5=1_78_1.93(111，41^)，2_05- 2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 157083.doc 201204347 (t，2H)。 . 中間物1-18 N-甲基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基]丙·卜胺
根據通用說明 16-18-20-A，30 g(104.6 mmol)3-氯丙基- 4,4,5,5,5-五氟戊基亞颯在4〇°c下反應24小時。用梦膠60進 行純化（溶劑：二氯曱烷、二氣甲烷-曱醇1:1及甲醇）。獲 得12.84 g(理論值之44%)產物》 W-NMR (3〇〇 MHz,氣仿-d,): δ=1.12 (s-br，1H)，1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 6H)。 中間物2-18 N-曱基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基]丁-1-胺
14 g(46.56 mmol)4-氣丁基-4,4,5,5,5-五氟戊基亞颯根據 通用說明16-18-20-A進行反應。用石夕膠60進行純化（溶劑： 一氣甲烧、二氯曱院-曱醇4:1、3:1、2:1、1:1及含1體積％ 及1〇體積％ 33%氨溶液之甲醇）。獲得12.09 g(理論值之 8 8%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11)..5=1.56-1.93(111，411)，1.96-2·36 (m，5H)，2.44 (s，3H)，2.60-2.83 (m，6H)。 157083.doc •107- 201204347 中間物3-18 N-甲基-3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙-1-胺
4.2 g(18.86 mmol)3-[(3-氯丙基）亞磺醯基]三氟丙 烷根據通用說明16-18-20-B反應20小時。用矽膠60進行純 化（溶劑：二氯曱烷、二氯曱烷-甲醇2:1、1:1及含2體積〇/0 及5體積％ 33%氨溶液之甲醇）。獲得1.86 g(理論值之45%) 產物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=1.72-1.88 (m, 2H), 2.25-2.33 (m，3H)，2.54-2.92 (m，7H), 2.96-3.06 (m, 1H)。 中間物4-18 2-甲基- l-({3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙基}胺基） 丙-2-醇
根據通用說明16-18-20-C授摔且處理4 g(17.96 mmol)3-[(3-氣丙基）亞續醯基]-1，1，1-三敗丙烧及5.61 mL 1-胺基-2-曱基丙-2-醇30小時。用石夕膠60進行純化（溶劑：二氯曱 烷、二氯甲烷-曱醇4:1及甲醇）。獲得2.2 g(理論值之44%) 產物。 W-NMR (300 MHz，曱醇-d4): δ=1·23 (s，6H)，2.09 (quin, 157083.doc -108- 201204347 2H)，2.58-2.78 (m，4H)，2.84-3.06 (m，5H)，3.12 (ddd， 1H) 〇 中間物5-18 2-甲基-1-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞續醯基]丙基}胺基） 丙-2-醇
F
在60°C下根據通用說明16-18-20-C授拌且處理6.126 g(21.4 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基亞颯及4.84 g(54.3 mmol)l-胺基-2-曱基丙-2-醇5天。用矽膠60進行純 化（溶劑：二氯曱烷、二氯甲烷-曱醇2:1、1:1及含5體積％ 及10體積°/〇 33%氨溶液之曱醇）。獲得2.3 g(理論值之31%) 產物。 A-NMR (400 MHz,氣仿-七）：δ=1·18 (s，6H)，1.95-2.06 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H) 〇 中間物6-18 N-曱基-3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）亞磺醯基]丙-卜胺
在100 mL 33%甲胺之乙醇溶液中攪拌且處理4 75 g(17 4 mmol)3-氯丙基-3,3,4,4,4-五氟丁基亞砜20小時。用矽膠6〇 進行純化（溶劑：二氣甲烷、二氯曱烷-甲醇2:1、1:1及含5 157083.doc •109· 201204347 體積°/。及10體積％ 33%氨溶液之曱醇）。獲得4.45 g(理論值 之96%)產物。 W-NMR (300 MHz,曱醇-d4): δ=1·74 (me, 2H), 2.25 (s， 3H)，2.44-2.91 (m，7H)，3.06 (ddd，1H)。 中間物1_20 N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1-胺
在 40°C 下根據通用說明 16-18-20-A 使 30 g(99.1 mmol)3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜反應且處理24小時。獲得27.8 g(理論值之94%)產物。 ^-NMR (400 MHz，氯仿-山）：δ=1·22 (s-br，1H)，2.00 (me, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.11 (me, 2H)。 中間物2-20 N-甲基-4·[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丁-1-胺 修
在40°C下根據通用說明16-18-20-Β使16.2 g(51.15 mmol)4-氯丁基-4,4,5,5,5-五氟戊基颯反應且處理20小時。 用矽膠60進行純化（溶劑：二氯甲烷、二氣甲烷-甲醇2:1、 1:1及含1體積％及10體積％ 33%氨溶液之甲醇）。獲得14.2 g(理論值之89%)產物。
157083.doc -110· S 201204347 W-NMR (600 MHz,氣仿 〇: δ=1.49 (s-br，1H)，1.66 (quin, 2H), 1.92 (me, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t，2H), 3.01-3.08 (m，4H)。 中間物3-20 N-曱基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙-1-胺
根據通用說明16-18-20-B攪拌且處理5.8 g(24.2 mmol)3-[(3-氯丙基）磺醯基]三氟丙烷20小時。用矽膠60進行 純化（溶劑：二氣曱烷、二氣曱烷-甲醇2:1、1:1及含1.5體 積％ 33%氨溶液之甲醇）。獲得3.92 g(理論值之69%)產 物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H)，2.66-2.81 (m，2H), 2.94 (t，2H)，3.33-3.45 (m，4H)。 中間物4-20 N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙-ΐ·胺
在 60°C 下 4 g(16.76 mmol)3-[(3-氣丙基）磺醯基]— m — s 氟丙烷與25 mL 30-40%乙胺之甲醇溶液一起攪拌3〇小時。 冷卻後，藉由蒸發濃縮反應溶液，添加飽和碳酸鈉溶液且 用二氣曱烷萃取3次。合併之有機相用水洗滌丨次，經硫酸 鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。分離出3 6 g(理論值之87%)產 157083.doc -111- 201204347 物。 W-NMR (300 MHz，氣仿 δ=1·05 (s-br，1H)，1.09 (t， 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 6H), 3.13-3.25 (m, 4H)。 中間物5-20 2-({3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基）乙醇
根據通用說明16-18-20-C攪拌且處理4 g(16.76 mmol)3-[(3-氯丙基）績醯基]-1，1，1-三敗丙统與5.98 mL 2-胺基乙-l-醇3 0小時。用矽膠60進行純化（溶劑：二氯甲烧、二氣曱 烷-曱醇4:1、1:1及甲醇）。獲得2.3 g(理論值之52%)產物。 W-NMR (400 MHz,氣仿-d!): δ=1·82 (s-br，2H)，2.04 (mc， 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H)，3.66 (t, 2H)。 中間物6-20 3-({3_[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基）丙_1_醇 || Η
根據通用說明16-18-30-C攪拌且處理4 g(i6.76 mmol)3-[(3-氯丙基）磺醯基]-1，1，1-三氟丙烷與5.88 mL 3-胺基丙-1-醇3 0小時。用矽膠60進行純化（溶劑：二氯甲烷、二氣曱 157083.doc •112· 201204347 烷-曱醇4:1、1:1及曱醇）。獲得2.7 g(理論值之58%)產物。 W-NMR (400 MHz,氯仿-1): δ=1·70 (quin，2H), 2.04 (mc， 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (me, 2H)，3.19 (me, 2H)，3.79 (t, 2H)。 中間物7-20 2-甲基-1-({3-[(3，3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基）丙_2_醇
nu
根據通用說明16-18-20-C授掉且處理4 g(16.76 mmol)3-[(3-氣丙基）磺醯基]·1，1，1-三氟丙烷及5·24 mL 1-胺基-2_甲 基丙-2-醇30小時。用石夕膠60進行純化（溶劑：二氣曱烧、 *一氣曱烧-甲酵4·1及1.1)。獲得2.1 g(理論值之43%)產物。 W-NMR (300 MHz,曱醇-d4): δ=1.19 (s，6H)，1.93-2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62-2.79 (m, 4H), 3.24 (me, 2H), 3.30-3.42 (m，2H) °
中間物8-20 N-甲基-3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）磺醯基]丙_1_胺
根據通用說明16-18-20_B攪拌且處理7.7 g(26.67 mmol)3-氣丙基-3,3,4,4,4-五氟丁基砜20小時。用矽膠60進 行純化（溶劑：二氯曱烷 '二氣甲烷-甲醇2:1、1:1及含1.5 157083.doc -113- 201204347 體積％ 33%氨溶液之甲醇）。獲得5_21 g(理論值之69%)產 物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 6=2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (me, 2H)。 中間物9-20 2-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基）乙醇
F F
OH 在微波中120瓦特下根據通用說明16_18_2〇_c攪拌7 39 g(24.4 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜及 5.97 g(97.7 mmol)3-胺基丙-1-醇30分鐘且用氯仿萃取4次。萃取後，藉 由抽吸自合併之有機相過濾白色沈澱且乾燥。獲得385 mg(理論值之5%)產物。藉由抽吸自水相過濾沈澱，將沈澱 溶解於氯仿中，用水洗滌丨次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發 濃縮。獲得0.92 g(理論值之12%)白色產物。合併之有機相 經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽膠6〇進行純化（溶 劑’一氣甲院、二氯甲烷-甲醇4:1、1:1及含4體積％ 3外 氨溶液之甲醇）。獲得Wg(理論值之17%)產物。 〇 H-NMR (300 MHz，氣仿 §=1 98-2 〇9 (叫 2H)，2 2.38 (m, 4H), 2.75-2.85 (m&gt; 4Η)? 3.03-3.16 (m, 4Η) 3 66 (me，2Η)。 中間物10-20 157083.doc -114- 201204347 3-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）績醯基]丙基}胺基）丙_1_醇
在60°C下根據通用說明16-18-2〇-C搜拌且處理7 g(23 i mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基硬及6 95 g(92 5 mmol)3-胺基丙-1-醇7天。用矽膠60進行純化（溶劑：二氣 曱炫、一氯甲院-曱醇4:1、1:1及含2體積〇/〇及5體積〇/〇 330/〇 氨溶液之曱醇）&lt;·獲得4.18 g(理論值之53%)產物。 H-NMR (400 MHz，氣仿-七）：δ=1.71 (quin, 2H)，1.98-2.08 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t，2H)，3.03-3.11 (m，4H) 3.79 (t, 2H)。 中間物11-20 2-曱基-1-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續醯基]丙基}胺基）丙_
在60°C下根據通用說明16-18-20-C攪拌且處理6.5 g(21.5 mmol)3_氣丙基_4,4,5,5,5-五氟戊基砜及4 86 g(54 6 mmol)l-胺基-2-曱基丙-2-醇8天。用矽膠6〇進行純化（溶 劑：二氯曱炫、二氣甲烧-曱醇4:1、1:1及含4體積％及5體 積％ 33%氨溶液之曱醇）。獲得1.45 g(理論值之19%)產 物。 W-NMR (400 MHz,氯仿 〇: δ=1.19 (s, 6H), 2.03 (me, 157083.doc 115- 201204347 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (me, 2H)。 中間物12-20 N-(2-甲氧基乙基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1-胺
在60°C下根據通用說明16-18-20-C攪拌且處理8.00 经(26.4 111111〇1)3-氯丙基_4,4,5,5,5-五氟戊基砜及5.96§(79.3 mmol)2-曱氧基乙胺7天。用矽膠60進行純化（溶劑：二氯 甲烷、二氯甲烷·甲醇95:5、90:10、80:20、50:50及含4體 積°/〇 33%氨溶液之甲醇）。獲得3.36 g(理論值之37%)產 物。 W-NMR (300 MHz,氯仿 δ=2.02 (me, 2H)，2.12-2.38 (m, 4H), 2.75-2.83 (ms 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (me, 2H), 3.36 (s，3H)，3.48 (t，2H)。 中間物13-20 3-甲氧基-&gt;1-{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}丙-1-胺
在60°C下根據通用說明16-18-30-C授拌且處理8.00 g(26.4 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5·五氟戊基砜及 5.89 g(66.1 mmol)3-曱氧基丙胺7天。用矽膠60進行純化（溶劑：二氯 曱烷、二氣甲烷-甲醇95:5、90:10、70:30、50:50及含4體 157083.doc 201204347 積0/〇 33%氨溶液之曱醇）。獲得3.99 g(理論值之42%)產 物0 h-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1·74 (quin，2H)，2.00 (mc， 2H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H)，3.12 (me, 2H), 3.32 (s，3h)，3.44 (t，2H)。 中間物14-20 N-(2-氟乙基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙_丨_胺
在壓力官中60°C下於2〇 mL乙醇中攪拌2.00 g(6 61 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜、！ 97 g(19 79 mm〇l)2-氟乙胺鹽酸鹽及2.01 g(19 86 mm〇1)三乙胺3天。冷 部後，藉由蒸發濃縮，殘餘物溶解於3〇 mL水中（pH幻且 用二氣甲烷洗滌2次。水相用2 M氫氧化鈉溶液調節至pH 14且用二氯曱烷萃取3次。 該等合併之有機相經硫酸鎂乾
2H), 4.52 (dt，2H)。 中間物15-20 ^-{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基丨環丙胺 157083.doc -117- 201204347
A 在壓力管中60°C下於24 mL乙醇中攪拌4.00 g(i3.2 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基；ε風及 3.02 g(52.9 mmol) 環丙胺2天。冷卻後，藉由蒸發濃縮，殘餘物溶解於水中 且用二氣甲烷洗滌3次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至 pH 14且用二氯曱烷萃取3次》該等合併之有機相經硫酸鎂 乾燥且藉由蒸發濃縮。分離出0.5 g(理論值之12%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-d!): δ=0.27-0.31 (m，2H)，0.45 (me, 2H), 2.01 (me, 2H), 2.11 (me, 1H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.85 (t，2H)，3.02-3.11 (m，4H)。 中間物16-20 N-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁-i-胺
在40°C下於80 mL 33%曱胺之乙醇溶液中攪拌5 〇 g(19 8 mmol)l-氣-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁烷μ小時。移除
揮發性成分，添加50 mL水且用二氯甲烷洗滌2次。用2 M 氫氧化鈉溶液調節至pH 14且用二氣甲烷萃取3次。該等合 併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得4 4 g(理 論值之90%)產物。 •65 (quin, 2H), 1.88-1.98 (m, 4H), 3.08 (me, 2H), H-NMR(400 MHz，氣仿 _dl):s=：1 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66-2.75 157083.doc 201204347 3.15-3.21 (m，2H)。 中間物17-20 N-第三丁基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1-胺
在壓力管中75°C下於20 mL DMF中攪拌2.70 g…92 mmol)3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基颯及 4.57 g(62.5 mmol)
第三丁基胺3天。冷卻後，藉由蒸發濃縮，殘餘物溶解於 50 mL水中且用二氣甲烷洗滌3次。水相用2 Μ氫氧化納溶 液調節至pH 14且用二氣曱烷萃取3次。該等合併之有機相 經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。分離出1.8 g(理論值之 59%)產物。 ’H-NMR (400 MHz，氯仿 δ=1·08 (s，9H)，1_95 (mc， 2H), 2.15-2.34 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.14 (me, 2H)。 中間物18-20 3·[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]_：^-(2,2,2-三氟乙基）丙·丨_胺
在壓力管中1〇0。〇下於3 mL DMF中攪拌丨〇〇 g(3 3〇 mmol)3-氣丙基_4 4,5 5,5_五氣戊基碾及1 636 g(i6 52 mmol)2,2,2·三氟乙胺6天。冷卻後’藉由蒸發濃縮，殘餘 157083.doc •119- 201204347
鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽 劑·一氣甲烷、二氣甲烷-甲醇99:1卜 之66%)產物。 派盥3次。合併之有機相 。用矽膠6〇進行純化（溶 •1)。分離出〇.8 g(理論值 氣仿 〇: δ=2·〇1 (mc，2H), 2 15 3.08 (t，2Η)，3.11-3.23 (m，4Η)。 H-NMR (400 MHz,氣仿δ=2·〇1 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.11 中間物19-20 Ν-(2,2·二4乙基）_3_[(4,4,5,5,5_五i戊基）續醯基]丙小胺
在壓力管中6(TC下於20 mL乙醇中攪拌2 5〇 g(8 % mmol)3-氣丙基_4,4,5,5,5_五氟戊基颯及2 〇i g(24 8 mmol)2,2·二氟乙胺3天。藉由蒸發濃縮，殘餘物溶解於水 中且用二氣曱烷洗滌2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至 pH 14且與二氣曱烷一起振盪3次。該等合併之有機相經硫 酸鎮乾燥且藉由蒸發濃縮。分離出0.5 g(理論值之17%)產 物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-ch): δ=2.01 (mc，2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.97 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.13 (me, 2H), 5_82 (tt，1H)。 中間物20-20 Ν·(4-氟苯曱基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1_胺 157083.doc 201204347
F
在8〇t下於20 mL乙腈中攪拌2.50 g(8.26 mmol)3-氣丙 基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜、4.134&amp;(33〇4111111〇1)4-氟笨甲基 胺、1_751 g(16.52 mmol)碳酸鈉及 2.476 g(16.52 mmol)碘 化鈉15小時。移除揮發性成分且殘餘物溶解於二氣甲烷 中。用水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。戊烷 添加至殘餘物中且藉由抽吸過濾。分離出2.8 g(理論值之 87%)粗產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 δ=2.01 (mc，2H)，2.13-2.34 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.13 (me, 2H), 3.75 (s, 2H)，7.01 (me，2H)，7.23-7.30 (m，2H)。 中間物21-20 N-甲基-5-[(3,3,3·三氟丙基）績醯基]戊_i_胺
根據通用說明16-18-20-D攪拌且處理6.1 g(22.9 氯-5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]戊烷24小時。獲得3.53 g(理 論值之59%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 δ=1.47-1.60 (m，4H)，1.89 (me, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 4H), 3.04 (me, 2H), 3.17 (me，2H)。 中間物22-20 157083.doc -121 - 201204347 N-曱基-4-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）磺醯基]丁-1-胺
根據通用說明16-18-20-D於150 mL 33%甲胺之乙醇溶液 中撥拌及處理4.5 g(i4.9 mmol)4-[(4_氣丁基）項醯基]_ 1，1，1，2,2-五氟丁烷24小時。獲得3 67 §(理論值之83%)產 物。 iH-NMR (400 MHz，氣仿 δ=1.66 (quin, 2H)，1.95 (mc， 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 3.10 (me, 2H), 3.20 (me, 2H)。 中間物23-20 N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}甘胺酸苯甲酯
在回流下1 g(3.45 mmol)4-[(4-氯丁基）磺醯基]_ι，ι，ι_三 氟丁烷與3.024 g(15_〇〇 mm〇i)胺基乙酸苯甲酯鹽酸鹽、 1.987 g(l8.75 mmol)碳酸納及⑷ 〇 叫（5 62 mm〇w化納 起於25 mL乙腈中攪拌24小時。移除揮發性成分且向殘 餘物中添；^。用二氣f料取4次。合併之有機相經硫 酸鎖乾燥且藉由蒸發濃縮^时膠6()純化殘餘物(溶劑： 一氣曱烷、二氣甲烷-曱醇98:2、95:5及90:10)。二異丙醚 添加至粗產物中，在超音波浴中進行音波處理，藉由抽吸 157083.doc
-122· S 201204347 過;慮且在乾燥粕中40C下乾燥。獲得4555 mg(理論值之 29%)產物。 tNMR (300 MHz，氣仿 δ=1.65 (quin, 2H)，1.92 (mc， 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H)。 中間物24-20 &gt;^曱基-3-[(5,5,6,6,6-五氟己基）磺醯基]丙_1_胺
根據通用說明16-18-20-D於100 mL 33%甲胺之乙醇溶液 中攪拌及處理5 g(15.79 mmol)3-氣丙基-5,5,6,6,6-五氟己基 砜24小時。獲得4.18 g(理論值之85%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿〇:5=1.69-1.84 (1!1，211)，1.87- 2.21 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.07 〇c，2H)。 中間物25-20 N-甲基-3-[(5,5,5-三氟戊基）續醯基]丙-1-胺
根據通用說明16-18-20-D於100 mL 33%曱胺之乙醇溶液 中攪拌及處理4.3 g(16.12 mmol)3-氣丙基-5,5,5-三氟戊基 石風24小時。獲得3.49 g(理論值之83%)產物。 157083.doc • 123- 201204347 H-NMR (300 MHz，氣仿-di): δ=1.67-1.81 (m，2H), 1 2.24 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.99 (me, 2H), 3.〇8 (me, 2H) o 中間物26-20 2-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）乙醇
在 55°C 下 1.5 g(5.62 mmol)4-[(4-氣丁基）磺醯基 ^ 氟丁烷與1.72 g(28.l2 mmol)2-胺基乙醇根據通用說明16、 1 8-20-C反應30小時。戊烧添加至產物中且藉由抽吸過 濾。獲得0.96 g(理論值之53%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-山）：δ=1.66 (quin, 2H)，1.93 (mc 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.69 (t, 2¾) 2.78 (t，2H)，2.97-3.10 (m，4H)，3.64 (t，2H) » 中間物27-20 (28)-1-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）丙-2-醇
在 5 5°C 下 1.5 g(5.62 mmol)4-[(4-氣丁基）橫醯基]-1，1，1~三 氟丁烷與2·11 g(28.12 mmol)(2S)-l-胺基丙-2-醇根據通用 說明16-1 8-20-C反應30小時。戊烷添加至產物中且藉由抽 吸過濾。獲得1.5 g(理論值之87%)產物》 157083.doc •124· 201204347 tNMR (300 MHz，氯仿-d,): δ=1.15 (d，3H)，1.64 (quin 2H)，1.92 (mc，2H)，2.08-2.20 (m，2H)，2.24-2.45 (m， 2.59-2.76 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.75 (me, 1H) 〇 中間物28-20 (211)-1-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）丙_2_醇
在 55°C 下 1.5 g(5.62 mmol)4-[(4-氣丁基）磺醯基] 氟丁烷與2.11 g(28_12 mmol)(2R)-l-胺基丙-2-醇根據通用 說明16-1 8-20-C反應30小時。戊烧添加至產物中且藉由抽 吸過濾、。因為此時產物仍含有大量起始物質，所以在6〇 下將其與2.1 g (2R)-1-胺基丙-2-醇一起於20 mL甲醇中授 拌3 0小時。蒸發反應物至乾燥。向殘餘物中添加水且用稀 鹽酸酸化。用二氣甲烷萃取2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液 鹼化且與二氣曱烷一起振盪3次。合併之有機相經硫酸鎂 乾燥且藉由蒸發濃縮。戊烧添加至粗產物中且藉由抽吸過 濾。獲得1.3 g(理論值之76%)產物。 1- NMR (400 MHz，氯仿-di): δ = 1.15 (d，3H)，1.65 (quin, 2H), 1.92 (me, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.61-2.75 (m，3H)，2.98-3.07 (m，4H)，3.76 (me, 1H)。 中間物29-20 2- ({3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丙基}胺基）乙醇 157083.doc -125- 201204347
OH F. 在60°C下1.5 g(5.94 mm〇l)3-氣丙基-4,4,4-三氟丁基砜與 1·81 g(29.68 mmol)2-胺基乙醇根據通用說明i6_18_2〇 c反 應30小時。向殘餘物中添加水且用稀鹽酸酸化。用二氣甲 烷萃取2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液鹼化，添加氣化鈉且 與氣仿一起振盪5次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由 蒸發濃縮。戊烷添加至粗產物中且藉由抽吸過濾。獲得 〇·8 g(理論值之44%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 _dl): δ=2.03 (mc，2H)，2.11-2.20 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (me, 2H)，3.66 (t，2H)。 中間物30-20 3_[(5,5,5-三氟戊基）續醢基]丙-i-胺 F F Ο Ο 在80C下於260 mL 7 Μ氨之曱醇溶液中攪拌32 go〗』 inniol)3-氣丙基-5,5,5-三敦戊基硬48小時。藉由蒸發濃 縮，洛解於水中，用二氣甲烷萃取2次，用2 M Na〇H臉化 且與二氣甲烷一起振盪3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥 且藉由蒸發濃縮。獲得2.0 g(理論值之67%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿-〇11):5=1.69-1.81(111211)，1.89- 2-〇3 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.00 (me, 157083.doc 201204347 2H)，3.09 (mc，2H) » 中間物31-20 N-甲基-3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丙-丨_胺
根據通用說明16-18-20-D於50 mL 33%甲胺之乙醇溶液 中攪拌及處理1.0 g(3_96 mmol)3-氣丙基-4,4,4-三氟丁基硬 24小時。獲得〇·56 g(理論值之57%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-山）：δ=2.00 (mc，2H)，2.10-2.19 (m，2H)，2.25-2.38 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.73 (t，2H)，3.04 (me, 2H)，3.10 (mc，2H)。 中間物32-20 N-甲基-3-[(6,6,6-三氟己基）續醯基]丙-1·胺
根據通用說明16-18-20-D於100 mL 33%曱胺之乙醇溶液^ 中搜拌及處理1.5 g(5.34 mmol)3-氯丙基-6,6,6-三氟己其硬 24小時。獲得0.75 g(理論值之51%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-山）：δ=1.47-1.68 (m，4H)，i 88 (me，2H)，1.94-2.21 (m，4H)，2.42 (s，3H)，2.73 (t，2H) 2.97 (me，2H)，3_07 (me，2H)。 中間物33-20 N-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁-1-胺 157083.doc -127- 201204347
根據通用說明16-18-20-D於300 mL 33%甲胺之乙醇溶液 中授拌且處理15.0 g(56.2 mmol)4-[(4-氯丁基）續醯基]_ 1，1，1-三氟丁烷36小時。獲得12.8 g(理論值之87%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿 δ=1·65 (quin，2H)，1.87-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)，2.64 (t，2H)，3.00-3.07 (mc，4H)。 中間物34-20 4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醢基]丁-^胺
在高壓釜中80°C下於40 mL 7 Μ氨之曱醇溶液中攪拌〇 5 g(1.87 mm〇l)4-[(4-氯丁基）磺醯基]·丨丨，卜三氟丁烷48小 時。蒸發反應物至乾燥。殘餘物溶解於25 mL水中且用二 氣甲烷洗滌2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液鹼化。與二氣曱 烷一起振盪3次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。分離出 330 mg(理論值之71%)產物。 h-NMR (300 MHz，氯仿-dl):㈣ 6〇 (quin，2H)，i 85 ι π (m, 2H)} 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.76 (t, 2H)j 2.98-3.08 (m，4H) » ’ ’ 中間物35-20 N-曱基-4-{[3’4’4’4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]續酿基}丁_卜胺 157083.doc •128- 201204347 F Ο 根據通用說明16-18-20-D於i50 mL 33%甲胺之乙醇溶液 中擾拌4 g(li.34 _〇1)4-[(4_氣丁基）項醯基卜以山之四氟_ 2-(二氟曱基）丁烷23小時且藉由蒸發濃縮。反應物溶解於 100 mL水中，用4 μ鹽酸調節至pH丄且用二氣甲烷萃取2 -人。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至pH丨4且用二氣甲烷萃 取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲 得1.94g(理論值之48%)產物。 H-NMR (400 MHz，氣仿 δ=1 66 (quin，2H)，！ 94 (mc， 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 4H), 3.09 (me, 2H), 3.18 (me，2H)。 中間物36-20 N-甲基_3-{[3,4,4,4-四氧-3_(三氟甲基）丁基]績酿基}丙小胺
F F^J/F
根據通用說明16-18-20-D於150 mL 33%曱胺之乙醇溶液 中撥拌4 g(11.81 mm〇1)3·氣丙基_3,4,4,4_四氟·3_(三氟曱 基）丁基硬23小時且藉由蒸發濃縮。反應物溶解於100 mL 水中’用4 Μ鹽酸調節至pH i且用二氣曱烧萃取2次。水相 用2 Μ氮氧化納溶液調節至pH 14且用二氣曱烷萃取3次。 157083.doc -129- 201204347 合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲得2·〇 g (理論值之46%)產物。 W-NMR (400 MHz,氯仿 δ=2·03 (mc，2H)，2.43 (s， 3H)，2.61-2.72 (m，2H)，2.75 (t，2H)，3.16-3.24 (m，4H)。 中間物37-20 2_[(3-{[3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酿基}丙基）胺基] 乙醇
F F F F F
OH 在 60°C 下 1·8 g(5.31 mmol)3-氣丙基-3,4,4,4-四氟-3-(三 氟曱基）丁基砜與2.27 g(37.20 mmol)2-胺基乙醇根據通用 說明16-18-20-C反應30小時且藉由蒸發濃縮。向殘餘物中 添加水且用稀鹽酸調節至pH 1。與二氣曱烷一起振盈2 次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至pH丨4且用二氯曱烷萃 取5次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲 得1.1 g(理論值之57%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-dj: δ=2·04 (me, 2H)，2.59-2.74 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.66 (t, 2H)。 ’ 中間物38-20 2 [(4 {[3,4,4,4-四氟-3-(二氟甲基）丁基]續醯基）丁基）胺基] 乙醇 157083.doc 201204347
在 60°C 下 1.8 g(5.10 mmol)4_[(4_氣丁基）磺醯基卜^ ^ 2 四氟-2-(三氟甲基）丁烧與2·18 g(35.72 mm〇1)2_胺基乙醇根 據通用說明16喜20-C反應30小時且藉由蒸發濃縮。向殘 餘物中添加水且用稀鹽酸調節至pH丨。與二氣甲烧—起振
盪2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至pH 14且用氣仿萃 取5次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。獲 得0.52 g(理論值之27%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿·dl): δ=1.66 (quin，2H)，1 % (邮， 2H)} 2.59-2.74 (m, 4H), 2.77 (t5 2H), 3.08 (me, 2H), 3.18 (me，2H)，3.65 (t, 2H) 〇 中間物39-20 N-(2H3)曱基-3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙胺
在40C下2.5 g(9.37 mmol)3__氣丙基_5,5,5_三氟戊基颯與 6.〇 g(l76.l mm〇l)(2H3)甲胺於％ 乙醇中反應24小時且 藉由蒸發濃縮。向殘餘物中添加水且與二氣甲烧一起振盪 2次。水相用2 Μ氫氧化鈉溶液調節至pH 1〇且用二氯甲烷 萃取4次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。 獲得1.3 g(理論值之52%)產物。 157083.doc -131 - 201204347 iH-NMR (300 MHz,氣仿-d,): δ = 1.67-1.80 (m 5 ZH), 1.88- 2.07 (m, 4H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.73 (t, 2H) 9 ^ (me. 2H)，3.08 (m, 2H)。 中間物40-20 3-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]-N-曱基丙-i_胺（三氟己酸踏
186 mg {3-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丙基}甲基胺矣 酸第三丁酯置放於8 mL二氣甲烷中且添加0.40 土 三氟乙 酸。在室溫下攪拌18小時後，藉由蒸發濃縮，添加 # T本若 干次且在真空中乾燥。獲得238 mg標題化合物之= —氟乙酸 鹽。 MS (CI):質譜中發現之質量=256 [100] 中間物41-20 4-[(4,4-二氟環己基）磺醢基]-N-甲基丁-1-胺
以{4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丁基}甲基胺基甲酸第三 丁酯為起始物質與中間物40-20類似地進行製備。 ^-NMR (300 MHz，氣仿-d丨，選定信號）：δ 2.16_2.39 〇, 4Η), 2.45 (s, 3Η), 2.65 (t, 2H), 2.84-3.04 (m, 3H), MS (Cl): 質譜中發現之質量=270 [100]。 157083.doc -132- 201204347 中間物42-20 3-{[(4,4-二氟環己基）曱基]磺醯基}-N-曱基丙-1-胺
以（3-{[(4,4-二氟環己基）曱基]磺醯基}丙基）甲基胺基甲 酸第三丁酯為起始物質與中間物40-20類似地進行製備。 h-NMR (300 MHz,氯仿-d 丨，選定信號）：δ 2.44 〇，3H)， 2.75 (t，2Η)，2.91 (d，2Η)，3.06-3.14 (t，2Η)。 中間物21 中間物1-21 {3-[(4,4-二氟環己基）硫基]丙基}曱基胺基曱酸第三丁酯
558 mg曱醇鈉添加至1.28 g S-{3-[(第三丁氧基羰基）（甲 基）胺基]丙基}硫乙酸S旨於13 mL曱醇中之溶液中且在室溫 下攪拌30分鐘。添加1_〇〇 g 4-曱基苯磺酸4,4-二氟環己酯 且在微波中加熱（100°C/100瓦特/60分鐘）。反應混合物用 第二丁基甲喊及水稀釋，分離各相，用第三丁基甲醚萃取 2次且合併之有機相用氣化鈉溶液洗條且經硫酸納乾燥。 藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化後，獲得464瓜以票 題化合物》 157083.doc •133· 201204347 A-NMR (300 MHz，氯仿-dd: δ 1·45 (s，9H)，1.65-1.91 (m， 6H), 1.94-2.24 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.85 (s，3H)，3.29 (t，2H)。MS (Cl): m/z=324，268，224 [100]。 中間物2-21 {4·[(4,4-二氟環己基）硫基；I 丁基}甲基胺基甲酸第三丁酯
F 以S-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丁基}硫乙酸酯為 起始物質與中間物1-21類似地進行製備。獲得標題化合物 粗產物。 MS 質譜中發現之質量=338, 282, 238。 中間物3-21 (3_{[(4,4-二氟環己基）甲基]硫基}丙基）甲基胺基甲酸第三 丁酯
F
使S-{4-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丙基丨硫乙酸酯與 4-(溴甲基）-u-二氟環己烷反應。獲得標題化合物粗產 物。 MS (ci):質譜中發現之質量=338, 282 [100], 238 157083.doc
•134· S 201204347 中間物22 中間物1-22 {3-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丙基}甲基胺基曱酸第三丁酯
與通用說明19類似，460 mg {3-[(4,4-二氟環己基）硫基] 丙基}甲基胺基曱酸第三丁酯與間氯過苯曱酸反應。藉由 經矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化，獲得140 mg標題化 合物。 W-NMR (300 ΜΗζ，氣仿-dO: δ 1.45 (s，9Η)，1.65-2.15 (m， 6Η)，2.17-2.38 (m，4Η)，2.82-3.00 (m，6Η，在 2.87 ppm 處含 有單峰），3.38 (t, 2H)。MS (Cl):質譜中發現之質量=356, 300, 256 。 中間物2-22 {4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丁基}曱基胺基甲酸第三丁酯
與通用說明19類似’ {3-[(4,4-二氟環己基）硫基]丁基}甲 基胺基甲酸第三丁酯與間氯過苯甲酸反應產生標題化合 物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-山）：δ 1.45 (s，9H)，1.62-2.03 (m， 8H), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.78-3.11 (m, 6H), 3.27 (t, 2H) 〇 157083.doc .135- 201204347 MS (Cl)： m/z=370, 314 [100], 270 中間物3-22 (3-{[(4,4-二氣環己基）甲基】磺醯基丨丙基）甲基胺基甲酸第 三丁酯
以（3-{ [(4,4-二氟環己基）甲基]硫基}丙基）曱基胺基曱酸 第三丁醋為起始物質，用間氯過苯甲酸與通用說明丨9類似 地製備標題化合物》 W-NMR (300 ΜΗζ，氣仿-d丨，選定信號）：δ 1.46 (s，9Η)， 2-86 (s, 3Η), 2.90 (d, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.04 (t, 2H)。MS (Cl): m/z=370, 314, 270 實例 在保護氣體氛圍下且排除濕氣下製備實例之通用說明 11 : 1 g溴化物溶解於約30-55 mL DMF中。添加L2-1.4當 量胺（相對於溴化物）、0.5當量碘化鈉（相對於溴化物）及1〇 當量碳酸鈉（相對於溴化物）。在以艺浴溫下攪拌1〇_2〇小 時。冷卻至室溫後，在旋轉蒸發器中之真空油泵中濃縮溶 液。殘餘物溶解於乙酸乙酯或二氣曱烷中，洗滌2次或3次 (水，視情況用飽和氣化鈉溶液），經硫酸鎂乾燥且藉由蒸 發濃縮。接著使用矽膠60或藉由HPLC進行層析。 ” 實例1 157083.doc 201204347 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）橫醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二Α··5Η_苯并[7]輪稀_3_醇
根據通用說明11 ’ 160 mg(0.37 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇與I53 mg(0.52 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出129.1 mg(理 論值之54%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-(11):5=1.02-1.26 (111,611)，1.30- 1.39 (m, 2H), 2.04-2.41 (m, 12H), 2.43-2.49 (m, 5H), 2.57- 2.64 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3..14 (me, 4H), 6.67-6.80 (m, 5H)，7.14 (d，1H)。 實例2 8-(3’5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3_[(3,3,4,4,4_五氟丁基）亞磺 醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3_醇 157083.doc -137· 201204347
根據通用說明 11 ’ 200 mg(0.46 mmol)9-(6_、;臭己基）-8-(3,5-—氟本基）-6，7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3_醇與147.3 mg(0.55 mmol)N_ 曱基 _3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）亞磺醯基] 丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出132 8 mg(理論值之46%)產物。 H-NMR (600 MHz，氯仿-(11):8=1.〇4-1.1〇(11121^)，110- 1.17 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 4H), 2.02 (me, 2H), 2.06-2.15 (m，4H)，2.19-2.28 (m，5H), 2.38 (t，2H)，2.50-2.66 (m，6H)， 2.83 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H)，7·15 (d，1H)。 實例3 8-(3,5-二 1 苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,4,4,4_五氣丁基）績醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3醇 157083.doc -138- 201204347
根據通用說明 11，200 mg(0.46 mm〇l)9_(6•漠己 A) 8_ φ (3,5_二氣苯基）-6,7-二氫_5Η·苯并[7]輪烯-3_醇與156.2 mg(0.55 曱基-3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁基）磺醯基]丙 _ 1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出131 3 mg(理 論值之45%)產物。 iH-NMR (600 MHz,氯仿-dO: 3=1.06-1.16 (m，4H)，1.21 (quin, 2H), 1.31 (me, 2H), 2.05-2.16 (m, 6H)5 2.29-2 35 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.59-2.69 (m:&gt; 6H), 3.18 (t, 2H), 3.26 (me, 2H)，6.71 (tt，1H)，6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d，iH)。 # 實例4 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺 醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc 139- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,5 -二氟苯基）_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇與162.8 mg(0.55 mmol)N-甲基 _4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基] 丁-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出ι14·6 mg(理論值之37%)產物。 H-NMR (400 MHz,氯仿-(11):8=1.〇7-1.14(111，2^1)，1.15· 1.35 (m, 8H), 1.86 (me, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.15-2.54 (m, 13H), 2.61 (t, 2H)，2.61 (t, 2H)，2.71-2.90 (m, 4H), 6.70 (tt，1H)，6.73-6.80 (m，4H)，7.14 (d，1H)。 實例5 8-(3,5-二氟苯基）冬[6·(甲基{3·[(3,3,3_三氟丙基）亞磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3_醇 140· 157083.doc 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇1)9(6_漠己基）_8_ φ (3,5-二氣苯基）_6,7_二氫·5Η-苯并[7]輪烯_3_醇與II9.8 mg(〇.55 mmol)N-甲基_3-[(3,3:,3-三氟丙基）亞磺酿基]丙小 胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出144 6叫（理論 值之55%)產物。 tNMR (600 MHz，氯仿-(11):3=1.05-1‘1〇(111，211)，111_ 1.17(m，2H)，1.19-1.32(m,4H)，1.96-2.l5(m，6H)，2.16_ 2.29 (m，5H)，2.39 (t，2H)，2.47-2.70 (m，6H)，2 83 ㈣， 2H), 2.89-2.98 (m, 2H)S 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), • 7.15 (d，1H)。 實例6 8-(3,5-二氟苯基）_9-[6·(甲基{3-[(3,3,3_三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基—二氫·5Η_笨并[7]輪稀·3-醇 157083.doc -141 · 201204347
根據通用說明 11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠，己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與128.6 mg(0.55 mmol)N-甲基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醢基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出111.6 mg(理論值 之41%)產物。 1H-NMR (600 MHz，氣仿-d】）： δ=1·07-1·15 (m，4H)，1.20 (me, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 2.02 (me, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (me, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.47 (me, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.20 (me, 2H)，6.68-6.74 (m, 2H)，6.74-6.78 (m，3H)，7.17 (d，1H)。 實例7 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -142- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9-(6-漠己基）-8-(3,5·二氟苯基）-6,7-二氩-5H·苯并[7]輪稀_3_醇與136.3 mg(0.55 mm〇l)N-曱基-3-[(4,4,4·三氟 丁基）磺醯基]丙 胺 反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出144 7 mg(理論值 之52%)產物。 W-NMR (600 MHz，氣仿 δ=1·06-1.ι6 (m，4H)，1.21 (quin, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 2.05-2.20 8H), 2.26-2.40 (m, 9H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H)5 6.71 (tt, 1H)，6.74-6.79 (m, 4H)，7.16 (d，1H)。 實例8 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五乾戊基）亞續 酿基]丙基}胺基）己基]7-二氮-5 Η-苯并[7]輪稀2醇 143· 157083.doc 201204347
HO 根據通用說明 11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-;臭己基）_8_ (3,5-二氟苯基）-6，7_二氫-5H-苯并[7]輪缚_3_醇與IK」 mg(0.55 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基] 丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出23 1.3 mg(理論值之78%)產物。 h-NMR (600 MHz,氣仿 δ=1.〇〇·ΐ.〇7 (m，2H)，1·17 (me, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.31 (me, 2H), 2.06-2.38 (m, 12H), 2.40 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.74-2 92 (m 6H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 7.14 (d，1H)。 實例9 8-(3,5-二 1 苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）績醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3醇 157083.doc -144· 201204347
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根據通用說明11，200 mg(0_46 mmol)9-(6_漠己基）-8-(3,5-二氧苯基）-6,7 -二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_酵與171.6 mg(0.55 mmol)N-曱基·4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續醯基]丁-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出222 mg(理論 值之71%)產物。 H-NMR (600 MHz，氯仿 〇: δ = 1.〇7-1.16 (m，4H)，1.20 (mc，2H)，1.29-1.36 (m，2H)，1.70 (mc，2H)，1·90 (quin, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 9H), 2.38 (t, 2H), 2.47 (mc，2H)，2.61 (t，2H)，3.02-3.11 (m, 4H)，6.71 (tt， 1H)，6.73-6.78 (m，4H)，7.16 (d.，1H)。 實例10 8-(3,5-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基 _2-甲基丙基）（3_[(3 3 3 三 氟丙基）亞磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc •145- 201204347
根據通用說明 11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠·己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-511-苯并[7]輪歸-3_醇與151.8 mg(0.55 mmol)2-曱基_1-({3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙 基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出 53.4 mg(理論值之18%)產物。 H-NMR (400 MHz,氣仿-41):5=1.00-1.28 (111，1411)183· 2.00 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.51- 2.85 (m, 8H), 2.87-2.95 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.14 (d，1H)。 實例11 8-(3,5-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基 _2·曱基丙基）{3_[(3 3 3·三 氟丙基）磺醯基]丙基}胺基]己基}_6 7_二氫_5Η苯并輪 烯-3-醇 157083.doc 146- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9_(6_漠己基）8 (3,5 -二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯·3_醇與l6〇 6 mg(0.55 mmol)2-甲基-l-({3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙 基}胺基）丙-2-醇反應。使用H:PLC方法2進行純化。分離出 51.4 mg(理論值之17%)產物。 H-NMR (400 MHz,氯仿-di): δ=1·01-1.34 (m, 14H) 1 98 (me, 2H)，2.03-2.16 (m，4H)，2.32-2.45 (m，6H)，2.56-2 76 (m, 6H), 3.09 (me, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.66-6.80 (m&gt; 5H)，7.16 (d，1H)。 ’ 實例12 8-(3,5-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3_[(4,4,5,5 5_ 五氟戊基）亞績酿基]丙基}胺基]己基卜6,7-二氫_5 Η-苯并[7] 輪烯-3-醇 157083.doc •147- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）_8_ (3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3醇與187」 mg(0.55 mmol)2-甲基-1-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯 基]丙基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。 分離出74.7 mg(理論值之23%)產物。 H-NMR (400 MHz，氣仿-&lt;11):5=1.〇〇-1.3〇(111，1411)，1.82- 1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.50-2.90 (m, 8H), 6.65-6.80 (m, 5H)，7.13 (d, 1H)。 實例13 8-(3,5-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基 _2-甲基丙基）{3_[(4,4,5,5,5_ 五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基卜6,7-二氫_5H_苯并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc -148- 201204347
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根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與195.9 mg(0.55 mmol)2-曱基-l-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基] 丙基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。分離 出40.2 mg(理論值之12%)產物。 W-NMR (400 MHz,氯仿-ch): δ=1.02-1.33 (m，14H), 1.97 (me, 2H), 2.03-2.45 (m, 14H), 2.58-2.69 (m, 4H), 3.00-3.11 (m，4H), 6.66-6.80 (m，5H)，7.16 (d，1H)。 實例14 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(乙基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氳-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -149- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9_(6_滨己基）-8-(3,5 -二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與136.3 mg(0.5 5 mmol)N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基）項醯基]丙小胺 反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出1 Η. 1 mg(理論值 之42%)產物。 】H-NMR (600 MHz，氣仿 δ=1·04-1.15 (m，7H)，1 19_ 1.29 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 4H), 2.61 (t 2H)，2.66-2.76 (m，6H)，3.17 (mc，2H)，3.24 (me, 2H), 6.71 (tt，1H)，6.73-6.79 (m，4H)，7.16 (d，1H)。 實例15 8-(3,5-一 氣苯基）-9-{6-[(2 -曱氧基乙基）{3_[(4,4,5 $ $ 五氟 戊基）續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪 3-醇 ' 157083.doc -150- 201204347
根據通用說明11，100 mg(〇_23 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,5 氟笨基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與94· 1 mg(0.28 mmol)N-(2_ 甲氧基乙基）-3_[(4,4,5,5,5_五氟戊基） 磺醢基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 56 mg(理論值之35%)產物。 W-NMR (400 MHz,氣仿-(11):5=1.〇3-1.14(111,411)，1.15- 1.32 (m, 4H), 1.99-2.40 (m, 12H), 2.47 (me, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t，2H), 6.67-6.79 (m，5H), 7.14 (d，1H)。 實例16 8-(3,5-二氟苯基）-9-{6-[(3-甲氧基丙基）{3_[(4,4,5,5,5_五氟 戊基）項醯基]丙基}胺基]己基}-6,7_二氫_5H-笨并[7]輪歸 3_醇 157083.doc -151 - 201204347 H3C、〇
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪浠-3-醇與98 mg(0.28 mmol)3-甲氧基 _N-{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丙基}丙-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 62 mg(理論值之38%)產物。 WNMR (400 MHz，氯仿 δ=1.〇1_ΐ.15 (m，4H) j 17_ 1.30 (m，4H)，1.70-1.80 (m，2H)，2.02-2.43 (m，UH)，2.61 (t, 2H), 2.64-2.76 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t，2H)，6.67-6.79 (m，5H)，7.14 (d，1H)。 ’ 實例17 基]丙基}胺基)己基]-6,7_二氫_5H_笨并[7]輪烯I醇… 157083.doc •152· 201204347
根據通用說明Π ’ 150 mg(0.35 mmol)9-(6-溴己基）-8-
(3,4- 一氟本基）-6,7- 一氣-5H-苯并[7]輪蝉_3-醇與143.3 mg(0.52 mmol)N-曱基-3·[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出162.5 mg(理 論值之72%)產物。 iH-NMR (400 MHz,氣仿-(11):3=1.02-1.26 (111，6印，1.30- 1.40 (m, 2H), 2.03-2.41 (m, 12H), 2.42-2.49 (m, 5H), 2.61 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (me, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H)，6.94 (ddd，1H)，7.03 (ddd，1H)，7.09-7.18 (m，2H)。 實例18 8-(3,4-二氟笨基）-9-[6-(曱基{3·[(3,3,4,4,4-五氟 丁基）亞磺 醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η_笨并[7]輪稀_3•醇 157083.doc •153- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6,7-二氫-5 Η-苯并[7]輪稀-3-醇與147.3 mg(0,55 mmol)N-甲基-3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）亞磺醯基] 丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出133 mg(理論值之46%)產物。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ=1.00-1.10 4Η), 1.11- 1.17 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.76 (me, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.05 (me, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (me, 2H), 2.31 (t 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 2.70-2 76 (m 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.08 (ddd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.06 (me, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.40 (me，1H)，9.33 (s，1H)。 實例19 8-(3,4-二氟笨基）·9_[6_(甲基{3_[(3,3,4,4,4_五氣丁基）績醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯·3_醇 157083.doc -154- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9-(6-漠己基）_8_ 肇 （3,4- 一敦苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與156.2 mg(0.55 mmol)N-甲基-3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁基）磺醯基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出丨74.6 mg(理 論值之60%)產物。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6)： 5=1.00-1.17 (m&gt; 6H), 1.23 (mc，2H)，1.80 (mc，2H)，1.97 (t，2H), 2.〇i_2.11 (m，5H), 2.17 (me, 2H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 3.21 (me, 2H), 3.44 (me, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.07 (me, 1H), 7.13 ikd, 1H), 7.27 (ddd, 1H) 7.41 (me，1H), 9.34 (s，1H)。 實例20 8-(3,4-二氟本基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞確 醯基]丁基}胺基）己基]_6,7_二氫-5H_苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc •155- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3_醇與ι62.8 mg(0.55 mmol)N-曱基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基] 丁-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出207.2 mg(理論值之66%)產物。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5=0.99-1.17 (m} 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (me, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.65-2.77 3H), 2.80- 2.88 (me, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12 (d，1H)，7.26 (ddd，1H)，7.41 (me, 1H), 9.32 (s，ih)。 實例21 8-(3,4·二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc •156· 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）_8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與119·8 mg(0.55 mmol)N-曱基-3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙小 胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出171.1 mg(理論 值之65%)產物。 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ=1.〇〇-ΐ.ΐ8 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 7H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.55 (t5 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.02 (ddd, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.04-7.09 (m，1H), 7.13 (d，1H)，7.26 (ddd, 1H)，7.41 (mc， 1H)，9.33 (s，1H)。 實例22 8-(3,4-二氟苯基）_9_[6.(甲基{:H(3 3,3三氣丙基）續酿基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η·笨并[7]輪稀_3_醇 157083.doc -157- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9、（6_漠己某）_8_ (3,4 - 一 IL 本基）-6,7 - 一 虱-5H-本并[7]輪婦 醇與 128.6 mg(0.5 5 mmol)N-曱基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙卜胺 反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出1351 mg(理論值 之50%)產物。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ=0.99-ΐ.18 (m? 6H)j j 2〇. 1.29 (m，2H)，1.81 (me, 2H)，1.97 (t，2H)，2.05 (mc，2H)， 2.11 (s，3H)，2.20 (me，2H)，2.31 (t，2H)，2.35-2.42 (m， 2H), 2.55 (t, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.18 (me, 2H), 3.40 (me, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 7.05-7.09 1H)j 7.13 (dj 1H)，7.26 (ddd，1H)，7.41 (me, 1H)，9.33 (s，1H)。 實例23 8-(3,4-二 M 基）_9_[6_( f 基{3，[(4,4,4义氟 了 基）橫酿基] 丙基}胺基）己基]_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸·3_醇 157083.doc -158· 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm〇l)9-(6-漠己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6，7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3_醇與136.3 mg(0.55 mmol)N-甲基-3_[(4,4,4-三氟丁基）確醯基;| 丙-1-胺 反應。使用HPLC方法2進行純化》分離出14〇 1 mg(理論值 之51%)產物。 !H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 6=0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.76 (me, 2H), 1.84-1.92 (m&gt; 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (me, 2H), 2.28-2.46 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 3.08 (me, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd5 1H)} 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (me，1H)，9.35 (s，1H)。 實例24 8-(3,4-二氟笨基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞績 酿基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫- 5H-苯并[7]輪稀_3_醇 157083.doc -159- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-演己基）-8-(3,4-·—氟本基）-6，7-·—氮Η-本并[7]輪稀_3_醇與155.1 mg(0.55 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基] 丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出270 mg(理論值之92%)產物。 iH-NMR (600 MHz，DMSO-d6): δ=1·〇(Μ.17 (m，6H)，！ 27 (me, 2H), 1.78 (me, 2H), 1.90 (quin, 2H), 1.97 (t 2H) 2 05 (quin, 2H), 2.08-2.45 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.88 (m，1H), 6.64 (d，1H)， 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d} 1H), 7.28 (ddd, 1H)，7.42 (me, 1H)，9.35 (s, 1H)。 實例25 8-(3,4·二氟苯基）_9_[6_(曱基{4_[(4,4,5,5,5_五氟戊基）續醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀_3-醇 157083.doc 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6,7 -二氫-5H-苯并[7]輪稀-3_醇與171.6 mg(0.5 5 mmol)N-曱基-4·[(4,4,5,5,5 -五氟戊基）績酿基]丁_ 1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出3〇1 mg(理論 值之98%)產物。 iH-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ=1.00·1.18 (m, 6H)，i 28 (me, 2H), 1.53 (me, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, • 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.46 (m&gt; 8H), 2.54 (t, 2H), 3.13 (me, 2H), 3.21 (t, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (me! 1H)，9.33 (s, 1H)。 ’ 實例26 8-(3,4-二氟笨基）_9_{6_[(2_經基j甲基丙基）3-三 氟丙基）亞續醯基]丙基}胺基]己基}_6,7_二氣_5h-笨并⑺輪 157083.doc -161 · 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mm ο 1)9-(6-溴己美）§ (3,4-一氟笨基）-6,7-二氫-511-苯并[7]輪婦_3_醇與1518 mg(0.55 mm〇l)2-甲基-^({34(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙 基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出 62.9 mg(理論值之22%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=0.98-1.28 (111，1411)，187- 2.00 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.27-2.45 (m, 6H), 2.53- 2.86 (m, 8H), 2.86-2.95 (m, 2H)S 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, lH), 7.08-7.18 (m, 2H)。 ’ 實例27 8-(3,4-二氟苯基）_9_{6_[(2_ 羥基 _2·曱基丙基）{3_[(3 3 3 三 氟丙基）磺醯基]丙基}胺基]己基卜67_二氫_5H•苯并輪 烯-3-醇 157083.doc -162-
S 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氣苯基）-6,7- —氮-5H-本并[7]輪稀-3-酵與160.6 mg(0.55 mmol)2-甲基- l-({3-[(3,3,3 -三氟丙基）續醯基]丙 基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出 41.4 mg(理論值之14%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3:=0.97-1.38 (111，141'1)，191· 2.18 (m, 6H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.54-2.80 (m, 6H), 3.〇4, 3.13 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91- 6.97 (m，1H)，7.04 (ddd，1H)，7.08-7.19 (m，2H)。 實例28 8-(3,4-二氟苯基羥基_2 曱基丙基八3 [(4 4 5,5 五氟戊基）亞磺醯基]丙基}胺基]己基}_6,7_二氫_5h-笨并 輪烯-3-醇 157083.doc •163· 201204347
根據通用說明11 ’ 200 mg(0.46 mm〇l)9-(6-演己基）·8_ (3,4-二氟苯基）-6,7-一氫-511-笨并[7]輪烯_3_醇與1871 mg(0.55 mm〇l)2_ 甲基-1-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯 基]丙基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。 分離出64.7 mg(理論值之20°/〇)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-(11):3=1.〇〇-1.29(111，1411)182- 1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.53-2.99 (m, 8H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H)。 實例29 8-(3,4-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基·2·甲基丙基）{3_[(4,4,5,5,5_ 五氟戊基）磺酿基]丙基}胺基]己基卜6,7_二氫_5H_苯并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc •164· 201204347 F c
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與195.9 mg(0.55 mmol)2-甲基-l-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基] 丙基}胺基）丙-2-醇反應。使用HPLC方法2進行純化。分離 出61 mg(理論值之18%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿〇:5=0.97-1.32 (111，1411)，1.89-2.45 (m, 16H), 2.53-2.69 (m, 4H), 2.98-3.11 (m, 4H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m，2H)。 實例30 8-(3,4-二氟笨基）-9-[6-(乙基{3_[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]_6’7_ —氣-5 H-苯并[7]輪稀-3-醇 157083.doc •165- 201204347
根據通用說明11 ’ 200 mg(0.46 mm〇l)9_(6_漠己基）_8 (3,4- 一氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇與136 3 mg(0.55 mm〇l)N-乙基·3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙·丨·胺 反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出144 mg(理論值 之51%)產物。 h-NMR (300 MHz，氣仿-山）：δ=1.01 (t，3H) 1 05-1 34 (m，8H)，1.93-2.17 (m，6H)，2.29-2.41 (m，4H)，2·48·2 76 (m, 8H), 3.12 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H) 6.90-6.98 (m，1H)，7_04 (ddd, 1H)，7.10-7.19 (m，2H)。 ’ 實例31 8-(3,4-一 氟苯基）-9-{6-[(2 -曱氧基乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟 戊基）續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫_5H_苯并[7]輪婦- 3-醇 157083.doc 201204347 h3c r\
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與94.1 mg(0.28 mmol)N-(2-曱氧基乙基）_3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 磺醯基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 50 mg(理論值之31°/。）產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-(11):5=1.00-1.33 (111，811)，1.96- 2.40 (m, 12H), 2.46 (me, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.71. 6.79 (m, 2H)，6.90-6.98 (m，1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.11-7.19 (m，2H)。 實例32 8-(3,4-二氟苯基）-9-{6-[(3-甲氧基丙基）{3-[(4,4,5,5,5_五氣 戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪_ 3-醇 157083.doc •167· 201204347
根據通用說明11，i〇〇 mg(0,23 mmol)9-(6_溴己基）-8-(3,4-二氟苯基）_6,7_二氫_5H-苯并[7]輪烯-3-醇與98 mg(0.28 mmol)3_ 甲氧基-：^{3_[(4,4,5,5,5_五氟戊基）磺醯 基]丙基}丙_1_胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 54 mg(理論值之33%)產物》 tNMR (300 MHz， 1.81 (m, 2H), 1.99-2.45 (m, ι4Η), 2.54-2.77 (m, 6Η), 3.09 (me, 4Η)} 3.32 (s, 3Η), 3.40 (t, 2H), 6.7〇.6.8〇 (ni} 2H)&gt; 6.90-6.97 (m，1H)，7.04 (ddd，1H)，7.08-7.19 (m 2H)。 實例33 ’ 4-氟冬(4·氟苯基）_9·[6_(曱基{3-[(4,4,5,5,5五氣戊基㈣酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸冬醇 157083.doc 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-';臭己基）-4-說-8-(4-氟苯基）_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3·醇與163 9 mg(0.55 mm〇l)N_ 甲基·3_[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙 _ 1 -胺反應。使用Kiesel 60純化（溶劑：二氣曱烧、二氣甲 烷-甲醇95:5)。分離出156 mg(理論值之51。/〇)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5=1.01-1.37(111，811)，1.91- 2.03 (m, 2H), 2.04-2.38 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2 68 2 78 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m 3H) 7.14-7.23 (m，2H)。 ’ ’ 實例34 4-敗-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3，[(3,3,4,4,4_χ 岛 氟丁基）碍酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3 u 157083.doc -169- 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8_(4_氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與78.1 · mg(0.28 mmol)N-曱基-3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁基）磺醯基]丙- 1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出6〇 mg(理論 值之41%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-d]): δ=1·02-1·24 (m, 6H)，1.34 (me, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.52-2.77 (m, 6H), 3.17 (me, 2H), 3.24 (me, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d，1H)，7.00-7.09 (m，2H)，7.15-7.22 (m, 2H)。 實例35 · 4·氟-8-(4-氟苯基）_9·[6·(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五說成某）亞墙 醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫_5H_苯并[7]輪烯-3_醇
157083.doc -170· S 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）_4-氟-8-(4_氣苯基）-6,7·二氫-5H··笨并[7]輪稀-3-醇與81.4 mg(0.28 mmol)N-曱基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺醯基] 丁-1-胺反應。使用HPLC方法:1進行純化。分離出46 mg(理 論值之31%)產物。 WNMR (300 MHz，氯仿 δ = 1.02-1.25 (m，6H)，ΙΜ ΙΑ (m， 2H)， 1.64-1.91 (m， 4H)， 2.02-2.49 (m， ι5Η)， 2.50- 2.87 (m, 8H), 6.82-6.96 (m, 2H), 6.99-7.08 (m} 2H), 7.13-7.22 (m，2H)。 實例36 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3_[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醢 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇 157083.doc -171 - 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4_氟_ 8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與59·9 mg(0.28 mmol)N-甲基-3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙-卜 胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出46 mg(理論值 之35%)產物》 ^-NMR (300 MHz,氣仿-(11):5=1.01-1.25(111，611)，1.27-1.40 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.54-2.99 (m, 10H)，6.87 (t，1H)，6.94 (d，in)，6.99-7.09 (m， 2H)，7.14-7.22 (m，2H)。 實例37 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3’3-三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氮-5H_苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -172- 201204347
根據通用說明11，100 mg(0_23 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與64.3 mg(0_28 mmol)N-曱基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出44 mg(理論值之 33%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=1.02-1.24 (111，611)，1.26-1.41 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.59-2.78 (m, 6H), 3.10-3.26 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99-7.09 (m，2H)，7.14-7.22 (m, 2H)。 實例38 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc •173- 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4 -敦-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與68.2 mg(0.28 mmol)N-甲基-3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出41 mg(理論值之 3 0%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5=1.01-1.24(111，611)，1.28-1.43 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 8H), 2.23-2.48 (m, 9H), 2.72 (t, 4H), 3.09 (q, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H)，7.14-7.23 (m，2H)。 實例39 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc •174· 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6 -漠己基）_4 -氟^ 8-(4-氟苯基）-6,7 -二氫-5 H-笨并[7]輪浠-3-醇與 72 mg(0.2 8 mmol)N-曱基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丁 -i_胺反 應。使用HPLC方法1進行純化。分離出18.3 mg(理論值之 13%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=1.02-1.24 (111，61'1)，1.28-1.41 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.24-2.44 (m, 9H), 2.55 (me, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H)。 實例40 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-甲氧基乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五 氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基卜6,7_二氫_5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc -175- 201204347 h3c r\
根據通用說明11 ’ 100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4_氣_ 8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與94.1 mg(0.28 mmol)N-(2-甲氧基乙基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 續酿基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法2進行純化。分離出 14.2 mg(理論值之9%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 δ=1·01-1.29 (m，8H), 1.93 (me, 2H), 2.04-2.38 (m, 12H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m 2H)。 實例41 丙基）{3-[(4,4,5,5,5-五 ，7_二氫-5H-笨并[7]輪 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-甲氧基 氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6 烯-3-醇 157083.doc •176· 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟· 8-(4-氟苯基）-6,7·二氩-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與 98 mg(0.28 mmol)3-甲氧基-N-{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基} 丙-1-胺反應。使用HP L C方法2進行純化。分離出3 3 · 5 mg(理論值之21%)產物。 W-NMR (400 MHz,氣仿-di): δ=1.〇ΐ-ΐ.3ΐ (m，8H)，1.68 (quin, 2H), 1.98 (quin, 2H), 2.05-2.38 (m, 12H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m，2H)，7.16-7.23 (m, 2H)。 實例42 4-氣-8-(4-氟苯基）_9-[6-(甲基{3_[(4,4,5 5 5五氟戊基）亞續 醯基]丙基}胺基）己基]_6,7_二氫_5H.笨并[7]輪稀醇 157083.doc •177- 201204347
根據通用說明11，150 mg(0.34 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟- 8_(4_氟苯基）·Μ_二氫·5Η-笨并m輪烯_3_醇與116 3 φ mg(0.41 mmol)N-曱基_3-[(4,4,5,5 5_五氟戊基）亞磺醯基] 丙-1-胺反應。使用HPLC方法迹行純化。分離出96叫（理 論值之44%)產物。 H-NMR (400 MHz，氣仿 _dl): S=1 〇N1 23 (m，6h)，1 瓜 1.40 (m, 2H), 2.00-2.46 (m5 l7H), 2.62-2.86 (m, 8H), 6.86 (t, 1H)，6.93 (d，1H)，7.00-7.07 (m，2H)，7.14-7.21 (m， 2H)。 實例43 · 4去8-(4-氣苯基）冬[6-(曱基{4_[(4,4,5,5,5_五氟戊基）續醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇
157083.doc -178· S 201204347
根據通用說明11，150 mg(0.34 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與128.7 mg(0_41 mmol)N-甲基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丁-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出110.4 mg(理 論值之48%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-1): δ=1.02-1.22 (m，6H)，1.39 (me, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (me, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 3.06 (q, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m，2H)。 實例44 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -179- 201204347
根據通用說明11，200 mg(0.46 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,5-二氟苯基&gt;6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與144.1 mg(0.55 mmol)N-曱基-4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁 -1-胺 反應。使用HPLC進行純化（HPLC方法2，接著使用XBridge C18’ 5 μ，150x19 mm，25 mL/min，溶劑：含0.2% 氨之 水-乙腈 40:60 ’ 0-1 分鐘；40:60-&gt;0:100，1-11 分鐘； 0:100，11-15分鐘）。分離出52 mg(理論值之18〇/0)產物。 W-NMR (400 MHz,氣仿-d,): δ=1.〇6-1.34 (m，8H)，1.59 (quin, 2H), 1.85 (me, 2H), 2.03-2.24 (m, 11H), 2.26-2.40 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.15 (d，1H)。 實例44a 8·(3,5-二氟苯基）冬[6-(曱基{4-[(M，4_三氟丁基）續醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3•醇之萘-二磺酸鹽（2:1) 157083.doc •180· 201204347
8-(3,5-二氟苯基）·9-[6_(甲基{4_[(4,4,4_三氟丁基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3·醇（5〇〇 mg ’ 0.81 mm〇l)溶解於乙醇（]〇 mL)中，且相繼添加曱笨 (10 mL)、及萘·ι，5_二磺酸（234 mg ’ 0.812 mmol)於水（1 mL)中之溶液。在室溫下於敞口圓底燒瓶中攪拌溶液且保 持緩慢蒸發。當剩餘約20%之量的溶液時，濾出形成之結 晶化合物，用少量曱苯/乙醇溶液（1/1)洗滌且接著在空氣 中乾無數天’接著在南真空中短暫乾燥。獲得470 mg(38°/〇)2:l-萘-1-5-二磺酸鹽。 來自 NMR、LCMS、IR、DSC、TGA、PLM及元素分析 之資料呈現於下文中。根據元素分析，化合物含有1 m〇1 當量水。與實例化合物44(其在71°c下熔融（ΔΗ=65 J/g))相 比’該鹽在186°C下熔融（ΔΗ=60 J/g)，從而提供潛在加工 優點（研磨，製錠）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.4 (bs, 2Η), 8.95 (bs, 2H), 8.84 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 4H), 6.67 (m, 4H), 3.20 (m, 8H), 3.07 (bm, 2H), 2.95 (bm, 4H), 2.86 (bm, 2H), 2.68 (d, 6H), 2.55 (t, 4H), 2.45 (m, 8H), 2.34 (t, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 1.91 (m，4H)，1.70 (m，8H)，1.47 (m，4H)，1.16-1.10 (m，8H)。 157083.doc -181- 201204347 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 162.2 (dd)，156.1，147.6 (t), 143.8, 142.0, 137.9, 133.7, 130.6, 129.5, 129.0, 127.3, 127.1 (q), 123.9, 123.8, 115.3, 113.0, 111.3 (dd), 101.8 (t), 55.0，54·2, 50.7，50.2，39.6 (信號經 DMSO-d6 信號遮蔽）， 33.4, 32.3, 32.1, 31.4, 31.2, 31.0, 28.5, 25.6, 23.1, 22.1, 18.4, 14.9 (q)。 LC-MS: Rt=1.30 min MS (ESI pos): m/z 616 (M+H)+ LC-MS方法：MHZ-QP-GO-1 春 器具：具有 Waters UPLC Acquity 之 Micromass Quattro Premier ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 5〇xl mm ; 溶離劑A : 1 1水+0.5 ml 50%甲酸’溶離劑B : 1 1乙腈+0.5 ml 50%曱酸；梯度：0·0 分鐘 90% Α-&gt;0·1 分鐘 90% A—1.5 分鐘10% A—2.2分鐘10% A，爐溫：50°C ;流動速率： 0.3 3 mL/min ; UV偵測：210 nm。 IR · IR (ATR): 3127，2932，2858，1615，1583，1570，1499， 1455，1428，1398，1329，1298, 1256，1219，1200，1180， 1148, 1117，1060，1030, 985, 964, 872, 858, 826, 806, 763， 732, 713, 676, 666, 655, 609 cm·1 差示掃描熱量測定（DSC) 熔點 186°C，ΔΗ=60 J/g 藉由差示掃描熱量測定，用具有TSO801RO自動取樣器 及STARe軟體之Mettler-Toledo 823e DSC裝置來測定熔點。
157083.doc •182· S 201204347 在具有封閉蓋（具有小孔（約0.2 mm))之40-μΙ^鋁坩堝中進 行分析。樣品重量通常為1.5-3 mg。在30 mL/min之氬氣流 下以每分鐘10°C之加熱速率在30°C至400°C之溫度範圍内 量測熱流通量。 熱解重量分析（TGA) 吸熱溶融之前無重量損失 用具有TSO801RO自動取樣器及STARe軟體之Mettler-Toledo TGA/SDTA851e TGA裝置進行熱解重量分析。在敞 口 100-μί-鋁坩堝中進行分析。實驗開始時樣品重量通常 為1.5-3 mg。在30 mL/min之氬氣流下以每分鐘10°C之加熱 速率在30°C至40(TC之溫度範圍内量測樣品重量。 偏振光顯微分析（PLM) PLM(lOOx):結晶 以用於測定粒徑分佈之具有Leica DM型顯微鏡（50X-、 100X-、200X-及5 00X-透鏡）、高解析度單色數位攝影機 (具有1600x1200個像素）及來自Marzhauzer之電動X-Y平台 (由Clemex-ST-2000控制系統控制）之Clemex PS3型偏振光 顯微成像系統進行偏振光顯微分析。對於樣品量測，懸浮 於一滴油中的少量結晶材料置放於載片（76x26 mm)上，接 著用防護玻璃罩（22x40 mm)覆蓋懸浮液。 元素分析： 分析。2 (C32H42F5N03S)+C1QH806S2+H20之計算值：％c 57.80, %H 6.16, ％N 1.82 ° 實驗值：％C 57.7, 6.0, ％N 1.9。 157083.doc -183 - 201204347
由 Currenta根據DIN-ISO 實例45 _二1 丁基）續酿基] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4_三 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3醇
根據通用說明11 ’ 200 m吕(0.46 mmol)9-(6 -淳己基）-8· (3,4 - 一 II本基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸小醇與i44.l mg(0.5 5 mmol)N-曱基-4-[(4,4,4-三氟丁基）續酿基]丁 _ι_胺 反應。使用HPLC進行純化（HPLC方法2，XBridge C18，5 μ ’ 150x19 mm，25 mL/min，溶劑：含0.2%氨之水_ 乙腈 40:60，0-1 分鐘；40:60-&gt;0:100，1-11 分鐘；〇:i〇〇，u_15 分鐘）。分離出48 mg(理論值之17%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿 δ=1·05-1.35 (m，8H)，1_60 (quin, 2H), 1.85 (me, 2H), 2.02-2.25 (m, 11H), 2.26-2.39 (m, 6H)，2.60 (t，2H)，2.98-3.07 (m，4H)，6.68-6.75 (m，2H)， 6.92-6.97 (m，1H)，7.04 (ddd，1H)，7.09-7.18 (m，2H)。 實例46 8-(3,5-二氟笨基）_9_[6_(甲基{4-[(3,3,3-三氟丙基）續醢基] 157083.doc -184- 201204347 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇
零 根據通用說明11 ’ 130 mg(0.30 mm〇l)9-(6 -溴己基）-8_ (3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3_醇與88 6 mg(0.36 mmol)N-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁 .卜胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出j i3 mg(理論值 之62%)產物》 H-NMR (300 MHz，氯仿_(11):5=1.02-1.27 (111,6印，1.32_ 1.48 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, φ 2H)，2.41_2.77 (m，11H)，3.11 (t，2H)，3.16-3.25 (m，2H)， 6.63-6.80 (m，5H)，7.11 (d，1H)。 實例47 8-(3,4-二氟笨基）·9-[6-(甲基{4_[(3,3,3_三氟丙基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc -185- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-漠己基）-8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3_醇與88 6 mg(0.3 6 mmol)N-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基）績酿基]丁 _ι_胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出13〇 mg(理論值 之68%)產物。 H-NMR (400 MHz，氯仿-(11):5=1.03-1.25 (111，611)，1.31- 1.42 (m, 2H), 1.77 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (me, 2H), 2.55-2.74 (m, 6H), 3.09 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H)。 實例48 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基） 胺基）己基]-6,7_二氫苯并[7]輪稀-3-醇 157083.doc -186- 201204347
根據通用說明 11，126 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與94.7 mg(0.36 mmol)N-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁-1-胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。產物溶解於二氯曱烷中，用飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌1次且用水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥且藉 由蒸發濃縮。分離出105 mg(理論值之5 8%)產物。 h-NMR (300 MHz，氯仿-1): δ=1.02-1.35 (m，8H)，1.58 (quin, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.02-2.41 (m, 17H), 2.61 (t, 2H), 2.96-3.06 (m, 4H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H)，7.12-7.23 (m，3H)。 實例49 8-(4-氟苯基）-9-[5-(曱基{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基} 胺基）戊基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -187- 201204347
根據通用說明 11，130.4 mg(0.32 mmol)9-(6-漠己基）-8-(4-氟笨基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯 _3-醇與 101.4 mg(〇.39 mmol)N-曱基-4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁 胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。產物溶解於二氯曱烷中，用飽和 碳酸氫納溶液洗條1次且用水洗務3次，經硫酸鎂乾燥且藉 由蒸發濃縮。分離出98 mg(理論值之52%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-dt): δ=1.〇2-ΐ·35 (m，6H)，1 57 (quin，2H)，1.83 (mc，2H)，2.01-2.41 (m，17H)，2.60 (me, 2H)，2.94-3.05 (m，4H)，6.65-6.71 (m，2H)，6.99-7.08 (m， 2H)，7.12-7.23 (m，3H)。 實例50 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丁基}胺基）己基l·6,7-二氫·5Η_苯并[7]輪烯_3-醇 157083.doc • 188 · 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與88.6 mg(0.36 mmol)N-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出11 5 mg(理論值 之63%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-(11):5=1_01-1.24(111，611)，1.30-1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.16 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 5H), 2.44 (me, 2H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.10 (me, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H)，7.04 (tt，2H)，7.14-7.22 (m，2H)。 實例51 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -189- 201204347
根據通用說明 11，122 mg(〇_29 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-II 苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯 _3-醇與 86.7 mg(〇.35 mmol)N_甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基）續醯基]丁-1-胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出11〇 mg(理論值之“ο〆。）產 物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3=1.〇1_1_25(111，611)，1.28-1.43 (m，2H)，1.76 (quin，2H)，1.91 (qUin，2H)，2.01-2.17 (m，4H), 2.29-2.48 (m，7H)，2.53-2.76 (m，6H)，3.09 (mc， 2H)，3.20(mc，2H)，6.68-6.77 (m，2H)，7.03(tt，2H)，7.09-7.22 (m，3H)。 實例52 8-(4-氟苯基）-9-[5-(甲基{4-[(3,3,3_三氟丙基）績醯基]丁基} 胺基）戊基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc • 190· 201204347
根據通用說明 11，122 mg(0.30 mm〇i)9-(6-溴己基）-8-(4- 氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3_醇與89 8 mg(〇 36 mmol)N-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁— L胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出118 mg(理論值之68%)產 物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1·〇2-1.27 (m，4H)，1.41 (me, 2H), 1.69-1.95 (m, 4H), 1.99-2.17 (m, 4H), 2.34 (me, 2H), 2.41 (s, 3H)，2.48 (me, 2H), 2.53-2.75 (m, 6H)，3.07 (me, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.99-7 08 (m，2H)，7.12 (d，1H), 7.14-7.20 (m，2H)。 實例53 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯-3_醇 157083.doc -191- 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.3l mm〇1)9_(6_溴己基）_8_(4· 敗苯基）-6,7- 一氫-5Η-苯并[7]輪埽-3醇與87 2 mg(0.37 mmol)N-曱基-3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙_卜胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出93.2 mg(理論值之53%)產 物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-d!): 5=1.00-125 (m，6H)，1.34 (me, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.29-2.44 (m, 7H), 2.56-2.77 (m, 6H), 3.11-3.27 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98-7.08 (m，2H), 7.10-7.23 (m，3H)。 實例54 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺 醯基]丙基}胺基]己基}-6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇^ 157083.doc 192· 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.3l mmol)9_(6_溴己基）_8·(4_ 氟苯基）-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3_醇與122 3 mg(〇 37 111111〇1)2-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戍基）磺醯基]丙基}胺基）乙醇 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出78 4 理論值 之38%)產物。 咕-NMR (300 MHz，氯仿〜：^^刊加州），·- 2.41 (m, 12H), 2.52 (me, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.79 (me, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.06-3.16 (m, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71.6.8〇 (m, 2H)，6.99-7.08 (m，2H)，7.11-7.22 (m’ 3H)。 實例55 醯 8-(4-氟本基）-9-{6-[(3-羥丙基）（34(445,55•五氟戊 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫.苯并[7]輪稀冬醇’ 157083.doc -193- 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）·6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯·3_醇與127.6 mg(0.37 # mmol)3-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基）丙-卜 醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出85.8 mg(理論 值之41%)產物。 h-NMR (300 MHz，氣仿 δ=1.〇〇-1.39 (m，8H)，1.77 (me, 2H), 2.02-2.41 (m, 12H), 2.50 (me, 2H), 2.60 (me, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.12 (me, 4H), 3.74 (t, 2H), 6.72- 6.80 (m，2H)，7.03 (me, 2H)，7.10-7.22 (m, 3H)。 實例56 · 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(3,3,3·三氟丙基）磺醯 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫·5Η-苯并[7]輪婦_3_醇 157083.doc -194· 5 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9、6-'/臭己基）_8_(4· • 氟苯基）·6,7·二氫·5Η-苯并[7]輪烯小醇與98·4 mg(〇·37 mmol)2-({3_[(3,3,3_三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基）乙醇反 應。使用HPLC方法1進行純化。分離出75.6 mg(理論值之 4〇0/❶)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-(11):5=1.00-1.39 (111，8抝，2‘00-2.23 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.51-2.77 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.13-3.31 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, • 2H)，7.03 (mc，2H)，7.10-7.21 (m，3H)。 實例57 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫- 5Η-笨并 ，3-三ll丙基）磺醯 [7]輪烯-3-醇 157083.doc 195· 201204347
根據通用說明 11 ’ 130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與103.6 mg(0.37 Φ mmol)3-({3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基丨胺基）丙-丨-醇反 應。使用HPLC方法1進行純化。分離出79.7 mg(理論值之 42%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3=1.01-1.38〇，811)，1.70· 1.83 (m, 2H) 2.02-2.21 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.47 (me, 2H), 2.55-2.90 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (me, 2H), 3.74 (t, 2H)，6.71-6.81 (m，2H)，7.03 (me, 2H)，7.11-7.23 (m，3H)。 實例58 # 9-{6-[(4-氟苯甲基）{3_[(4,4 5,5 5_五氟戊基）磺醯基]丙基} 胺基]己基}_8-(4-氟苯基）_6,7_二氫_5H_苯并[7]輪烯_3醇 157083.doc •196·
S 201204347
根據通用說明U，mrngOhh mm〇i)9_(6_溴己基）_8_(4_ • 氟苯基）_6,7_二氫_5H-苯并[7]輪烯-3-醇與146.3 mg(0.37 mm〇l)N-(4-氣苯甲基）_3_[(4,4,5,5,5_五氟戊基）續醯基]丙_ 1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出15.6 mg(理 論值之7%)產物。 W-NMR (300 ΜΗζ，氯仿 Ο: δ=0·99-1_33 (m，8Η)，1.90 (me, 2Η), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.21-2.42 (m, 6H), 2.48 (t, 2H)，2.57-2.66 (m，2H), 2.90-3.00 (m，4H), 3.46 (s，2H)， 6.71-6.79 (m，2H)，6.95-7.07 (m，4H)，7.14-7.24 (m，5H)。 • 實例59 4-氟- 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3_[(4,4,5,5,5_ 五氟戊 基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5 Η-笨并輪 3-醇 157083.doc •197· 201204347
根據通用說明11，no mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與117.3 mg(0.3 6 mmol)2-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺 基）乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出48.1 mg(理論值之24%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1.03-1.24 (m，6H)，1.33 (m, 2H), 2.03-2.39 (m, 12H), 2.54 (me, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t5 1H), 6.96 (d，1H)，7.04 (tt，2H), 7.19 (m, 2H) » 實例60 4_ 氟 _8_(4_ 氟苯基）_9_{6_[(3_羥丙基）{3 [(4,4 5 5 5_五氟戊 基）磺醯基]丙基}胺基]己基}_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_ 3-醇 157083.doc •198· 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氣-8-(4- I 苯基）·6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀 _3_ 醇與 122.3 mg(0.36 111111〇1)3-({3_[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺 基）丙-1-醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出56 6 mg(理論值之27%)產物。 WNMR (300 MHz，氯仿 δ=1.02-1.24 (m，6H)，1.32 (m，2H)，1.75 (mc，2H)，2.01-2.39 (m，12H)，2·50 (mc，2H)， 2.66-2.85 (m, 6H), 3.10 (me, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.87 (t, lH) 6.95 (d，1H)，7.04 (tt，2H)，7.18 (m，2H)。 ’ 實例61 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(3,3,3_三氟丙基）并 醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氬-5H-笨并[7]輪烯_3•醇只 157083.doc 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與94.3 mg(0.36 mmol)2-({3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基） 乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出22.7 mg(理 論值之12%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿 〇: 3=1.03-1.25 (m，6H)，1-34 (me, 2H), 2.03-2.19 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.55 (me, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.23 (me, 2H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.19 (m，2H) 〇 實例62 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-羥丙基）{3-[(3,3,3_三氟丙基）磺 醯基]丙基}胺基]己基卜6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯3醇 157083.doc •200· 201204347
根據通用說明11 ’ 130 mg(0.30 nmiol)9-(6-漠己基）-4 -氟- 8- (4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯-3-醇與99.4 mg(0.36 mmol)3-({3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基） 丙-1-醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出33 mg(理 論值之17%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-di): δ = 1·〇2-1.37 (m，8H)，1.73 (me, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.44 (me, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.12 (t, 2H), 3.23 (me, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H)。 ’ 實例63 9- [6-(第三丁基卜队^义五氟戊基㈣醯基以基㈣基） 己基]-4|8-(4j苯基）_6,7_二氫·5H•苯并[7]輪稀醇 157083.doc -201 - 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與121.6 mg(0.3 6 mmol)N-第三丁基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續醢基] 丙-1-胺於6.7 mL乙腈中反應，不同之處在於不在85°C下攪 拌，而在微波中250瓦特下在180°C下處理15分鐘。使用 HPLC方法1進行純化。分離出50 mg(理論值之24%)產物。 b-NMR (400 MHz，氯仿δ=1.02-1.23 (m，15H)，1.35 (m, 2H), 1.99-2.38 (m, 12H), 2.47 (me, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.09 (me, 4H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H)，7.16-7.23 (m，2H)。 實例64 9·{6-[(2,2-二氟乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙 基}胺基]己基}-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 稀-3 -醇 157083.doc •202· 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）-4-氣-8-(4-氣苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-3-醇與95.7 mg(0.28 mmol)N-(2,2-二氟乙基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺 醯基]丙-1-胺於4 mL乙腈中反應，不同之處在於不在85 °C 下攪拌，而在微波中250瓦特下在200°C下處理15分鐘。使 用HPLC方法1進行純化。分離出25.4 mg(理論值之16〇/〇)產 物。 ^•NMR (300 MHz,氣仿-七）：δ=1·01-1.31 (m，8H)，1.91 (me, 2H), 2.04-2.44 (m, 12H), 2.62 (me, 2H), 2.66-2.81 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 4H), 5.70 (tt, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.99 (dd，1H)，7.04 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m，2H)。 實例65 4-氟-9-{6-[(4-氟苯甲基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基] 丙基}胺基]己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_ 3-醇 157083.doc -203 - 201204347
根據通用說明11，100 mg(0.23 mmol)9-(6-溴己基）_4-敗_ 8_(4-氟苯基）-6,7_二氛-5H-苯并[7]輪稀小醇與107.9 鲁 mg(0.28 mmol)N-(4-氟苯曱基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）績 醯基]丙-1-胺於4 mL乙腈中反應，不同之處在於不在85。匸 下攪拌’而在微波中250瓦特下在2〇〇。(：下處理15分鐘。使 用HPLC方法1進行純化。分離出34.2 mg(理論值之2〇〇/0)產 物0 tNMR (300 MHz,氣仿 _dl): 23 (m，6H)，i 31 (m, 2H), 1.94 (me, 2H), 2.03-2.38 (m, 12H), 2.52 (t, 2H), 2-68-2.77 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.89 (t,鲁 1H), 6.95-7.08 (m，5H), 7.14-7.25 (m，4H)。 實例66 [(裒丙基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基）己 基]-8-(3’4-二氟苯基）_6,7_二氫_5仏苯并[7]輪烯3_醇 157083.doc
S •204· 201204347
根據通用說明11，130 mg( 0.30 mmol)9-(6 -漠己基）-8-(3,4-二氟苯基）_6 7_二氫_5H&quot;苯并[7]輪烯-3-醇與115.9 mg(0.36 mmol)Kf-{3_[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}環 丙胺反應40小時。使用HPLC進行純化（XBridge C18，5 μ，100x30 mm，50 mL/min，溶劑：含0_1〇/〇甲酸之水-乙 腈 90:10 ’ 0-1 分鐘；9〇:1〇_&gt;1:99，丨_7 5 分鐘；1:99，7 5· 10分鐘）。分離出571 mg(理論值之27〇/〇)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿〇:5 = 0.34-0.52 (111，4扣，1.00· 1.24 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.71 (me, 1H), 1.95-2.39 (m, 12H), 2.43 (me, 2H), 2.60 (t, ：2H), 2.67 (t, 2H), 2.95-3.〇9 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.94 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m，2H)。 實例67 8_(3,5-二氟苯基）_9_[6-({4-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醯基]丁基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5 Η-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc • 205- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與103.4 111经（0.42 111111〇1)4-[(4,4,4-三氟丁基）續醯基]丁-1-胺反應。 使用HPLC方法1進行純化。分離出48.4 mg(理論值之27%) 產物。 *H-NMR (400 MHz,氣仿-d!): δ= 1.00-1 ·23 (m，6H), 1.37 (me, 2H), 1.82 (me, 2H), 1.92 (me, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.06 (q, 4H)，6.66-6.78 (m，5H)，7.11 (d，1H)。 實例68 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -206- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-8-(3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪浠-3-醇與93.6 mg(0.36 mmol)N-曱基-5-[(3,3:,3-三氟丙基）磺醯基]戊-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出96.7 mg(理論值 之53%)產物。
iH-NMR (400 MHz，氯仿δ = 1.03-1.24 (m，6H), 1.37 (me, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.65 (me, 2H), 1.91 (me, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (me, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.06 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H)，7.12 (d，1H)。 實例69 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3,3,4,4,4-五氟 丁基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]_6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯_3•醇 157083.doc •207· 201204347 p
根據通用說明η ’ 13〇 mg(0.30 mmol)9 (6漠己基 二 氟苯基 ）-6,7- 二氫 -5H_ 苯并 [7] 輪缔·3-醇與 ι〇6 5 mg(0.36 mmol)N-曱基-4-[(3,3’4,4,4_ 五氟 丁基）績醯基]丁 _ 1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出i〇i 5 mg(理 論值之52%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-d!): δ=1·03-1.24 (m 6H) 1 37 (me, 2H), 1.79 (me, 2H), 1.93 (me, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.47 (me, 2H), 2.55-2.70 (m, 6H), 3.12 (me, 2H)，3.23 (me, 2H)，6.67-6.78 (m，5H)，7.12 (d，1H)。 實例70 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]_6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc • 208· 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇l)9-(6-漠己基）-8- (3,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪埽_3-醇與93.6 mg(0.3 6 mmol)N-曱基-3-[(5,5,5-三氟戊基）確驢基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出80 mg(理論值之 44%)產物。 W-NMR (500 MHz，氣仿-dj δ=1·04·1·ΐ6 (m，4H)，1.21 (quin, 2H), 1.31 (me, 2H), 1.75 (me, 2H), 1.95 (me, 2H), 2.05-2.22 (m, 8H), 2.32-2.40 (m, 7H), 2.61 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.02 (me, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H)。 實例71 8-(3,4-二氟苯基）·9_[6-(甲基{5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯_3-醇 157083.doc 209· 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmo 1)9-(6 -漠己基）8 (3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與93 6 mg(0.36 mmol)N-甲基-5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]戊4胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出99.7 mg(理論值 之54%)產物。 (m&gt; 6H), 1.30. (m&gt; 2H), 1.91 2·38-2.48 (m， 3-06 (t, 2H), (m，旧)，7.03 WNMR (400 MHz,氣仿-dl): δ=1.02-1.24 1.41 (m，2Η)，1.46-1.56 (m，2Η)，1.60-1.69 (me, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 5H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H) 3.20 (me, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (me，1H)，7.09-7.18 (m, 2H) » 實例72 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3,3,4,44 x &amp; 立氣丁龙 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯 丞）磺醯 醇 157083.doc -210- 201204347
F
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇1)9、（6漠己基）·8_ (3,4-二氟笨基）-6,7_二氫_5Η_苯并[7]輪烯醇與Η。 mg(0.36 mm〇1)N-甲基 _4_[(3,3,4,4,4_五氧丁基）確醯基]丁-1-胺反應。使用HPLC方法i進行純化。分離出ι〇〇7叫（理 論值之52%)產物。
WnMR (400 MHZ，氯仿-d丨）：54.03125 (m，6H)，127_ 1.38 (m, 2H)} 1.70-1.80 (m, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30-2.44 (m, 7H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.12 (t, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7·04 (mc，1H)，7.09-7.18 (m，2H)。 實例73 8-(3,4-二氣苯基）-9-[6-(曱基{3_[(5,5,5-三l戊基）確醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc •211 · 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇1)9_(6溴己基）8_ (3,4-二敗苯基）-6,7-二氫·5Η_苯并[7]輪烯_3醇與％ 6 mg(0·36 mmol)N-曱基-3-[(5,5,5-三乳戊基）確醯基]丙小胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出79 (理論值之 43%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿-&lt;11):3=1.〇〇-1.25(111611)128- 1.40 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.94 (me, 2H), 2.02-2.24 (m, 8H)S 2.36 (t, 2H), 2.39-2.48 (m, 5H), 2.60 (me, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.03 (me, 2H), 3.10 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H)，7.03 (ddd，1H)，7.08-7.18 (m，2H)。 實例74 9-{6·[(2-氟乙基）{3-[(4,4,5,5,5•五氟戊基）磺醯基]丙基}胺 基]己基}-8-(4-氟苯基）·6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -212- 201204347
根據通用說明 11，100 mg(0.24 mm〇i)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7_二氫-5H-苯并[7]輪稀·3_醇與94.7 nig(0.29 mmol)N-(2-氟乙基）-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙-l-胺反應’但於10mL乙腈中在回流下攪拌72小時。使用 HPLC方法1進行純化。分離出16丨mg(理論值之1〇%)產 物。 iH-NMR (300 MHz，氯仿-(11):3=1.〇2-1.34(111，811)，1.93-2.47 (m, 14H), 2.57-2.79 (m, 5H), 2.84 (me, 1H), 3.03-3.15 (m，4H)，4.52 (me，2H)，6.72-6.79 (m，2H)，7.04 (me, 2H)， 7.13-7.23 (m，3H)。 實例75 8-(4-氟苯基）_9-[6-(曱基{4-[(3,3,4,4,4_五氟丁基）磺醯基]丁 基}胺基）己基]-6,7_—氫_5^-求并[7]輪稀_3_醇 157083.doc •213- 201204347
根據通用說明u ’ no mg(〇.3l mm〇1)9 (6漠己基）8 (4_ 氣苯基）-M-二氫-5H-苯并m輪稀·3_醇與1U i mg(〇37 mm〇1)N-甲基-4-[(3,3,4,4,4_五氟丁基）續醯基]丁小胺反 應。使用肌c方法丄進行純化1離出1〇6 2呵(理論值之 54%)產物。 1·01·1.25 (m, 6H), 1.27-(mc，2H)，2.03-2.17 (m， (m，6H)，3.11 (me, 2H)， 2H)，7.03 (tt，2H)，7.11- ’H-NMR (300 MHz，氣仿-七）：δ = 1.39 (m，2Η)，1.76 (mc，2Η)，1.92 4H)，2.30-2.45 (m，7H)，2.53-2.73 3.19-3.27 (m，2H)，6.70-6.77 (m， 7.22 (m，3H)。 實例76 8-(4-氟苯基）·9-[6-(曱基{5-[(3,33 =备 ’二氟丙基）磺醯基]戊基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪締_3醇 157083.doc •214· 201204347
_ 根據通用說明 11，130 mg(0.3 1 mm〇l)9-(6-漠己基）-8_(4- 敗苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與97.7 mg(0.37 mm〇1)N-曱基-5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]戊-1-胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出92.6 mg(理論值之50%)產 物。 A-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3=1.00-1.25 (111，611)，1.28-1.41 (m, 2H), 1.52 (me, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.91 (me, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.40-2.51 (m, 5H), 修 2.55-2.78 (m, 6H), 3.07 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.71-6.78 (m，2H), 7.03 (tt, 2H)，7.10-7.22 (m，3H)。 實例77 8·(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺 基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -215- 201204347
根據通用說明 11，1500 mg(3.59 mniol)9-(6-漠己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與1066.5 mg(4.31 mmol)4-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醯基]丁-卜胺在 80°C 下反應。用矽膠60進行純化（溶劑：二氯甲烷、二氣曱烷-甲醇95:5、90:10及85:15)。分離出11〇〇 mg(理論值之52%) 產物。 iH-NMR (300 MHz,氣仿·(!〇: δ=1.〇5-1.24 (m，6H)，1.32 (me, 2H), 1.63 (me, 2H), 1.89 (me, 2H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.97-3.08 (m, 4H), 6.67-6.73 (m, 2H)，7.03 (t, 2H)，7.12-7.23 (m, 3H)。 實例78 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫基]丙 基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc •216- 201204347
F
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與99.2 mg(0.37 mmol)N-甲基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫基]丙-1-胺反應。 使用HPLC方法1進行純化。分離出76 mg(理論值之41%)產 物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-d^ δ=0.99-1.26 (m，6H), 1.37 (me, 2H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.02-2.26 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.43-2.65 (m, 11H), 2.78 (me, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (tt，2H)，7.10-7.22 (m，3H)。 實例79 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(5,5,6,6,6-五氟己基）磺醯基]丙 基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -217- 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟本基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3_醇與116.4 mg(0.37 mmol)N-甲基_3-[(5,5,6,6,6-五氟己基）磺醯基]丙-卜胺反 應。使用HPLC方法1進行純化。分離出86 mg(理論值之 43%)產物。 W-NMR (400 MHz，氣仿 δ=ΐ_〇ι·ι.24 (m，6H)，1.30 (mc，2H)，1.74-1.84 (m，2H)，1.96 (mc，2H)，2.02-2.18 (m， 8H), 2.31-2.40 (m, 7H), 2.62 (me, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.04 (me, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m，3H)。 實例80 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc •218· 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mm〇i)9-(6-溴己基）-8-(4-II 本基）-6,7- 一 氣-5H-苯并[7]輪締·3-醇與 97.7 mg(0.37 mmol)N-甲基-3-[(5,5,5-三氟戊基）續醯基]丙-1_胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出1〇2 mg(理論值之55%)產 物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-d!): δ=0_99-1.27 (m，6H)，1.40 (me, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.47 (me, 5H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.07 (me, 2H)，3.17 (t，2H)，6.76-6.83 (m，2H) 7.04 (tt，2H)，7.12-7.22 (m，3H)。 實例81 N-{6-[8-(4-氣苯基）-3·經基- 6,7·_ 二 Μι_5Η -本弁[7]輪缚 _ 9 _ 義] 己基}-Ν-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺酿基]丁基}甘胺酸笨甲龜 157083.doc •219· 201204347
F
根據通用說明 11，96 mg(〇.23 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-敗苯基）_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與100 mg(0.25 mmol)N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）續醯基]丁基}甘胺酸苯曱酯 在80°C下反應30小時。使ffiHPLC進行純化（XBridge cis， 5 μ , 100x30 mm，54 mL/min ,溶劑：含〇_1〇/0 甲酸之水-乙 腈70:30-&gt;30:70，（M2分鐘）。合併之溶離份用氨中和且藉 由蒸發濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水洗滌2次， 經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。產物在乾燥箱中5〇。〇下乾 燥。分離出15 mg(理論值之8%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿 δ=1.00-1.31 (m，8H)，1.53 (quin, 2H), 1.84 (me, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.22-2.43 (m, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.27 (s，2H)，5.11 (s, 2H), 6.69-6.77 (m，2H)，7.03 (mc， 2H)，7.13-7.23 (m，3H)，7.30-7.39 (m，5H)。 實例82 N-{6-[8-(4-|L 苯基）-3-經基·6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀·9 基] 157083.doc •220· 201204347 己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}甘胺酸甲酯
在室溫下於 2.5 mL DMF 中攪拌 130 mg(0.22 mmol)8-(4- 氟苯基）-9-[6-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺酿基]丁基}胺基）己 基]6,7-一虱-5H-笨并[7]輪烯-3-醇與 37.5 mg(〇.25 mmol)溴 乙酸甲酯及92.3 mg(0.67 mmol)碳酸鉀24小時。蒸發反應 物至乾燥且在添加水後用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機 相用水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽膠 • 60進行純化（溶劑：二氣甲烷、二氯甲烷-曱醇95:5)。分離 出105 mg(理論值之64%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿 δ=1·〇1-1·32 (m , vui，8Η)，1.5 7 (mc，2H)，1.87 (me, 2H)，2.00-2.21 (m, 6H)，2 24 2 45 ( 6H), 2.53 (me, 2H), 2.62 (me, 2H), 3.00-3.10 (m ’ 、u’ 3 24 (s，2H), 3.68 (s, 3H)，6.71-6.77 (m，2H), 7.03 (tt 7·22 (m，3H)。 實例83 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基-6,7-.二 v 7.14. 基] 二氫-5H-笨并[7]輪烯 157083.doc •221 - 201204347 己基}-1^-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}_0_丙胺酸甲酯
在室溫下於 2.5 mL DMF 中攪拌 130 mg(〇22 mm〇1)8_(4_ 氟笨基）-9-[6-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基）胺基）己 基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與 40.9 mg(〇.25 mmol)3-漠丙酸曱醋及92.3 mg(0.67 mmol)碳酸鉀24小時。蒸發反 應物至乾燥且在添加水後用乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機相用水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽 膠60進行純化（溶劑：二氣甲烷、二氣甲烷甲醇98:2及 95:5)。分離出112 mg(理論值之π%)產物。 tNMR (300 MHz，氣仿 _dl): δ吐0(M 29 (m，8H)，i 52 (quin, 2H), 1.75-1.88 (m3 2H), 2.03-2.43 (m, 16H), 2.62 (mc，2H)，2.68 (t，2H)，2.95-3.08 (m，4H)，3 64 (s，3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H) 〇 實例84 4H(4-氣苯基）·9]6_[{3_[(4,4,5,5,5·五氟戊基）續酿基] 丙基}(2,2’2-三氟乙基）胺基]己基卜6 7二氣_5η苯并⑺輪 157083.doc 201204347 烯-3-酵
F
根據通用說明11，1〇〇 mg(0.23 mmol)9-(6-漠己基）-4-敗-8-(4-氟苯基）_6,7_二氫_5H_苯并[7；]輪烯_3_醇與100.7 mg(0.28 mm〇l)3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]-N-(2,2,2-三 氟乙基）丙-1-胺於6.7 mL乙腈中反應，且在200°C下於微波 中250 W下輻射15分鐘。使用HPLC進行純化（HPLC方法1 及XBridge C18，5 μ，100x30 mm，50 mL/min，溶劑：含 0-1% 曱酸之水-乙腈 90:10，0-]分鐘；90:10-&gt;0··100，1-7.5 分鐘；0:100，7.5-10分鐘）。分離出14.4 mg(理論值之8%) 產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-&lt;11):5=0.99-1.36 (〇1，811)，1.81-1.99 (m, 2H), 2.02-2.39 (m, 10H), 2.46 (me, 2H), 2.62-2.80 (m, 4H), 2.88-3.13 (m, 6H), 6.82-7.11 (m, 4H), 7.14-7.23 (m，2H)。 實例85 157083.doc -223 - 201204347 4-l-9-{6-[(2-氟乙基）{3_[(4 4,5 5,5_五氟戊基）磺醯基]丙 基}胺基]己基}-8-(4-氟苯基）_6,7_二氫_5H_苯并[7]輪烯_ 3-醇
根據通用說明11，於1〇 mL乙腈中在回流下攪拌1〇〇 mg(0.23 mm〇l)9-(6-溴己基）_4·氟 _8_(4_ 氟苯基）6 7 二氫 _ 5H-本并[7]輪稀-3-醇與 90.8 mg(0.28 乙基）· 3 [(4,4,5,5,5 -五氣戊基）項酿基]丙_ι_胺72小時。使用Hp lc 方法1進行純化》分離出12.8 mg(理論值之7%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿-di): δ=1.02-1.25 (m, 6H) 1 34 (me, 2H), 2.00-2.39 (m, 12H), 2.53 (me, 2H), 2.67-2.88 (m, 5H), 2.94 (me, 1H), 3.04-3.17 (m, 4H), 4.58 (dt, 2H) 6 90 (t，1H)，6.98 (d，1H)，7.05 (tt, 2H)，7.15-7.23 (m，2H)。 實例86 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6·(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯·3_醇 157083.doc -224- 201204347
； F F
H3C、N^^S
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與95.1 mg(0.36 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫基]丙-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出62 mg(理論值 之34%)產物。 'H-NMR (300 MHz, IL^-dO： 5=1.01-1.24 (m, 6H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 2.03-2.26 (m, 6H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H)，7.15-7.22 (m，2H)。 實例87 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯-3-醇 157083.doc •225 · 201204347
F
N l\
F F
根據通用說明11 ’ 130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-4-氟-8-(4·氟苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪烯_3-醇與93.6 mg(0.36 mmol)N-甲基-3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醢基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出67 mg(理論值之 36%)產物。 W-NMR (500 MHz，氯仿-d〗）：δ=1.04-1.14(ιη，4Η)，1.15-1.22 (m, 2Η)，1.31-1.39 (m，2Η)，1.75 (quin, 2Η)，1.95 (mc， 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.32-2.37 (m, 5H), 2.40 (me, 2H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.01 (me, 2H), 3.08 (me, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d，1H), 7·05 (me，2H)，7.16-7.21 (m, 2H)。 實例88 4-({6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羥基-6,7_ 二氫 _5H_ 苯并[7]輪烯·9_ 基]己基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺酿基]丁基}胺基）丁酸曱酯 157083.doc 201204347
# 在室溫下於2.5 mL DMF 中攪拌 130 mg(0.22 mmol)8-(4-l苯基）_9-[6-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）己 基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-3-醇與 44.3 mg(0.24 mmol)4-溴丁酸甲酯及92.3 mg(0.67 mmol)碳酸鉀72小時。蒸發反 應物至乾無且在添加水後用二氣甲烧萃取3次。合併之有 機相用水洗滌3次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽 膠60進行純化（溶劑：二氣曱烷、二氣曱烷-曱醇98:2及 95:5)。分離出1〇5 mg(理論值之69%)產物。 • W-NMR (300 MHz，氯仿-(11):3=1.〇〇-1.28(111，81^，1.48-1.61 (m，2H)，1.71 (me, 2H)，1.84 (me, 2H)，2.00-2.45 (m， 18H), 2.62 (me, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 3.66 (s, 3H) 6 71- 6.78 (m，2H)，7.03 (tt，2H)，7.14-7.23 (m，3H)。 實例89 Ν-{6-[8·(4-氟苯基）-3羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_9基] 己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基丨乙醯胺 157083.doc •227· 201204347
在室溫下於2.6 mL DMF 中攪拌 130 mg(0.22 mm〇l)8-(4-氟苯基）-9-[6·({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）己 基]_6,7-二氫·5Η-苯并[7]輪烯-3-醇與 46.4 mg(0.26 mmol)乙 g文_4_硝基本基酯24小時。蒸發反應物至乾燥，溶解於乙酸 乙醋中’用飽和碳酸鈉溶液洗滌1次且用水洗滌3次，經硫 酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。使用HPLC方法1進行純化。分 離出75.1 mg(理論值之54%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿 0:5=1.02-1.26 (m，6H),l. (m， 2H)， 1.58-1.72 (m， 2H)， 1.80 (mc， 2H)， 1.97-2.21 (m, 9H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.97-3.31 (m，8H)，6.70-6.79 (m，2H)，7.04 (tt，2H)，7.12-7.23 (m， 3H)。 實例90 ({6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-9_基] 己基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）乙腈 157083.doc -228- 201204347
+在室溫下於2 mL DMF中㈣⑽mg(〇 17 mm〇i)8(4氣 苯基）9-[6-({4-[(4,4,4-三氟丁基）續醯基]丁基}胺基）己基]_ 6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀 _3_ 醇、71 mg(〇5i _〇ι)碳酸納 及22.6 mg(〇.19 mmol)溴乙腈5小時。藉由蒸發濃縮且在添 加水後與二氣曱烷一起振盪3次。合併之有機相用水洗滌3 次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。使用HpLC方法i進行 純化。產物溶離份溶解於二氣甲烷中，用5%碳酸氫鈉溶 液及水洗滌，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽膠6〇進 行純化（Biotage，IS〇lera，溶劑：二氣甲烷，梯度二氣甲 院-曱醇100:0-&gt;80:20)。獲得42.5 mg(理論值之40%)產物。 iH-NMR (400 MHz,氯仿 〇: δ=1.05-1.30 (m，8H)，1.59 (me, 2H), 1.87 (me, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 3.48 (s 2H), 5.18 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H) 7.15-7.23 (m，3H) 〇 實例91 157083.doc -229- 201204347 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9_基] 己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}曱烷磺醯胺
含30.6 mg(0.27 mmol)甲烧續醢氯之1 mL二氣曱烧逐滴 添加至含 130 mg(0.22 mmol)6-(4-氟苯基）-5-{6-[4-(4,4,4-三 氟丁院-1-續酿基）-丁基胺基]•己基-二氫-7H-苯并環 庚-2-醇及27 mg(0.27 mmol)三乙胺之1.5 mL二氣曱院中。 在至溫下授拌24小時。添加27 mg(0.27 mmol)三乙胺及3〇 mg(0.26 mmol)甲烷磺醯氣且在室溫下攪拌3小時。用二氯 甲烷稀釋’用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌丨次且用水洗務3次， 經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。用矽膠6〇進行純化（溶 劑.二氯甲院、二氣甲烧-曱醇98:2)。分離出12〇 mg(理論 值之73%)中間物。 在室溫下於2.5 mL甲醇中攪拌92_5 mg(〇.l3 mm〇l)8-(4-氟本基）-9-{6-[(甲基續醯基）{4-[(4,4,4-三氟丁基）續醯基] 丁基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3·基甲烷磺酸 酯與20 mg(0.50 mmol)氫氧化鈉24小時。添加〇·5 mL 2 Μ 157083.doc •230· 201204347
NaOH且在室溫下攪拌24小時並在“它下攪拌8小時。移除 揮發性成力，殘餘物溶解於水中，用擰檬酸中和且與二氯 甲烷一起振盪3次。合併之有機相用水洗滌2次，經硫酸鎂 乾燥且藉由蒸發濃縮。使用HPLC方法1進行純化。分離出 42.8 mg(理論值之52%)產物。 lH-NMR (400 MHz,氯仿-dO: δ=1·〇7-1·24 (m，6H)，1.39 (mc，2H)，1.69 (mc，2H)，1.88 (mc，2H)，2.04-2.20 (m，6H)， 2.27-2.40 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.98- 3.08 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H)，7.15-7.22 (m，3H) 〇 實例92 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2_經乙基）《4_[(4,4,4_三氟丁基）確醯 基]丁基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇
根據通用說明 11 ’ 13〇 mg(〇.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-511-苯并[7]輪烯_3-醇與108.9 1^(0.37 mmo 1)2-({4-[(4,4,4-二氟丁基）碍酿基]丁基}胺基）乙醇在 157083.doc •231 · 201204347 80°C下反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出36 mg(理 論值之18%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿 δ=1.01-ΐ.37 (m 8H) 1 78 (me, 2H), 1.91 (me, 2H), 2.04-2.21 (m, 6H) 2 25-2 43 (m 4H), 2.54 (me, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.67 (me, 2H), 2.73 (me, 2H), 2.81 (me, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.74 (mCj 2H) 6.73-6.80 (m，2H)，7.04 (tt，2H)，7.13-7.22 (m，3H)。 實例93 8-(4-敗苯基）-9-[6-([(2S)-2-經丙基]{4_[(4,4,4_三氣 丁基）續 醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪婦_3_醇
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4- 氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇與114」mg(〇 37 mmol)(2S)-l-({4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）丙_ 2-醇在8(TC下反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 31.6 mg(理論值之16%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿 〇: δ=1.〇〇] 40 (m，11H)，1.65· 157083.doc •232 · 201204347 1.96(m，4H)，2.02-2.21(m，6H)，2.25-2.42 (m，4H)，2.45-2.79 (m，8H)，2·98-3·11 (m，4H)，3.95 (mc，1H)，6.71-6.80 (m，2H)，7.04 (tt，2H)，7.1i_7.23 (m，3H)。 實例94 1^-{6-[8-(4-氟苯基）-3-經基_6,7-二氫-511-苯并[7]輪歸_9_基] 己基卜N-{ 4-[(4，4,4-三l 丁基）確酿基]丁基}甘胺酸
在室溫下於4 mL曱醇中攪拌1〇〇 mg(〇 15 mm〇1)Nj6_[8_ # (4-氟苯基羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}- N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}甘胺酸曱酯與4〇 mg(l.00 mmol)氫氧化鈉隔夜。用1〇%棕檬酸水溶液調節至 pH 5-6，隨後藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於水中且用二氯 甲烷萃取4次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃 縮。使用HPLC方法1進行純化。分離出5〇 7 (理論值之 52%)產物。 H-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5=0.96-1.34 (111，811)，177- 2.00 (m, 4H), 2.02-2.19 (m, 6H)S 2.26-2.43 (m, 4H), 2.59 157083.doc -233 · 201204347 (me, 2H), 2.70 (me, 2H), 2.88 (me, 2H), 3.07-3.22 (m 4H), 3.49 (s’ 2H)，6.76 (d，1H)，6.86 (dd, 1H)，7_〇3 (tt，2H)， 7.09-7.22 (m，3H)。 實例95 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-經基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基] 己基}-Ν-{4-[(4,4,4·三氟丁基）磺醯基]丁基丙胺酸
在室溫下於3 mL甲醇中攪拌100 mg(〇 15 mm〇1)N{6_[8_ (4-氟苯基）-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基]己基}_ &gt;1-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}_卜丙胺酸甲酯與4〇 mg(1.00 mmol)氩氧化鈉隔夜。用1〇%棕檬酸水溶液調節至 pH 5-6，隨後藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於水中且用二氣 甲烧萃取4次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃 縮。使用HPLC方法1進行純化。分離出54 mg(理論值之 55%)產物。 ^-NMR (300 MHz，氣仿-山）：5=1.02-1.34 (111，811)，1.72- 1.97 (m, 4H), 2.00-2.21 (m, 6H)S 2.25-2.41 (m, 4H), 2.49 157083.doc 234· 201204347 (me, 2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.78 (me, 2H), 2.92 (me, 2H) 3.03-3.15 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.03 (mc 2H)，7.11-7.23 (m, 3H)。 實例96 4-({6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基-6,7·二氫-5H-苯并輪稀 _9 基]己基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）丁酸
在室溫下於4 mL曱醇中攪拌98 mg(〇14 mm〇1)4({6[8
(4-氟苯基）-3-經基-6,7-二氫_5H_笨并[7]輪烯_9_基]己 基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基丨胺基）丁酸曱酯與 mg(1.00 mmol)氫氧化鈉隔夜。用1〇%棕檬酸水溶液調節至 pH 5-6,隨後藉由蒸發濃縮。殘餘物溶解於水中且用二氣 甲炫萃取合併之有機相經硫酸㈣燥且藉由蒸:濃 縮。使用HPLC方法1進行純化 51%)產物。 分離出49 mg(理論值之 iH-NMR(3〇〇MHz，__di)mi 39(m 8H) i 72 ㈣（m，6Η)，2.(Π-2·21 (m，6H)，2 25 2 43 (m，4H)，2 46 157083.doc -235 - 201204347 2.66(m，6H)，2.69-2.85 (m，4H)，3.〇2-3.l5(m 4H)，6.75-6.83 (m，2H)，7.03 (mc，2H)，7.12 (d，1H)，7.18 (mc，2H)。 實例97 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯 基]丙基}胺基]己基}_6,7-二氫-5 Η-苯并[7]輪綿·_3-醇
根據通用說明 11，130 mg(0.31 ππη〇1)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與103.6 mg(0_37 mmol)2-({3-[(4,4,4-三氟丁基）績醯基]丙基}胺基）乙醇在 80°C下反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出46·3 mg(理論值之24%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-d丨）：δ=〇.99·1·36 (m，8H)，2.03_ 2.22 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.50 (me, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 4H), 3.09 (me, 4H), 3.71 (me, 2H), 6.71-6.80 (m，2H)，7.04 (tt，2H)，7.13-7.23 (m，3H) 〇 實例98 8-(4-氟苯基）-9-[6-([(2R)-2-羥丙基]{4-[(4,4,4-三氟 丁基）橫 •236· I57083.doc 201204347
醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）_8_(4_ 氟苯基）-6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯-3 -醇與114.1 mg(0.37 mmol)(2R)-l-({4-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醯基]丁基}胺基）丙_ 2-醇在80°C下反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 67.2 mg(理論值之34%)產物。
h-NMR (300 MHz，氯仿-(11):5 = 1.〇1-1.38(111，1111)，1.62-1.77 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.75 (m, 12H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H)，7.12-7.23 〇, 3H)。 實例99 2-氟1-8-(4-說苯基）_9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氣戍基）續酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -237- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-2-氟· 鲁 8-(4-敗苯基）_6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與I24·3 mg(0.42 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）績醯基]丙- 1- 胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出52.0 mg(理 論值之27%)產物。 iH-NMR (300 MHz，氯仿-d,): δ=1.03-1.25 (m，6H)，1.33 (me, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.52-2.68 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H)。 # 實例100 2- H-8-(4-氣苯基）-9-{6-[(2-經乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五 戊 基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯- 3- 醇 157083.doc * -238 - S» 201204347
F
根據通用說明11，130 mg(0.3 0 mmol)9-(6-溴己基）-2-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與136.8 mg(0.42 mmol)2-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺 基）乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出25.0 mg(理論值之12%)產物。 iH-NMR (300 MHz，氣仿-1): δ=1·02-1.25 (m，6H), 1.32 (me, 2H), 2.01-2.38 (m, 12H), 2.46-2.62 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H)，7.14-7.22 (m, 2H)。 實例101 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -239- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-漠己基）-2 -敦-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與109.2 mg(0.42 mmol)N-曱基-4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出66.7 mg(理論值 之36%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-山）：δ=1·02-1·25 (m，6H)，1.38 (me, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.89 (me, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.23-2.41 (m, 7H), 2.46 (me, 2H), 2.55 (me, 2H), 2.62 (me, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.13-7.21 (m，2H) » 實例102 2-a-8-(4-敦苯基）_9-[6-(甲基{3-[(5,5,5-三敗戊基）罐醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪稀_3醇 157083.doc • 240- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-漠己基）_2 -敦-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與109.2 mg(0.42 mmol)N-曱基-3-[(5,5,5·三氟戊基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出40.0 mg(理論值 之22%)產物。 h-NMR (300 MHz，氯仿-£11):3 = 1.01-1.25(111，611)，1.27-1-41 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93 (me, 2H), 2.01-2.23 (m, 8H), 2.31 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (me, 2H), 2.57 (me, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (me, 2H), 3.08 (me, 2H), 6.84 (d，1H)，6.95-7.08 (m，3H)，7.14-7.21 (m，2H)。 實例103 氟苯基）冬{6_[(2_經乙基）{3_[(4，m-三氟丁基）續 酿基]丙基}胺基]己基}_6,7_二氫.苯并m輪杯醇 157083.doc •241 · 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-2-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯-3-醇與115.9 mg(0.42 mmol)2-({3-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醯基]丙基}胺基） 乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出23.0 mg(理 論值之12%)產物。 W-NMR (300 MHz,氣仿-(!1):5=1.01-1.25(111,611)，1.26· 1.39 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H) 2 51 (me, 2H), 2.58 (me, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (t 4H)，3.67(t，2H)，6.85(d，lH)，6.96-7.09 (m，3H)，7l4_ 7_22 (m，2H)。 實例104 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{4·[(4,4,4-三氟丁美）磺 酿基]丁基}胺基]己基}-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯醇&amp; 157083.doc •242· 201204347
根據通用說明 11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-通 ρ» * G基）_2-氟一 8_(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3、酿&amp; 畔與121.8 mg(0_42 mmol)2-({4-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醯基]丁男^ mg(理 乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出3〇 〇胺基） 論值之16%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-cM: δ=1·02-1.40 QtJ、 5 1.67- 1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.03-2.21 VUs 6H), 2.25&gt; 2.42 (m, 4H), 2.52 (me, 2H), 2.58 (me, 2H), ο . 8 (t，2H) (d，1H)， 2.75 (t，2H)，3.00-3.11 (m，4H)，3.68 (t，2H)，6 86 ’ 6.97-7.09 (m，3H)，7.14-7.22 (m，2H)。 實例105 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5’5,5-五氡戊基）辟酉 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 1570S3.doc -243- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇l)9-(6-溴己基）-2-氟-8-(4-氟苯基）_6,7_二氫_5H_苯并[7]輪烯_3_醇與11〇 〇 mg(0.42 mm〇l)N-曱基 _4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丁_ 1- 胺反應22小時。使用HPLC方法！進行純化。分離出4〇〇 mg(理論值之20°/。）產物。 H-NMR (400 MHz,氣仿-山）：δ=1.〇5-1.24 (m，6H) 1 36 (me, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89 (me, 2H), 2.02-2.44 (m, 15H)，2.49-2.62 (m, 4H)，3.01-3.11 (m，4H)，6 83 (d, 1H)， 6.98 (d，1H)，7.00-7.08 (m，2H)，7.15-7.21 (m，2H)。 ’ 實例106 2- Il-8-(4-敗苯基）冬[6-(甲基{4-[(3,3,3_三氟丙基）續醯基] 丁基}胺基）己基]_6,7·二氫_5H_苯并[7]輪稀_3•醇 157083.doc •244· 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）_2_氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與88·6 mg(0.36 mmol)N-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁小胺 反應22小時。使用HPLC方法1進行純化。分離出46·0 mg(理論值之24%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿 δ=1.04-1.23 (m，6H)，1.37 (me, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.90 (me, 2H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (me, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.09 (me, 2H), 3.19 (me, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H)。 實例107 2-氟-8-(4-氟苯基）-9·[6_(甲基{5_[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -245· 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-漠己基）·2 -氟i-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與93.6 mg(0.36 mmol)N-甲基-5-[(3,3,3-三氟丙基）續醯基]戊-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出34.5 mg(理論值 之19%)產物。 h-NMR (400 MHz，氯仿-(11):5=1.〇4-1.24(111，611)，1.31-1.42 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.62 (me, 2H), 1.90 (me, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (me, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.06 (me, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m，2H)。 實例108 8-(4-氟苯基）_9-{6-[(2-羥乙基）(3_{[3,4,4,4_四氟·3_(三氟曱 基）丁基]磺醯基}丙基）胺基]己基}-6,7-二氫-5Η-笨并[7]輪 烯-3-醇 157083.doc •246· 201204347
F
根據通用說明 11，130 mg(〇.31 m«i〇l)9-(6-溴己基）-8-(4- 氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-3 -醇與135·8 mg(0·37 111111〇1)2-[(3-{[3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺醯基}丙 基）胺基]乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 26.4 mg(理論值之12%)產物。 ^-NMR (300 MHz，氣仿-d,): δ=1.〇1·1.28 (m，6H)，1.47 (me, 2H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.58-2.79 (m, 6H), 3.06 (me, 2H), 3.22 (me, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.94 (me, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m，3H) o 實例109 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-經乙基）（4_([3,4,4,4-四氟-3-(三氟曱 基）丁基]磺醯基}丁基）胺基]己基}-6,7-二氮-5H-笨并輪 烯-3-醇 157083.doc -247- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.3i m 氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸 mm〇l)9-(6-溴己基）-8-(4-啼-3-醇與 141.0 mg(0.37 mmol)2-[(4-{[3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺醯基}丁 基）胺基]乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出 47.1 mg(理論值之21%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-dj δ=1.〇3-1.28 (m，6H)，1.49 (me, 2H), 1.93-2.19 (m, 8H), 2.37 (me, 2H), 2.57-2.75 (m, 4H), 2.82 (me, 2H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.20-3,33 (m, 4H), 3.98 (me，2H)，6.79-6.86 (m，2H)，7.04 (tt，2H)，7.14-7.22 (m，3H)。 實例110 8-(4-|L 苯基）-9-{6-[甲基（3·{[3,4,4,4 -四氟^3-(三氟甲基）丁 基]續醯基}丙基）胺基]己基卜6,7-二氫-5 Η-苯并[7]輪締_ 3-醇 157083.doc -248- 201204347
根據通用說明u，U0 mg(0.3! mm〇1)9 (6漠己基）·8_(4_ 氣苯基）-6,7-二氮-5H_苯并[7]輪烯·3_醇與l24 6呵(〇 37 甲基-3-{[3,4,4,4-四氣-3_(三氟甲基）丁基]續醯基} 丙-1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出461 mg(理論值之22%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=1.02-1.34 (111，811)，1.98- 2.16 (m, 6H), 2.21-2.30 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 4H), 3.14 (me, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 6.7〇. 6.77 (m, 2H), 7_03 (tt，2H), 7.12-7.22 (m，3H)。 實例111 8-(4-氟苯基）-9-{6-[甲基（4-{[3,4,4,4-四氟-3-(三敦甲基）丁 基]增酿基} 丁基）胺基]己基}-6,7 -二氮-5H-笨并[7]輪稀 3-醇 157083.doc .249· 201204347 F c
根據通用說明 11，130 mg(0.31 mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與129.8 mg(0.37 mmol)N-甲基-4-{[3,4,4,4-四氟-3-(三氟曱基）丁基]石黃醯基} 丁 -1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出61.2 mg(理論值之28%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-d,): 5=1.02-1.39 (m，8H)，1.65 (me, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.31-2.45 (m, 4H), 2.56-2.75 (m, 4H), 3.09 (me, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H)，7.12-7.23 (m，3H)。 實例112 8-(4-氟苯基）-9-[6-({3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙基}胺 基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc - 250- 201204347
HN \\
根據通用說明 11，500 mg(l.20 mmol)9-(6-漠己基）-8_(4_ 氟笨基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-3 -醇與385 1 mg^ 56 mmol)3-[(5,5,5-三氤戍基）磺醯基]丙-1-胺反應。用石夕膠6〇 進行純化（溶劑· 一氣甲院、二氣甲燒-曱醇95:5及90:10)。 分離出330 mg(理論值之47%)產物。 W-NMR (300 MHz，氯仿-d1): δ=1.ow.h (m，8H)，174 (mc，2H)，1.88-2.21 (m，10H)，2.35 (me, 2H), 2.46 (t，2H)， 2.62 (me, 2H)’ 2·73 (t，2H)，3.01 (mc，2H)，3 〇9 (mc，2H)， 6.70-6.77 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H) 〇 實例113 胺基）己基]-6,7·二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc -251 - 201204347
階段1 在氨氣氛圍（3巴）中50C下，2 g 9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯 基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇於3〇 mL甲醇中在壓力 反應範疇内反應不超過5小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶 液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經 硫酸鈉乾燥且藉由蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析（二氣甲 烷/曱醇）純化後，獲得474 mg 9-(6-胺基己基）-8-(4-氟苯 基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇。MS (ESIpos)質譜中 發現之質量：353.00 階段2 在80°C下於5 mL DMF中加熱318 mg 9-(6-胺基己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇、272 mg(1.0當 量）3-氣丙基-4,4,5,5,5-五氟戊基砜、143 mg碘化鉀及286 mg碳酸鈉18小時》水及乙酸乙酯添加至反應混合物中，分 離各相且水相再用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相用飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌且藉由蒸發濃縮。藉由製備型 HPLC(乙腈/水/曱酸）純化後，獲得1 go mg標題化合物（可視 情況部分或完全呈曱酸鹽形式）。ih_NMR (300 MHz， DMS0-d6，選定信號）：δ 0.93-1,16 (m)，1.17-1.33 (m)， 157083.doc 201204347 1.71-2.04 (8H), 2.64 (t, 2H), 3.08-3.25 (4H), 6.58-6.67 (2H)，7.05-7.26 (5H)，8.27 (s)。MS (ESIneg)質譜中發現 之質量：619.26。 實例114至123 與通用說明11類似，以9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇為起始物質藉由與胺反應來製
備實例114至 123 : 實例 胺 實例名稱 114 N-曱基-4- 8-(4-氟苯 [(4,4,5,5,5- 基)-9-[6-(甲 五氟戊基） 基{4-[(4,4, 磺醯基]丁- 5,5,5-五敦 1-胺 戊基)磺醯 基]丁基}胺 基)己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7] 輪烯-3-醇 結構
115 N-甲基-3- 8-(4-氟苯 [(4,4,5,5,5- 基)-9-[6_(曱 五敦戊基） 基{3-[(4,4,5, 績酿基]丙- 5,5-五氣戊 1-胺 基)磺醯基] 丙基}胺基） 己基]-6,7-二氫-5H-苯 并P]輪烯-3-醇 116 N-曱基 8-(4-氣苯 基)-9-[6-(甲 五氟丁基） 基{3-[(3,3, 項醯基]丙- 4,4,4-五氟 1-胺 丁基)磺醯 基]丙基}胺 基)己基]-
分析資料 'H-NMR (600 MHz, M-d,) δ 1.06-1.16 (4Η), 1.16- 1.23 (2Η), 1.23-1.30 (2Η), 1.5- 1.62 (2Η), 1.81-1.88 (2Η), 2.06-2.13 (4Η), 2.13 (s, 3H), 2.15-2.33 (8H), 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.99-3.06 (4H), 6.69-6.71 (1H), 6.71-6.75 (1H), 7.00-7.06 (2H), 7.15-7.22 (3H) 。MS (ESIpos)質譜中發現之質 量:647.3 iH-NMR^OOMHz，氣仿-d〇 δ 1.05-1.15 (4Η), 1.15- 1.23 (2Η), 1.23-1.30 (2Η), 1.92- 2.00 (2Η), 2.05-2.12 (4Η), 2.14 (s, 3Η), 2.14-2.32 (6Η), 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.00-3.08 (4H), 6.69-6.71 (1H), 6.71-6.75 (1H), 7.00-7.06 (2H), 7.15-7.22 (3H)。 MS (ESIpos)質譜中發現 之質量：633.3 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,選定信號)：δ 0.93-1.25 (8H), 1.76 (me, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.20-2.35 (4H), 3.17 (me, 2H), 3.40 (me, 2H), 6.58-6.65 (2H), 7.06- 7.26 (5H), 8.12 (s, 1H)。MS (ESIneg)質譜 157083.doc -253 - 201204347 117 N-曱基-3-[(3,3,3-三氟 丙基)續酿 基]丙小胺 118 N-甲基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醯基] 丙_1_胺 119 2-甲基-1-({3·[(3,3,3· 三氟丙基） 磺醯基]丙 基}胺基） 丙-2-醇 120 2-曱基-1-({3·[(3,3,3· 三氟丙基） 亞磺醯基] 丙基}胺基) 丙-2-醇 6,7-二氫_ 5Η-笨并[7J 輪歸-3·醇 8·(4-氟苯 基)-9-[6-(甲 ^{3-[(4,4,4-二氟丁基） 續酿基]丙 基}胺基)己 基]-6,7-二 氫-5Η-笨并 [7]輪歸-3-醇 8-(4-氟笨 基)-9-[6-(甲 基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醯基;| 丙基}胺基） 己基]-6,7-一氫-5H-笨 并[7]輪稀-3-醇 8_(4-氟笨 基)-9-{6-[(2-羥基-2-甲基 丙基M3-[(3,3,3-三說 丙基)磺酿 基]丙基}胺 基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7] 輪稀-3_醇 8-(4_氟苯 基)-9-{6-[(2-經基-2-曱基 丙基){3-[(3,3,3·三氟 丙基)亞磺 酿基]丙基} 胺基]己基ΐ-ό/ζ-二氫-5Η-笨并[7] 輪烯-3-醇 中發現之質量：619.3
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,選定信號）：δ 0.90- 1.26), 1.71 (me, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 2.20-2.23 (4H), 3.04 (me, 2H), 3.15 (t, 2H), 6.58-6.66 (2H), 7.05-7.26 (5H), 9.28 (s，1H)。MS (ESIpos)質 譜中發現之質量:583.3。 八々-NMRGOOMHz，氣仿-S S 了 山，選定信號):δ 1.04-1-14 S WF (4H), 1.15-1.24 (4H), 1.89 (me, 2H), 2.32-2.44 (4H), fY) 2.58-2.66 (2H), 2.68-2.86 HO八(4H), 6.71-6.74 (1H), 6.75 (dd, 1H), 7.00-7.07 (2H), 7.15 (d，1H)，7.17-7.22 (2H)。MS (ESIpos)質譜 中發現之質量：617.3。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6,選定信號)：δ 0.98 (s, 6Η), 1.64-1.78 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.20-2.35 (4H), 2.59-2.77 (m5 2H), 3.11-3.20 (m, 2H)，3.8-4.1 (br s)，6.56-6.65 (2H), 7.05-7.26 (5H)。MS (ESIpos)質譜中發現之質 量：627.3 b-NMR (300 MHz, DMSO-d6，選定信號)：δ 0.98 (s), 1.65 (me, 2H), 2.21-2.35 (4H), 2.55-2.85 (5H), 2.89-3.03 (1H), 3.91 (s), 6.58-6.67 (2H), 7.05-7.26 (5H)，9.26 (s)。MS (ESIpos)質譜中發現之質 量：611.3
157083.doc -254- s 201204347 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.91-1.28 (m, 8H), 1.48-1.67 (m, 2H), 1.67-2.19 (17H,在 2.04 ppm處含有單峰)，2.21-2.36 (m, 4H), 2.48-2.56 (m)，2.98-3.09 (m，1H), 3.19-3.32 (m, 1H), 6.58-6.66 (m, 2H), 7.06-7.26 (m, 5H)， 8.14 ⑻。MS (ESIpos)質譜中發現之質
121 3-[(4,4-二氟 9-{6-[{3- 環己基)磺 [(4,4-二氟環 醯基]-N-曱 己基)磺醯 基丙-1-胺 基]丙基}(曱 基)胺基]己 基}-8-(4-敗 苯基)-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪烯-3-醇
122 4-[(4,4-二氟 9-{6-[{4- 環己基)磺 [(4,4-二氟環 醢基]-N-曱 己基)磺醯 基丁-1-胺 基]丁基}(曱 基)胺基]己 基}-8-(4-氟 苯基)-6,7-二氫-5H-苯 并[7]輪烯-3-醇*
123 3-{[(4,4-二 9-{6-[(3- 氟環己基） {[(4,4-二氟 曱基]磺醯 環己基)曱 *}-N-曱基 基]磺醯基} 丙-1-胺 丙基X甲基) 胺基]己基}-8-(4-氟苯 基)-6,7-二 氫-5H-苯并 [7]輪烯-3-醇*
量：591.30 W-NMRpOOMHz，氣仿-d〇: 1.05-1.14 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.19-2.38 (m, 11H), 2.47 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.17-7.22 (m，2H)，8.62 (s)。MS (EIpos)質譜中發現之質 量：605 [M+]。 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6，選定信號）: 0.93-1.38 (m, 10H), 1.67-2.13 (m,在2.01 ppm處含 有單峰），2.22-2.32 (m, 4H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 6.59-6.66 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 9.30 (s, 1H)。MS (ESIneg)質譜中發現之質 量：605.32 藉由在添加曱酸下進行HPLC且隨後冷凍乾燥來純化該 實例化合物。該實例化合物可部分或完全呈甲酸鹽形式。 實例124及125 與通用說明11類似，以9-(6-溴己基）-8-(3-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇為起始物質藉由與胺反應來製 157083.doc •255 - 201204347 備實例124及125 : 實例胺 實例名稱 124 N-甲基-4- 8-(3-氟苯 [(4,4,5,5,5- 基)-9-[6- 五氟戊基） (甲基 續酿基]丁- 1-胺 五氟戊基） 績酿基]丁 基}胺基） 己基]-6,7-二氫-5Η-苯并Ρ]輪 烯-3-醇 125 N-甲基-3- 8-(3-氟苯 [(4,4,5,5,5- 基)-9-[6- 五氣戊基） (甲基{3- 礦酿基]丙- [(4,4,5,5,5- 1-胺 五氟戊基） 磺醯基]丙 基}胺基） 己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇 實例126 與通用說明 11類似 二氫-5H-苯并[7]輪烯· 備實例126 : 實例基質 實例名稱 126 N-曱基-3- 8-(2-氟苯 [(4,4,5,5,5- 基)-9-[6-(曱 五氟戊基） 基 續酿基]丙_ 1-胺 五氟戊基） 磺醯基]丙 基}胺基)己 基]-6,7-二 氫-5Η-苯并 [7]輪烯-3-醇* 結構 結構
h3c-.
H3C、
分析資料 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,選定信號)：δ 0.9-1.25 (m, 8H), 1.36-1.49 (2H), 1.54-1.68 (2H), 1.82-2.11 (11H，在δ=1.99處含 有單峰)，2.17 (t，2Η)，3.07 (me, 2H), 3.16 (me, 2H), 6.56-6.66 (2H), 6.96-7.13 (4H), 7.32-7.44 (1H), 9.30 (s)。MS (ESIpos)質譜中 發現之質量：647.3 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6，選定信號)：δ 0.89-1.26 (m, 8H), 1.71 (quin. 2H), 2.00 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 3.08 (me, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.57-6.67 (2H), 6.94-7.13 (4H), 7.32-7.42 (1H)，9_30 (s)。MS (ESIpos)質譜中發現之質 量：633.3 分析資料
^-NMR (300 MHz, DMS0-d6,選定信號)：δ 0.90-1.25 (8Η), 1.67-1.80 ΡΗ)，1.81-2.08 (9Η，在δ 2.06處含有單峰)，2.10-2.25 (4Η), 2.49-2.59 (m, 2H), 3.05 (me, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.59-6.67 (2H), 7.07-7.13 (1H), 7.13-7.34 (4H), 8.14 (s)。MS (ESIpos)質譜中發現之質 量：633.27 157083.doc .256- 201204347 *藉由在添加曱酸下進行HPLC且隨後冷凍乾燥來純化該 實例化合物。該實例化合物可部分或完全呈甲酸鹽形式。 實例127 與通用說明11類似，以9-(5-溴戊基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇為起始物質藉由與胺反應來製 備實例127 :
實例基質 127 N-曱基-3- [(4,4,5,5,5-五氟戊基） 續酿基]丙-1-胺 結構 實例名稱 8-(4-氟苯 基)-9-[5-(甲 基{3- [(4,4,5,5,5-五 氟戊基)磺醯 基]丙基}胺 基)戊基]-6,7-二氫-5H-
苯并[7]輪烯-3-醇* 分析資料 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,選定信號)：δ 0.91-1.25 (6Η), 1.71 (me, 1H)，1.81-2.12 (11H,含 有單峰)，2.97-3.08 (m， 2H), 3.18 (t, 2H), 6.57-6.66 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 5H)，8.15 (s)。MS (ESIpos)質譜中發現之 質量:619.26 藉由在添加甲酸下進行HPLC且隨後冷凍乾燥來純化該 實例化合物。該實例化合物可部分或完全呈曱酸鹽形式。 實例128 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc 257- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-演己基）-8-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與106.5 mg(0.36 mmol)N-曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙 _ 1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化》分離出1〇〇 $ mg(理 論值之52%)產物。 W-NMR (300 MHz,氯仿-(11):5=0.97_136(111，811)，198_ 2.39 (m, 17H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.03.3^5 (m&gt; 4H), 6.71-6·79 (m，2H)，6.80-6.92 (m，2H)，7.10-7.19 (m 2H)。 實例129 三氟戊基）磺醯基] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(5,5 丙基}胺基）己基]-6,7-二氣-5H·笨并[7]輪稀醇
157083.doc 258- 201204347 根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-8-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與93.6 mg(0.36 mmol)N-甲基-3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出1〇〇 4 mg(理論值 之55%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):3=0.97-1.37 (111，811)，1.68· 1.80 (m, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41
(m, 5H), 2.64 (me, 2H), 2.72 (1:, 2H), 3.02 (me, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H)。 實例130 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-.苯并[7]輪稀_3_醇
mm〇1)9-(6-溴己基）-8-并[7]輪烯-3-醇與83.6 (2,4-二氟苯基）_6,7-二氫-5H-苯 mg(〇.36mm〇1)N-甲基·3_[(3,3,3-三I丙基）續醯基]丙小胺 反進行純化。分離出79.7 mg(理論值 157083.doc -259- 201204347 之45%)產物。 iH-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=〇.98-1.37(111811)，1.98-2.19 (m，6H)，2.28 (t，2H)，2.32-2.41 (m，5h), 2.58-2.77 (m， 6H), 3.16 (t, 2H), 3.22 (me, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m，2H)，7.10-7.20 (m, 2H)。 實例131 8_(2,4·二氟苯基）-9-[6_(曱基{4_[(3,3,3三氟丙基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇
根據通用說明 11 ’ 130 mg(0.30 mmo 1)9-(6 -漠己基）_8·* (2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3-酵與88.6 mg(0.36 mmol)N-曱基 _4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丁-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出96〇 mg(理論值 之53%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-£11):5=0.96-1.23 (111，611)，1.27-1.40 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.34-2.47 (m, 5H), 2.55-2.77 (m, 6H), 3.09 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.80- 157083.doc -260- 201204347 6.92 (m，2H)，7.09-7.19 (m，2H)。 實例132 二氟丁基）橫醯基] 8-(2,4-二氟苯基）-9·[6-(甲基{4-[(4,4,4·三 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-笨并⑺輪稀_3醇
根據通用說明11，400 mg(0.92 mmol)9-(6-溴己基）_8_ (2,4-二乾苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3醇與288」 mg(1.10 mm〇1)N_ 甲基 _4-[(4,4,4_ 三 i 丁基）續酿基]π 胺 反應。使用 HPLC進行純化（XBridge C18，5 μ，1Q()x3() mm，50 mL/min，溶劑：含〇.ι%曱酸之水-乙腈9〇 ι〇。 分鐘；90:10-&gt;20:80，1-8.0分鐘；〇:1〇〇 ’ 8^0分鐘）。反 應物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗蘇1次且 用水洗滌2次’經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。與乙謎及 戊烷一起蒸煮。殘餘物用乙酸乙酯洗滌2次，用乙鍵洗蘇2 次且用戊烧洗條1次並藉由蒸發濃縮。殘餘物在乾燥箱中 50C下乾燥隔夜。分離出295.0 mg(理論值之52%)產物。 W-NMR (400 MHz，氯仿-&lt;11):5=1.03-1.21(〇1，61&quot;1)，1.24- 1.34 (m, 2H), 1.61 (quin, 2H), 1.85 (me, 2H), 1.99-2.06 (m, 157083.doc •261 · 201204347 2H), 2.07-2.38 (m, 15H), 2.63 (me, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.68-6.73 (m，2H), 6.8卜6.90 (m，2H), 7.12-7.19 (m，2H) ° 實例133 8_(2,4- 一氟苯基）-9-[6-(甲基{5-[(3,3,3-三乳丙基）續酿基] 戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇
根據通用說明11，130 mg(0.30 mmol)9-(6-溴己基）-8- (2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H·苯并[7]輪烯-3-醇與93.6 mg(0.36 mmol)N-曱基-5-[(3,3,3-三氟丙基）項醯基]戊-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化》分離出110.9 mg(理論值 之60%)產物。 W-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=0.98-1.23 (111，611)，1.27-1.40 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.90 (me, 2H), 1.98-2.18 (ms 4H), 2.27 (t, 2H), 2.35-2.47 (m, 5H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.06 (me, 2H), 3.20 (me, 2H), 6.71- 6.78 (m，2H), 6.80-6.91 (m，2H)，7.10-7.19 (m，2H)。 實例134 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,4·三氟丁基）磺醯基] 157083.doc •262- 201204347 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-511-苯并[7]輪稀_3_醇
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇l)9-(6-漠己基）-8· (2,4- 一敗本基）-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3 -醇與88.6 mg(0.36 mmol)N-甲基-3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丙 _1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出94 3 mg(理論值 之52%)產物。 bNMR (300 MHz，氯仿-(11):5=0.97-1.37 (111，8印，1.98- 2.21 (m, 8H), 2.23-2.41 (m, 9H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.02- 3.14 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.09-7.19 (m，2H)。 實例135 8-(2,4-二氟苯基曱基p_[(6,6,6•三氟己基）磺酿基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc -263- 201204347
根據通用說明11，130 mg(0.30 mm〇1)9_(6_溴己基）-8-(2,4- 一氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3-醇與98.7 mg(0.3 6 mmol)N-甲基-3-[(6,6,6-三氟已基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出1〇〇 3 mg(理論值 之53%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿-(11):5=0.96-1，24(111611)125- 1.3Mm，2H)，147-169 (m，4H)，M2] 94 (m，2H)，198_ 2.2i (m，8H)，2.28 (t，2H)，2.34_2·45 (m，5h)，2 63 ⑽， 2H), 2.77 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (t5 2H)5 6.72-6.79 (m, 2H)，6.80-6.92 (m, 2H)，7.09-7.19 (m，2H)。 實例136 8-(2,4-二敗苯基）_9·{6_[(2Η3)甲基{3_[(5,5,5 三 i 戊基㈣酿 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸醇 157083.doc -264- 201204347
，六C*其、 (2,4-二氟笨基）_6,7·二氫·5Η_ 苯并[7]輪 ^ ^8' mg(〇_36 mmol)N_(2H3)曱基 _3_[(5 5 5·三氟戊基）磺 ” 4.7 1-胺反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出=醯基]丙-論值之48%)產物。 ·6 mg(理 h-NMR (300 MHz,氣仿-d,): δ=0·98-1.36 (m 1.81 (m，2Η)，1.87-2.37 (m，14Η)，2.58-2.70 r ，^67' 、m，4H)，2 96 3.11 (m，4H)，6.71-6.79 (m，2H)，6.80-6.92 (m 2 ' 7.20 (m，2H)。 ， ）’ 7·1。-實例137 8·(2,5_二敦苯基)冬{6响3)曱基{哪从三敦戊基)確酿 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5Η_苯并[7]輪稀·3醇 157083.doc -265- 201204347
根據通用說明11 ’ 130 mg(0.30 mm〇丨）9_(6、，臭己基）8 (2,5-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并丨71私、陡 个开L’j輸烯_3_醇與94·7 mg(〇.36 mmol)N-(2H3)甲基 _3_[(5,5,5_ 三氟戊基）續酿基]丙_ 1 -胺反應。使用HPL C方法1進行純化。分齡山 雕出102.9 mg(理 論值之56%)產物。 ^-NMR (300 MHz，氣仿-ί^): δ=0.98-1.37 f 8H), 1.67- 1.80 (m，2H)，1.87-2.24 (m，10H)，2.25-2.40 (m 4H) 2 57 2.73 (m，4H)，2.96-3.12 (m，4H)，6.71-6.79 c
Vin, Zti)9 o.o5- 6.97 (m，2H)，7.04 (dt，1H)，7.15 (d，1H) » 實例138 2-氣-8-(4-^ 苯基）-9-{6-[(2-經乙基）(4-{[3,4,4,4·四氟 3 (一 氟曱基）丁基]磺酿基}丁基）胺基]己基}-6,7-二氮_5&amp;苯并 [7]輪烯-3-醇 157083.doc -266- 201204347
根據通用說明11，120 mg(0.28 mmol)9-(6-溴己基）-2-氟^ 8_(4_氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與124.8 mg(0.33 mmol)2-[(4-{[3,4,4,4-四氟-3-(三氟曱基）丁基]磺醯 基} 丁基）胺基]乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離 出16.0 mg(理論值之8%)產物。 H-NMR (300 MHz，氣仿_£11):5 = 1.02-1.41(111，611)，1.60- 1.98 (m, 4H), 2.01-2.18 (m5 4H), 2.31 (t, 2H), 2.41-2.79 (m, 10H), 3.02-3.28 (m, 6H), 3.65 (me, 2H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 2H) 〇 實例139 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(43)曱基{3_[(5 5 5三氣戍基）項醯基] 丙基}胺基]己基}-6,7-二氫_邪苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc -267· 201204347
D
根據通用說明 11 ’ 130 mg(0.31 min〇l)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇與98.8 mg(0.37 mmol)N-(2H3)甲基-3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙-i-胺反 應。使用HPLC方法1進行純化。分離出92 (理論值之 49%)產物》 W-NMR (300 MHz，氯仿 _dl): δ=〇 99-1 刊（m，8h)，丄 &amp; 1.80 (m，2H)，1.87-2.00 (m，2H)，2.〇2_2 23 (m，叫，m 2.40 (m，4H)，2.56-2.72 (m，4H)，2.96-3 J，u (m, 4H) 6 7i 6.79 (m，2H)，7.03 (tt, 2H)，7·12_7.23 (m，3H)。 6.71· 實例140 2_ 氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[(6,6,6 三氟 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯3己^基）磺醯基] 157083.doc •268- 201204347
根據通用說明11 ’ 120 mg(0.28 mmol)9-(6-漠己基）_2_氟_ 8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀-3-醇與91·1 nig(0.33 mmol)N-甲基-3-[(6,6,6-三氟己基）績醢基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出42.5 mg(理論值 之24%)產物。 h-NMR (300 MHz,氣仿-(!1):5=1.〇〇-1.25(111，611)，1.27· 1.40 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (me, 2H), 2.01-2.19 (m, 8H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.57 (me, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.00 (me, 2H), 3.07 (me, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H)，7.13-7.21 (m，2H)。 實例141 ({ 6-[8-(4-氟苯基）-3-經基-6，7-二氫-5 H-苯并[7]輪稀_9_基] 己基}{3-[(5，5，5-三氟戊基）續酿基]丙基}胺基）乙猜 157083.doc -269- 201204347
在室溫下於10 mL DMF中攪拌300 mg(0.51 mmol)8-(4-氟 苯基）-9-[6-({3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙基}胺基）己基]_ 6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與 67.8 mg(0.57 mmol)溴乙 腈及213.1 mg(l.54 mmol)碳酸鉀5小時。藉由蒸發濃縮且 在添加水後用二氣甲烷萃取3次。合併之有機相用水洗滌3 次，經硫酸鎂乾燥且藉由蒸發濃縮。使用HpLC進行純化 (XBridge C18 ’ 5 μ ’ 15〇xl9 mm，25 mL/min，溶劑：含 0.1% 甲酸之水-乙腈 60:40’（Μ 分鐘；6〇:4〇·&gt;〇:1〇〇, Μ: 分鐘；0:100，12_15分鐘）。殘餘物溶解於二氣甲烷中， 飽和碳酸氫納溶液洗滌1次且用水洗滌3次， 用 、、生砸酸鎂乾條 且藉由蒸發濃縮。乙醚及戊烷添加至殘餘物中且藉由7砾 濃縮。分離出8〇 mg(理論值之25%)產物。 蒸發 tNMR (400 MHz，氣仿-d,): δ = 1 〇5 1 u , • (m，8Η)，1 7〇 1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.04-2 29 , 厶22 (m，6H) 2.40 (m, 4H), 2.57-2.66 (m5 4H), 2.96-3 〇,, ·υ2 (m，4jj) ^ (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H)5 7.04 ftt 耗 (m, 3H)。 157083.doc •270· 201204347 實例142 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）（3-{[3,4,4,4-四氟-3-(三 氟曱基）丁基]磺醯基}丙基）胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并 [7]輪烯-3-醇
根據通用說明11，100 mg(0..23 mmol)9-(6-溴己基）-2-敗-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀-3-醇與1〇〇 1 111呂（0.28 111111〇1)2-[(3-{[3,4’4,4-四氟-3-(三氟曱基）丁基]磺醯 基}丙基）胺基]乙醇反應。使用HPLC方法1進行純化。分離 出2· 1 mg(理論值之1%)產物。 ^NMR (400 MHz，氯仿-£11):3=1.04-1.33 (111，8印，1.97- 2.16 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 8H) 3.11 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.96-7.09 (m，3H)，7.15-7.22 (m，2H)。 實例143 M2,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,4_三a 丁基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]7- 一 ίΙ·5Η_苯并[7]輪埽醇 157083.doc •271 - 201204347
根據通用說明11 ’ 300 mg(0.69 mmo 1)9-(6 -漠己基）-8-(2,5-二氟苯基）-6,7-二氫-511-苯并[7]輪婦-3-醇與252.0 mg(0.96 mmol)N-甲基-4-[(4,4,4-三氟 丁基）磺醢基]丁 _丨_胺 反應。使用 HPLC 進行純化（XBridge C18，5 μ，100x30 mm，50 mL/min ’溶劑：含0.1%甲酸之水-乙腈90:10。0-1 分鐘；90:10-&gt;20:80，1-8 分鐘；20:80-&gt;〇:1〇〇，8-8.1 分 鐘；0:100，8.1-10分鐘）。接著用矽膠60進行過濾（溶劑： 二氣曱烷及二氣甲烷-甲醇9:1)。分離出21 mg(理論值之 5%)產物。 W-NMR (400 MHz,氯仿-(11):3=1.00-1.38(111，811)，1.77-1.97 (m, 4H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 5H), 2.64 (me, 2H), 2.70 (me, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7_15 (d, 1H)。 實例144 9-{6-[{4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丁基}(甲基）胺基]己 基}-2-氟-8_(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 157083.doc -272- 201204347
F
根據通用說明 U ’ 536.4 mg(l.23 mmol)9-(6-溴己基）-2-敗-8-(4-氟苯基）-6，7 -二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與431.4 mg(1.60 mmol)4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]_N曱基丁小胺 反應。使用 HPLC 進行純化（XBridge C18，5 μ，50&gt;00 mm，54 mL/min，溶劑··含〇·1%曱酸之水乙腈6〇:4〇 -&gt;30:70，0-9分鐘）。分離出321 mg(理論值之42%)產物。 WNMR (400 MHz， 1.38 (m，2H)，1.56-1.67 (m，2H)，169_213 (m，i〇h), 2 υ 2.40 (m，13H), 2.53-2.62 (m，2H)’ 2.85·3 〇 J vm, 3H), 6 80
(d，1H)，6.96-7.09 (m，3H)，7.15-7.22 (m，2H)。 U 實例145 酿 8_(2,4·二氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[(3,34,4,4_五氟 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫_5H_苯并[7]輪缔j醇 157083.doc -273· 201204347
藉由使9-(6-溴己基）-8-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并 [7]輪烯-3-醇與N-甲基3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）磺醯基]丙-l-胺根據通用說明ll進行反應來類似地進行製備。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=0.97-1.15 (m, 6H), l·17-1.25 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.32-2.36 (t，2H), 2.53-2.71 (m，4H)，3.19-3,23 (m，2H)， 3.42-3.46 (m，2H)，6.66-6.68 (m，2H)，7.〇7-7.12 (td，1H)， 7.14 (d，1H)，7.23-7.26 (td，1H)，7.28-7.33 (m，1H)。 實例146 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[(3,3,4,4,4-五氣丁基）續醢 基]-丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸·3_醇 157083.doc -274- 201204347
F
φ 藉由使9-(6-溴己基）-8-(2,4-二氟笨基）-6,7_二氫-5H-苯并 [7]輪烯-3-醇與N-甲基-4-[(3,3，4,4,4-五氟丁基）磺醯基]丁-1-胺根據通用說明11進行反應來類似地進行製備。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 6=0.97-1.14 (m5 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.64-1.71 (m? 2H), 1.91- 1.94 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.18-2.23 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2,.54-2.72 (m, 4H) 3 23-3.27 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H) 7 07-7 12 # (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (td, 1H), y.28-7.33 (m, 1H)。 實例147 8-(2,4-二氟苯基）_9例f基{4_[(4,4,5,5,5，五敦戍細酿 基]丁基}胺基)己基]-6,7-二氫·5H_苯并[7]輪烯·3_醇 157083.doc •275. 201204347
藉由使9-(6-溴己基）-8-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并 [7]輪烯-3-醇與N-曱基-4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丁-1-胺根據通用說明11進行反應來類似地進行製備。 ^-NMR, 300 MHz, (DMSO-d6): 5=0.96-1.15 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 4H), 2.27-2.46 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.10-3.14 (m，2H), 3.18-3.22 (m，2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 1H), 7.27-7.33 (m, (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (td, 1H)。 實例148 氟己基）磺醯基]丙基} -3 -醇 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基（3-[(6,6,6-三 胺基）己基l·6,7-二氫-5H_苯并[7]輪烯 157083.doc •276- 201204347
H3C、N^r 〜1 根據通用說明 11，130 mg(0.3 1 mm〇^9_(6-溴己基）-8_(4' 氟苯基）-6,7-二氩-5H-苯并[7]輪稀_3_醇與102.9mg(0·37 mmol)N-甲基-3-[(6,6,6-三氟己基）確醯基]丙-1-胺反應。使 用HPLC方法1進行純化。分離出75 3 mg(理論值之40%)產 物。 W-NMR (400 MHz，氣仿-4): δ=1 〇〇_! 24 (m，6H)，1·32 (me, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.88 (me, 2H), 2.04-2.20 (m, 8H), 2.33-2.44 (m, 7H), 2.61 (me, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (me, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H)，7_14 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H)。 實例149 4_氟_8_(4_氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,4_三氟丁基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6’7- — IL-5H-苯并[7]輪烯_3_醇 157083.doc -277· 201204347
根據通用說明11，120 mg(0.28 mmol)9-(6-溴己基）-4-敗-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇與98.3 mg(0.33 mmol)N-曱基-3-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丙-1-胺 反應。使用HPLC方法1進行純化。分離出65.7 mg(理論值 之40%)產物。 i-NMR (300 MHz，氯仿-01):5=1.03-1.41(111，811)，2.01-2.21 (m, 8H), 2.24-2.43 (m, 9H), 2.53-2.68 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.14-7.22 (m，2H)。 生物學實例 縮寫及簡稱： ER 雌激素受體 E2 17β-雌二醇 Ε1 雌酮（estron) SERM 選擇性雌激素受體調節劑 d 天 157083.doc •278- 201204347 ovx 卵巢切除動物 SHAM 假手術 n.d. 未測定
Ex. 實例 實例150(對ERa蛋白質穩定性之作用）： 除抑制ER之轉錄活性外，抗雌激素亦經由刺激ER之蛋 白水解降解來影響目標組織中ER之表現量。與ER-E2複合 物相比，複合物中與純抗雌激素氟維司群結合之ER具有實 質上較短半衰期。相反，ER穩定性由SERM塔莫昔酚增 強，使得整體上具有ER穩定性。全面地考慮，可假設純抗 雌激素及某些SERM誘導ER降解之能力對化合物之整體作 用起顯著作用。具有去穩定性質但同時顯示所需組織特異 性拮抗品質（例如骨骼保護）之化合物應總體上呈現優良藥 理學型態，因為其引發副作用（諸如刺激子宮内膜）之可能 性較小。 於T47D乳癌細胞中分析所主張之藥理學化合物對ER穩 定性之作用（參見表1，標準化]ER去穩定作用[%]攔）。該等 細胞以功能形式表現ER。細胞與1 μΜ濃度之所主張化合 物一起培育24小時。細胞溶解後，藉由ELISA測定ER蛋白 質含量。用完全去穩定劑氟維司群（0% ER)處理，使用穩 定劑塔莫昔酚（100% ER)及對照培養基（約30% ER)作為比 較。ER含量低於30%之化合物可歸類為去穩定化。 如所描述，研究所主張之藥理學物質對ERa蛋白質穩定 性之作用（參見表1)。在大部分所主張之結構範圍内，藥理 157083.doc -279- 201204347 學物質顯示對ERot含量之去穩定作用（剩餘相對ERot含量小 於或等於30%)。 表1
Ex. 標準化ER去穩定作 用 ί%1 Ex. 標準化ER去穩定作 用 ί%1 Ex. 標準化ER去穩定作 用 Γ%1 1 1 51 11 101 3 2 n. d. 52 30 102 4 3 η· d_ 53 45 103 2 4 0 54 0 104 2 5 40 55 n. d. 105 0 6 η. d. 56 11 106 8 7 12 57 42 107 21 8 5 58 4 108 4 9 0 59 0 109 3 10 18 60 0 110 6 11 17 61 21 111 2 12 0 62 35 112 4 13 4 63 46 113 0 14 43 64 4 114 0 15 2 65 9 115 2 16 4 66 η· d· 116 19 17 2 67 8 117 32 18 12 68 32 118 6 19 17 69 0 119 11 20 0 70 8 120 η. d. 21 54 71 24 121 53 22 51 72 2 122 14 23 12 73 4 123 11 24 2 74 1 124 5 25 0 75 0 125 8 26 23 76 20 126 2 27 16 77 10 127 17 28 2 78 2 128 2 29 5 79 0 129 9 30 55 80 6 130 52 31 0 81 2 131 12 32 5 82 1 132 5 33 0 83 6 133 32 34 11 84 15 134 16 35 5 85 2 135 4 36 42 86 1 136 7 37 56 87 5 137 11 38 17 88 1 138 0 39 3 89 19 139 6
157083.doc •280· S 201204347 40 3 90 16 140 n. d. 41 3 91 23 141 7 42 10 92 0 142 n. d. 43 4 93 0 143 n. d. 44 5 94 4 144 n. d. 45 4 95 0 145 n. d. 46 7 96 3 146 n. d. 47 5 97 7 147 n. d. 48 3 98 4 148 0 49 8 99 0 149 13 50 11 100 0 實例151(MVLN細胞中之抗雌激素作用）：
活體外於所謂的MVLN細胞中研究所主張之藥理學化合 物之抗雌激素作用。如熟習此項技術者已知，MVLN細胞 為激素反應性MCF7乳癌細胞之衍生物。該等MVLN細胞 與功能性雌激素受體（ER)—起表現報導構築體，該報導構 築體在ER活化下表現螢光素酶。測定所誘導之螢光素酶之 活性使得可對物質之雌激素性質產生直接結論。為研究藥 理學化合物之抗雌激素性質，在雌激素存在下研究該等化 合物抑制由雌二醇誘導之螢光素酶信號之能力。 如所描述，於MVLN細胞中研究所主張之藥理學測試物 質之抗雌激素能力（參見表2)。在整個結構範圍内，該等化 合物展示高效能（IC5〇值低於0.6 μΜ)且抑制雌二醇誘導之 螢光素酶活性之IC5G值甚至主要在小數點後2位或小數點後 1位奈莫耳濃度範圍内。 表2
Ex. 活體外抗雌激素作用：MVLN轉活 化拮抗作用IC50 (nM) Ex. 活體外抗雌激素作用·· MVLN轉活化拮抗作用 ic5〇 (nM) 1 48 75 11 2 8 76 31 157083.doc •28卜 201204347 3 180 77 10 4 6 78 31 5 46 79 17 6 181 80 8 7 24 81 40 8 12 82 13 9 17 83 13 10 38 84 252 11 84 85 51 12 15 86 25 13 20 87 10 14 168 88 24 15 26 89 54 16 27 90 14 17 46 91 67 18 34 92 5 19 62 93 5 20 9 94 21 21 48 95 19 22 222 96 21 23 22 97 7 24 8 98 6 25 28 99 15 26 28 100 9 27 35 101 6 28 9 102 10 29 10 103 5 30 88 104 7 31 16 105 12 32 33 106 10 33 11 107 123 34 27 108 69 35 10 109 26 36 35 110 73 37 53 111 33 38 27 112 7 39 8 113 18 40 170 114 10 41 42 115 13 42 13 116 34 43 20 117 18 44 5,6* 118 9 45 20 119 80 46 36 120 56 47 26 121 41 48 17 122 6 49 181 123 13 50 16 124 13 51 30 125 13 52 521 126 9 157083.doc -282- 201204347
‘平均值 可在以下動物模型中證明本發明化合物治療子宮内膜異 適p &amp;在子s生長賴（雌激素作用）及抗子宮生長 測试(抗雌激素作用)中研究本發明化合物對子宮之影響， 該兩個測試均在大鼠中進行。 實：152(雄激素作用大鼠仔氣中之子宮生長測試） 當用具有雌激素作用之物質處理時，動物仔畜中子宮及 =均展示雌激素功效依賴性重量增加。子宮中，在雖激 用下，子宮腔上皮亦增殖且高度增加。 未成熟、70整大鼠（n=5_6隻動物/組；體重g)皮下 ^物質並持續3天⑷，。在㈣㈣，㈣2處死動 物。移出子宮且稱重。為進行組織學評估，將__片子宮、 較佳子呂角固定於甲醛中且埋入石蠟中。對器官重量(相 157083.doc -283 - 201204347 對於mg/l 00 g體重）及上皮高度之刺激展示為與參考化合物 17β-雌二醇（E2)(E2之替代劑量為〇 3微克/動物）相比之刺激 百分比。 本發明化合物對子宮無刺激作用或僅具有輕微刺激作 用。 如所描述，於雌性大鼠幼鼠中研究選定之所主張物質對 子宮重量之雌激素、刺激作用。該等物質展示輕微至微弱 的活體内雌激素作用（表3)。
表3 實例 0.03 至 3 雷諾昔酚 44 jng/kg劑量範圍内最大子宮增重作用(雕二醇作用〇/〇) __18% [劑量〇.〇3 mg/kg] 6% [劑量 0.1 mg/kg] 22% [劑量0.1 mg/kgl
8% [劑量0.03 mg/kgl
實例153(成年大鼠中之抗子宮生長測試)
可使用經雌激素替代之大鼠之子宮作為測試模型，以偵 測具有抗雌激素性質之物質之直接作用。雌激素作用之參 數為雌二醇在大鼠令所誘導之子宮生長，藉由同時投與具 有抗雌激素作用之物質來抑制雌二醇所誘導之子宮生長。 在測試開始前切除實驗動物（n=5_6隻動物/組）之卵巢， 以消除内源雌激素之影響。經過一段6至1〇天時間後，連 續3曰（dl-d3)經皮下投與測試物質及替代劑量（ι 5微克/公 斤/天）之降雌ϋ17β·雌項單獨作為陽性對照， 157083.doc -284-
S 201204347 W_為陰”照°在第4天㈣處死動物且移出子 呂及陰道ϋ稱重。器官重量換算為呵&quot;〇〇层體重，接 計算各劑量之平均值及標準差。ΐ7β.雌二醇料之子宮生 長所受到之抑制作用以抑制百分比表示。 本發明化合物大部份顯示極顯著抑制17(3_雌二醇所誘導 之子宮生長。 ° 因此在本發明忍義上，本發明化合物在針對子宮之作 用上比先前技術之化合物更優良’因為其對該器官具有較 少或甚至無雕激素作用。 如所描述，在成年雌性大鼠中研究所選定之所主張物質 對子s重量之抗雌激素、抑制作用。在所用劑量下，該等 物質顯示明確的活體内抗雌激素作用（表4)。 表4 實例 0.3 mg/kg劑量下活體内抗雌激素活性《/❶(大鼠） 7 23 23 33 __27_ 10 44 ΎΤ 45 73 46 30 79 __51_ 59 80 59 49 __111 50 _____IH 15 65 --UL 78 122 52 12^ ~~ 56 67 dm 75 平均值；由於評估期間的誤差，優先應用中提供之值60〇/〇
157083.doc -285 - 201204347 因此，兩次量測之 應校正為40%。另—量測提供值34%。 平均值為37%。 實例154(印巢切除成年大鼠中之肝雌激素性） 具有雌激素作用之物f影響肝臟中各種血終白、凝血 因子及纖維蛋白溶解因子之合成。該肝雌激素性論述為在 雌激素療法之-些形式中觀_的血栓栓塞風險輕微增加 之起因。本研究中，使用周邊膽固醇含量之降低程度作為 分析所主張之藥理學化合物之肝雌激素性之代用參數。在 暫停6-1G天後’藉由皮下施用每天用該等物f處理成年印 巢切除大鼠並持續6天。在各別處理 &lt; 前及處理之後測定 血漿膽固醇含量且進行比較。 與SERM雷諾昔酚相比，選定之所主張藥理學化合物展 示周邊膽固醇含量之降低程度減弱（亦即膽固醇含量降低 僅在較高劑量下發生）且因此肝雌激素性亦降低。 如所描述，於卵巢切除雌性大鼠中研究選定之所主張藥 理學物質對肝參數膽固醇之雌激素作用。如可自圖丨A及圖 1B發現’與對照化合物雷諾昔酚在所有測試劑量下均顯示 肝雌激素性相比，該等化合物僅在較高劑量下展示降低周 邊膽固醇作用（其對應於輕微肝作用）。如所預期，純抗雌 激素SERD不展示肝雌激素性。 實例155(刺激卵巢雌激素合成）： 純抗雌激素及各種SERM治療停經前婦女之臨床使用受 其經由活化下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）來刺激卵巢、從 157083.doc •286- 201204347 而引起周邊雌二醇含量增加之性質限制（Palomba，S.，Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G.，Nappi，C.，Panici，P. L.及 Zullo，F. (2002).
Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 57, 3603-3608)。該HPG軸刺激與血腦障壁滲透及腦部滲透 有關。為研究所主張之藥理學化合物之卵巢刺激性質，每 天用該等物質處理激素完整成年大鼠並持續10天之時段。 研究終點為治療後周邊雌二醇值與治療前周邊雌二醇值之 商。 與純抗雌激素及經典SERM(諸如雷諾昔酚或巴多昔芬） 相比，選定之所主張藥理學化合物在相等劑量下展示顯著 較少的HPG軸刺激。因此，其顯示臨床用於停經前婦女之 優良性質。 如所描述，研究選定之所主張藥理學物質對HPG軸或卵 巢雌二醇合成之刺激作用。在相等劑量下，與對照化合物 雷諾昔酚相比，所選物質展示顯著較少的卵巢刺激（參見 表5)。 表5 實例 刺激卵巢雌激素合成：3mg/kg大鼠劑量 下之因素 80 2.3 44 1.2 114 1.4 115 2.7 117 2.1 118 2.3 122 2.4 157083.doc •287· 201204347 123 ο i 124 2〇 鹽酸雷諾昔酚(Raloxifene hydrochloride、 L---— 3.1 實例156(大鼠子宮内膜異位模型中之活性測定）： 使用完整成年雖性大鼠’基於Vernon M.w.及Wilson E.A” 1985 (Fertil Steril. 44(5):684-694)於自體移植模型中 誘導實驗性子宮内膜異位。自僅處於動情期之動物移出子 宮角，分離子宮肌層與子宮内膜且自子宮内膜組織獲得 4x4 mm尺寸之活檢體。兩個子宮片段移植於腹壁（腹膜）内 部上且兩個子宮片段移植於同一動物之腸系膜上（每隻動 物4個片段）。21天後，對患有子宮内膜異位之動物進行剖 腹且測定移植體之大小。剖腹術後處理動物且接著每天早 晨藉由皮下投與所述劑量之選定之所主張物質進行處理。 最終，處理開始後28天（移植後49天），再次對所有動物進 行剖腹’量測病灶大小且與處理開始前之大小建立相關 性。 在4週治療週期内，以選定之所主張藥理學物質（圖2a: 實例U5之化合物；^2B :實例44之化合物）進行之處理展 示病灶大小之顯著劑量依賴性降低。圖2C:實例料之化合 物在根據相同實驗設計之獨立實驗中展示病灶大小之顯著 劑量依賴性降低。圖21):在所測試之實驗動物中(圖2C)， 施用所用劑量範圍内之實例化合物44不會引起周邊雖二醇 含量增加超過生理學範圍。 實例156(研究骨骼保護性質）： 切除3月齡雌性大鼠之„且在手術後立即每天用測試 157083.doc 201204347 物處理該等大鼠！次並持續56天。於花生油/乙醇中經 U 施# 用0 A P l· . 末-人施用之次日處死動物且移出脛骨及子 呂對子呂稱重，固定且準備用於組織學研究。藉由 pQct(周邊定量電腦斷層攝影）在預備之長骨上離體測定骨 密度。 @巢切除引起所量測區域+小樑骨之密度降低。藉由用 本發明之通式1化合物處理（劑量為1-10毫克/公斤/天），可 _ 防止或抑制骨密度降低。在近側脛骨上量測骨密度。 如所描述，研究成年卵巢切除雌性動物（大鼠）中之骨骼 保護作用。對照組包含一組經假手術之動物（未移除卵 巢）、卵巢切除動物（其具有顯著子宮重量及骨密度損失）、 經雌二醇處理之動物（無骨骼質量損失，顯著子宮重量刺 激）及經SERM雷諾昔酚處理之動物（顯著骨骼保護作用， .肩著子呂重量刺激）。以1 -1 〇 rng/kg之劑量經口施用選定之 所主張藥理學實例化合物44。在所有劑量下均可發現明顯 _ 的骨骼質量保護（圖3A)。然而，與雌二醇或SERM雷諾昔 紛相比’所選化合物44僅展示對子宮重量之微弱及極大降 低之刺激（圖3B)。 實例156a :研究對骨骼質量及子宮重量之拮抗作用 與對子宮重量之作用相比，為研究對骨骼質量之潛在拮 抗作用，以介於1 mg/kg與10 mg/kg之間的劑量處理成年、 激素元整史 &gt;白格-多利（SpragUe_Dawley)大鼠並持續2個月 時^又°於花生油/乙醇中經口施用。在最末次施用之次日 處死動物且移出脛骨及子宮。對子宮稱重，固定且準備用 157083.doc •289- 201204347 於視情況進行之組織學研究。藉由pQCT(定量電腦斷層攝 〜）在長月上測定骨密度，處理前丨次，驗屍當天1次。該 參數之變化相應地展示於該兩個參考點之間（低於丨之值 對應於月骼質量密度降低，高於l00之值對應於骨骼質量 密度增加P對照組為一組卵巢已經移除之動物（〇νχ)(如 所預期，由於卵巢切除，實驗週期内量測範圍中小樑骨之 密度降低）。除施用處理外，所有其他動物亦經歷SHAM_ 〇 p (假手術）(未移除印巢）。相對子宮重量之變化用作抗雖 激素作用之參考。 如可自圖4A發現，動物之卵巢切除引起相對子宮重量降 低。實例化合物44展示對子宮之劑量依賴性抗雌激素作 用。 圖4B展示與子呂重量降低（圖4A)平行，處理週期内脛骨 之小樑骨質#密度意外地未降低，例如彡卩巢切除動物 (OVX)即如此n實例化合物44展示對子宮之括抗作 用與對骨骼質量之拮抗作用之間不.相關聯。 實例156b :研究大鼠幼鼠中對乳腺之作用 乳房中分泌單元之形成尤其依賴於助孕素及雌激素。已 發現雌性大鼠幼鼠在該等實驗中尤其敏感。為研究測試化 合物之刺激作用，在動物為21日齡時切除其印巢且心天 無處理時間間隔後在各種情況下用測試化合物與雕激素 (例如70 _gE1)之組合或測試化合物與助孕素（例如普羅 孕綱0.3 mg/kg)之組合處理6天時段。為研究測試化合物之 拮抗能力，測試化合物與雌激素（參見上文）及助孕素（參見 157083.doc 201204347 上文）一起給予6天時段。最終’準備1條腹部-腹股溝乳腺 且使其經歷所謂的整體封裝標本染色。約1.0 mm2區域上 分泌單元之數目用作終點（此外，此終點亦可根據需要變 化）° 如自圖5顯而易見’組合投與雌激素£丨及助孕素普羅孕 嗣（R5020)可誘導分泌單元形成。實例化合物44在所選劑 1範圍内引起該形成之劑量依賴性抑制作用。當實例化合 物44僅與助孕素R5020 —起或僅與雌激素E1—起投與時， 籲 與給予賦形劑之組顯著不同，未誘導乳腺分化。總而言 之’該等結果證明在大鼠中實例化合物44對乳腺分化具有 劑置依賴性拮抗作用且不會對此器官發揮任何拮抗、刺激 能力。 實例157(大鼠中之生物可用性） 在體重為最小0.2 kg至最大0.25 kg之有意識雌性大鼠中 測疋月内施用測試物質後該等物質之生物可用性。為此， φ 測試物質以溶解形式靜脈内施用及胃内施用，其中相容性 增溶劑（諸如PEG400及/或乙醇）以相容量使用。 a)靜脈内施用： 經15分鐘以快速輸注形式施用0.5-1 mg/kg劑量之測試物 質。在2分鐘、8分鐘、15分鐘(輸注）及輸注結束後5分鐘、 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小 時、8小時、12小時、16小時、2〇小時、24小時時間點 時，自頸靜脈經導管獲取約15〇卟血樣。鋰_肝素作為抗 凝血劑添加至血樣中且其儲存於冰箱中直至需要進一步處 157083.doc -291- 201204347 理。在3000 rpm下離心樣品15分鐘後，自上清液獲取100 pL等分試樣（血漿）且藉由添加400 μί冷ACN或甲醇（純）進 行沈澱。沈澱之樣品在-20°C下冷凍隔夜，接著再在3000 rpm下離心15分鐘，隨後獲取150 pL澄清上清液用於測定 濃度。使用耦接至LCMS/MS偵測設備之Agilent 1200 HPLC系統進行分析。 計算PK參數（使用PK計算軟體，例如WinNonLin®) : CLw : 測試物質之總血漿清除率（L/kg/h) ; CLA * :測試物質之總 血液清除率（L/kg/h)，其中（CLA*=CL血 a *Cp/Cb) ; Vss :表 觀穩態分佈體積（L/kg) ; tm :指定時間間隔内之半衰期 (此處：末期t1/;z，h) ; AUCn()rm :自時間點零外推至無限之 血漿濃度時間曲線下面積除以針對體重校正之劑量 (h*kg/L)，:整合之自時間點零至可量測血装 濃度之最末時間點之血漿濃度時間曲線下面積除以針對體 重校正之劑量（h*kg/L) ; Cm,:血漿中測試物質之最大濃 度（pg/L) ; Cmax，norm :血漿中測試物質之最大濃度除以針對 體重校正之劑量（kg/L) ; Cb/Cp :血液與血漿濃度分佈之比 率。 b)胃内施用： 2-5 mg/kg劑量之測試物質以大丸劑形式用飼管胃内施用 於空腹雌性大鼠。在8分鐘、15分鐘' 3〇分鐘、45分鐘、 小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、Μ小時 20小時、24，〗、時時間點時，自頸靜脈經導管獲取約no、丨 血樣。裡·肝素作為抗凝血劑添加至血樣中且其儲存於丨 157083.doc -292- 201204347 箱中直至需要進-步處理。在3刚啊下離心樣品15分鐘 後’自上清液獲取100吣等分試樣（血漿）且藉由添加4〇〇 μί冷ACN或甲醇（純）進行沈澱。沈澱之樣品在_2〇c&gt;c下冷凍 隔夜，接著在3000 rpm下離心15分鐘，隨後抽取15() 澄 清上清液用於測定濃度。使用耦接至[〇1^8/肘8偵測設備 之Agilent 1200 HPLC系統進行分析。 計算pk參數（使用Ρκ計算軟體，例如WinN〇nLin^): AUCnorm .自時間點零外推至無限之血漿濃度時間曲線 # 下面積除以針對體重校正之劑量(h*kg/L) ; AUC(0.tn)n_ : 整合之自時間點零至可量測血漿濃度之最末時間點之血漿 濃度時間曲線下面積除以針對體重校正之劑量（h*kg/L); Cmax:幻灸中測試物質之最大濃度（叫几）；Cmax，m:血漿 中測試物質之最大濃度除以針對體重校正之劑量（kg/L); :指定時間間隔内之半衰期（此處：末期，h); Fobs^所觀測之口服生物可用性’胃内投與後AUC(〇⑷⑽⑽除 φ 以靜脈内投與後。Tmax :量測到血漿中測試物 質之最大濃度之時間點。 醫藥組合物之實例 本發明化合物可如下文所述轉化為醫藥製劑。所主張之 化合物可以錠劑形式投與。該錠劑之可能組合物可具有以 下外觀： 錠劑： 組成： 100 mg實例1之化合物、50 mg乳糖（單水合物）、5〇 mg 157083.doc •293· 201204347 玉米澱粉（天然）、10 mg聚乙稀η比0各咬酮（p vp 2 5)(來自 BASF, Ludwigshafen，Germany)及 2 mg硬月旨酸鎂。 錢劑重量212 mg。直徑8 mm，凸半徑12 mm。 製備： 用5%(w/w)PVP水溶液對本發明化合物、乳糖及澱粉之 混合物造粒。乾燥後’顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混 合物用常用製錠機壓實（錠劑格式參見上文使用15 ]^^壓 縮力作為引導壓縮值。 配方、成分、物質量及製備方式可與此不同。 所主張之化合物亦可以用於經口施用之懸浮液形式投 與。該懸浮液之可能組合物可具有以下外觀： 經口施用懸浮液 組成： 1000 mg 實例 1 之化合物、1000 mg 乙醇（96%)、4〇〇
Rhodigel®(三仙膠，來自 FMC公司，pennsyWania，usa)及 99 g水。 100 mg個別劑量之本發明化合物等效於1〇…口服懸浮 液。 製備： 脹 ❿
Rh〇digel懸浮於乙醇中且本發明化合物添加至懸浮液 中。在授拌下添加水。授拌約6小時直至心㈣停止膨 配方、成分、物質量及製備方式可與此不同。 所主張之化合物亦可以用於瘦口始田★ w π孓厶口施用之溶液形式投與 157083.doc -294- 201204347 該溶液之可能組合物可具有以下外觀： 經口施用溶液： 組成： 500 mg實例丨之化合物、2.5 g聚山梨醇醋及π g聚乙二 醇400。100 mg個別劑量之本發明化合物等效於2〇 § 口服 溶液。 製備： 本發明化合物㈣拌下懸浮於聚乙二醇及聚山梨醇酿之 混合物中。持續攪拌直至本發明化合物已完全溶解。 配方、成分、物質量及製備方式可與此不同。 【圖式簡單說明】 圖iA··測定與SERM雷諾昔紛及純抗雌激素（serd)相比 實例化合物115之肝雌激素性。在各種情況下，展示第〇天 (處理前）之膽固醇含量與第8天（結束處理後）膽固醇含量之 比較。與雷諾昔酚在所有劑量下均誘導膽固醇含量之顯著 降低相比，在實例化合物115之情況下，僅在高劑量下觀 測到膽固醇含量之顯著降低。 圖:測定與SERM雷諾昔酚相比實例化合物44之肝雌 激素性。在各種情況下，展示第〇天（處理前）之膽固醇含量 與第8天（結束處理後）膽㈣含量之比較。與龍昔齡在所 有劑量下均誘導膽固醇含量之顯著降低相比，在實例化合 物44及118之情況下，僅在高劑量下觀測到膽固醇含量之 顯著降低。 圖2A :於大鼠子宮内膜異位模型中以〇」至工 157083.doc -295· 201204347 叫/kg之劑量測試實例115之化合物。其展示處理開始前每 隻動物之平均病灶大小（在各種情況下左側盒狀圖）及以天 處理後之平均病灶大小（在各種情況下右側盒狀圖與賦 形劑、、且相比’ i mg/kg劑量下之處理引起病灶大小顯著降 低。 圖2B ··於大鼠子宮内膜異位模型中以〇 3爪以“至1〇 mg’kg之劑量測試實例44之化合物。其展示處理開始前每 隻動物之平均病灶大小（在各種情況下左側盒狀圖）及Μ天 處里後之平均病灶大小（在各種情況下右側盒狀圖）。比較 處則一處理後病灶大小，自1 mg/kg之劑量開始可發現 病灶大小顯著降低。 圖2C :在獨立實驗（例如2C)中於大鼠子宮内膜異位模型 中以0.3 mg/kg至13 mg/kg2劑量測試實例料之化合物。其 展示每個處理組中病灶大小之相對變化，即處理前與處理 後之比較（所有3種劑量均引起病灶顯著減小）。 圖2D:來自2C中展示之實驗之經處理動物之雌二醇含 量。其展示根據週數分類之各別劑量組之血液雌二醇含 量。點線表示大鼠動情期間描述之雌二醇含量。經所述劑 量之實例化合物44處理之組均未展示高於或低於天然存在 之雌二醇含量（由虛線表徵）之含量。 圖3 A :骨骼保護作用（脛骨遠端小樑骨質量密度）。與卵 巢切除動物相比，實例化合物44自1 mg/kg劑量起展示顯 著骨骼質量保存。〇=與OVX對照之統計顯著差異，6=與 OVX+E2之統計顯著差異，3==與〇乂)(+8]^]^1(雷諾昔酚）之 157083.doc •296· 201204347 統計顯著差異。 圖對子宮重量之作用。在所測試劑量中，與雕二醇 及對照SERM相t匕，實例化合物44僅展示微弱？宮增重作 用與ovx對照之統計顯著差異，6=與〇¥乂^2:統計 顯著差異，s=與OVX+SERM(雷諾昔酚）之統計顯著差異。 圖4A·長期施用下對成年、激素完整雌性大鼠中子宮重 量之作用。在所測試劑量中’實例化合物44在經口施用後 展示劑量依賴性降低。與SHAM對照（不移除卵巢之假手 # 術）相比，此降低在3及1〇 —kg劑量下為統計顯著 的（表示為「SSS」）。如所預期，印巢切除動物（〇νχ)展示 ”、真著子呂重量降低。虛線展示sham對照組中相對子宮重 量（上部）及卵巢切除術（ονχ)後相對子宮重量（下部）。 圖4Β :圖4Α之動物中用實例化合物44處理2個月時段後 對Τ骨遠端小樑骨質量密度之作用。其展示實驗期間骨骼 質量密度之相對變化。100%對應於骨骼質量密度未增加 φ 或未降低，低於1〇0%之值對應於降低，高於100%之值對 應於此參數增加。2個月後，如所預期，卵巢切除動物展 示骨骼質量密度降低，與SHAM對照相比為顯著的（表示為 sss」）。思外地，實例化合物44在任何所測試劑量下均 不展示骨骼質量密度顯著降低（在i mg/kg下存在與sham 對照之較小顯著差異，因為在SHAM組中在實驗期間存在 輕微骨骼質量增加）。虛線說明由卵巢切除術引起之骨骼 質量密度降低（下部）或100%骨骼質量保持（上部）。 圖5 :大鼠幼鼠中對乳腺分化之作用。每平方毫米乳腺 157083.doc •297- 201204347 分泌單元之數目展示為終點。用雌激素El及助孕素R5020 處理卵巢切除大鼠幼鼠可誘導乳腺分化（比較媒劑與 E1+R5020)。組合投與E1與R5020及增加實例化合物44之 劑量可引起該作用之劑量依賴性降低（比較E1+R5020與直 接相鄰之灰色陰影柱）。實例化合物44僅與助孕素R5020-起或僅與雌激素一起投與時不顯示任何拮抗、誘導能力 (比較媒劑與最右側兩條柱）。 157083.doc 298-

Claims (2)

  1. 201204347 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)化合物，
    其中
    Ri、R2、R3 及 R4 R5、R6及 R7 X 彼此獨立地表示氫或氟，其中至少一 個選自R1、R2、R3及R4之取代基表示 氟， 彼此獨立地表示氫、氟、氣、溴、甲 基、乙基、三氟甲基或腈， 係選自包含氫、CVC6烷基-、（：3-(：8環 烷基·、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CVC6 烷基-s(0)2-、（^-(^烷基羰基-、苯基_ c「c6烧基-之群，其可視情況經 -OH、鹵素、-CN、-NR8R9、-C(O)NR10Ru、 -ncr^c^conrMr11、-CVC6 _ 烷氧 基、-CVC6 烷氧基、-C(0)0H、 -(：(0)0(ν(：6烷基或-c(o)o苯甲基取 157083.doc 201204347 代一次、兩次或多次，且氫原子亦可 視情況由氘原子置換， R8 及 R9 表示CrCe烷基、C3-C7環烷基、苯基 或苯甲基，其視情況經_素或氘取 代， R10 及 R 11 表示氫或心-匚6烷基、c3-c7環烷基、 苯基或苯曱基，其視情況經!|素或氘 取代， Y 表示全氟化或部分氟化之_c；4烧基或全氟化或 部分氟化之(：3-(：8環烷基， m 表示4、5、6或7， n 表示2、3、4、5或6， P 表示0、1或2， q 表不0、1、2、3、4、5或 6， 及其鹽 、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括所有结晶 變體。 2.如請求項1之化合物，其中 Ri、R2 、R3、R4、R5、R6或R7彼此獨立地表示氫或氟， 其中至少一個取代基R1、r2、r3及Μ 表示氟， X 係選自包含氫、CVC6烷基-、r r 烧基-、C!-C6烧基-S(〇)2-、c p h « 院基 羰基-、苯基-CVC6烷基·之鮮，其可 視情況經-OH、鹵素、氘、-CN、 157083.doc -2- 201204347 -C(O)NR10Rn &gt; -N(RI0)C(O)NR10R11 , ^ 氧基、.C(0)0H、{((^(^，-(^烷基 或-C(〇)〇苯甲基取代一次、兩次或多 次， R8 及 R9 表示基或苯甲基， R10 及 R11 表示氫、Ci-Ce烷基或苯曱基， Y 表示-CF:!、-C2F5、-C3F7、-C4F9 或具 有2-4個齔原子之_(：3-(：7環烷基， m 表不4、5或6， η 表示2、3、4、5或6， Ρ 表示0、1或2， q 表示0、1、2、3、4、5或6， 及其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括所有結晶 變體。 3 ·如請求項2之化合物，其特徵在於： R1、R2、R3、R4 彼此獨立地表示氫或氟，其中應含有 至少一個且至多兩個氟原子， R5及R6 彼此獨立地表示氫或氟， R7 表示氫， X 係選自包含氫、-G-C4烷基、環丙基· 之群’其可視情況經-OH、-CN、曱 氧基、-C(0)0H 、-C(〇)〇CH3 或 -C(0)〇苯甲基取代1次或經_F或氘取 代1次或多次，或X係選自曱基_s(〇)2_ 157083.doc 201204347 或曱基羰基-， Υ 表示-CF3、-C2F xy~F -cf(cf3)2或〜^， m 表示5或6， η 表示3、4或5， Ρ 表不0、1或2， q 表示 0、1、2、3、. CF2CF2CF, 及其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括所 變體* 結晶 如凊求項3之化合物，其特徵在於： R、R2、R3 及 R4 彼此獨立地表示氫或氟，其中應含有 R5 及 R6 X Y 至少一個且至多兩個氟原子， 彼此獨立地表示氫或氟，限制條件為 R及R6不同時表示氣^， 表示視情況經氘取代之C 烷基_， m 表不-CF3、-C2F5、4,4-二氟環己基， 表示5或6， η 表示3或4， Ρ 表示1或2， q 表不2、3、4或5， 或在Y表示4,4-二 氟環己基之特殊情況下， q 表示0或1， 及其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括所有結晶 變體》 σ 157083.doc 201204347 5 ·如清求項4之化合物，其具有式（ιι) Y (〒H2 )q卜。 X--N HO R6 (II) 其中 R12 表示3,5-二氟苯基-、3,4_二氟苯基、 R5 及 R6 2,4·二氟苯基-、4-氟苯基， 彼此獨立地表示氫或氟，其中R5及R X 不同時表示氣， 表示視情況經氘取代iCl_c4烷基_， Y 表示-cf3 、-C2F5、4,4-二氟環己基， m 表示6， η 表示3或4 9 Ρ 表示1或2 q 表示2、3 、4 或 5， 或在Y表示4,4_二 氟環己基之特殊情況下， q 表示o或1， 及其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物 變體。 6·如請求項1至5之化合物，其名稱為： 包括所有結 曰曰 157083.doc 201204347 8-(3,5-二氟苯基）·9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 績醯基]丙基}胺基）己基]-6,7 -二氫-5 H-苯并[7]輪歸3 醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁武） 亞續醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5 H-苯并[7]輪歸3 醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,4,4,4-五敦 丁基） 續醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫- 5H-苯并⑺輪締3 醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪_ 3 醇； 8-(3,5-二氟苯基曱基{3-[(3,3,3·三氟丙基）亞磺 醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪缔_3醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,3-三敦丙基）續醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3醇. 丁基）續酿 -3-醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,4-三氟 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5_五氟戊基） 亞磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]&amp;稀ζ 醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5_五氟戊基） 績醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪_ 醇； 157083.doc -3. 201204347 8_(3,5-二氟苯基）-9-{6.-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪歸_3_醇； 8-(3,5-二氟^ 苯基）經基-2-甲基丙基）{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯_3-醇； 8-(3,5-二氟苯基）_9_{6-[(2-羥基-2·甲基丙基）{3-[(4,4,5,5,5-五敗戊基）亞續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7- — 氫-5H-苯并[7]輪烯_3-醇； 8-(3,5-二氟苯基羥基-2-甲基丙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}_6,7-二氫_ 5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(乙基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7 -二氫- 5H-苯并[7]輪稀-3-醇； 8-(3,5-二敗苯基）-9-{6-[(2-曱氧基乙基）{3-[(4,4,5,5,5· 五氟戊基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫·5Η-苯并[7] 輪烯-3-醇； 8-(3,5-二說苯基）-9-{6-[(3-曱氧基丙基）{3-[(4,4,5,5,5_ 五敗戊基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫- 5Η-苯并[7] 輪烯-3-醇； 8-(3,4-二氟本基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-笨并[7]輪歸·3_ 醇； 8-(3,4 -二敗本基）_9-[6-(甲基{3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁美） 157083.doc 201204347 亞磺醯基]丙基}胺基）己基]_6,7-二氫-5H-笨并[7]輪歸3 醇； 8-(3,4_ 一 氟笨基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,4,4,4-五氟 丁美） 磺醯基]丙基}胺基）己基]·6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀3 醇； 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醢基]丁基}胺基）己基]_6,7_二氫-5Η-笨并[7]輪婦_3 醇； 8-(3,4-二氟苯基）_9-[6-(曱基{3-[(3,3,3-三氟丙基）亞磺 醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯醇； 8-(3,4·二氟苯基）-9_[6_(曱基{3_[(3,3,3_三氟丙基）續酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,4-三氟丁基）續酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯-3·醇； 8-(3,4-一 氟苯基）_9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3 醇； 8-(3,4 - 一 氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,5,5,5 -五氟戊基） 磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪締·3_ 醇； 8_(3,4- 一氣苯基）-9-{6-[(2-經基-2-曱基丙基）（3 [(3,3,3-三氟丙基）亞磺醯基]丙基}胺基]己基卜6,7-二氣_ 5H-苯并[7]輪婦-3-醇； 8-(3,4·二氟苯基）·9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3_ 157083.doc 201204347 [(3,3,3-三氟丙基）績醯基]丙基丨胺基]己基}-6,7_二氫_5H-笨并[7]輪烯_3-醇； 8-(3,4-二氟苯基）_9_{6-[(2-羥基-2-曱基丙基）{3-[(4’4’5,5,5 -五氣戊基）亞績酿基]丙基}胺基]己基]·_6,7 -二 氫-5Η·笨并[7]輪烯_3_醇； 8_(3,4-二氟苯基）-9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}_6,7_二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3-醇； 8_(3,4 -—氟苯基）-9-[6-(乙基{3-[(3,3,3-三氣丙基）續酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η_苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(3,4-一 氟苯基）-9-{6-[(2-甲氧基乙基）{3-[(4,4,5,5,5_ 五氟戊基）續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5Η-苯并[7] 輪烯-3-醇； 8-(3,4-二氟苯基）-9-{6-[(3-甲氧基丙基）{3_[(4,4 5,5 5_ 五敗戊基）績酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5 H-苯并[7] 輪烯-3-醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 磺醯基]丙基}胺基）己基]-6:,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_ 醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3·[(3,3,4,4,4-五氟 丁基） 磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪;^ _3 醇； 4_氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 亞磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯3 157083.doc •9- 201204347
    ，3_三氟丙基）亞磺
  2. 4-It-8-(4-氣苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3 醢基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀3醇 4-氟-M4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3,3_三氟丙基）績醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3醇； 4备8-(4-氟苯基）-9-[6_(曱基{3-[(4,4,4·三I 丁基）續醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪婦_3醇； 4-說-8-(4-氣苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,4-三i 丁基）確酿 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-曱氧基乙基）（3· [(4 4 5 5 五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫_5H_苯并|7] 輪烯-3-醇； 4-氟-8_(4-氟苯基）-9-{6-[(3-曱氧基丙基）{3_[(44555 五氟戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基卜6,7-二氫_5H_笨并|7] 輪烯-3-醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊芙） 亞石黃醢基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫_5H-苯并[7]輪稀3 醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊美） 磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪婦3 醇； Μ3,5·二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4_三氟丁基）續醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η_苯并[7]輪烯·3-醇·， 8-(3,4·二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）續醯 157083.doc •10- 201204347 基]丁基}胺基）己基]七了-工氫別-笨并⑺輪歸小醇 敦丙基）續酿 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3,3,3·三 基]丁基}胺基）己基]·6,7-二氫-5H-笨并[7]輪歸_3•醇 8_(3’4_二氟苯Μ_9·[6_(甲基㈣^三貌丙基㈣酿 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀·3醇； 8_(4·氟苯基）_9·[6_(甲基{4_[(4，Μ_三氟丁基）績酿基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪歸_3醇；
    8-(4-氣苯基）-9-[5-(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）績醯基] 丁基}胺基）戊基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯·3醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3,3,3_三氟丙基）確醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪婦_3_醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(3,3,3-三敗丙基）磺醯基] 丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 8-(4_氟苯基）_9-[5-(甲基{4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丁基}胺基）戊基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3_醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5 H-苯并[7]輪稀_3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-經乙基）{3-[(4,4,5,5,5 -五氟戊 基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀 3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-羥丙基）{3-[(4,4,5,5,5 -五氟戊 基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7 -二氫-5H-笨并[7]輪稀_ 3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(3,3,3_三氟丙基）磺 157083.doc 201204347 酿基]丙基}胺基]己基}- 6，7 -—氣- 5H-苯并[7]輪稀^ 3 8-(4-氟苯基）·9·{6-[(3-羥丙基）{3_[(3,3,3_二 ’ —机内基）續 醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪歸_3醇 9”_氣苯甲基）{3+Μ’5’5’5·Ι^戊基㈣酿基]丙 基}胺基]己基氟苯基）-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯 3-醇； 4-H-8-(4-IL 苯基）-9-{6-[(2-經乙基）{3-[(4,4,5 5 5 五敦
    戊基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7 -二氫_5H-苯并[7]产 烯-3-醇； 4-氟- 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-經丙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟 戊基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3-[(3,3,3-三氟丙 基）續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀· 3-醇； 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3_ 羥丙基）{3-[(3,3,3-三亂丙 基）績酿基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸. 3-醇； 9-[6-(第三丁基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙基} 胺基）己基]-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_ 3-醇； 9-{6-[(2,2-二氟乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續醯基] 丙基}胺基]己基}-4-氟-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并 [7]輪烯-3-醇； 157083.doc •12- S 201204347 4-氣-9-{6-[(4-氟苯曱基）.(3_[(4,4,5,5,5_五氟戊基）績醯 基]丙基}胺基]己基} -8-(4-氟笨基）·6,7·二氫-5H_苯并[7] 輪稀-3-醇； 9-[6-(環丙基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戍基）磺醯基]丙基）胺 基）己基]-8-(3,4-二氟苯基）-6,7-二氫_5H•苯并輪烯_3_ 醇； 8-(3,5·二氟苯基）-9-[6-({4-[(4,4,4-三氟 丁基）續醯基]丁 基}胺基）己基]-6,7-一虱-5H-笨并[7]輪稀_3_醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{5·[(3,3,3_三氟丙基）續醯 基]戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3·醇； 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(3,3,4,4,4-五氣 丁基） 增醯基]丁基}胺基）己基]-6,7 -二氫-5Η-笨并[7]輪稀·3_ 醇； 8-(3,5-二氣苯基）-9-[6_(甲基{3_[(5,5,5_三氟戊基）續醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫_5Η·笨并[7]輪烯_3_醇； 8-(3,4·二氣苯基）-9-[6-(曱基{5·[(3,3 3_三氟丙基）續醯 基]戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-笨并[7]輪烯_3醇； 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(3,3,4,4,4-五氟丁基） 磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫_5Η_笨并[7]輪烯-3_ 醇； 8-(3,4-二氣苯基）_峰（甲基（3.[(5，m戍基）確酿 基]丙基}胺基）己基]_6,7·二氫-5H-笨并[7]輪烯_3_醇； 9·{6-[(2-氣乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續醯基]丙 157083.doc •13- 201204347 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4·[(3,3,4,4 4·五氟丁基㈣酿 基]丁基}胺基）己基]·6,7·二氫-5Η·苯并[71於 w基）邻{5飢酸基] 戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3醇； 8-(4-氟苯基）-9^6-((44(4,4,4-三氟丁基）績醯基]丁基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 8-(4-氟苯基）·9_[6·(甲基{3_[(4,4,5,5,5_五氣戍基）硫基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯醇； 8-(4-氟苯基）_9_[6_(甲基{3_[(5,5,6 6 6五氟己基）續醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7_二氫-5H_苯并[7]輪稀_3醇； 8-(4-氟苯基）冬[6_(甲基{3·[(5 5 5_三敦戊基）續醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3_醇； Ν-{6-[8_(4-氟苯基）_3•經基_6,7_二氫_5Η_苯并⑺輪稀_ 9-基]己基}-Ν-{4·[(4,4,4-三氟丁基）續醯基]丁基}甘胺酸 苯甲醋； Ν-{6-[8-(4-氟苯基）_3_經基_6,7_二氫_5Η苯并[7]輪稀_ 9-基]己基}-Ν-{4·[(4,4,4·三氟丁基）績醯基]丁基}甘胺酸 曱酯； Ν-{6-[8-(4-氟苯基）_3_經基_6 7二氫_5Η苯并[7]輪烯· 9-基]己基}-Ν-{4-[(4,4,4-三氟丁基）續酿基]丁基}·ρ 酸甲酯； 4_11-8-(4-|1苯基）_9_{6_[{3-[(4,4,5,5,5-五氣戍基）續醯 基]丙基}(2,2,2-三氟乙基）胺基]己基}·6 7·二氫·5Η笨并 157083.doc 201204347 [7]輪烯-3-醇； 4_敦-9-{6-[(2-敗乙基）{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）續酿基] 丙基}胺基]己基}-8-(4-氣笨基）-6,7-二氫_5H «·、， 乳本开[7]輪 烯-3-醇； 4-氟 _8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 硫基]丙基}胺基）己基]-6,7-二1-5 H-笨并[7]輪歸醇. 4备8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(5,5,5-三氟戊基）續醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_3·醇； ® 4-((6-[8-(4-氟苯基）·3-羥基-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀 _ 9-基]己基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）丁酸 曱酯； N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_ 9-基]己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}乙醯 胺； ({6-[8-(4-氟苯基）-3-經基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀_9_ ^ 基]己基}{4·[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}胺基）乙腈； Ν-{6-[8-(4-1 苯基）-3·經基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀 _ 9-基]己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}曱烷續 醯胺； 8-(4-氟苯基）_9-{6-[(2-羥乙基）{4-[(4,4,4-三氟丁基）續 醯基]丁基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-說苯基）-9-[6-([(2S)-2-經丙基]{4-[(4,4,4-三氟丁 基）續醯基]丁基}胺基）己基]·6,7-二氫_5Η·苯并[7]輪烯_3_ 醇； 157083.doc -15- 201204347 N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_羥基_6 7_二氫_5H•苯并[7]輪烯· 9-基]己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}甘胺 酸； &gt;1-{6-[8-(4-氟苯基）_3-羥基_6,7_二氫_51^苯并[7]輪烯_ 9-基]己基}-N-{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基}_β_丙胺 酸； 4-({6-[8-(4-氟苯基）_3_羥基-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_ 9-基]己基}{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯基]丁基丨胺基）丁 酸； 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）{3_[(4,4,4-三氟丁基）磺 醢基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟本基）-9-[6-([(2R)-2-經丙基]{4-[(4,4,4-三敗丁 基）磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀_3_ 醇； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟t 戊基） 磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪婦·3_ 醇； 2 -氟- 8-(4-亂苯基）-9-{6-[(2-經乙基 戊基）續酿基]丙基}胺基]己基}-6,7 -二氫- 5H-苯并[7]輪 烯-3-醇； 2-氟- 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{4-[(4,4,4-三氟丁基）續醢 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 2 -氟- 8-(4 -氟本基）-9-[6-(曱基{3-[(5,5,5-二氟戊基）續酿 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫_5H_苯并[7]輪烯-3-醇； 201204347 2_ 氟-8-(4-氟苯基）-9·{6-[(2-羥乙基）{3-[(4,4,4-三氟丁 基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪締 3-醇； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-經乙基）{4-[(4,4,4-三氟丁 基）續醯基]丁基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪缔 3-醇； 2-氟-8-(4_氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 磺醯基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并輪稀_3_ 醇； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸冬醇； 2-氟-8-(4-氣苯基）-9-[6-(甲基{5-[(3,3,3·三氟丙基）續醯 基]戊基}胺基）己基]-6,7-二氫-5 H-苯并[7]輪稀醇； 8-(4_氟苯基）-9-{6-[(2-經乙基）(3-{[3,4,4,4_四氟_3-(三 氟曱基）丁基]磺醯基}丙基）胺基]己基}-6,7-二氣·5Η_笨并 [7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟笨基）-9-{6-[(2-經乙基）(4-{[3，4,4,4-四氣-3-(三 氟甲基）丁基]磺醯基}丁基）胺基]己基}-6,7-二氫_5H-苯并 [7]輪烯-3-酵； 8-(4_氟笨基）·9-{6-[甲基（3-{[3,4,4,4-四氟_3_(三氟曱 基）丁基]績酿基}丙基）胺基]己基}-6,7 -二氫苯并[7] 輪稀-3_酵； 8-(4-氟笨基）-9-{6-[甲基（4-{[3,4,4,4-四氟^3-(三氣曱 基）丁基]磺醯基} 丁基）胺基]己基}-6,7-二氫_5H•苯并[7] 157083.doc -17· 201204347 輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-({3-[(5,5,5-三氟戊基）續醯基]丙基} 胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯基]丙 基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪烯_3_醇； 8-(4·氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 苯基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,4·三氟丁基）罐醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）亞磺 酿基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5 H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3_[(3,3,3_三 氟丙基）磺醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪 烯-3-醇； 8- (4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基）{3_[(3,3,3_ 三 氟丙基）亞續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7] 輪烯-3-醇； • 9-{6-[{3-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丙基}(曱基）胺基] 己基}·8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_酵； 9- {6-[{4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丁基}(甲基）胺基] 157083.doc • 18 · S 201204347 己基}-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪歸_3_醇； 9-{6-[(3-{[(4,4-二氟環己基）甲基]磺醯基}丙基）（甲基） 胺基]己基}-8-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀_3_ 醇； 8-(3-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5·五氟戊基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪稀醇； 8-(3-敦苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯。-醇； 8-(2-氣苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醢 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯醇； 8-(4-氟苯基）-9-[5-(曱基{3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基）磺醯 基]丙基}胺基）戊基]_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪烯小醇； 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(4,4,5,5,5_ 五氟戊基） 磺醯基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-笨并[7]輪稀_3_ 醇； 8-(2,4-二說苯基）·9_[6_(甲基{3-[(5,5,5·三氟戊基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯醇； 8-(2,4-二氟苯基）_9-[6-(甲基{3-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氮- 5H-苯并[7]輪烯·3_醇； 8-(2,4-二氟苯基）_9-[6-(曱基{4-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪稀_3_醇； 8-(2,4-二氟苯基）_9_[6_(甲基{4-[(4,4,4-三氟丁基）磺醯 基]丁基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-笨并[7]輪烯_3_醇； 8-(2,4-二氟苯基）_9-[6-(曱基{5-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 157083.doc -19- 201204347 基]戊基}胺基）己基]-6,7- —氫本并[7]輪稀_3_醇； 8-(2,4-二 H 笨基）-9-[6-(曱基{3-[(4,4,4-三氟 丁基）績醢 基]丙基}胺基）己基]_6,7_二氫-5H-苯并[7]輪婦·3_醇； 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(6,6,6-三氟己基）績醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯_3_醇； 8-(2,4-二氟苯基）-9-{6-[(2Η3)甲基{3-[(5,5,5-三敦戊基） 續醯基]丙基}胺基]己基}-6,7 -二氫-5Η-笨并[7]輪稀_3_ 醇； 8-(2,5-二氟苯基）-9-{6-[(2Η3)甲基{3-[(5,5,5-三氟戊基）_ 績酿基]丙基}胺基]己基}-6,7 -二氫-5 Η-笨并[7]輪稀3 醇； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）(4-{[3,4 4 4_ 四氣 _ 3-(三氟曱基）丁基]磺醯基}丁基）胺基]己基}_6,7_二氣_ 5H-苯并[7]輪烯-3-醇； 8-(4-氟苯基）-9_{6-[(2H3)曱基{3-[(5,5,5-三氟戊基）續酿 基]丙基}胺基]己基}-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(曱基{3-[(6,6,6-三氟己基）續酿 % 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇； ({6-[8-(4-氟苯基）-3-羥基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪婦 基]己基}{3-[(5,5,5-三氟戊基）磺醯基]丙基}胺基）乙腈； 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羥乙基）(3-{[3,4,4,4-四氟 _ 3_(三氟曱基）丁基]磺醯基}丙基）胺基]己基卜6,7_二氣· 5H-苯并[7]輪烯_3_醇； 8·(2,5-二氟苯基）_9_[6_(曱基{4_[(4,4,4_三氟 丁基）續 _ 157083.doc -20- S 201204347 基]丁基}胺基）己基l·6,7·二氫·5Η_苯并[7]輪稀-3-醇； 9-{6-[{4-[(4,4-二氟環己基）磺醯基]丁基}(曱基）胺基] 己基}-2-敗-8-(4-氟苯基）-6,7 - 一氫-5H-笨并[7]輪稀·3_ 醇； 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[(3,3,4,4,4-五氟丁基） 續醯基]丙基}胺基）己基]-6,7 -二氫-5 Η·笨并[7]輪稀3 醇； 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3,3,4,4,4-五氟丁基） 續酿基]丁基}胺基）己基]-6,7 -二氫-5 Η-笨并[7]輪稀3 醇； 8-(2,4-二氟苯基）·9-[6-(甲基{4-[(4,4,5,5,5-五氟戊基） 磺醯基]丁基}胺基）己基]_6,7_二氫_5Η_笨并[7]輪烯-3_ 醇；
    8-(4_氟苯基）·9·[6_(甲基{3_[(6,6 6_三氟己基）續醯基] 丙基}胺基）己基]-6,7_二氫·5Η_苯并[7]輪烯_3醇； 4-敗-8-(4-氟苯基）_9_[6_(曱基（3_[(4,4,4_三氟丁基鴻醯 基]丙基}胺基）己基]-6,7-二 氫-5Η-苯并[7]輪稀_3-醇 如請求項1至5中任一項所定義之化合物 及/或預防疾病。 其係用於治療 \狖&lt; 係用於製備供治療及/或預防疾病之藥物。 9.如請求項1至5中任—瑁斛a里 , 項所疋義之式（I)化合物，其係用 誘導排印之方法；私卩舍丨社 '、月子成熟；緩和男性更年期及 性停經期之症狀，亦即 更年期及 P用於男性及女性激素替代療法 157083.doc -2U 201204347 用於防/α或預防及用於治療伴隨痛經之病症、功能失調 性子呂出血、粉刺、心血管疾病、高膽固醇血症及高脂 質血症、動脈粥樣硬化、動脈平滑肌細胞增殖、新生兒 呼吸窘迫症候群、原發性肺循環血壓過高、骨質疏鬆 症、彳τ經後婦女、子宮切除婦女或已接受LHRH促效劑 或拮抗劑治療之婦女之骨質流失、類風濕性關節炎、阿 茲海默症（Alzheimer's diSease)、子宮内膜異位、肌瘤、 例如礼癌或子宮内膜癌之激素依賴性腫瘤（亦於停經前婦 女）、不孕症、前列腺疾病、例如乳腺病之良性乳房疾鲁 病、中風、阿茲海默症（Alzheimer’s)及與神經元細胞死 亡有關之其他中樞神經系統疾病。 10. —種如請求項1至5中任一項所定義之化合物之用途，其 係用於製備用於以下之藥物：誘導排卵；抑制精子成 熟；緩和男性更年期及女性停經期之症狀，亦即用於男 性及女性激素替代療法；防治或預防及治療伴隨痛經之 病症、功能失調性子宮出血、粉刺、心血管疾病、高膽 固醇血症及高脂質血症、動脈粥樣硬化、動脈平滑肌細鲁 胞增殖、新生兒呼吸窘迫症候群、原發性肺循環血壓過 兩、骨質疏鬆症、停經後婦女 '子宮切除婦女或已接受 LHRH促效劑或拮抗劑治療之婦女之骨質流失、類風濕 性關節炎、阿兹海默症、子宮内膜異位、肌瘤、例如乳 癌或子宮内膜癌之激素依賴性腫瘤（亦於停經前婦女 中）、不孕症、前列腺疾病、例如乳腺病之良性乳房疾 病、中風、阿茲海默症及與神經元細胞死 力關之其他 157083.doc •22- S 201204347 中柩神經系統疾病。 11. -種藥物’其含有如請求項⑴中任一項所定義之化合 物與另-活性物質組合，特定言之與用於治療子宮内： 異位之LHRH類似物組合。 12· -種藥物，其含有如請求項⑴中任一項所定義之化合 物，及惰性、無毒、醫藥學上合適之賦形劑。 D 13·如請求項7或8之藥物，其係用於誘導排印；抑制精子成 熟’·緩和男性更年期及女性停經期之症狀，亦即用於男 性及女性激素替代療法；用於防治或預防及用於治療伴 隨痛經之病症、功能失調性子宮出血、粉刺、心企管疾 病、高膽固醇血症及高脂質血症、動脈粥樣硬化、動脈 平滑肌細胞增殖、新生兒呼❹迫症候群、原發性肺循 環血廢過高、骨質疏鬆症、停經後婦女、子宮切除婦女 或已接受LHRH促效劑或拮抗劑治療之婦女之骨質流 失、類風濕性關節炎、阿兹海默症、子宮内膜異位、肌 ^例如乳癌或子宮内膜癌之激素依賴性腫瘤（亦於停經 〗婦女中）$孕症、前列腺疾病、例如乳腺病之良性乳 房疾病、中風、㈣海默症及與神經元細胞死亡有關之 其他中樞神經系統疾病。 157083.doc •23-
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