JPH11349527A - ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体及びそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH11349527A
JPH11349527A JP11125846A JP12584699A JPH11349527A JP H11349527 A JPH11349527 A JP H11349527A JP 11125846 A JP11125846 A JP 11125846A JP 12584699 A JP12584699 A JP 12584699A JP H11349527 A JPH11349527 A JP H11349527A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
naphthalenyl
hydroxy
formula
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP11125846A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4959041B2 (ja
Inventor
Francois Nique
フランソワ・ニク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of JPH11349527A publication Critical patent/JPH11349527A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4959041B2 publication Critical patent/JP4959041B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導
体、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬用途並
びにそれらを含む医薬組成物。 【構成】下記の一般式(Ｉ)の化合物： 【化１】 {式中、Ｒ１＝Ｈ、アルキル、アシル、Ｒ２及びＲ３＝
Ｈ、アルキル、Ｒ４＝アリール、ヘテロアリール、Ｘ＝
Ｏ、ＣＨ２、Ｙ＝ＯＨ、Ｏ−アルキル又はＮＲａＲ
ｂ}、並びに塩、それらの製造方法、これらの方法の中
間体、それらの医薬としての利用及びそれらを含む医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の主題は、ジヒドロ又
はテトラヒドロナフタレンの誘導体、それらの製造方法
及び中間体、それらの医薬用途並びにそれらを含む医薬
組成物である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】骨粗鬆症は、自発的様
式で又は小さい外傷の際に、脊椎骨又は末梢骨折に導く
のに十分な骨物質の量的及び質的減少により特徴付けら
れる病状である。
【０００３】この病気はその起源において多くの因子を
有しているが、それは、女性においては、骨の喪失又は
オステオペニアの支配的因子を構成する閉経である。
【０００４】このオステオペニアは、海綿状の骨の構造
の希薄化及び変化により明白であり、その結果は、骨格
の脆性及び骨折の危険の増大である。骨の喪失は、閉経
後、卵巣機能の抑制のために著しく増大し、６５歳過ぎ
に遅くなるまで年３〜５％に達する。
【０００５】治療目的のために、閉経後ホルモン欠乏
を、エストロゲンが骨の量を保存する主要な役割を演じ
るホルモン置換療法により補償することができる。しか
し、長期間のエストロゲン療法は、ときに、生殖器に対
する望ましくない影響(子宮内過形成、乳癌等)を伴い、
これは、その利用の主要な欠点及び限界を構成する。
【０００６】それ故、分離されたエストロゲン活性即ち
骨レベルでのエストロゲン活性を有するが子宮内過形成
も乳癌増殖活性も持たないか殆ど持たないエストラジオ
ール以外の化合物を見出すことは、好都合なことであ
る。
【０００７】それ故、この発明の主題は、下記の一般式
(Ｉ)の化合物である：
【化９】 {式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基又はアシル基を
表し、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水
素原子、アルキル基を表し又は一緒に３〜７炭素原子を
含むシクロアルキルを形成し、Ｒ４は、アリール又はヘ
テロアリール基を表し、Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し、Ｙ
は、ヒドロキシ、アルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ基を
表し(Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子
又はアルキル基を表し、又はＲａ及びＲｂは、それらが
結合された窒素原子と一緒に３〜１５員の単環の又は多
環のヘテロ環を形成し、これは、適宜、酸素、硫黄及び
窒素から選択する更なるヘテロ原子を含む)、上記のア
ルキル、アルキルオキシ及びアシルは、１〜６炭素原子
を含み、上記のアルキル、アシル、アリール及びヘテロ
環は、置換され又は置換されておらず、点線は、適宜二
重結合を表し、式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可
能な立体異性体形態であることができ、単離され又は混
合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよ
い}。
【０００８】１〜６炭素原子を含むアルキルとは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、２−
メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル基を意味す
る。
【０００９】２〜６炭素原子を含むアシルとは、特に、
アセチル、プロピオニル及びブチリル基を意味する。
【００１０】アリール基とは、好ましくは、フェニル又
はナフチル基を意味する。
【００１１】ヘテロアリール(又は芳香族ヘテロ環式)基
とは、好ましくは、チエニル、フリル、イソチエニル、
イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリジニル基を意味する。
【００１２】１〜６炭素原子を含むアルキルオキシ基と
は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ及びブチルオキシ基を意味す
る。
【００１３】Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素
原子と一緒に飽和ヘテロ環を形成し、特にそれは下記の
単環又は二環のヘテロ環である：
【化１０】
【００１４】アルキル、アシル、アリール又はヘテロ環
式(芳香族又は非芳香族)基が置換される場合は、それら
は、特に、下記の基により置換され得る： − ハロゲン、即ちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、ア
ルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、アルキルチオ例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、アミノ、アルキルアミノ例えばメ
チルアミノ又はエチルアミノ、ジアルキルアミノ例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ
(これらのジアルキルアミノ基の各々は、適宜酸化され
た形態であってよい)、アミノアルキル例えばアミノメ
チル又はアミノエチル、ジアルキルアミノアルキル例え
ばジメチルアミノメチル又はエチル、ジアルキルアミノ
アルキルオキシ例えばジメチルアミノエチルオキシ、適
宜アシル化されたヒドロキシル、アシル例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、遊離の、エ
ステル化したカルボキシ例えばアルコキシカルボニル例
えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、シア
ノ、トリフルオロメチル、アリール例えばフェニル、ア
ルアルキル例えばベンジル、アルキル、アルケニル又は
アルキニル(これらの基は、適宜、上記のハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキル
アミノ又はジアルキルアミノ基により置換される)。
【００１５】勿論、表現「置換された」は、１つかそれ
より多くの置換基(同一か又は異なる)が存在し得ること
を示している。例えば、アルキル基が１つ以上のハロゲ
ン原子により置換されたメチル基である場合、それは、
特に、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３であ
ってよい。
【００１６】この発明は、自然に、これらの式(Ｉ)の化
合物の塩例えばアミンに対する無機又は有機酸により形
成された塩にまで及ぶ。従って、それは、次の酸の１つ
であってよい：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グ
リオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸例
えばメタン若しくはエタンスルホン酸、アリールスルホ
ン酸例えばベンゼン若しくはパラトルエンスルホン酸及
びアリールカルボン酸。式(Ｉ)の化合物が酸機能を含む
場合は、この発明は、適宜置換されたアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属又はアンモニウムの塩にまで及ぶ。
【００１７】この発明の一層特別の主題は、Ｒ１、Ｒ２
及びＲ３が水素原子であり、Ｒ４が置換された又はされ
てないフェニルであり且つＹがヒドロキシ、１〜６炭素
原子を含むアルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ(Ｒａ及び
Ｒｂは、各々、１〜６炭素原子を含むアルキル基を表
す)を表す上記の式(Ｉ)の化合物である。
【００１８】この発明の一層特別の主題は、やはり、Ｒ
４及びＰｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＹ基がシス配置にある上
記の式(Ｉ)の化合物である。
【００１９】この発明の全く特別の主題は、下記の化合
物である： − ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン
酸、 − (＋，−)シス３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル)フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−ヒ
ドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル)フェニ
ル]２−プロペノエート、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル)
フェニル]２−プロペノエート、 − ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−(４−ヒドロキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]
２−プロペン酸、 − ３−[４−(６−メトキシ−２−(４−メトキシフェ
ニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２
−プロペン酸、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１−ナフタレ
ニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフ
タレニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−
(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２
−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒ
ドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋，−)シス３−[４−[３，４−[６−メトキシ−
２−(４−メトキシフェニル)]１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シス３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４
−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−メ
トキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−
テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン
アミド、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−ヒ
ドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，
４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロ
ペンアミド、 − エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェ
ニル]２−プロペノエート、 − エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フ
ェニル]２−プロペノエート、 − ３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]
２−プロペン酸、 − ３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェ
ニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２
−プロペン酸、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレ
ニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタ
レニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−
(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２
−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒド
ロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニ
ル)６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−
ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニ
ル)６−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナ
フタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メト
キシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テ
トラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンア
ミド、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒド
ロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−
テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン
アミド、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロ
ペノエート、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プ
ロペノエート、 − (＋，−)シスエチル３−[４−(６−メトキシ−２−
フェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスエチル３−[４−(６−ヒドロキシ−２
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−(６−メト
キシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ１
−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド(これら
の式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性
体形態であることができ、単離され又は混合物であって
よく、そして酸又は塩基付加塩であってよい)。
【００２０】この発明の主題は、下記式(II)の化合物：
【化１１】 をフェノール活性化剤の作用にかけ、次いで、下記式の
化合物：
【化１２】 (式中、Ｍは、有機金属誘導体好ましくは有機錫であ
り、Ｙは、前に定義した通りである)の作用にかけるこ
とにより特徴付けられる上記の式(Ｉ)の化合物の製造方
法でもあり、これは、適当であれば、所望であれば、そ
して適当な順序で下記の１つ以上の反応において用いら
れる： − アルキル化／脱アルキル化(６位)、 − アシル化／アシルオキシの開裂(６位)、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化
／鹸化、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、 − 塩化 − ジアステレオ異性体の分離、溶解及び／又は他の異
性体への変換。
【００２１】フェノール活性化剤とは、特に、塩基性媒
質中での対応する無水物の作用によりトリフレート又は
メシレートの形成を与える薬剤を意味する。
【００２２】式(ＩＩＩ)の化合物の活性化フェノール(I
I)に対する作用は、M.R. PENA及びJ.K.STILLE, J.Am.Ch
em.Soc., 111, (1989), 5417-5424に記載された条件に
従って実施する。
【００２３】式(ＩＩＩ)の化合物は、好ましくはスタナ
ンであり、反応を触媒例えばテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウムの存在下で行う。
【００２４】アルキル化、脱アルキル化(３位)、アシル
化、アシルオキシの開裂(３位)、エステル化、鹸化、酸
性化及び塩化反応を、当業者に公知の方法に従って行
う。
【００２５】この発明の主題は又、下記式(ＩＶ)の化合
物：
【化１３】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前に定義した通り
である)を、４−ハロゲノベンズアルデヒドの有機金属
化合物特にマグネシウム又はリチウム保護された誘導体
の作用にかけて(好ましくは、塩化セリウムの存在下
で)、酸処理後に下記式(Ｖ)の化合物：
【化１４】 を得、これをハロゲン化試薬の作用にかけて下記式(Ｖ
Ｉ)の化合物：
【化１５】 を得、これをアシル化剤の作用にかけて下記式(ＶＩＩ)
の化合物：
【化１６】 を得、これを下記式のウィッティヒ試薬：
【化１７】φ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＹ (式中、Ｙは、前に規定した通りである)の作用にかけて
式(Ｉ)の化合物を得ることにより特徴付けられる式(Ｉ)
の化合物(式中、点線は、二重結合を表す)の製造方法で
もあり、これは、適当であれば、所望であれば、そして
適当な順序で下記の１つ以上の反応において用いられ
る： − アルキル化／脱アルキル化(６位)、 − アシル化／アシルオキシの開裂(６位)、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化
／鹸化、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、 − 塩化 − ジアステレオ異性体の分離、溶解及び／又は他の異
性体への変換。
【００２６】保護された４−ハロゲノベンズアルデヒド
の式(ＩＶ)の化合物に対する作用は、T.IMAMOTO等、J.A
m.Chem.Soc., 111, (1989), 4392に記載された条件に従
って行う。
【００２７】式(ＶＩ)の化合物を得るために２位にハロ
ゲン特に臭素を導入することは、特許ＷＯ９６／２１６
５６に記載された方法に従って行う。
【００２８】好適な方法は、テトラヒドロフラン中での
過臭化ピリジンの作用である。
【００２９】式(ＶＩＩ)の化合物を得るためのビニルハ
ロゲンのアリール又はヘテロアリールによる置換反応
は、T.M.WILSON等、J.Med.Chem., 37, (1994), 1550に
記載された方法に従って行う。
【００３０】フェニルの導入のための好適な方法は、パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び重炭酸
ナトリウムの存在下でのフェニルボロン酸の作用にある
(テトラヒドロフラン／水媒質中)。
【００３１】ウィッティヒ反応を、当業者に公知の標準
的方法に従って行う。好ましくは、Ｙがアルコキシ基で
ある試薬例えばカーボエトキシメチレントリフェニルホ
スホランを用いる。
【００３２】一般式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上
許容し得る酸の付加塩は、特に、エストロゲン、抗エス
トロゲン及び抗増殖活性を有する。
【００３３】それ故、これらの式(Ｉ)の化合物は、低濾
胞症(hypofolliculinia)と関連する病気例えば無月経、
月経困難、繰り返す流産、月経前疾患の治療において、
ある種のエストロゲン依存性の病理学例えば前立腺腺腫
又は癌腫、乳癌及びそれらの転移の治療において又は良
性乳腫瘍の治療において、抗子宮栄養(anti-uterotroph
ic)として並びに更年期障害又はペリ更年期障害の置換
療法に用いることができる。
【００３４】閉経に関連する症状及び結果の内で、顔面
潮紅、発汗、膣の萎縮及び乾燥、泌尿器の徴候が一層特
別に意味され、骨の量の長期間の減少及び骨折の増大し
た危険において、エストロゲンにより与えられる心臓血
管保護の喪失が一層特別に意味される。
【００３５】特に、式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上
許容し得る酸又は塩基付加塩を、骨粗鬆症の予防又は治
療において利用することができる。
【００３６】式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容し
得る酸又は塩基付加塩は又、ヒトの骨粗鬆症の予防又は
治療のために用いることもできる。
【００３７】それらは又、二次的な骨粗鬆症(例えば、
固定化と関連したコルチゾナール)の予防又は治療にも
用いることができる。
【００３８】式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容し
得る酸又は塩基付加塩は、特に、分離されたエストロゲ
ン活性を有する。
【００３９】分離されたエストロゲン活性とは、子宮レ
ベルで最小の活性しか示さず(エストラジオールのそれ
よりずっと低い活性)、それ故、子宮内膜の増殖を伴わ
ない骨レベルにおけるエストロゲン活性を意味する。
【００４０】その上、この発明によるこれらの化合物
は、下記の利点を有する： − それらは、乳房レベルで、抗エストロゲン及び／又
は抗増殖活性を有する。エストラジオールと異なり、そ
れらは、ヒトの乳癌細胞の成長を刺激せず、それらの成
長を阻止することさえできる。それ故、この発明による
これらの化合物は、乳癌の危険にある(家族に前例があ
る)ためエストラジオールを用いる置換療法から除外さ
れる女性の更年期障害の治療に特に有利である。
【００４１】それらは又、乳癌の治療においても用いる
ことができる。 − それらは、少なくともエストラジオールにより誘導
されるのと同じレベルまでのセリックコレステロールレ
ベルの低下へと導く。
【００４２】それ故、それらは、心臓血管保護を強化す
る。 − 最後に、この発明によるこれらの化合物は、子宮レ
ベルでエストロゲン活性を有しないので、これは、それ
らがプロゲステロン模倣化合物と共に投与されることを
必要としない。
【００４３】従って、この発明の主題は、医薬として
の、式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸
又は塩基付加塩である。
【００４４】この発明の一層特別の主題は、骨粗鬆症の
予防又は治療を意図した医薬としての、前に規定した式
(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸又は塩
基付加塩である。
【００４５】この発明は、活性成分としての少なくとも
一の上で規定した医薬並びに少なくとも一の製薬上許容
し得る賦形剤を含む医薬組成物に及ぶ。
【００４６】式(Ｉ)の化合物は、消化管経路、非経口経
路又は局所経路により例えば経皮的経路により用いる。
それらは、素錠剤又は被覆錠剤、カプセル、顆粒、坐
剤、膣坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミク
ロスフェア、インプラント、膣内リング、膏薬(これら
は、通常の方法により調製される)の形態にて処方する
ことができる。
【００４７】この(又はこれらの)成分を、これらの医薬
組成物において普通に用いられる賦形剤例えばタルク、
アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、カカオバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
脂肪性又は植物起源の脂肪性物質、パラフィン誘導体、
グリコール、種々の加湿剤、分散助剤又は乳化剤、防腐
剤と混合することができる。
【００４８】有用な投与量は、治療すべき病気及び投与
経路の関数として変化し；例えば、それは、経口経路に
より成人に対して１日当たり１〜１０００ｍｇで変化し
得る。
【００４９】Ｘ＝ＣＨ２である式(II)の化合物は、米国
特許第３９４７５２０号に記載されている。Ｘ＝Ｏであ
る式(II)の化合物は、この特許に記載された方法により
容易に入手することができる。
【００５０】式(ＩＶ)の化合物は、当業者にとって主要
な市販品であり容易に入手できるものである。
【００５１】この発明の主題は又、中間生成物として
の、前に規定した式(Ｖ)、(ＶＩ)及び(ＶＩＩ)の化合物
である。
【００５２】下記の実施例は、この発明を説明するが、
制限はしない。
【００５３】実施例中に記載の溶媒：ＡｃＯＥｔ(酢酸
エチル)、ＴＥＡ(トリエチルアミン)、ＣＨ２Ｃｌ２(ジ
クロロメタン)、ＣＨＣｌ３(クロロホルム)、ＭｅＯＨ
(メタノール)、ＮＨ４ＯＨ(水酸化アンモニウム)、ｉＰ
ｒＯＨ(イソプロピルアルコール)、ＥＰ(石油エーテ
ル)。
【００５４】実施例１：エチル３−[４−(３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニ
ル)フェニル]−２−プロペノエートステージＡ ：１位におけるベンズアルデヒドの導入：４
−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル)−ベンズアルデヒド １）ＣｅＣｌ３の脱水 ７．４４ｇの微粉砕したＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏを、２時間
にわたって、１４０℃に、１０−２ｍバール下で加熱
し、次いで、アルゴン下で周囲温度に戻し、次いで、４
０ｍｌのＴＨＦ／シリポライトを導入し、この懸濁液を
２時間にわたって周囲温度で攪拌する。 ２）リチウム化合物の調製 ３．６６ｇの２−(４−ブロモフェニル)−１，３−ジオ
キソランを、周囲温度で、窒素下で、３６ｍｌのＴＨＦ
／シリポライトに溶解させ、次いで、１０ｍｌの１．６
Ｍ ｎ−ブチルリチウムを２０分間にわたって−７３℃
±１℃で加え、そしてこの懸濁液を３時間３０分にわた
って−７５℃で攪拌する。 ３）有機セリウム化合物 このＣｅＣｌ３の懸濁液をリチウム化合物の懸濁液と混
合し、得られた懸濁液を３５時間にわたって−７０℃で
攪拌する。 ４）求核試薬の添加とその後の酸処理 １．４０８ｇの３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１
(２Ｈ)−ナフタレノンの溶液(２０ｍｌのＴＨＦ中)を前
述の懸濁液に加え、その後、１時間にわたって、−７０
℃で攪拌し、次いで、８ｍｌのＨＣｌを加えて攪拌を１
時間３０分にわたって行う。濾過、洗浄及び酢酸エチル
での抽出後に、減圧下での蒸留を、３．１５ｇの抽出さ
れた粗生成物が得られるまで行い、これを、クロマトグ
ラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／
１)で溶出する。１．７８ｇの期待する純粋生成物が得
られる。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２２ Ｍ．Ｐ．＝１００℃ ＩＲ(ＣＨＣｌ３) Ｃ＝Ｏ１７００ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族 １６０４、１
５６６、１４９９ｃｍ-1。
【００５５】ステージＢ：臭素化：４−(２−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル)
−ベンズアルデヒド ２．１５ｇの９５％ピリジニウムパーブロミドを、前の
ステージで得られた生成物の１．７８ｇの溶液(１８ｍ
ｌのＴＨＦ中)に窒素下で周囲温度で加え、この懸濁液
を２時間３０分にわたって周囲温度で攪拌し、重炭酸ナ
トリウムを加え、その後、酢酸エチルで抽出し、洗浄
し、乾燥して、減圧下で、３．１８ｇの期待する生成物
が得られるまで蒸留する。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２２ ＩＲ(ＣＨＣｌ３) Ｃ＝Ｏ １７０３ｃｍ-1、Ｃ＝Ｃ＋芳香族 １６０４
(Ｆ)、１５６９、１４６８ｃｍ-1。
【００５６】ステージＣ：アリール化：４−(３，４−
ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレ
ニル)−ベンズアルデヒド 前のステージで得られた３．１８ｇの臭素化誘導体(Ｈ
Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｂｒの１モルの３／４を含む)、 − １．０７ｇのフェニルホウ素酸(phenyl boronic ac
id)、２３０ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィン、４０ｍｌのＴＨＦ、２０ｍｌの水及び１．
８２ｇの重炭酸ナトリウムよりなる混合物を１時間環流
させ、その後、デカントし、洗浄し、酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、そして、３．２ｇの粗生成物が得られるま
で減圧下で蒸留し、これをクロマトグラフィーにより精
製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／１)で溶出して１．
９２ｇの期待する粗生成物を得る。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２３ Ｍ．Ｐ．＝１５３℃ ＩＲ(ＣＨＣｌ３) Ｃ＝Ｏ １６９９ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族 １６０３、
１５６７、１４９６ｃｍ -1。
【００５７】ステージＤ：ウィッティヒ反応 １．１５ｇのカーボエトキシメチレントリフェニルホス
ホランを周囲温度で、窒素下で、前のステージで調製し
た１．０２ｇのアルデヒドの溶液(１０ｍｌのＴＨＦ中)
に加え、この溶液を５時間にわたって周囲温度で攪拌
し、次いで、１７時間にわたって還流する。減圧下での
蒸留の後に、２．２ｇの粗生成物が得られ、これをクロ
マトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物
(８／２)で溶出する。１．２１ｇの期待する純粋な生成
物が得られる。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８／２)＝０．０７ Ｍ．Ｐ．＝１５４℃ ＩＲ(ＣＨＣｌ３) Ｃ＝Ｏ １７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ １６３６ｃｍ-1；Ｃ
＝Ｃ＋芳香族 １６０５(Ｍａｘ)、１５６７(Ｍａｘ)、
１４９４(Ｍａｘ)；吸収領域 Ｈ−Ｃ＝Ｃ−Ｈトランス
１９８４ｃｍ-1。 ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ δ（ｐｐｍ） ２．８０(ｍ)及び２．９６(ｍ)：Ｈ３及びＨ４；１．３
３(ｔ)及び４．２６(ｑ)：ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ３；
３．８１(ｓ)：ＯＣＨ３；７．６４(ｄ、Ｊ＝１６）及
び及び６．３９(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ２Ｅｔ；６．６８(ｄ、Ｊ＝８．５)Ｈ１；６．５９
(ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５)Ｈ７；６．７９(ｄ、Ｊ
＝２．５)Ｈ３；６．９８〜７．１１(ｍ)：フェニル(２
位)；７．０９及び７．３８：フェニル(１位)。
【００５８】実施例２：エチル３−[４−(３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニ
ル)フェニル]−２−プロペノエート １．５ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを、実施例１の化合物７
７６ｍｇの溶液(１５ｍｌのジクロロメタン中)に４回加
え(周囲温度に維持しながら)、反応媒質を塩水中に注
ぎ、その後、抽出し、洗浄し、乾燥し、そして、８００
ｍｇの期待する生成物が得られるまで減圧下で蒸留す
る。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８／２)＝０．１５
【００５９】実施例３：３−[４−(３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フ
ェニル]プロペン酸 ４ｍｌの２Ｎソーダを、８００ｍｇの実施例２で得られ
たエステルの溶液(８ｍｌのメタノール中)に加え、この
反応媒質を１５分間にわたって５０ＥＣに加熱し、次い
で、周囲温度に戻し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、その
後、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、そして、７
９９ｍｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留し、こ
れをクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合
物(９／１)で溶出)により、次いで、イソプロピルエー
テルからの再結晶により精製する。 Ｒｆ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９０／１０)＝０．２８
【００６０】実施例４：(＋，−)シスエチル３−[４−
(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペノ
エートステージＡ ：水素化：(＋，−)シス４−(６−メトキシ
−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフタレニル)−フェノール ９．５％のカーボン上の３０ｍｇのパラジウムを、２６
８ｍｇの４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−
フェニル−１−ナフタレニル)−フェノール(ＵＳ３９４
７５２０に従って調製)の溶液(２ｍｌのエタノール及び
２ｍｌの酢酸中)に加え、次いで、水素化を、５５℃の
温度で２４時間にわたって行う(３．５バール)。処理後
に、２３５ｍｇの期待する生成物が得られる。 Ｒｆ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(９／１)＝０．２５(Whatman K
C18) Ｍ．Ｐ．＝１８７℃
【００６１】ステージＢ：フェノールの活性化：(＋，
−)シス４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)−フェニル
トリフルオロメタンスルホネート １．３５ｍｌのトリフリック無水物を、水浴を用いて
１．７７ｇの前のステージで得られた生成物の溶液(３
０ｍｌのピリジン中)に滴下して加え、攪拌を５０分間
にわたって行う(反応媒質を周囲温度に戻したままに保
つ)。酢酸エチルで希釈した後に、２Ｎ 塩酸で洗い、
重炭酸ナトリウムで洗い、次いで、水で洗い、乾燥し、
蒸留を減圧下で行って２．５３ｇの粗生成物を得、これ
をクロマトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ
混合物(９５／５)で溶出する。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９５／５)＝０．２６ Ｍ．Ｐ．＝１３０℃ ＩＲ＝(ＣＨＣｌ３) ＯＨの不在 芳香族 １６１０〜１４９９ｃｍ-1。
【００６２】ステージＣ：スタナンとのカップリング 下記よりなる混合物 − ２．１５ｇの(Ｅ)エチル３−(トリブチルスタニル)
−２−プロペノエート(Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．(１９８７)１
０９ ８１５により調製) − １２６２ｍｇの前のステージで調製したトリフレー
ト − １２ｍｌのＤＭＦ − １６４ｍｇのＰｄ(Ｐφ３)４ − ３４９ｍｇ塩化リチウム を窒素下で１５分間にわたって１００ＥＣに加熱し、そ
の後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥
し、３．７ｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留す
る。酢酸エチルに再溶解させた後に、フッ化カリウムを
加え、その後、乾燥し、減圧下で蒸留し、クロマトグラ
フィーにより精製する(ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／
１)で溶出し、次いで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物(９／
１)で溶出する)(Lichrosort RP18)。 Ｒｆ ＣＨ３ＣＮＨ２Ｏ(９／１)＝０．３ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） １．３１(ｔ)及び４．２３(ｑ)：ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ
３；１．８６(ｄｍ)及び２．１８(ｍ)：Ｈ３；３．００
〜３．２０(ｍ)：Ｈ４；３．４３(ｄｄｄ、Ｊ＝３．５
及び１３)：Ｈ２；４．３１(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；３．
８２(ｓ)：ＯＣＨ３；７．５６(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．
３０(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｅｔ；
６．４４及び７．１５：フェニル(１位)；６．６８(ｄ
ｄ)：Ｈ７；６．７８(ｄ)：Ｈ５；６．８４(ｄ)：Ｈ
８；６．８０(ｍ)及び７．１５(ｍ)：フェニル(２位)。
【００６３】実施例５：(＋，−)シスエチル３−[４−
(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル)フェエニル]−２−プロ
ペノエート 操作を、実施例２におけるように実施する(但し、３０
０ｍｇの実施例４の生成物で開始する)。３００ｍｇの
期待する脱メトキシル化生成物が得られる。 Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８０／２０)＝０．１５
【００６４】実施例６：(＋，−)シス３−[４−(６−ヒ
ドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル)フェニル]−プロペン酸 操作を、実施例３におけるように実施する(但し、３０
０ｍｇの実施例５の生成物で開始する)。２３５ｍｇの
期待する鹸化生成物が得られる。 Ｒｆ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９／１)＝０．３。 ＮＭＲ ＣＤＣｌ３＋Ｃ５Ｄ５Ｎ−３００ＭＨｚ、δ
（ｐｐｍ） １．７５及び２．１１：Ｈ３；２．９９(ｍ)：Ｈ４；
３．３８(ｄｍ)：Ｈ２；４．３０(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；
７．４０(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３６(ｄ、Ｊ＝１６)：
Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｅｔ；６．４１及び７．２
６：フェニル(１位)；６．５０(ｄｄ)：Ｈ７；６．６
５：Ｈ５及びＨ８；６．８６及び７．１３：フェニル
(２位)。
【００６５】実施例７：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル
−３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−
２−プロペンアミドステージＡ ：(＋，−)シス３−[４−(６−メトキシ−２
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル)フェニル]−２−プロペン酸 操作を、実施例３におけるように実施する(但し、３０
４ｍｇの実施例４のエステルで開始する)。３００ｍｇ
の期待する生成物が得られる。 Ｒｆ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９０／１０)＝０．４。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)、３００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） １．７８(ｍ)及び２．１３(ｍ)：Ｈ３；２．９０〜３．
１５(ｍ)：Ｈ４；３．４０(ｍ)：Ｈ２；４．３５(ｄ、
Ｊ＝５)：Ｈ１；７．４２(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３６
(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ；６．４２
及び７．２９：フェニル(１位)；６．６６(ｄｄ)：Ｈ
７；６．７７(ｄ)：Ｈ８；６．８２(ｄ)：Ｈ５；６．８
７(ｍ)及び７．１５(ｍ)：フェニル(２位)。
【００６６】ステージＢ：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチ
ル−３−[４−(６−メトキシ−２−フェエニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニ
ル]−２−プロペンアミド １８０μｌのメチルモルホリンを、次いで、約−１０℃
で、１５０μｌのイソブチルクロロホルメートを、次い
で、３２０μｌのジエチルアミンを、周囲温度で窒素下
で、２９６ｍｇの前のステージで得られた酸の溶液(５
ｍｌのジクロロメタン中)に加える。３０分間にわたっ
て−１０℃で攪拌した後に、酢酸エチルを加え、その
後、２Ｎ 塩酸で洗い、重炭酸ナトリウムで洗い、そし
て塩水で洗い、乾燥し、そして、３８０ｍｇの期待する
生成物が得られるまで減圧下で蒸留する。 Ｒｆ ＥＰ／アセトン(５０／５０)＝０．６
【００６７】実施例８：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル
−３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−
２−プロペンアミド 操作を、実施例２におけるように実施する(但し、３８
０ｍｇの実施例７に従って調製したアミドで開始す
る)。２４０ｍｇの期待する生成物が得られる。 Ｒｆ ＥＰ／アセトン(６／４)＝０．３５ Ｍ．Ｐ．＝２２２℃。 ＩＲ(Nujol) 吸収領域 ＯＨ／ＮＨ Ｃ＝Ｏ １６３７ｃｍ-1；共役系＋芳香族 １５７４、
１５０５、１４９９ｃｍ -1。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)３００ＭＨｚ １．０４(ｔ)及び１．１０(ｔ)；３．３０〜３．５０
(ｍ)：ＣＯＮＥｔ２；１．７５(ｄｍ)及び２．１１(ｍ)
Ｈ４；２．８８〜３．１０(ｍ)Ｈ３；３．４０マスクさ
れたＨ２；４．２９(ｄ、Ｊ＝５．５)Ｈ１；７．３３
(ｄ、Ｊ＝１５．５)、６．９２(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐ
ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ；６．４０〜７．３０フェニル
(１位)；６．５０(ｄｄ)１Ｈ、６．６５(ｍ)２Ｈ、６．
８７(ｍ)２Ｈ、７．１４(ｍ)芳香族３Ｈ。
【００６８】実施例９：エチル３−[４−[３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−１
−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。ステージＡ ：アリール化：４−[３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)１−ナフタ
レニル]フェノール。 １０．２ｇの４−(２−ブロモ３，４−ジヒドロ６−メ
トキシ１−ナフタレニル)フェノール、４．９ｇの４−
メトキシベンゼンホウ素酸、８２０ｍｇのパラジウムテ
トラキストリフェニルホスフィン、１００ｍｌのテトラ
ヒドロフラン、５０ｍｌの水及び７．３ｇの炭酸ナトリ
ウムよりなる混合物を、１時間にわたって、環流下で加
熱し、その後、デカントし、洗浄し、酢酸エチルで抽出
し、そして、１２．６５ｇの粗生成物が得られるまで減
圧下で蒸留し、これを、クロマトグラフィーにより精製
(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ混合物(７−３)で溶出)して、８ｇの
期待する粗生成物を得る。 Ｒｆ：ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ９−１＝０．２３ Ｍ．Ｐ．＝１８０℃。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：ＯＨ ３５９８ｃｍ-1；ＯＭｅ
２８３７ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族 １６０８、１５６
８、１４９４ｃｍ-1。
【００６９】ステージＢ：フェノールの活性化：４−
(６−メトキシ２−(４−メトキシフェニル)３，４−ジ
ヒドロ１−ナフタレニル)フェニルトリフルオロメタン
スルホネート。 操作を、１．７９ｇのステージＡで得られた生成物、１
８ｍｌのピリジン及び１．２５ｍｌのトリフリック無水
物を用いて、実施例４のステージＢにおけるように実施
する。２．２６ｇの期待する生成物が得られる。Ｍ．
Ｐ．＝１３０℃。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ＯＨの不在；Ｃ＝Ｃ＋芳香族 １６０８、１５６６、１
５１１、１４９８ｃｍ-1；ＯＳＯ２ＣＦ３ １４２３、
１１４１ｃｍ-1。
【００７０】ステージＣ：スタナンとのカップリング：
エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２
−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル]フェニル]２
−プロペノエート。 操作を、２．２５ｇの(Ｅ)エチル３−(トリブチルスタ
ニル)２−プロペノエート[J.A.C.S.(1987)109,815に従
って調製]、２．６９ｇの前のステージで調製したトリ
フレート、２５ｍｌのジメチルホルムアミド、２７５ｍ
ｇのＰｄ(Ｐφ３)４及び５８８ｍｇの塩化リチウムを用
いて、実施例４のステージＣにおけるように実施する。
１．４ｇの期待する生成物が得られる。 Ｍ．Ｐ．＝１４５℃。 Ｒｆ：０．２３(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ８５−１５) ＩＲ（ＣＨＣｌ３） Ｃ＝Ｏ １７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ １６３６ｃｍ-1；芳
香族 １６０８、１５６８、１５１１、１４９６ｃ
ｍ-1。
【００７１】実施例１０：エチル３−[４−[３，４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエー
ト。 操作を、９４８ｍｇの実施例９で得られた生成物及び
４．２ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例２にお
けるように実施する。７８５ｍｇの粗生成物が得られ、
それを、シリカ上でのクロマトグラフィー(ＥＰ−Ａｃ
ＯＥｔ混合物１−１で溶出)にかけて、６００ｍｇの純
粋な生成物が回収される。Ｍ．Ｐ．＝２１４℃。 Ｒｆ＝０．３７(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ１−１)。
【００７２】実施例１１：３−[４−[３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)１
−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。 操作を、実施例１０で調製した３６５ｍｇのエステルを
開始に用いて、実施例３におけるように実施する。３２
６ｍｇの純粋な生成物が得られる。Ｍ．Ｐ．≒１８０
℃。 Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ８５−１
５）。
【００７３】実施例１２：３−[４−[６−メトキシ−２
−(４−メトキシフェニル)−３，４−ジヒドロ１−ナフ
タレニル]フェニル]２−プロペン酸。 操作を、４４０ｍｇの実施例９で調製したエステルを用
いて、実施例７Ａにおけるように実施する。４０６ｍｇ
の期待する生成物が得られる。Ｍ．Ｐ．≒２０６℃。
【００７４】実施例１３：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−
[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシ
フェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンア
ミド。 操作を、４００ｍｇの実施例１２で調製した酸、０．２
３ｍｌのメチルモルホリン、０．２ｍｌのイソブチルク
ロロホルメート及び０．４２ｍｌのジエチルアミンを用
いて、実施例７Ｂにおけるように実施する。５５７ｍｇ
の期待する生成物が得られ、それをそのまま下記の実施
例用に用いる。
【００７５】実施例１４：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−
[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロ
キシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペ
ンアミド。 操作を、５５７ｍｇの実施例１３で調製した化合物及び
２．１ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例８にお
けるように実施し、３３５ｍｇの期待する生成物が得ら
れる。 Ｍ．Ｐ．＝２２２℃。 Ｒｆ＝０．３２（ＥＰ−アセトン １−１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２００ＭＨｚ １．１９(ｔ)−１．２６(ｔ)−３．４９(ｍ)：ＣＯＮＥ
ｔ２；２．７５(ｍ)２Ｈ及び２．９２(ｍ)２Ｈ：Ｈ３及
びＨ４；４．９８（ワイドｓ）：ＯＨ；６．６０及び
６．８８：フェニル(２位)；６．７９(ｄ、Ｊ＝１５．
５)−７．６７(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＯ；７．０６及び７．３７：フェニル(１位)。
【００７６】実施例１５：(＋，−)シスエチル３−[４
−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，
２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]
２−プロペノエート。 実施例９、ステージＡで調製したフェノールで出発し
て、実施例４、ステージＡ、Ｂ、Ｃにおけるように操作
することにより、期待する生成物が調製された。 Ｒｆ：０．２４（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ８５−１５） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ＯＭｅ ２８３８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ １７０４ｃｍ-1；Ｃ
＝Ｃ共役 １６３６ｃｍ -1；芳香族 １６０９(Ｆ)、１
５１３(Ｆ)、１５０１(Ｆ)ｃｍ-1；Ｃ＝ＣΔＥ９８４ｃ
ｍ-1。
【００７７】実施例１６：(＋，−)シスエチル３−[４
−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)
１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェ
ニル]２−プロペノエート。 操作を、３１３ｍｇの実施例１５で得られた生成物及び
１．４ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例２にお
けるように実施する。２９９ｍｇの粗生成物が得られ、
それをシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて(溶離
剤 ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ６−４)、２４４ｍｇの純粋な
生成物が回収される。 Ｒｆ＝０．３０（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ６−４）。 ＩＲ（Nujol） ＯＨ ３４１８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ １６８５ｃｍ-1；芳香
族 １６２０、１６１２、１５８７、１５１４(Ｆ)、１
４９３ｃｍ-1；Ｃ＝ＣΔＥｄｅｆ．９８０ｃｍ-1。
【００７８】実施例１７：(＋，−)シス３−[４−[６−
メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４
−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペ
ン酸。 操作を、実施例３におけるように実施する(但し、１．
３ｇの実施例１５のエステルで開始する)。１．２ｇの
期待する生成物が得られる。Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ
２−ＭｅＯＨ ９０−１０）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚ、Δ（ｐｐｍ） １．８２(ｄｌ)及び２．１２(ｍ)：Ｈ３；●３．１０
(ｍｌ)：Ｈ４；３．３８(ｄｄｄ)：Ｈ２；４．２８
(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．６６(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．
３０(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ；６．
４７及び７．１８：フェニル(１位)；６．６８：Ｈ７；
６．８９(ｄ、Ｊ＝９)：Ｈ８；６．７８(ｄ、Ｊ＝２)：
Ｈ５；６．７２：フェニル(２位)。
【００７９】実施例１８：(＋，−)シス３−[４−[６−
ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，
３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−
プロペン酸。 ２７０ｍｇの実施例１７で調製した酸を１６０℃に、
４．５時間にわたって、３ｇのピリジン塩酸塩の存在下
で加熱する。この反応媒質を放置して周囲温度まで戻
し、その後、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ 塩酸で洗い、
次いで、水で洗い、そして濃縮する。３０９ｍｇの粗生
成物が得られ、それを、シリカ上でのクロマトグラフィ
ーにかけて(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ８５−
１５)、１７７ｍｇの期待する生成物が得る。 Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ８５−１
５）。 ＩＲ（Nujol） 一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６２２ｃｍ-1；Ｃ
＝Ｃ＋芳香族：１６２９、１６０５、１５６０、１５１
３、１４９９ｃｍ-1。
【００８０】実施例１９：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチ
ル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニ
ル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フ
ェニル]２−プロペンアミド。 操作を、３００ｍｇの実施例１７で調製した酸、０．１
６ｍｌのメチルモルホリン、０．１４ｍｌのイソブチル
クロロホルメート及び０．２２ｍｌのジエチルアミンを
用いて、実施例７Ｂにおけるように実施する。４２５ｍ
ｇの期待する生成物が得られ、それをそのまま下記の実
施例において用いる。
【００８１】実施例２０：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチ
ル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニ
ル]フェニル]２−プロペンアミド。 操作を、を用いて、４２５ｍｇの実施例１９で調製した
化合物及び１．４ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて実施
例８におけるように実施して、２０２ｍｇの期待する生
成物を得る。 Ｒｆ＝０．３０（ＥＰ−アセトン １−１）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚΔ(ｐｐｍ) １．０５(ｔ)−１．１１(ｔ)−≒３．３２(ｍ)−３．４
６(ｍ)：ＣＯＮＥｔ２；１．６９(ｍ)及び２．０２
(ｍ)：Ｈ３；２．９７(ｍ)：Ｈ４；３．２６(ｍ)：Ｈ
２；４．２１(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．３４(ｄ、Ｊ＝
１５．５)及び６．９３(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐｈ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−；６．４１及び７．３１、６．５４及び６．
６３：フェニル(１位及び２位)；６．４８(ｄｄ)：Ｈ
７；６．６０〜６．６９：Ｈ５。
【００８２】前の実施例におけるように操作することに
より、下記の実施例の生成物を調製した：実施例２１ ：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−メ
トキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニ
ル]フェニル]２−プロペノエート。ステージＡ ：アリール化：４−[３，４−ジヒドロ６−
メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニ
ル]フェノール。 Ｍ．Ｐ．＝１４２℃。 Ｒｆ＝０．２６（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ８−２）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ＯＨ：３５９６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０５、１
５９１、１５６８、１５０７、１４９５ｃｍ-1。
【００８３】ステージＢ：フェノールの活性化：４−
[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)３，４−
ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニルトリフルオロメタ
ンスルホネート。 Ｒｆ＝０．３５（Ｅｐ−ＡｃＯＥｔ ９−１） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０６、１５６８、１５０８、１４
９９ｃｍ-1；１４２４及び１１４１ｃｍ-1。
【００８４】ステージＣ：スタナンとのカップリング：
エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−
(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２
−プロペノエート。 Ｒｆ＝０．３（シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ ８５−１
５） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） Ｃ＝Ｏ：１７０５ｃｍ-1共役エステル；Ｃ＝Ｃ：１６３
７ｃｍ-1；芳香族：１６０６、１５６９、１５０８、１
４９７ｃｍ-1。
【００８５】実施例２２：エチル３−[４−[３，４−ジ
ヒドロ６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１
−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。 Ｍ．Ｐ．＝１９６℃。 Ｒｆ＝０．２７（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ７−３） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ＯＨ：３５９５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ：１７０６ｃｍ-1；Ｃ＝
Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０５、１５９０、１
５７５、１５５８、１５０８、１４９７ｃｍ-1。
【００８６】実施例２３：３−[４−[３，４−ジヒドロ
６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフ
タレニル]フェニル]−プロペン酸。 Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９−１） ＩＲ（Nujol） Ｃ＝Ｏ：１６８４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６２９ｃｍ-1；芳
香族：１６０３、１５７４、１５０５ｃｍ-1。
【００８７】実施例２４：３−[４−[６−メトキシ−２
−(４−フルオロフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタ
レニル]フェニル]２−プロペン酸。 Ｒｆ＝０．３７（ＣＨＣｌ２−ＭｅＯＨ ９−１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚ ｐｐｍ ３．７５(ｓ)：ＭｅＯ；≒２．７０≒２．９３：Ｈ３及
びＨ４；６．４９(ｄ、Ｊ＝１５．５)及び７．５５
(ｄ、Ｊ＝１５．５)：φ−ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＯ。
【００８８】実施例２５：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−
[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−(４−フルオロフ
ェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミ
ド。
【００８９】実施例２６：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−
[３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロ
フェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンア
ミド。 Ｍ．Ｐ．≒２４０℃。 Ｒｆ＝０．３３（ＥＰ−アセトン ６−４）。 ＩＲ（Nujol） 一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６４０ｃｍ-1；Ｃ
＝Ｃ＋芳香族：１６０５、１５７４、１５０２、１４８
４ｃｍ-1。
【００９０】実施例２７：(＋，−)シスエチル３−[４
−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，
２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]
２−プロペノエート。 Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ ９−
１） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） Ｃ＝Ｏ：１７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳
香族：１６０８、１５７８、１５６５、１５１０、１５
０１ｃｍ-1。
【００９１】実施例２８：(＋，−)シスエチル３−[４
−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，
２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]
２−プロペノエート。 Ｒｆ＝０．２８（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ ７−３）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ＯＨ：３５９９ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ：１７０３ｃｍ-1；Ｃ＝
Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０７、１５８５、１
５６５、１５１０、１４９９ｃｍ-1。
【００９２】実施例２９：(＋，−)シス３−[４−[２−
(４−フルオロフェニル)６−ヒドロキシ１，２，３，４
−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペ
ン酸。 Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９−１）。 ＩＲ（Nujol） 吸収領域：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６８２ｃｍ-1；Ｃ＝
Ｃ＋芳香族：１６２６、１６００、１５６０、１５００
ｃｍ-1。
【００９３】実施例３０：(＋，−)シス３−[４−[２−
(４−フルオロフェニル)６−メトキシ１，２，３，４−
テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン
酸。 Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９−１）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３） 酸吸収ＯＨ型；Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６
３０ｃｍ-1；芳香族：１６０７、１５７６(ｆ)、１５６
３(ｆ)、１５１０、１５０１ｃｍ-1。
【００９４】実施例３１：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチ
ル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニ
ル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フ
ェニル]２−プロペンアミド。 Ｒｆ＝０．４８（ＥＰ−アセトン ６−４）。
【００９５】実施例３２：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチ
ル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェ
ニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]
フェニル]２−プロペンアミド。 Ｍ．Ｐ．＝２６０℃。 Ｒｆ＝０．３２（ＥＰ−アセトン ６−４）。 ＩＲ（Nujol） 一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６４０ｃｍ-1；Ｃ
＝Ｃ＋芳香族：１６００、１５８０、１５０８、１４９
８ｃｍ-1。
【００９６】薬理学的試験 １ − 乳腺細胞の増殖に対する効果 これらの分子の増殖活性を、ヒトの培養乳腺細胞ＭＣＦ
−７に対するエストラジオールのそれとの比較において
研究する。
【００９７】エストラジオール及び／又は試験される分
子のアゴニスト効果を示すために、細胞維持培養(成長
因子及びステロイドに富む)を、特にステロイドを含ま
ない乏しくした培地(ステロイドを含まない５％血清を
補ったフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ)と置き換
える。細胞は、この隔離を２日間受けた後で、試験を開
始する。
【００９８】研究すべき生成物の存在下で７日間培養し
た後に、細胞増殖を、ＤＮＡの測定により評価する。各
試験において、１０-10Ｍのエストラジオールの効果(溶
媒の存在下での細胞成長を減じたエストラジオールの存
在下での細胞成長)は、１００％アゴニスト活性を決定
する。これらの分子の活性を、この内部対照との比較に
おいて評価する。溶媒単独で認められた細胞成長に等し
い細胞成長を誘導する分子は、「不活性」として分類
し、この溶媒で観察されたものより一層低い細胞成長を
誘導するものは、「インヒビター」として分類する。
【００９９】
【表１】
【０１００】結論 試験した生成物は、ＭＣＦ−７細胞の成長のアゴニスト
ではなく、それらのあるものは、そのインヒビターでさ
えある。
【０１０１】２ − ヒトエストロゲンレセプター(Ｈ
ＯＲ)に対する親和性 組換えヒトエストロゲンレセプターを含むＳＦ９細胞の
細胞質抽出物を、N.R.WEBB等(Journal of Methods in C
ell and Molecular Biology,(1990)vol 2 nE 4, 173-18
8)に記載された一般的方法論に従って、昆虫−バキュロ
ウイルス細胞系における過剰発現により得、その適用
は、ヒトのホルモンレセプター例えばヒトの糖質コルチ
コイドレセプターについて、G.SRINIVASAN等、Molecula
r Endocrinology (1990) vol 4 nE 2 209-216に記載さ
れている。
【０１０２】BaculoGold Transfection Kit (PharMinge
n, 照会番号21000K)を用いて、４００位にグリシンを有
する野生型のヒトエストロゲンレセプターをコードする
領域を含む、L.TORA等(The EMBO Journal (1989) vol 8
nE 7 1981-1985)により発現ベクターＨＥＧＯ中に記載
されたｃＤＮＡのフラグメントを含む組換えバキュロウ
イルスを生成する。
【０１０３】こうして得られた組換えウイルスを用い
て、プロゲストゲンレセプターを、前述の公知の方法論
に従って、ＳＦ９昆虫細胞(ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１)
内で発現させる。
【０１０４】２×１０7のＳＦ９細胞を１７５ｃｍ2の
「Falcon」フラスコ中で、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)
及び５０マイクログラム／ｍｌのゲンタマイシンを補っ
たＴＮＭ−ＦＨ「ＳＩＧＭＡ」培地中で培養する。感染
させ、次いで、２７ＥＣで４０乃至４２時間インキュベ
ートした後に、細胞を、１ｍｌの溶解用緩衝液(２０ｍ
Ｍのトリス−ＨＣｌ(ｐＨ８)、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、
２ｍＭ ＤＴＴ、２０％グリセロール、４００ｍＭ Ｋ
Ｃｌ)中で、２回繰り返す凍結溶解サイクルを用いて溶
解させる。組換えヒトエストロゲンレセプターを含む上
清を、液体窒素中に、０．５ｍｌの用量ずつ保存する。
【０１０５】この上清を、０ＥＣで２４時間にわたっ
て、一定濃度のトリチウム化エストラジオール(Ｔ)と、
増大する濃度の非標識エストラジオール(０〜１０００
×１０- 9Ｍ)又は非標識の試験すべき生成物(０〜２５０
００×１０-9Ｍ)の存在下でインキュベートする。次い
で、結合したトリチウム化エストラジオール(Ｂ)の濃度
を各インキュベートにおいてカーボンデキストラン吸着
技術を用いて測定する。
【０１０６】３ − 相対的結合親和性(ＲＢＡ)の計算 次の２つの曲線を引く：非標識基準ホルモンの濃度の対
数の関数としての又は非標識の試験生成物の濃度の対数
の関数としての結合したトリチウム化ホルモンのパーセ
ンテージ１００×Ｂ／ＢＯ。
【０１０７】下記の方程式の直線を決定する。
【数１】 Ｉ50＝１００(Ｂ０／Ｂ０＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０)／２ ＝１００(１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０) ＝５０(１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０) Ｂ０＝如何なる非標識生成物も不在のときの結合したト
リチウム化ホルモンの濃度、 Ｂ＝濃度Ｘの非標識生成物の存在下で結合したトリチウ
ム化ホルモンの濃度、 Ｂｍｉｎ＝ヒトのレセプターに対して大過剰の非標識基
準ホルモン(１００００×１０-9Ｍ)の存在下でのある濃
度のこのトリチウム化ホルモン(Ｔ)のインキュベーショ
ンにつき結合したトリチウム化ホルモンの濃度。
【０１０８】直線Ｉ50とこれらの曲線との交わりは、ト
リチウム化ホルモンのレセプターへの結合を５０％だけ
阻害する非標識基準ホルモン(ＣＨ)及び非標識試験生成
物(ＣＸ)の濃度の見積もりを与える。
【０１０９】試験生成物の相対的結合親和性(ＲＢＡ)
は、下記の方程式により計算される：
【数２】ＲＢＡ＝１００(ＣＨ)／(ＣＸ) 得られた結果は、下記の通りである：
【０１１０】
【表２】
【０１１１】結論：試験した生成物は、ヒトのエストロ
ゲンレセプターに対する良好な親和性を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 51/353 Ｃ０７Ｃ 51/353 51/367 51/367 59/72 59/72 67/31 67/31 67/347 67/347 69/732 69/732 Ｚ 69/734 69/734 Ｚ 231/12 231/12 235/34 235/34

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(Ｉ)の化合物： 【化１】 {式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基又はアシル基を
    表し、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水
    素原子、アルキル基を表し又は一緒に３〜７炭素原子を
    含むシクロアルキルを形成し、Ｒ４は、アリール又はヘ
    テロアリール基を表し、Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し、Ｙ
    は、ヒドロキシ、アルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ基を
    表し(Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子
    又はアルキル基を表し、又はＲａ及びＲｂは、それらが
    結合された窒素原子と一緒に３〜１５員の単環の又は多
    環のヘテロ環を形成し、これは、適宜、酸素、硫黄及び
    窒素から選択する更なるヘテロ原子を含む)、上記のア
    ルキル、アルキルオキシ及びアシルは、１〜６炭素原子
    を含み、上記のアルキル、アシル、アリール及びヘテロ
    環は、置換され又は置換されておらず、点線は、適宜二
    重結合を表し、式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可
    能な立体異性体形態であることができ、単離され又は混
    合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよ
    い}。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、
    Ｒ４が置換された又はされてないフェニルであり且つＹ
    がヒドロキシ、１〜６炭素原子を含むアルキルオキシ基
    又はＮＲａＲｂ(Ｒａ及びＲｂは、各々、１〜６炭素原
    子を含むアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載の
    式(Ｉ)の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ４及びＰｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＹ基が
    シス配置にある、請求項１又は２に記載の式(Ｉ)の化合
    物。
  4. 【請求項４】 下記の通りの、請求項１に記載の式(Ｉ)
    の化合物： − ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
    −フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン
    酸、 − (＋，−)シス３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェ
    ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
    ル)フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−ヒ
    ドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
    −２−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル)フェニ
    ル]２−プロペノエート、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
    シ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル)
    フェニル]２−プロペノエート、 − ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
    −(４−ヒドロキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]
    ２−プロペン酸、 − ３−[４−(６−メトキシ−２−(４−メトキシフェ
    ニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２
    −プロペン酸、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
    −メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１−ナフタレ
    ニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
    −ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフ
    タレニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−
    (４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
    １−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２
    −(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋，−)シス３−[４−[３，４−[６−メトキシ−
    ２−(４−メトキシフェニル)]１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シス３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４
    −ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
    １−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−メ
    トキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−
    テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン
    アミド、 − (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−ヒ
    ドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，
    ４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロ
    ペンアミド、 − エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
    −２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェ
    ニル]２−プロペノエート、 − エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
    シ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フ
    ェニル]２−プロペノエート、 − ３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
    −(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]
    ２−プロペン酸、 − ３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェ
    ニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２
    −プロペン酸、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
    −メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレ
    ニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６
    −ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタ
    レニル]フェニル]２−プロペンアミド、 − (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−
    (４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ
    １−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２
    −(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒド
    ロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニ
    ル)６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−
    ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニ
    ル)６−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナ
    フタレニル]フェニル]２−プロペン酸、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メト
    キシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テ
    トラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンア
    ミド、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒド
    ロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−
    テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン
    アミド、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
    −２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロ
    ペノエート、 − エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
    シ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プ
    ロペノエート、 − (＋，−)シスエチル３−[４−(６−メトキシ−２−
    フェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
    レニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスエチル３−[４−(６−ヒドロキシ−２
    −フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
    タレニル)フェニル]２−プロペノエート、 − (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−(６−メト
    キシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ１
    −ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド(これら
    の式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性
    体形態であることができ、単離され又は混合物であって
    よく、そして酸又は塩基付加塩であってよい)。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造
    方法であって、該方法は、下記式(II)の化合物： 【化２】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義
    した通りである)をフェノール活性化剤の作用にかけ、
    次いで、下記式の化合物： 【化３】 (式中、Ｍは、有機金属誘導体好ましくは有機錫であ
    り、Ｙは、請求項１で定義した通りである)の作用にか
    けることを特徴とし、これは、適当であれば、所望であ
    れば、そして適当な順序で下記の１つ以上の反応におい
    て用いられる： − アルキル化／脱アルキル化(６位)、 − アシル化／アシルオキシの開裂(６位)、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化
    ／鹸化、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、 − 塩化 − ジアステレオ異性体の分離、溶解及び／又は他の異
    性体への変換。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造
    方法であって、該方法は、下記式(ＩＶ)の化合物： 【化４】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１で定義し
    た通りである)を、４−ハロゲノベンズアルデヒドの保
    護された有機金属マグネシウム又はリチウム誘導体の作
    用に、好ましくは塩化セリウムの存在下で、かけて、酸
    処理後に下記式(Ｖ)の化合物： 【化５】 を得、これをハロゲン化試薬の作用にかけて下記式(Ｖ
    Ｉ)の化合物： 【化６】 を得、これをアシル化剤の作用にかけて下記式(ＶＩＩ)
    の化合物： 【化７】 を得、これを下記式のウィッティヒ試薬： 【化８】φ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＹ (式中、Ｙは、請求項１に規定した通りである)の作用に
    かけて式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とし(式中、点
    線は、二重結合を表す)、これは、適当であれば、所望
    であれば、そして適当な順序で下記の１つ以上の反応に
    おいて用いられる： − アルキル化／脱アルキル化(６位)、 − アシル化／アシルオキシの開裂(６位)、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化
    ／鹸化、 − ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、 − 塩化 − ジアステレオ異性体の分離、溶解及び／又は他の異
    性体への変換。
  7. 【請求項７】 医薬としての、請求項１〜３の何れか１
    つに記載の式(Ｉ)の化合物。
  8. 【請求項８】 医薬としての、請求項４に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 少なくとも一の請求項７又は８に記載の
    医薬並びに少なくとも一の製薬上許容し得る賦形剤を含
    む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項６に記載の式(Ｖ)(ＶＩ)又は
    (ＶＩＩ)の化合物。
JP12584699A 1998-05-06 1999-05-06 ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体及びそれらを含む医薬組成物 Expired - Lifetime JP4959041B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805709A FR2778404B1 (fr) 1998-05-06 1998-05-06 Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR9805709 1998-05-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11349527A true JPH11349527A (ja) 1999-12-21
JP4959041B2 JP4959041B2 (ja) 2012-06-20

Family

ID=9526076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12584699A Expired - Lifetime JP4959041B2 (ja) 1998-05-06 1999-05-06 ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体及びそれらを含む医薬組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6005003A (ja)
EP (1) EP0955286B1 (ja)
JP (1) JP4959041B2 (ja)
AT (1) ATE221870T1 (ja)
DE (1) DE69902416T2 (ja)
DK (1) DK0955286T3 (ja)
ES (1) ES2181372T3 (ja)
FR (1) FR2778404B1 (ja)
PT (1) PT955286E (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086471A1 (ja) * 2006-01-26 2007-08-02 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
JP2016522835A (ja) * 2013-05-28 2016-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000001793A (ko) 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
WO2003016270A2 (en) * 2001-08-11 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
CA2816319C (en) 2010-11-01 2020-06-30 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
HUE054998T2 (hu) 2015-02-02 2021-10-28 Mei Pharma Inc Kombinációs terápiák emlõrák kezelésében való alkalmazásra

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032837A1 (fr) * 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens
JPH10503215A (ja) * 1995-01-09 1998-03-24 ファイザー・インコーポレーテッド エストロゲン作用薬／拮抗薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503215A (ja) * 1995-01-09 1998-03-24 ファイザー・インコーポレーテッド エストロゲン作用薬／拮抗薬
WO1997032837A1 (fr) * 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009011141, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1994, Ｖｏｌ．３７, ｐ．１５５０−１５５２ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086471A1 (ja) * 2006-01-26 2007-08-02 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
JP2007224016A (ja) * 2006-01-26 2007-09-06 Tokyo Univ Of Science ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
US8193394B2 (en) 2006-01-26 2012-06-05 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization Process for production of lasofoxifene or analogue thereof
JP2016522835A (ja) * 2013-05-28 2016-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69902416T2 (de) 2003-04-10
EP0955286B1 (fr) 2002-08-07
ATE221870T1 (de) 2002-08-15
JP4959041B2 (ja) 2012-06-20
FR2778404B1 (fr) 2000-06-30
US6005003A (en) 1999-12-21
DE69902416D1 (de) 2002-09-12
PT955286E (pt) 2002-12-31
EP0955286A1 (fr) 1999-11-10
ES2181372T3 (es) 2003-02-16
FR2778404A1 (fr) 1999-11-12
DK0955286T3 (da) 2002-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4324249B2 (ja) フッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイド
CZ197094A3 (en) Derivatives of 11-benzaldoximestradiene process of their preparation and medicaments containing said compounds
JP2911553B2 (ja) １１β―アリール―４―エストレン、その製法、中間生成物及び新規化合物を含有する抗ゲスタゲン及び抗グルココルチコイド作用を有する製薬学的製済
JPH08311094A (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体
JP2011500538A (ja) 選択的活性を有するエストロゲンとしてのベンゾシクロヘプテン誘導体
JP4959041B2 (ja) ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体及びそれらを含む医薬組成物
JP4647214B2 (ja) エストロゲン受容体に対して選択的に作用させるための、置換１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン及び７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ａ］アントラセン
EP1032584B1 (fr) Nouveaux 19-nor stero des substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0973793B1 (fr) Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP4376319B2 (ja) １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
JP4143122B2 (ja) ビフェニル化合物及びそれらの発情剤としての利用
JP4509380B2 (ja) 新規の１７−ハロゲン化−１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
WO1998028324A9 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
MXPA00004712A (en) NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060427

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090310

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090610

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090610

RD13 Notification of appointment of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433

Effective date: 20090610

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090610

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100629

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100914

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100917

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120222

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120313

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120321

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term