JP2009501143A - シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を調製するための立体選択的水素化方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、骨粗鬆症の治療に有用な（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール調製のための中間体であるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を調製するための改良された方法を提供する。

Description

本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール合成における中間体であるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩の調製方法を提供する。

ラソフォキシフェンとしても知られている（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその塩の調製は、米国特許第５５５２４１２号に記載されている。ラソフォキシフェンは、現在規制当局による審査中であるＯｐｏｒｉａ（登録商標）の活性成分である。この化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、骨粗鬆症、膣萎縮、女性性機能不全、心血管疾患、乳癌などの、更年期に関連する生理的障害の治療および予防に有用である。米国特許第５５５２４１２号は、ナフォキシジンの水素化によるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの合成も記載している。（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−酒石酸塩の調製は、米国特許第５９４８８０９号に記載されている。

本発明は、塩酸ナフォキシジンの立体選択的水素化によるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩の調製方法を提供する。この水素化方法は、塩酸ナフォキシジンのシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩への変換を最大にする一方で、芳香族化不純物である１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩の生成量を最小限に抑えるものである。塩酸ナフォキシジン（化合物Ｉ）のシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（化合物ＩＩ）と芳香族化不純物（化合物ＩＩＩ）への変換を、以下の反応スキーム１で図示する。

本発明は、塩酸ナフォキシジン（以下では化合物Ｉ）の所望の生成物への変換を最大にしながら、芳香族化不純物である１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩（以下では化合物ＩＩＩ）の生成量を最小限に抑える、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（以下では化合物ＩＩ）調製のための水素化方法を提供する。化合物Ｉは、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩であるが、これは当業界で知られている化合物であり、また米国特許第３２７７１０６号に記載の方法を含む既知の方法によって調製することができる。

化合物Ｉの水素化によって化合物ＩＩを調製する際、化合物ＩＩＩの望ましくない生成を支持する反応条件は何であるのかを決定するために、数多くの反応条件パラメータが試された。化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩの純度を決定するための分析用標準物質として有用である。以下の表Ｉは、調査を行った反応パラメータおよび特定の反応条件のリスト、ならびにそれらの反応条件を使用して生成した化合物ＩＩＩの百分比および総不純物の百分比を示すものである。指定のない反応パラメータおよび反応条件はすべて、実質的に、以下の実施例１で示す標準の水素化反応条件のとおりである。

この水素化方法について調査を行った反応パラメータ１ａ〜１４ｂを以下の表Ｉに示す。表Ｉの最初の３項目は、実施例１に記載する一般手順に概ね従って実施した。パラメータ１ａ〜１４ｂは、表の縦欄２および３で指定するパラメータ明細および反応条件のどちらかまたは両方の変更を除き、実施例１に記載する一般手順に概ね従う手順を踏んで調査した。たとえば、パラメータ１ａは、実施例１でのような標準の１３．５ｍＬ／ｇに代えて、化合物Ｉ１グラムあたり９ｍＬの２Ｂエタノールを使用したことを除き、実施例１の手順を踏んで実施した。パラメータ１ａ〜１４ｂを調査する反応は通常、出発材料の化合物Ｉの量に基づき１５ｇまたは２０ｇの規模で実施した。化合物ＩＩＩの百分比および総不純物の百分比は、標準のＨＰＬＣプロトコルに従うＨＰＬＣによって決定した。

標準のＨＰＬＣ分析法は、逆相２５ｃｍ×４．６ｍｍ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３４Ｍａｐｌｅ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０１７５７ＵＳＡ）、２３０ｎｍでモニターすることのできるＵＶ検出装置、ならびに５０μＬの注入を行うことのできるインジェクターまたはオートサンプラーを備え付けた適切な液体クロマトグラフを使用するものであった。水、トリフルオロ酢酸、および水酸化アンモニウムの混合物（水酸化アンモニウムでｐＨ３に調整したもの）を移動相Ａ、また水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、および水酸化アンモニウムの混合物（水酸化アンモニウムでｐＨ３に調整したもの）を移動相Ｂとして使用して、勾配溶離を用いた。化合物ＩＩＩの保持時間および相対保持時間Ｒ_ｒは、保持時間が２３分間でありＲ_ｒが約１．００であった化合物ＩＩと比べたとき、それぞれ約２２分間および約０．９６であった。

反応パラメータ１ａ〜１４ｂを調査しているとき、生成する化合物ＩＩＩの百分比が、反応温度および水素化圧力を含むパラメータと相互に関連していたことがわかった。詳細には、表Ｉのパラメータ５ａ〜５ｄおよび７ａ〜７ｂで見られるように、水素化圧力が下がり、反応温度がより高い状態で、化合物ＩＩＩの生成量が増加した。

別の調査は、以下の表ＩＩで示すように、反応混合物がより低い水素化圧力下にあり、かつ高めの温度であるときに化合物ＩＩＩが生成することを突き止めた。

表ＩＩに示すように、反応混合物を０気圧の水素圧力下にて４５℃〜５５℃で加熱するとき、化合物ＩＩＩは、合計反応収率の１８％〜２４％の間で存在する。水素化反応にまず０．６８１気圧の圧力をかけ、次いで４５℃〜５５℃に加熱すると、化合物ＩＩＩの量は合計反応収率の約８％に減少した。反応混合物の加熱前に水素化圧力を増大することによる化合物ＩＩＩの量の減少傾向は、反応混合物の加熱前により高い圧力をかけていくとともに続いた。水素化反応にまず１．３６気圧または３．０７気圧の圧力をかけ、次いで４５℃〜５５℃に加熱すると、化合物ＩＩＩの量はそれぞれ合計反応収率の約２％〜３％および２％未満に減少した。

熱と圧力の両方が必要となる典型的な水素化反応では、反応器に適切な触媒、出発材料、および溶媒系を装入し、この系を加熱してから水素で加圧する。反応混合物を加熱してから水素で加圧することは、それにより反応圧力の平衡化およびモニタリングがより簡単になるので、標準的な慣行である。水素化反応混合物を加熱してから水素で加圧する標準の水素化順序では、化合物ＩＩＩが約２．５％未満存在している状態で、化合物Ｉを化合物ＩＩに変換することは普通はできない。その代わりとして、化合物ＩＩＩが約２．５％未満存在している状態で化合物ＩＩを得るには、反応混合物を水素で加圧した後に熱を適用しなければならず、また段々と上昇する温度が閉じた系の圧力を増大させるので、圧力を継続して調節する必要がある。この水素化実施の順序は、化合物ＩＩＩの生成を効果的に最小限に抑える。

この水素化の目的では、化合物ＩＩＩを最小限に抑えるのに最適な水素圧力は、約１．３６気圧〜約６．８０気圧（約２０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ）の範囲、好ましくは約３．０７気圧〜約３．７５気圧（約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉ）の範囲であることがわかった。反応混合物を水素中で加圧した後、水素化反応混合物を２０℃より高い温度、好ましくは約２０℃〜６０℃の範囲の温度に加熱する。記載した順序を使用して水素化反応混合物を加熱することにより、その水素化によって化合物Ｉの約９８％が所望の化合物ＩＩに変換されることが確実になる。水素化の実施に最適な温度は、約４４℃〜５５℃の範囲である。

この水素化の目的では、適切などんな溶媒または溶媒系を使用してもよい。必須ではないが、極性のプロトン性溶媒または溶媒系が溶解性の点で好ましい。単独または溶媒系の一部として使用することのできる、この水素化に適する溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、および水が含まれるがこの限りでない。この水素化に有用な特定の溶媒系は、エタノールと水の混合物、より詳細にはエタノールと水の９：１混合物である。反応混合物の濃度は重要でないことがわかっているが、この水素化は通常、出発材料の化合物Ｉに関して約０．１７Ｍの濃度で実施する。

この水素化の目的では、適切などんな水素化触媒を使用してもよい。使用することのできる水素化触媒の例には、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、パラジウム担持アルミナ、パラジウム担持炭酸カルシウム、ニッケル触媒、ロジウム担持炭素、白金担持炭素、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、およびジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が含まれる。この水素化のための好ましい触媒は、パラジウム担持炭素、より詳細には５％パラジウム担持活性炭である。

この水素化方法は、数時間から数日にわたって実施することができるが、約４〜８時間で化合物ＩＩの最適収率に到達する。水素化反応混合物をＬＣＭＳによって分析して、化合物Ｉ出発材料が１％未満で残っていることが示されるとき、反応は完了したとみなされる。次いで、反応混合物を冷却し、ガス抜きをして水素を除去し、窒素パージする。次いで、反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ０８８６５，ＵＳＡ）などの濾過助剤で濾過して触媒を除去する。次いで水素化反応器および濾過ケーキを２Ｂエタノールなどの適切な溶媒で洗浄し、濾液を合わせて約３０℃〜５０℃の真空中で濃縮する。次いで、濃縮物をトルエンと共沸させ、約３０℃〜５０℃の真空中で再度濃縮して、化合物Ｉのもとの使用量１ｇに対して約２．７ｍＬの濃度にする。得られるスラリーを約２０℃に冷却し、約２時間攪拌する。次いで生成物を濾過によって収集し、トルエンで洗浄し、次いで恒量になるまで約４０℃〜５０℃の真空中で乾燥させる。得られる化合物ＩＩは通常、平均収率が約９７．５％であり、総不純物は２．２±０．３％である。

本発明は、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を調製するための特定の水素化方法であって、前記シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩は、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩を約５％未満含み、前記方法は、
（ａ）水素化反応器に、適切な水素化触媒、および１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩を適切な溶媒に溶かした溶液を装入するステップと、
（ｂ）水素化反応器を水素で少なくとも２０ｐｓｉの圧力に加圧して、水素化反応混合物を準備するステップと、
（ｃ）ステップ２の水素化反応混合物を、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩が１％以下残るまで、少なくとも２０℃の温度で加熱して、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を得るステップと、
（ｄ）得られるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を単離し、得られるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩が、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩を約２．５％未満含むステップと
をこの順序で含む方法を提供する。

本発明では、水素化方法のステップ（ｂ）における圧力範囲は、２０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉであり、ステップ（ｂ）における好ましい圧力は２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉであり、ステップ（ｂ）におけるより好ましい圧力範囲は約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉである。水素化方法のステップ（ｃ）における温度範囲は、少なくとも２０℃〜約６０℃であり、ステップ（ｃ）における好ましい温度範囲は約４５℃〜約５５℃である。本発明の好ましい方法は、ステップ（ｂ）における圧力が約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉであり、ステップ（ｃ）における温度が約４５℃〜約５５℃であるものである。本発明の別の実施形態では、方法のステップ（ａ）における水素化触媒はパラジウム担持炭素であり、ステップ（ａ）の溶媒はエタノールと水の混合物である。本発明の好ましい実施形態は、水素化触媒が５％パラジウム担持活性炭であるものである。本発明の別の好ましい実施形態は、ステップ（ａ）における溶媒がエタノールと水の９：１混合物であるものである。本発明のさらに別の好ましい実施形態は、ステップ（ａ）における水素化触媒が５％パラジウム担持活性炭であり、ステップ（ａ）における溶媒がエタノールと水の９：１混合物であり、ステップ（ｂ）における圧力が約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉであり、ステップ（ｃ）における温度が約４５℃〜約５５℃である方法である。

この説明で使用する略語は、以下のように定義される。
ｇ グラム
ｋｇ キログラム
ｍＬ ミリリットル
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
℃ セルシウス度
ｐｓｉ １平方インチあたりのポンド数
ＵＶ 紫外

実施例１は、化合物Ｉを、化合物ＩＩＩを約２．５％未満含む化合物ＩＩに変換するための一般手順を示すものである。実施例２および３は、この方法の別の例を示すものである。

（実施例１）
一般手順：水素化反応器に塩酸ナフォキシジン（無水、溶媒なしでの重量、１．０モル当量）を装入した後、２Ｂエタノール（塩酸ナフォキシジン１ｇあたり１３．５ｍＬ）および水（塩酸ナフォキシジン１ｇあたり１．５ｍＬ）を装入する。反応混合物を窒素で飽和させ、適切な水素化触媒（塩酸ナフォキシジン１ｇあたり０．２ｇの触媒）を加える。反応混合物の重量を記録し、反応混合物を水素雰囲気中にて約３．４０〜約３．７４気圧の圧力で加圧する。反応混合物を、温度が約４８℃〜約５３℃の範囲になるまで加熱する。反応混合物の温度が上昇するにつれて圧力が増大するので、必要に応じて圧力を調節して、圧力を約３．４０〜約３．７４気圧の範囲に保つ。最初の４時間の水素化期間を経た後に反応をモニターし、塩酸ナフォキシジン出発材料が１％以下で残っている状態で反応が完了するまで、最高で７２時間、通常は４〜８時間水素化を進行させる。反応混合物を２０℃〜３５℃に冷却し、水素を慎重に排出し、反応混合物のサンプルを採取することにより、反応混合物のサンプル採取を行う。反応が完了した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）で濾過して触媒を除去し、反応器および濾過ケーキを２回分の２Ｂエタノール（塩酸ナフォキシデン出発材料１ｇあたり２ｍＬ×２）で洗浄する。合わせた濾液を、濃度が塩酸ナフォキシジン出発材料１ｇに対して約２．６ｍＬになるまで、３０℃〜５０℃の真空中で濃縮する。濃縮した濾液にトルエン（合計体積：塩酸ナフォキシジン出発材料１ｇあたり２０ｍＬを３ロットに分割）を装入し、各回、濃度が塩酸ナフォキシジン出発材料１ｇに対して約２．７ｍＬになるまで真空中で濃縮する。得られるスラリーを２０℃〜２５℃に冷却し、この温度で約２時間攪拌する。生成物を濾過によって収集し、濾過ケーキを２ロットのトルエン（合計体積：塩酸ナフォキシジン出発材料１ｇあたり４．７５ｍＬ）で洗浄する。シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩生成物を恒量になるまで４０℃〜５０℃で乾燥させる。

表１の最初の３項目は、上記の手順に従って実施し、その結果として、それぞれ、１．９、２．４、および２．４パーセントの化合物ＩＩＩを含む化合物ＩＩが、９３．７、９５．２、および９３．５パーセントの収率で調製され、総不純物は、２．０、２．４、および２．６パーセントであった。

（実施例２）
窒素雰囲気中の水素化反応器に、６．４ｋｇの５％パラジウム担持炭素触媒を装入した。別の容器中で、３２ｋｇの塩酸ナフォキシジン、３３６Ｌの２Ｂエタノール、および３３．６Ｌのプロセス水を合わせ、この混合物を１５℃〜２５℃で少なくとも３０分間攪拌した。得られる溶液を水素化反応器に移した。別の方の容器を９６Ｌの２Ｂエタノールおよび１４．４Ｌのプロセス水ですすぎ、そのすすぎ液を水素化反応器に移した。次いで、水素化反応器を水素ガスで３．０７気圧に加圧し、４８℃〜５３℃に加熱した。そこで、水素化反応器中の圧力が３．４〜３．７気圧に増大した。水素の消費が止んだ後、水素化反応をさらに４時間継続させ、次いで２０℃〜３０℃に冷却し、触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でプレコートされたＳｐａｒｋｌｅｒフィルターで濾別した。Ｓｐａｒｋｌｅｒフィルターを６４Ｌの２Ｂエタノールで２回洗浄した。合わせた濾液を真空中で８６Ｌの体積に濃縮した。濾液に１６０Ｌのトルエンを加え、次いでこの混合物を真空中で８６Ｌの体積に濃縮した。次いでその濾液に３２０Ｌのトルエンを加え、得られる混合物を再び真空中で８６Ｌの体積に濃縮した。その濾液に再び１６０Ｌのトルエンを加え、再び真空中で８６Ｌの体積に濃縮した。得られるスラリーを２０℃〜２５℃に冷却し、弱から中程度の攪拌によって最低でも２時間かけて粒状化した。次いで、生成物を濾過によって収集し、濾過ケーキをトルエン（それぞれ８０Ｌおよび７２Ｌ）で２回洗浄した。次いで濾過ケーキを周囲温度の窒素中で部分的に乾燥させて、そのもとの重量の約８０〜９０％とした。

（実施例３）
水素化反応器に３．０ｇの５％パラジウム担持炭素触媒を装入した。別の容器中で、１５．００ｇの塩酸ナフォキシジンを１５７ｍＬの２Ｂエタノールおよび１５．７５ｍＬのプロセス水と合わせ、１５℃〜２５℃で最低でも３０分間攪拌し、得られる溶液を水素化反応器に移した。別の方の容器を４５ｍＬの２Ｂエタノールおよび６．７５ｍＬのプロセス水ですすぎ、そのすすぎ液を水素化反応器に移した。次いで、水素化反応器を水素ガスで３．０７気圧に加圧し、次いで４８℃〜５３℃に加熱した。そこで水素化器中の圧力が３．４〜３．７気圧に増大した。水素消費が止んだ後、水素化反応をさらに４時間継続させ、次いで２０℃〜３０℃に冷却し、触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でプレコートされたＳｐａｒｋｌｅｒフィルターで濾別した。Ｓｐａｒｋｌｅｒフィルターを３０ｍＬの２Ｂエタノールで２回洗浄した。合わせた濾液を真空中で４０ｍＬの体積に濃縮した。その濾液に７５ｍＬのトルエンを加え、次いでこの混合物を真空中で４０ｍＬの体積に濃縮した。次いで、その濾液に１５０ｍＬのトルエンを加え、得られる混合物を再び真空中で４０ｍＬの体積に濃縮すると、その時点で溶液からシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩が沈殿した。その濾液に再び７５ｍＬのトルエンを加え、濾液を再び真空中で４０ｍＬの体積に濃縮した。得られるスラリーを２０℃〜２５℃に冷却し、弱から中程度の攪拌によって最低でも２時間かけて粒状化した。次いで、生成物を濾過によって収集し、濾過ケーキをトルエン（それぞれ３８ｍＬおよび３４ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、濾過ケーキを４５℃〜５０℃で１２時間乾燥させて、８．００ｇのシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を白色固体として得た。

Claims (13)

1. シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩の調製方法であって、前記シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩は、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩を約５％未満含み、前記方法は、
   （ａ）水素化反応器に、適切な水素化触媒、および１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩を適切な溶媒に溶かした溶液を装入するステップと、
   （ｂ）水素化反応器を水素で少なくとも２０ｐｓｉの圧力に加圧して、水素化反応混合物を準備するステップと、
   （ｃ）ステップ２の水素化反応混合物を、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン塩酸塩が１％以下残るまで、少なくとも２０℃の温度で加熱して、シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を得るステップと、
   （ｄ）得られるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩を単離し、得られるシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン塩酸塩が、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−ナフタレン−１−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン塩酸塩を約２．５％未満含むステップと
   をこの順序で含む方法。
2. ステップ（ｂ）における圧力が２０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉである、請求項１に記載の方法。
3. ステップ（ｂ）における圧力が２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉである、請求項２に記載の方法。
4. ステップ（ｂ）における圧力が約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉである、請求項３に記載の方法。
5. ステップ（ｃ）における温度が少なくとも２０℃〜約６０℃である、請求項１に記載の方法。
6. ステップ（ｃ）における温度が約４５℃〜約５５℃である、請求項５に記載の方法。
7. ステップ（ｂ）における圧力が２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉである、請求項６に記載の方法。
8. ステップ（ｂ）における圧力が約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉである、請求項７に記載の方法。
9. ステップ（ｂ）における圧力が約４５ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉであり、ステップ（ｃ）における温度が約４５℃〜約５５℃である、請求項１に記載の方法。
10. ステップ（ａ）における水素化触媒がパラジウム担持炭素であり、ステップ（ａ）における溶媒がエタノールと水の混合物である、請求項９に記載の方法。
11. ステップ（ａ）における水素化触媒が５％パラジウム担持活性炭である、請求項１０に記載の方法。
12. ステップ（ａ）における溶媒がエタノールと水の９：１混合物である、請求項１０に記載の方法。
13. ステップ（ａ）における水素化触媒が５％パラジウム担持活性炭であり、ステップ（ａ）における溶媒がエタノールと水の９：１混合物である、請求項１０に記載の方法。