JPH072675B2 - 鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物 - Google Patents
鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 米国特許第3,478,085号及び第3,255,241号及び英国公開
特許公報第998,835号は本発明の化合物を含む一般構造
式を開示している。しかしながらこれらのいずれも特許
請求している化合物を特に開示してはいない。イー・ジ
エー・クラゴー，ジュニア（E.J.Cragoe,Jr.）編集、ジ
ューレティクス：ケミストリー，フアーマコロジー・ア
ンド・メディシン（Diuretics:Chemistry,Pharmacolog
y.and Medicine）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ
（Jon Wiley and Sons）、ニューヨーク（New York）19
83年刊、213ページに特許請求の化合物の二つのアナロ
グが開示されている。
特許公報第998,835号は本発明の化合物を含む一般構造
式を開示している。しかしながらこれらのいずれも特許
請求している化合物を特に開示してはいない。イー・ジ
エー・クラゴー，ジュニア（E.J.Cragoe,Jr.）編集、ジ
ューレティクス：ケミストリー，フアーマコロジー・ア
ンド・メディシン（Diuretics:Chemistry,Pharmacolog
y.and Medicine）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ
（Jon Wiley and Sons）、ニューヨーク（New York）19
83年刊、213ページに特許請求の化合物の二つのアナロ
グが開示されている。
本発明は鎌状赤血球貧血の治療、より特別には鎌状赤血
球貧血患者の鎌状赤血球ヘモグロビンの鎌状赤血球化に
抵抗する方法に関する。
球貧血患者の鎌状赤血球ヘモグロビンの鎌状赤血球化に
抵抗する方法に関する。
鎌状赤血球貧血はアフリカ、地中海及び中東起源の住民
又はその血統者が罹患する遺伝性血液病である。貧血は
赤血球中の変異ヘモグロビンタンパク成分であるヘモグ
ロビン・エス（Ｓ）の物理的凝集の結果起る。この凝集
の結果脱酸素された赤血球の変形を生じ、毛細血管を通
る血液流の傷害を生ずる（鎌状赤血球発症）。ヘモグロ
ビンの主要な役割は肺胱から体組織への酸素の運搬であ
るから、体組織を通じての酸素を効率的な流れが少数の
赤血球による貧血によって妨げられることになる。鎌状
赤血球貧血は又、心胱、肺臓、腎臓、脾臓、骨及び脳に
間接的な影響を与える。鎌状赤血球貧血は非常な痛みを
伴うことがあり、肺炎のような感染を起したり、皮膚潰
瘍を起すことがあり、罹患した個人に卒中と発作を起し
易く、又慢性的骨感染の発生を招くこともある。
又はその血統者が罹患する遺伝性血液病である。貧血は
赤血球中の変異ヘモグロビンタンパク成分であるヘモグ
ロビン・エス（Ｓ）の物理的凝集の結果起る。この凝集
の結果脱酸素された赤血球の変形を生じ、毛細血管を通
る血液流の傷害を生ずる（鎌状赤血球発症）。ヘモグロ
ビンの主要な役割は肺胱から体組織への酸素の運搬であ
るから、体組織を通じての酸素を効率的な流れが少数の
赤血球による貧血によって妨げられることになる。鎌状
赤血球貧血は又、心胱、肺臓、腎臓、脾臓、骨及び脳に
間接的な影響を与える。鎌状赤血球貧血は非常な痛みを
伴うことがあり、肺炎のような感染を起したり、皮膚潰
瘍を起すことがあり、罹患した個人に卒中と発作を起し
易く、又慢性的骨感染の発生を招くこともある。
一般に正常なヘモグロビンであるヘモグロビン・エー
（Ａ）及び鎌状赤血球であるヘモグロビンＳを含む細胞
の間の差異、すなわち脱酸素状態で前者細胞が一般に柔
軟且つ形状が双凹円盤状になり、一方後者はより固く且
つ三日月形で典型的には末端が尖った形状となる結果を
引起す。又この固さと形のゆがみが細胞が毛細血管中に
止まる現象を引き起こす。ヘモグラビン分子は二つのベ
ータポリペプチド鎖及び二つのアルファポリペプチド鎖
を持つ。鎌状赤血球ヘモグロビンには、ベータ鎖に変異
が存在し、より詳しくは各ベータ鎖の６番目のアミノ酸
がグルタミン酸がらバリンに変化している。この変異の
結果として、ヘモグロビンＳは脱酸素状態で重合し、細
胞は伸張した鎌状の形を取るようになる。鎌状赤血球は
正常な赤血球細胞より生存期間が短く、鎌状赤血球は体
中でより早く涸渇し、貧血状態を起こす。
（Ａ）及び鎌状赤血球であるヘモグロビンＳを含む細胞
の間の差異、すなわち脱酸素状態で前者細胞が一般に柔
軟且つ形状が双凹円盤状になり、一方後者はより固く且
つ三日月形で典型的には末端が尖った形状となる結果を
引起す。又この固さと形のゆがみが細胞が毛細血管中に
止まる現象を引き起こす。ヘモグラビン分子は二つのベ
ータポリペプチド鎖及び二つのアルファポリペプチド鎖
を持つ。鎌状赤血球ヘモグロビンには、ベータ鎖に変異
が存在し、より詳しくは各ベータ鎖の６番目のアミノ酸
がグルタミン酸がらバリンに変化している。この変異の
結果として、ヘモグロビンＳは脱酸素状態で重合し、細
胞は伸張した鎌状の形を取るようになる。鎌状赤血球は
正常な赤血球細胞より生存期間が短く、鎌状赤血球は体
中でより早く涸渇し、貧血状態を起こす。
電気泳動は鎌状赤血球貧血を診断するためのよく確立さ
れた研究室の試験方法の一つである。電気泳動試験は個
体が鎌状赤血球貧血、（同形接合体形成）か又は単なる
赤血球鎌状形成傾向（雑種形成）であるかを決定する。
後者は、病気を持ってはいないが、他の雑種と結婚した
場合子孫に病気を伝達する能力がある個体と見做され
る。
れた研究室の試験方法の一つである。電気泳動試験は個
体が鎌状赤血球貧血、（同形接合体形成）か又は単なる
赤血球鎌状形成傾向（雑種形成）であるかを決定する。
後者は、病気を持ってはいないが、他の雑種と結婚した
場合子孫に病気を伝達する能力がある個体と見做され
る。
抗鎌状赤血球化剤を評価する他の主要な試験法は鎌状ヘ
モグロビンがゲルを形成する濃度の増加に対する効果の
測定を含む。これを溶解度又はCsat試験法と称する。
モグロビンがゲルを形成する濃度の増加に対する効果の
測定を含む。これを溶解度又はCsat試験法と称する。
抗鎌状赤血球化剤の効力の測定に使用される他のよく確
立された研究室の試験方法は酸素分離曲線の測定による
方法である。ヘモグロビンの酸素による飽和百分率を、
しばしば酸素張力と呼ばれる酸素の分圧（横軸）に対し
てグラフ上にプロットすると特徴あるＳ字曲線が得られ
る。正常な成人の全血について得られた曲線と対比する
と、鎌状赤血球貧血患者のそれは右方に変位し、Ｓ字形
状は失われる。すなわち鎌状赤血球中のヘモグロビンは
正常赤血球中のそれと比較して酸素親和性が減少してい
ると見られ、一定の百分率の飽和度を得るためには、よ
り高い酸素張力を必要とする。（鎌状赤血球形状傾向も
持つ個体の全血の曲線は正常の曲線から著しく変位しな
い。） 本発明の化合物は鎌状赤血球ヘモグロビンの溶解度をよ
り正常な値（Csat試験法）の方へ増加すること及び酸素
分離曲線の左方変位（正常化）に有効である。
立された研究室の試験方法は酸素分離曲線の測定による
方法である。ヘモグロビンの酸素による飽和百分率を、
しばしば酸素張力と呼ばれる酸素の分圧（横軸）に対し
てグラフ上にプロットすると特徴あるＳ字曲線が得られ
る。正常な成人の全血について得られた曲線と対比する
と、鎌状赤血球貧血患者のそれは右方に変位し、Ｓ字形
状は失われる。すなわち鎌状赤血球中のヘモグロビンは
正常赤血球中のそれと比較して酸素親和性が減少してい
ると見られ、一定の百分率の飽和度を得るためには、よ
り高い酸素張力を必要とする。（鎌状赤血球形状傾向も
持つ個体の全血の曲線は正常の曲線から著しく変位しな
い。） 本発明の化合物は鎌状赤血球ヘモグロビンの溶解度をよ
り正常な値（Csat試験法）の方へ増加すること及び酸素
分離曲線の左方変位（正常化）に有効である。
鎌状赤血球貧血の結果起こる種々の併発症の治療は公知
であり、又未知で併発症及び不利な症状を除く予防的治
療から区別すべきである。現在、症候的治療法を利用す
ることができる。例えば、痛みに対しては鎮痛剤を用
い、感染に対しては抗生物質を用いて症状を治療するこ
とができるが、この処置は根底にある鎌状赤血球化現象
を阻止することにはならない。
であり、又未知で併発症及び不利な症状を除く予防的治
療から区別すべきである。現在、症候的治療法を利用す
ることができる。例えば、痛みに対しては鎮痛剤を用
い、感染に対しては抗生物質を用いて症状を治療するこ
とができるが、この処置は根底にある鎌状赤血球化現象
を阻止することにはならない。
従って根底にある鎌状赤血球発症の原因を直接阻止する
ことにより、鎌状赤血球貧血の不利な結果を最小限に食
い止める真実且つ本質的な必要が残されている。
ことにより、鎌状赤血球貧血の不利な結果を最小限に食
い止める真実且つ本質的な必要が残されている。
本発明は、好ましくは本発明の化合物の治療的有効量を
人間に投与することを含む方法を提供することにより上
記の必要に応ずるものである。この投与は患者自身の血
液と体外的に反応する化合物によりなされるか、又は経
口的に薬剤を与えることができる。前者の方法では、薬
剤は好ましくは患者から採取した保存血液試料に投与
し、次いで血液を再投与する。
人間に投与することを含む方法を提供することにより上
記の必要に応ずるものである。この投与は患者自身の血
液と体外的に反応する化合物によりなされるか、又は経
口的に薬剤を与えることができる。前者の方法では、薬
剤は好ましくは患者から採取した保存血液試料に投与
し、次いで血液を再投与する。
本発明の目的は望ましくない鎌状赤血球発症を減少させ
るため鎌状赤血球貧血患者を治療する方法を提供するこ
とである。
るため鎌状赤血球貧血患者を治療する方法を提供するこ
とである。
本発明の他の目的は鎌状赤血球貧血患者における望まし
くないヘモグロビンの鎌状化に抵抗する有効な手段を提
供することである。
くないヘモグロビンの鎌状化に抵抗する有効な手段を提
供することである。
本発明は構造式（Ｉ）の化合物 〔式中、Ｖは から選ばれ、 Ｗは （A1は（CH2）n1、−Ｃ（CH2）３、n1＝２、４又は５で
ある。
ある。
（▲Ｒ′２▼はＨ、低級アルキル基、ベンジル基、CH2O
H、好ましくはＨ又は低級アルキル基、最も好ましくは
Ｈであり、低級アルキル基は好ましくはC1〜４であり、
A2は（CH2）n2、−Ｃ（CH3）２、−Ｃ（CH2）３、n2＝
１ないし５であり、ｘは０又は１である。）、 （▲Ｒ′３▼はHO−又は であり、A3は−（CH2）n3又は−Ｃ（CH2）３′−であ
り、n3＝１ないし５、ｍは０又は１である。）、 から選ばれ、又 ＹはＨ、Cl又はOCH3であり、ＺはＨ又はClであり、 但し Ｙ及びＺはClであり、 のときは、R2はC2H5の場合、▲Ｒ′２▼はＨ及びＸは
Ｏ、n2＝２ないし５であることを条件としてＶは Ｙ及びＺはClであり、又この条件は下記の化合物のみに
適用し、医薬組成物及び治療方法には適用せず、 のときは、▲Ｒ′３▼がOHの場合、ＹはＨ又はCl及びｍ
は１、n3＝４又は５であることを条件としてＶは であり、又この条件は下記の化合物にのみ適用し、医薬
組成物及び治療方法には適用せず、 のときはＶは Ｙ及びＺはClであることを条件とする。〕及びその医薬
的に受容し得る塩を対象とする。
H、好ましくはＨ又は低級アルキル基、最も好ましくは
Ｈであり、低級アルキル基は好ましくはC1〜４であり、
A2は（CH2）n2、−Ｃ（CH3）２、−Ｃ（CH2）３、n2＝
１ないし５であり、ｘは０又は１である。）、 （▲Ｒ′３▼はHO−又は であり、A3は−（CH2）n3又は−Ｃ（CH2）３′−であ
り、n3＝１ないし５、ｍは０又は１である。）、 から選ばれ、又 ＹはＨ、Cl又はOCH3であり、ＺはＨ又はClであり、 但し Ｙ及びＺはClであり、 のときは、R2はC2H5の場合、▲Ｒ′２▼はＨ及びＸは
Ｏ、n2＝２ないし５であることを条件としてＶは Ｙ及びＺはClであり、又この条件は下記の化合物のみに
適用し、医薬組成物及び治療方法には適用せず、 のときは、▲Ｒ′３▼がOHの場合、ＹはＨ又はCl及びｍ
は１、n3＝４又は５であることを条件としてＶは であり、又この条件は下記の化合物にのみ適用し、医薬
組成物及び治療方法には適用せず、 のときはＶは Ｙ及びＺはClであることを条件とする。〕及びその医薬
的に受容し得る塩を対象とする。
本発明は又抗鎌状赤血球化医薬用担体及び式（Ｉ）の抗
鎌状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩を対象と
する。又本発明は抗鎌状赤血球化医薬用担体及び式（I
I）の抗鎌状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩
を対象とする。
鎌状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩を対象と
する。又本発明は抗鎌状赤血球化医薬用担体及び式（I
I）の抗鎌状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩
を対象とする。
式中、▲Ａ′１▼は−（CH2）３−又は である。
上式の化合物は血球素病の軽減、特に鎌状赤血球貧血の
軽減及び患者の苦痛を緩和するための医薬として使用す
ることができる。化合物は正常な維持用基礎薬剤として
又急性発症状態の救済の双方に使用することができる。
軽減及び患者の苦痛を緩和するための医薬として使用す
ることができる。化合物は正常な維持用基礎薬剤として
又急性発症状態の救済の双方に使用することができる。
薬剤は人間患者に対して経口的、非経口的（皮下、皮
内、筋肉内及び静脈内を含む。）、直腸経路及び体外投
与から選ばれる経路で投与することができる。化合物の
有効軽減投与量の大きさは、投与を受ける患者の個性、
含まれる血球素病の種類、治療を受ける症状の重篤度、
及び投与経路に依存し、最終的には主治医の判断によ
る。
内、筋肉内及び静脈内を含む。）、直腸経路及び体外投
与から選ばれる経路で投与することができる。化合物の
有効軽減投与量の大きさは、投与を受ける患者の個性、
含まれる血球素病の種類、治療を受ける症状の重篤度、
及び投与経路に依存し、最終的には主治医の判断によ
る。
本発明の一つの具体化は構造IIIの化合物及びそれらの
医薬組成物及び抗鎌状赤血球化剤としての使用である。
医薬組成物及び抗鎌状赤血球化剤としての使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕プロピオン酸 ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕バレリアン酸（吉草酸） ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕ヘキサン酸 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 本発明の第二の具体化は構造式IVの化合物及びそれらの
医薬組成物及び抗鎌状赤血球化剤としての使用である。
フエノキシ〕プロピオン酸 ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕バレリアン酸（吉草酸） ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕ヘキサン酸 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 本発明の第二の具体化は構造式IVの化合物及びそれらの
医薬組成物及び抗鎌状赤血球化剤としての使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン Ｎ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸 Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノキ
シ）アセチル〕グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−Ｓ（＋）−アラニン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕−アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン 本発明の第三の具体化は構造式（Ｖ）の化合物及び医薬
組成物及び抗鎌状赤血球化剤として使用である。
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン Ｎ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸 Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノキ
シ）アセチル〕グリシン Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−Ｓ（＋）−アラニン Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕−アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン 本発明の第三の具体化は構造式（Ｖ）の化合物及び医薬
組成物及び抗鎌状赤血球化剤として使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
本発明の第四の具体化は構造式（VI）の化合物及びその
医薬組成物及びその抗鎌状赤血球化剤として使用であ
る。
医薬組成物及びその抗鎌状赤血球化剤として使用であ
る。
本発明の第５の具体化は抗鎌状赤血球化剤は式 の化合物（式中、▲Ａ′１▼は−（CH2）−又は である。）である鎌状赤血球貧血の治療に有用な抗鎌状
赤血球化剤を含む医薬組成物である。
赤血球化剤を含む医薬組成物である。
構造IIIの化合物は次のように製造される。
式VIIの化合物をジメチルアミン塩酸、パラホルムアル
デヒド及び触媒量の酢酸と共に、マンニッヒ（Mannic
h）反応の条件下で反応させると式VIIIの化合物が形成
される。反応は一般に溶剤の無存在下、100℃の範囲の
温度で５ないし12時間実施する。
デヒド及び触媒量の酢酸と共に、マンニッヒ（Mannic
h）反応の条件下で反応させると式VIIIの化合物が形成
される。反応は一般に溶剤の無存在下、100℃の範囲の
温度で５ないし12時間実施する。
一般に式VIIIの化合物を単離するのは便利ではなく、N,
N−ジメチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−
ピロリジノンのような溶媒と加熱して式IIIの所望の生
産物に直接変換する。反応は一般に75〜110℃で５〜12
時間加熱することにより完了する。
N−ジメチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−
ピロリジノンのような溶媒と加熱して式IIIの所望の生
産物に直接変換する。反応は一般に75〜110℃で５〜12
時間加熱することにより完了する。
式VII aの中間体化合物はA1＝A0＝−（CH2）３−、−
（CH2）４−、−CH2）５−又は−Ｃ（CH2）３である化
合物については下記のように製造される。
（CH2）４−、−CH2）５−又は−Ｃ（CH2）３である化
合物については下記のように製造される。
式IXのフェノールを式Ｘのブロモエステルと反応させる
式XIのエステルが得られる。反応は炭酸カリウム又は炭
酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロリジノン
のような幾つかの溶媒の一つの中で実施する。反応温度
は一般に25ないし100℃好ましくは55ないし60℃で１な
いし48時間、好ましくは10ないし20時間実施する。
式XIのエステルが得られる。反応は炭酸カリウム又は炭
酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロリジノン
のような幾つかの溶媒の一つの中で実施する。反応温度
は一般に25ないし100℃好ましくは55ないし60℃で１な
いし48時間、好ましくは10ないし20時間実施する。
式XIのエステルは水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し次い
で酸性にすることにより、相当するカルボン酸に変換さ
れる。鹸化はエステルを作るのに使用されたN,N−ジメ
チルホルムアミド溶媒の存在下で好便に実施される。一
般に鹸化は反応温度が75ないし100℃の場合１ないし５
時間で完了する。
で酸性にすることにより、相当するカルボン酸に変換さ
れる。鹸化はエステルを作るのに使用されたN,N−ジメ
チルホルムアミド溶媒の存在下で好便に実施される。一
般に鹸化は反応温度が75ないし100℃の場合１ないし５
時間で完了する。
A1が−（CH2）２−の場合、式VII bの化合物は次のよう
に製造される。
に製造される。
式IXのフェノールをN,N−ジメチルホルムアミド又は１
−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒及び炭酸カリ
ウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の中で４−ブロモ
−１ブテン（XII）と反応させると式XIIIのエーテルが
得られる。
−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒及び炭酸カリ
ウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の中で４−ブロモ
−１ブテン（XII）と反応させると式XIIIのエーテルが
得られる。
式XIIIの化合物は酸化により式VII bの化合物に変換さ
れる。反応は塩化メチレン中式XIIIの化合物と過マンガ
ン酸カリウムの水溶液との二相混合物を０ない10℃の温
度で30分ないし３時間撹拌することにより行う。界面活
性剤、例えばベンジントリエチルアンモニウムクロリド
を二相反応を促進するために使用する。塩化メチレン層
を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水性抽出液
を塩酸で酸性にすることにより生産物を単離する。
れる。反応は塩化メチレン中式XIIIの化合物と過マンガ
ン酸カリウムの水溶液との二相混合物を０ない10℃の温
度で30分ないし３時間撹拌することにより行う。界面活
性剤、例えばベンジントリエチルアンモニウムクロリド
を二相反応を促進するために使用する。塩化メチレン層
を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水性抽出液
を塩酸で酸性にすることにより生産物を単離する。
Ａが−Ｃ（CH3）２−である式VII cの化合物は次のよう
に製造する。
に製造する。
式IXのフェノールを水酸化ナトリウムの存在下でアセト
ン及びクロロホルムと反応させて式VII cの化合物が生
産される。反応はアセトン中式IXの化合物の混合物にク
ロロホルムを滴下添加し、次いで混合物を１ないし６時
間還流することにより行なう。アセトンを蒸発し、残留
物を水で処理し、混合物を酸性にし、エーテルで抽出
し、エーテルを乾燥し、溶媒を除いて生産物が単離され
る。生産物は好便にクロマトグラフにより精製される。
ン及びクロロホルムと反応させて式VII cの化合物が生
産される。反応はアセトン中式IXの化合物の混合物にク
ロロホルムを滴下添加し、次いで混合物を１ないし６時
間還流することにより行なう。アセトンを蒸発し、残留
物を水で処理し、混合物を酸性にし、エーテルで抽出
し、エーテルを乾燥し、溶媒を除いて生産物が単離され
る。生産物は好便にクロマトグラフにより精製される。
式IIIの化合物の塩は又、本発明の一部分である。これ
らの化合物は式IIIの酸を適当な塩基、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はアル
コキシド、アミン、アンモニア、有機第四アンモニウム
ヒドロキシド、グアニジンなどと反応させることにより
製造される。
らの化合物は式IIIの酸を適当な塩基、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はアル
コキシド、アミン、アンモニア、有機第四アンモニウム
ヒドロキシド、グアニジンなどと反応させることにより
製造される。
反応は一般にアルカリ金属の重炭酸塩又は炭酸塩を使用
するときは水中で行なわれるが、アルコキシド及び有機
塩基を使用するときはエーテル、エタノール、N,N−ジ
メチルホルムアミドなどのような有機溶媒中で行なうこ
とができる。
するときは水中で行なわれるが、アルコキシド及び有機
塩基を使用するときはエーテル、エタノール、N,N−ジ
メチルホルムアミドなどのような有機溶媒中で行なうこ
とができる。
好ましい塩はナトリウム、カリウム、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
のような医薬的に受容し得る塩である。
式IVの化合物は次のように製造される。
式XIVの化合物をマンニッヒ反応の条件下でジメチルア
ミン塩酸、パラホルムアルデヒド及び触媒量の酢酸と反
応させると式XVの化合物が形成される。反応は一般に溶
媒を存在させないで100℃の範囲の温度で５ないし12時
間行なう。
ミン塩酸、パラホルムアルデヒド及び触媒量の酢酸と反
応させると式XVの化合物が形成される。反応は一般に溶
媒を存在させないで100℃の範囲の温度で５ないし12時
間行なう。
一般に式XVの化合物を単離するのは便利でなく、それを
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２
−ピロリジノンのような溶媒と加熱することにより式XV
Iの所望の生産物に直接変換する。反応は75〜110℃に加
熱する場合５〜12時間で完了する。
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２
−ピロリジノンのような溶媒と加熱することにより式XV
Iの所望の生産物に直接変換する。反応は75〜110℃に加
熱する場合５〜12時間で完了する。
式XVIIの化合物は式XVIの化合物をベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、四塩化炭素などのような不活性溶媒
中でチオニルクロリド又は同様な試薬と処理することに
より製造される。反応は40℃ないし溶媒の沸点温度、好
ましくは可能であれば60〜80℃で30分ないし６時間行な
う。この間反応で生成する塩化水素が発生する。
ン、塩化メチレン、四塩化炭素などのような不活性溶媒
中でチオニルクロリド又は同様な試薬と処理することに
より製造される。反応は40℃ないし溶媒の沸点温度、好
ましくは可能であれば60〜80℃で30分ないし６時間行な
う。この間反応で生成する塩化水素が発生する。
式XVIIの化合物を式XVIIIのアミノ酸の化合物の２モル
と反応させると式IVの化合物を与える。
と反応させると式IVの化合物を与える。
式XVIIIの▲Ｒ′２▼がＨ以外の場合は、式IVの生産物
は反応に使用した式XVIIIの製造によりラセミ体若しく
はＲ−又はＳ−エナンチオマーになり得ることに注意す
べきである。
は反応に使用した式XVIIIの製造によりラセミ体若しく
はＲ−又はＳ−エナンチオマーになり得ることに注意す
べきである。
式XIV aの中間体化合物は、A2＝（CH2）▲ｎ′ ２▼又は
−Ｃ（CH2）３及びｎ▲ｎ′ ２▼＝１、３、４又は５で
ある化合物について次のように製造される。
−Ｃ（CH2）３及びｎ▲ｎ′ ２▼＝１、３、４又は５で
ある化合物について次のように製造される。
式XIXのフエノールを式XXのブロモエステルと反応させ
て式XXIのエステルを生産する。反応は炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロリジ
ノンのような幾つかの溶媒の一つの中で行う。反応温度
は一般に25ないし100℃、好ましくは55ないし60℃で時
間は１ないし48時間、好ましくは10ないし20時間であ
る。
て式XXIのエステルを生産する。反応は炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロリジ
ノンのような幾つかの溶媒の一つの中で行う。反応温度
は一般に25ないし100℃、好ましくは55ないし60℃で時
間は１ないし48時間、好ましくは10ないし20時間であ
る。
式XXIのエステルは水酸化ナトリウム水溶液による鹸
化、次いで酸性化により相当する式XIV aのカルボン酸
に変換される。鹸化はエステルの製造に使用したN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に行なわれ
る。鹸化は反応温度が75〜100℃の場合一般に１ないし
５時間で完了する。
化、次いで酸性化により相当する式XIV aのカルボン酸
に変換される。鹸化はエステルの製造に使用したN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に行なわれ
る。鹸化は反応温度が75〜100℃の場合一般に１ないし
５時間で完了する。
N,N−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロ
リジノンのような溶媒、及び炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムのような塩基の中で式XIXのフエノールを４−ブ
ロモ−１−ブテン（XII）と反応させて式XXIIのエーテ
ルが得られる。
リジノンのような溶媒、及び炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムのような塩基の中で式XIXのフエノールを４−ブ
ロモ−１−ブテン（XII）と反応させて式XXIIのエーテ
ルが得られる。
式XXIIの化合物は酸化により式XIV bの化合物に変換さ
れる。反応は二塩化メチレン中式XXIIの化合物と過マン
ガン酸カリの水溶液の二相混合物を０ないし10℃の温度
で30分ないし３時間撹拌して行なう。界面活性剤、例え
ばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを二相反応
を促進するために使用する。生産物を塩化メチレン層を
水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水性抽出液を
塩酸で酸性化することにより単離される。
れる。反応は二塩化メチレン中式XXIIの化合物と過マン
ガン酸カリの水溶液の二相混合物を０ないし10℃の温度
で30分ないし３時間撹拌して行なう。界面活性剤、例え
ばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを二相反応
を促進するために使用する。生産物を塩化メチレン層を
水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水性抽出液を
塩酸で酸性化することにより単離される。
A2が−Ｃ（CH3）２−の式XIV cの化合物は次のように製
造される。
造される。
式XIXのフエノールを水酸化ナトリウムの存在下でアセ
トン及びクロロホルムと反応させ酸性化すると式XIV c
の化合物が生産される。反応はアセトン中式XIXの化合
物の混合物にクロロホルムを滴下添加し、次いで混合物
を１ないし６時間還流することにより行なう。アセトン
を蒸発し、残留物を水で処理し、混合物を酸性化し、エ
ーテルで抽出し、エーテルを乾燥し溶媒を除いて生産物
が単離される。生産物は好便にクロマトグラフにより精
製される。
トン及びクロロホルムと反応させ酸性化すると式XIV c
の化合物が生産される。反応はアセトン中式XIXの化合
物の混合物にクロロホルムを滴下添加し、次いで混合物
を１ないし６時間還流することにより行なう。アセトン
を蒸発し、残留物を水で処理し、混合物を酸性化し、エ
ーテルで抽出し、エーテルを乾燥し溶媒を除いて生産物
が単離される。生産物は好便にクロマトグラフにより精
製される。
ＲがＨである式XIV dの中間体化合物は次のように製造
される。
される。
塩化アルミニウム及び二塩化メチレンのような適当な溶
媒の存在下で３−クロロプロピオニルクロリド（XXII
I）及び2,3−ジクロロアニソール（XXIV）を含むフリー
デル・クラフツ（Friedel−Crafts）反応により式XXVの
フエノールが生産される。メタノール中式XXVの化合物
と酢酸カリの反応により式XXVIのアクリロフエノンが生
産される。炭酸カリウムの存在下式XXVIの化合物とアセ
トン中ヨード酢酸の反応を還流温度で15〜36時間行な
い、酸性化すると式XIVdの化合物が生産される。
媒の存在下で３−クロロプロピオニルクロリド（XXII
I）及び2,3−ジクロロアニソール（XXIV）を含むフリー
デル・クラフツ（Friedel−Crafts）反応により式XXVの
フエノールが生産される。メタノール中式XXVの化合物
と酢酸カリの反応により式XXVIのアクリロフエノンが生
産される。炭酸カリウムの存在下式XXVIの化合物とアセ
トン中ヨード酢酸の反応を還流温度で15〜36時間行な
い、酸性化すると式XIVdの化合物が生産される。
式IVの化合物の塩も又本発明の一部分である。これらの
化合物は式IVの酸を適当な塩基、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はアルコキシ
ド、アミン、アンモニア、有機第四アンモニウムヒドロ
キシド、グアニジンなどと反応させることにより製造さ
れる。
化合物は式IVの酸を適当な塩基、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はアルコキシ
ド、アミン、アンモニア、有機第四アンモニウムヒドロ
キシド、グアニジンなどと反応させることにより製造さ
れる。
反応は一般にアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩を使用す
る場合は水中で行ない、アルコキシド及び有機塩基を使
用する場合はエーテル、エタノール、N,N−ジメチルホ
ルムアミドなどのような有機溶媒中で行なうことができ
る。
る場合は水中で行ない、アルコキシド及び有機塩基を使
用する場合はエーテル、エタノール、N,N−ジメチルホ
ルムアミドなどのような有機溶媒中で行なうことができ
る。
好ましい塩はナトリウム、カリウム、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
のような医薬的に受容し得る塩である。
▲Ｒ′ ３▼がOH（構造V a）である構造Ｖの化合物は次
のように製造される。
のように製造される。
構造XXVIIIのベンズアルデヒドをベンゼン又はトルエン
のような溶媒中でブチルアミンと、生成する水が蒸発に
より除去されるまで加熱すると構造XXVIIのシフ（Schif
f）塩基が形成される。R3CH2NO2のニトロアルカンを添
加し、混合物を加熱すると構造V aの所望の化合物が得
られる。
のような溶媒中でブチルアミンと、生成する水が蒸発に
より除去されるまで加熱すると構造XXVIIのシフ（Schif
f）塩基が形成される。R3CH2NO2のニトロアルカンを添
加し、混合物を加熱すると構造V aの所望の化合物が得
られる。
式XXVIII aの中間体化合物（ｍ＝１）はA3＝（CH2）▲
ｎ′３▼又は−Ｃ（CH2）３、▲ｎ′ ３▼＝１、３、４
又は５である化合物について次のように製造される。
ｎ′３▼又は−Ｃ（CH2）３、▲ｎ′ ３▼＝１、３、４
又は５である化合物について次のように製造される。
式XXIXのフエノールを式XXXのブロモエステルと反応さ
せて式XXXIのエステルが生産される。反応は炭酸カリウ
ム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジ
メチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロ
リジノンのような幾つかの溶媒の一つの中で行なう。反
応温度は一般に25〜100℃、好ましくは55〜60℃であり
時間は１〜48時間、好ましくは10〜20時間である。
せて式XXXIのエステルが生産される。反応は炭酸カリウ
ム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジ
メチルホルムアミド（DMF）又は１−メチル−２−ピロ
リジノンのような幾つかの溶媒の一つの中で行なう。反
応温度は一般に25〜100℃、好ましくは55〜60℃であり
時間は１〜48時間、好ましくは10〜20時間である。
式XXXIのエステルは水酸化ナトリウム水溶液による鹸化
と次いで酸性化により相当する式XXVIII aのカルボン酸
に変換される。鹸化はエステルの製造に使用したN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に行なわれ
る。鹸化は一般に反応温度が75〜100℃の範囲にある場
合１〜５時間で完了する。
と次いで酸性化により相当する式XXVIII aのカルボン酸
に変換される。鹸化はエステルの製造に使用したN,N−
ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に行なわれ
る。鹸化は一般に反応温度が75〜100℃の範囲にある場
合１〜５時間で完了する。
A3が−（CH2）２−、Ｙ及びＺがClである式XXVIII bの
化合物は次のように製造される。
化合物は次のように製造される。
式XXIXのフエノールを水及び水酸化カリウム又は水酸化
ナトリウムのような塩基中でβ−プロピオラクトンXXXI
Iと反応させると式XXVIII bの生産物が得られる。エー
テルによる酸性化抽出、エーテル層の重炭酸ナトリウム
水溶液による抽出と塩酸による水性抽出液の酸性化によ
り生産物が単離される。
ナトリウムのような塩基中でβ−プロピオラクトンXXXI
Iと反応させると式XXVIII bの生産物が得られる。エー
テルによる酸性化抽出、エーテル層の重炭酸ナトリウム
水溶液による抽出と塩酸による水性抽出液の酸性化によ
り生産物が単離される。
▲Ｒ′ ３▼がHOOC（CH2）xCH▲Ｒ′ ２▼NH−（式V b）
である構造Ｖの化合物は次のように製造される。
である構造Ｖの化合物は次のように製造される。
式XXXIVの化合物はベンゼン、トルエン、二塩化メチレ
ン、四塩化炭素などのような不活性溶媒中で式Vaの化合
物をチオニルクロリドXXXIII又は類似の試薬で処理する
ことにより製造される。反応は40℃から溶媒の沸点の温
度、好ましくは、可能であれば60〜80℃の範囲で30分な
いし６時間行なう。この間に反応により精製する塩化水
素が発生する。
ン、四塩化炭素などのような不活性溶媒中で式Vaの化合
物をチオニルクロリドXXXIII又は類似の試薬で処理する
ことにより製造される。反応は40℃から溶媒の沸点の温
度、好ましくは、可能であれば60〜80℃の範囲で30分な
いし６時間行なう。この間に反応により精製する塩化水
素が発生する。
式XXXIVの化合物と式XVIIIのアミノ酸の２モルとの反応
により式V bの化合物が得られる。
により式V bの化合物が得られる。
式V bの▲Ｒ′ ２▼がＨ以外の場合、式V bの生産物は反
応に使用する式XVIIIの構造によりラセミ体もしくは、
Ｒ−又はＳ−エナンチオマーと成り得ることに注意すべ
きである。
応に使用する式XVIIIの構造によりラセミ体もしくは、
Ｒ−又はＳ−エナンチオマーと成り得ることに注意すべ
きである。
好ましい塩はナトリウム、カリウム、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
のような医薬的に受容し得る塩である。
初めに述べたように、本発明の化合物は静脈内、筋肉
内、皮下、経口及び体外を含む種々の確立された方法で
投与することができる。投与の適確な方法は医師の判断
に委されている。体外投与の選択は本発明の治療法の特
異な点である。治療を受ける対象は患者の赤血球である
から血液を患者から除き、薬剤で処理し、薬剤と赤血球
の間で所望の相互作用が起った後に、患者に戻すことが
できる。薬剤で処理した血液を戻す前に、過剰分（未反
応薬剤）は除去することができ、かくして過剰薬剤によ
って起り得る副作用を減少させることができる。
内、皮下、経口及び体外を含む種々の確立された方法で
投与することができる。投与の適確な方法は医師の判断
に委されている。体外投与の選択は本発明の治療法の特
異な点である。治療を受ける対象は患者の赤血球である
から血液を患者から除き、薬剤で処理し、薬剤と赤血球
の間で所望の相互作用が起った後に、患者に戻すことが
できる。薬剤で処理した血液を戻す前に、過剰分（未反
応薬剤）は除去することができ、かくして過剰薬剤によ
って起り得る副作用を減少させることができる。
式Ｉの化合物は経口投与のための錠剤、カプセル又はエ
リキシルのような組成物中に処方化して使用することが
できる。無菌の溶液又は懸濁液は非経口投与用に使用す
ることができる。単位投与形体の中に約70μｇないし50
0mgの式Ｉの化合物又は化合物の混合物、若しくは生理
的に受容し得る賦形剤、担体、結合剤、防腐剤、安定
剤、香味剤、などを容認された薬剤基準が要求する所に
従って処方する。組成物中の活性物質の量は指示した範
囲の投与量が得られる量である。
リキシルのような組成物中に処方化して使用することが
できる。無菌の溶液又は懸濁液は非経口投与用に使用す
ることができる。単位投与形体の中に約70μｇないし50
0mgの式Ｉの化合物又は化合物の混合物、若しくは生理
的に受容し得る賦形剤、担体、結合剤、防腐剤、安定
剤、香味剤、などを容認された薬剤基準が要求する所に
従って処方する。組成物中の活性物質の量は指示した範
囲の投与量が得られる量である。
錠剤、カプセルなどに配合することのできるアジュバン
ドの例は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウ
ムのような賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、
アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤、砂糖、乳糖又はサッカリンのよう
な甘味剤、ペパーミント、冬緑油又はチェリー油のよう
な香味剤である。単位投与形体がカプセルの場合、上記
の材料の外に脂油のような液体担体を含むことができ
る。製剤のコーティング又は製剤的な美しさを増すため
に種々な他の材料を加えることができる。例えば錠剤を
シエラック、砂糖などでコーティングすることができ
る。シロップ又は、エリキシルは活性化合物、甘味剤と
して砂糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、
色素及びチエリー又はオレンジフレーバーのような香味
剤を含むことができる。
ドの例は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウ
ムのような賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、
アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤、砂糖、乳糖又はサッカリンのよう
な甘味剤、ペパーミント、冬緑油又はチェリー油のよう
な香味剤である。単位投与形体がカプセルの場合、上記
の材料の外に脂油のような液体担体を含むことができ
る。製剤のコーティング又は製剤的な美しさを増すため
に種々な他の材料を加えることができる。例えば錠剤を
シエラック、砂糖などでコーティングすることができ
る。シロップ又は、エリキシルは活性化合物、甘味剤と
して砂糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、
色素及びチエリー又はオレンジフレーバーのような香味
剤を含むことができる。
注射用の無菌組成物は、通常の製剤基準に従って活性化
合物を注射用水、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、綿
実油などのような天然植物油、オレイン酸エチルなどの
ような合成油脂賦形剤のような通常の賦形剤に溶解又は
懸濁することにより処方することができる。緩衝剤、防
腐剤、抗酸化剤などと必要に応じて配合することができ
る。
合物を注射用水、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、綿
実油などのような天然植物油、オレイン酸エチルなどの
ような合成油脂賦形剤のような通常の賦形剤に溶解又は
懸濁することにより処方することができる。緩衝剤、防
腐剤、抗酸化剤などと必要に応じて配合することができ
る。
個々の患者は広範囲に変化する症状の重篤度を示し、又
各々の薬剤は特有な治療特性を持つので、治療に対する
患者の反応を測り、それによって投与量を変化すること
を医師の責任で行なう。推奨される投与量の範囲は、第
一回目投与としてはkg当り100μｇないし15mgであり、
次いで若し必要なら第一回投与の同量ないし半量持続的
投与を12ないし24時間毎に行なうことができる。
各々の薬剤は特有な治療特性を持つので、治療に対する
患者の反応を測り、それによって投与量を変化すること
を医師の責任で行なう。推奨される投与量の範囲は、第
一回目投与としてはkg当り100μｇないし15mgであり、
次いで若し必要なら第一回投与の同量ないし半量持続的
投与を12ないし24時間毎に行なうことができる。
本発明の化合物の血清の体外処理に使用する場合、塩化
ナトリウムの添加により等張性にできる化合物の水溶性
塩を使用するのが一般に便利である。この目的に使用す
る化合物の濃度は一般に0.1ないし10mMの範囲にあり、
より一般的には１ないし3mMの範囲が用いられる。
ナトリウムの添加により等張性にできる化合物の水溶性
塩を使用するのが一般に便利である。この目的に使用す
る化合物の濃度は一般に0.1ないし10mMの範囲にあり、
より一般的には１ないし3mMの範囲が用いられる。
次の実施例は式Ｉの代表的化合物の合成、代表的投与形
体の製造及び鎌状赤血球貧血患者の血液の体外処理に使
用する無菌溶液の製造を例証するものである。明細書及
び実施例は例を示すにとどまり、本発明の真の範囲と思
想は特許請求の範囲に示されている。
体の製造及び鎌状赤血球貧血患者の血液の体外処理に使
用する無菌溶液の製造を例証するものである。明細書及
び実施例は例を示すにとどまり、本発明の真の範囲と思
想は特許請求の範囲に示されている。
実施例１ ３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕プロピン酸の製造 工程Ａ 2,3−ジクロロ−４−（３−ブテニルオキシ）
ブチルフエノン N,N−ジメチルホルムアミド（100ml）中、2,3−ジクロ
ロ−４−ブチロフエノン（21g、0.090モル）及び炭酸カ
リウム（37g、0.27モル）の混合物を撹拌し60℃に加熱
した。４−ブロモ−１−ブテン（26.7g、0.2モル）を添
加し、混合物を撹拌し、60〜65℃で５時間加熱した。反
応混合物を氷水中に注入し、混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル層を水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥した。エーテルを減圧下で蒸発して除去し、25
gの2,3−ジクロロ−４−（３−ブテニルオキシ）−ブチ
ロフエノンを得、元素分析で確認した。
フエノキシ〕プロピン酸の製造 工程Ａ 2,3−ジクロロ−４−（３−ブテニルオキシ）
ブチルフエノン N,N−ジメチルホルムアミド（100ml）中、2,3−ジクロ
ロ−４−ブチロフエノン（21g、0.090モル）及び炭酸カ
リウム（37g、0.27モル）の混合物を撹拌し60℃に加熱
した。４−ブロモ−１−ブテン（26.7g、0.2モル）を添
加し、混合物を撹拌し、60〜65℃で５時間加熱した。反
応混合物を氷水中に注入し、混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル層を水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥した。エーテルを減圧下で蒸発して除去し、25
gの2,3−ジクロロ−４−（３−ブテニルオキシ）−ブチ
ロフエノンを得、元素分析で確認した。
工程Ｂ ３−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）プロピオン酸 二塩化メチレン（350ml）中2,3−ジクロロ−４−（３−
ブテニルオキシ）ブチロフエノン（31.5g、0.11モル）
及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（2.3g）
を水（900ml）中の過マンガン酸カリウム（45.8g）の溶
液に５℃で滴下添加した。次いで混合物を20℃で1.5時
間で撹拌すると、試験結果は酸化が完了していることを
示した。重亜硫酸ナトリウム及び希塩酸をKMnO4により
色が消失するまで添加した。混合物を濾過して少量の固
形物を除き、濾液から塩化メチレン層を分離した。この
層を洗浄し、次いで希水酸化ナトリウム溶液で抽出し
た。水層を希塩酸を含む氷水に注入した。分離した固形
物を、濾過により除き、水で洗浄し、乾燥再結して9gの
３−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）プロ
ピオン酸を得た。m.p.138〜139℃であった。
シ）プロピオン酸 二塩化メチレン（350ml）中2,3−ジクロロ−４−（３−
ブテニルオキシ）ブチロフエノン（31.5g、0.11モル）
及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（2.3g）
を水（900ml）中の過マンガン酸カリウム（45.8g）の溶
液に５℃で滴下添加した。次いで混合物を20℃で1.5時
間で撹拌すると、試験結果は酸化が完了していることを
示した。重亜硫酸ナトリウム及び希塩酸をKMnO4により
色が消失するまで添加した。混合物を濾過して少量の固
形物を除き、濾液から塩化メチレン層を分離した。この
層を洗浄し、次いで希水酸化ナトリウム溶液で抽出し
た。水層を希塩酸を含む氷水に注入した。分離した固形
物を、濾過により除き、水で洗浄し、乾燥再結して9gの
３−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）プロ
ピオン酸を得た。m.p.138〜139℃であった。
元素分析 C13H14Cl2O4として計算 計算値 C:51.17 H:4.62 実測値 C:51.11 H:4.74 工程Ｃ ３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕プロピオン酸 ３−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）プロ
ピオン酸（6.65g、0.022モル）、ジメチンアミン塩酸塩
（12g、0.15モル）、パラホルムアルデヒド（2.3g、0.0
77当量）及び酢酸（1ml）を混合し、蒸気浴上で加熱し
ながら2.5時間撹拌した。混合物にN,N−ジメチルホルム
アミド（25ml）を添加し、加熱しながら更に1.5時間加
熱を継続した。混合物を氷水（600ml）に注入し、生成
する沈殿を濾過により除去し、水で洗浄し乾燥した。ブ
チルクロリドから再結晶後、58gの３−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオ
ン酸が残った。
チリル）フエノキシ〕プロピオン酸 ３−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）プロ
ピオン酸（6.65g、0.022モル）、ジメチンアミン塩酸塩
（12g、0.15モル）、パラホルムアルデヒド（2.3g、0.0
77当量）及び酢酸（1ml）を混合し、蒸気浴上で加熱し
ながら2.5時間撹拌した。混合物にN,N−ジメチルホルム
アミド（25ml）を添加し、加熱しながら更に1.5時間加
熱を継続した。混合物を氷水（600ml）に注入し、生成
する沈殿を濾過により除去し、水で洗浄し乾燥した。ブ
チルクロリドから再結晶後、58gの３−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオ
ン酸が残った。
元素分析 C14H14Cl2O4として計算 計算値 C:53.01 H:4.45 実測値 C:52.88 H:4.50 実施例２ ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−チレンブチリル）フ
エノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）酪酸 N,N−ジメチルホルムアミド（900mlのふるいで乾燥した
物質）中2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノール（69.
9g、0.30モル）、炭酸カリウム（75g、0.54モル）及び
エチル４−ブロモブチレート（87.8g、0.45モル）の混
合物を撹拌し、55〜60℃で16.5時間加熱した。次いで混
合物を10規定水酸化ナトリウム溶液（120ml）及び水（6
00ml）で処理し、撹拌し、100℃に保ちながら２時間加
熱した。溶液を冷却し、濃塩酸（250ml）を含む氷水
（４）に注入した。分離する固形物を濾過により除
き、水で洗浄し、乾燥した。生産物（88g）をブチルク
ロリド（500ml）から再結晶して78.6gの４−（2,3−ジ
クロロ−４−ブチルフエノキシ）酪酸を得た。m.p.111
〜113℃であった。
エノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）酪酸 N,N−ジメチルホルムアミド（900mlのふるいで乾燥した
物質）中2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノール（69.
9g、0.30モル）、炭酸カリウム（75g、0.54モル）及び
エチル４−ブロモブチレート（87.8g、0.45モル）の混
合物を撹拌し、55〜60℃で16.5時間加熱した。次いで混
合物を10規定水酸化ナトリウム溶液（120ml）及び水（6
00ml）で処理し、撹拌し、100℃に保ちながら２時間加
熱した。溶液を冷却し、濃塩酸（250ml）を含む氷水
（４）に注入した。分離する固形物を濾過により除
き、水で洗浄し、乾燥した。生産物（88g）をブチルク
ロリド（500ml）から再結晶して78.6gの４−（2,3−ジ
クロロ−４−ブチルフエノキシ）酪酸を得た。m.p.111
〜113℃であった。
元素分析 C14H16Cl2O4として計算 計算値 C:52.68 H:5.05 Cl:21.21 実測値 C:52.62 H:5.09 Cl:22.17 工程Ｂ ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕酪酸 ４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）酪酸
（71.8g、0.225モル）、パラホルムアルミデヒド（16.5
g、0.549当量）、ジメチルアミン塩酸塩（82.0g、1.0モ
ル）及び酢酸（5.5ml）を合併し、蒸気浴上で７時間加
熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（172ml）を添加
し、撹拌し、更に１時間加熱を継続した。次いでその溶
液を冷１規定塩酸（1.5）に撹拌しながら注入した。
分離する固形物はゆっくり固化した。この物質を粉砕
し、濾過し水で洗浄し乾燥して70.8gの生産物を得た。
この物質をブチルクロリドから再結晶して４−〔2,3−
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕
酪酸を得た。m.p.87〜89℃であった。
チリル）フエノキシ〕酪酸 ４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）酪酸
（71.8g、0.225モル）、パラホルムアルミデヒド（16.5
g、0.549当量）、ジメチルアミン塩酸塩（82.0g、1.0モ
ル）及び酢酸（5.5ml）を合併し、蒸気浴上で７時間加
熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（172ml）を添加
し、撹拌し、更に１時間加熱を継続した。次いでその溶
液を冷１規定塩酸（1.5）に撹拌しながら注入した。
分離する固形物はゆっくり固化した。この物質を粉砕
し、濾過し水で洗浄し乾燥して70.8gの生産物を得た。
この物質をブチルクロリドから再結晶して４−〔2,3−
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕
酪酸を得た。m.p.87〜89℃であった。
元素分析 C15H16Cl2O4として計算 計算値 C:54.40 H:4.87 Cl:21.41 実測値 C:54.03 H:4.98 Cl:21.60 実施例３ ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）酪酸 当モル量の2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノールを
2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノールに置き換える
ことを除いて実施例２工程Ａに記載の反応を行なうこと
により、４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）酪酸を得た。m.p.92〜94℃であった。
フエノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）酪酸 当モル量の2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノールを
2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノールに置き換える
ことを除いて実施例２工程Ａに記載の反応を行なうこと
により、４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）酪酸を得た。m.p.92〜94℃であった。
元素分析 C15H18Cl2O4として計算 計算値 C:54.07 H:5.45 実測値 C:54.63 H:5.63 工程Ｂ ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フエノキシ〕酪酸 等モル量の４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノ
キシ）酪酸を４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエ
ノキシ）酪酸に置き換えることを除いて実施例２、工程
Ｂに記載の反応を行なうことにより、４−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕酪酸
を得た。m.p.85〜87℃であった。
レリル）フエノキシ〕酪酸 等モル量の４−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノ
キシ）酪酸を４−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエ
ノキシ）酪酸に置き換えることを除いて実施例２、工程
Ｂに記載の反応を行なうことにより、４−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕酪酸
を得た。m.p.85〜87℃であった。
元素分析 C16H18Cl2O4として計算 計算値 C:55.67 H:5.26 実測値 C:56.02 H:5.34 実施例４ ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フエノキシ〕バレリアン酸の製造 工程Ａ ５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）バレリアン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、炭酸カリウ
ム（7.5g、0.054モル）及びエチル−５−ブロモバレレ
ート（9.5g、0.045モル）の混合物を撹拌し、60℃で３
時間加熱した。混合物を10規定水酸化ナトリウム溶液
（12ml）及び水（50ml）で処理し、次いで撹拌し蒸気浴
上で2.5時間加熱した。その溶液を塩酸を含む氷水に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾
燥した。生産物（9.8g）をブチルクロリドから再結晶し
て５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）バ
レリアン酸を得た。m.p.102〜103℃であった。
ブチリル）フエノキシ〕バレリアン酸の製造 工程Ａ ５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）バレリアン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、炭酸カリウ
ム（7.5g、0.054モル）及びエチル−５−ブロモバレレ
ート（9.5g、0.045モル）の混合物を撹拌し、60℃で３
時間加熱した。混合物を10規定水酸化ナトリウム溶液
（12ml）及び水（50ml）で処理し、次いで撹拌し蒸気浴
上で2.5時間加熱した。その溶液を塩酸を含む氷水に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾
燥した。生産物（9.8g）をブチルクロリドから再結晶し
て５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）バ
レリアン酸を得た。m.p.102〜103℃であった。
元素分析 C15H18Cl2O4として計算 計算値 C:54.07 H:5.45 実測値 C:54.09 H:5.38 工程Ｂ ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕バレリアン酸 ５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）バレ
リアン酸（9.8g、0.029モル）、ジメチルアミン塩酸塩
（15g、0.184モル）、パラホルムアルデヒド（2.8g、0.
09当量）及び酢酸（1ml）を合併し、撹拌し、蒸気浴上
で３時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（30m
l）を添加し、撹拌し、更に２時間加熱を継続した。次
いで反応混合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過
して除き水で洗浄乾燥した。ブチリルクロリドから再結
晶後、５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕バレリアン酸（5.4g）を得た。m.p.
107〜109℃であった。
チリル）フエノキシ〕バレリアン酸 ５−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）バレ
リアン酸（9.8g、0.029モル）、ジメチルアミン塩酸塩
（15g、0.184モル）、パラホルムアルデヒド（2.8g、0.
09当量）及び酢酸（1ml）を合併し、撹拌し、蒸気浴上
で３時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（30m
l）を添加し、撹拌し、更に２時間加熱を継続した。次
いで反応混合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過
して除き水で洗浄乾燥した。ブチリルクロリドから再結
晶後、５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕バレリアン酸（5.4g）を得た。m.p.
107〜109℃であった。
元素分析 C16H18Cl2O4として計算 計算値 C:55.66 H:5.26 実測値 C:55.62 H:5.31 実施例５ ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕ヘキサン酸の製造 工程Ａ ６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）ヘキサン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、炭酸カリウ
ム（7.5g、0.054モル）及びエチル６−ブロモヘキサノ
エート（10.25g、0.045モル）の混合物を撹拌し65℃で
2.5時間加熱した。混合物を10規定水酸化ナトリウム（1
2ml）及び水（50ml）で処理し、次いで撹拌し蒸気浴上
で2.5時間加熱した。反応混合物を塩酸を含む氷水に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾
燥して10gの生産物を得た。ブチルクロリドから再結晶
して６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）
ヘキサン酸を得た。m.p.94〜95℃であった。
フエノキシ〕ヘキサン酸の製造 工程Ａ ６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）ヘキサン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、炭酸カリウ
ム（7.5g、0.054モル）及びエチル６−ブロモヘキサノ
エート（10.25g、0.045モル）の混合物を撹拌し65℃で
2.5時間加熱した。混合物を10規定水酸化ナトリウム（1
2ml）及び水（50ml）で処理し、次いで撹拌し蒸気浴上
で2.5時間加熱した。反応混合物を塩酸を含む氷水に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾
燥して10gの生産物を得た。ブチルクロリドから再結晶
して６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）
ヘキサン酸を得た。m.p.94〜95℃であった。
元素分析 C16H20Cl2O4として計算 計算値 C:54.34 H:5.81 実測値 C:55.39 H:5.84 工程Ｂ ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕ヘキサン酸 ６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）ヘキ
サン酸（9.5g、0026モル）、ジメチルアミン塩酸塩（15
g、0.184モル）パラホルムアルデヒド（2.8g、0.09当
量）及び酢酸（1ml）を合併し、撹拌し蒸気浴上で２時
間加熱した。反応混合物をN,N−ジメチルホルムアミド
（30ml）で処理し、撹拌し、更に１時間加熱を継続し
た。反応混合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過
して除き、水で洗浄し乾燥した。ブチリルクロリドから
再結晶して9.2gの６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フエノキシ〕ヘキサン酸を得た。m.p.
106〜107℃であった。
チリル）フエノキシ〕ヘキサン酸 ６−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）ヘキ
サン酸（9.5g、0026モル）、ジメチルアミン塩酸塩（15
g、0.184モル）パラホルムアルデヒド（2.8g、0.09当
量）及び酢酸（1ml）を合併し、撹拌し蒸気浴上で２時
間加熱した。反応混合物をN,N−ジメチルホルムアミド
（30ml）で処理し、撹拌し、更に１時間加熱を継続し
た。反応混合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過
して除き、水で洗浄し乾燥した。ブチリルクロリドから
再結晶して9.2gの６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フエノキシ〕ヘキサン酸を得た。m.p.
106〜107℃であった。
元素分析 C17H20Cl2O4として計算 計算値 C:56.84 H:5.61 実測値 C:57.20 H:5.75 実施例６ １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、エチルα−
ブロモシクロブタンカルボキシレート（10.23g、0.049
モル）及び炭酸カリウム（7.5g、0.054モル）の混合物
を撹拌し、65℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水に
注入し、得られる混合物をエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を１％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4
上で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発した。その残渣
を酢酸（60ml）及び５％塩酸（15ml）で処理した。その
混合物を撹拌し、一晩中還流した。その溶媒を真空下で
蒸発した。残留物を塩化メチレン／テトラヒドロフラン
／酢酸50/1/1を溶離剤として使用するシリカゲル（140
g）を含むカラム上でクロマトグラフした。適当なフラ
クションを合併しトルエンで処理し真空下で蒸発して１
−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）シクロ
ブタン−１−カルボン酸を液体として得、NMRで本体を
同定し、薄層クロマトグラフにより純度を確認した。
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中2,3−ジクロロ−
４−ブチリルフエノール（7g、0.03モル）、エチルα−
ブロモシクロブタンカルボキシレート（10.23g、0.049
モル）及び炭酸カリウム（7.5g、0.054モル）の混合物
を撹拌し、65℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水に
注入し、得られる混合物をエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を１％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4
上で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発した。その残渣
を酢酸（60ml）及び５％塩酸（15ml）で処理した。その
混合物を撹拌し、一晩中還流した。その溶媒を真空下で
蒸発した。残留物を塩化メチレン／テトラヒドロフラン
／酢酸50/1/1を溶離剤として使用するシリカゲル（140
g）を含むカラム上でクロマトグラフした。適当なフラ
クションを合併しトルエンで処理し真空下で蒸発して１
−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）シクロ
ブタン−１−カルボン酸を液体として得、NMRで本体を
同定し、薄層クロマトグラフにより純度を確認した。
工程Ｂ １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）シク
ロブタン−１−カルボン酸（4g、0012モル）、ジメチル
アミン塩酸塩（5.5g、0.067モル）、パラホルムアルデ
ヒド（1.2g、0.04当量）及び酢酸（0.3ml）の混合物を
撹拌し蒸気浴上で2.25時間加熱した。N,N−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）を添加し撹拌し、更に２時間加熱を
継続した。混合物を氷水に注入しエーテルで抽出した。
エーテル層を水、次いでブラインで洗浄しMgSO4上で乾
燥した。溶液をｐ−キシレンで処理し、溶媒を真空下除
去した。得られる残留物をヘキサンから再結晶して１−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を得た。m.p.12
0℃であった。
チリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）シク
ロブタン−１−カルボン酸（4g、0012モル）、ジメチル
アミン塩酸塩（5.5g、0.067モル）、パラホルムアルデ
ヒド（1.2g、0.04当量）及び酢酸（0.3ml）の混合物を
撹拌し蒸気浴上で2.25時間加熱した。N,N−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）を添加し撹拌し、更に２時間加熱を
継続した。混合物を氷水に注入しエーテルで抽出した。
エーテル層を水、次いでブラインで洗浄しMgSO4上で乾
燥した。溶液をｐ−キシレンで処理し、溶媒を真空下除
去した。得られる残留物をヘキサンから再結晶して１−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を得た。m.p.12
0℃であった。
元素分析 C16H16Cl2O4として計算 計算値 C:55.99 H:4.70 実測値 C:56.09 H:4.80 実施例７ １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノールを
2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノールの代りに使用
することを除いて、実施例６、工程Ａに記載の反応を行
なうことにより１−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフ
エノキシ）シクロブタン−１−カルボン酸を得た。
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノールを
2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノールの代りに使用
することを除いて、実施例６、工程Ａに記載の反応を行
なうことにより１−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフ
エノキシ）シクロブタン−１−カルボン酸を得た。
工程Ｂ １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の１−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノ
キシ）シクロブタン−１−カルボン酸を１−（2,3−ジ
クロロ−４−ブチリルフエノキシ）シクロブタン−１−
カルボン酸の代りに使用することを除いて実施例６、工
程Ｂに記載の反応を行なうことにより１−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。m.p.105〜106であっ
た。
レリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の１−（2,3−ジクロロ−４−バレリルフエノ
キシ）シクロブタン−１−カルボン酸を１−（2,3−ジ
クロロ−４−ブチリルフエノキシ）シクロブタン−１−
カルボン酸の代りに使用することを除いて実施例６、工
程Ｂに記載の反応を行なうことにより１−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。m.p.105〜106であっ
た。
元素分析 C17H18Cl2O4として計算 計算値 C:57.16 H:5.05 実測値 C:57.46 H:5.15 実施例８ ２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸 工程Ａ ２−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸 2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノール（15g、0.0064
モル）、アセトン（140ml）及び水酸化ナトリウム（14.
5g、0.36モル）の混合物を撹拌し、還流下で加熱した。
クロロホルム（12g、0.1モル）を15分間に亘って混合物
に滴下添加した。還流を３時間継続し、アセトンを真空
下で蒸発した。残留物を塩酸を含む氷水で処理した。生
産物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水次いで
ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。エーテルを真
空下で蒸発した残留物をシリカゲル（320g）を含むカラ
ム上でクロマトグラフを行い。塩化メチレン／テトラヒ
ドロフラン／酢酸50/1/1で溶離した。適当なフラクショ
ンを合併し、真空下で蒸発して10gの２−（2,3−ジクロ
ロ−４−ブチリルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸を得、NMRで同定し、純度を薄層クロマトグラフを確
認した。
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸 工程Ａ ２−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸 2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノール（15g、0.0064
モル）、アセトン（140ml）及び水酸化ナトリウム（14.
5g、0.36モル）の混合物を撹拌し、還流下で加熱した。
クロロホルム（12g、0.1モル）を15分間に亘って混合物
に滴下添加した。還流を３時間継続し、アセトンを真空
下で蒸発した。残留物を塩酸を含む氷水で処理した。生
産物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水次いで
ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。エーテルを真
空下で蒸発した残留物をシリカゲル（320g）を含むカラ
ム上でクロマトグラフを行い。塩化メチレン／テトラヒ
ドロフラン／酢酸50/1/1で溶離した。適当なフラクショ
ンを合併し、真空下で蒸発して10gの２−（2,3−ジクロ
ロ−４−ブチリルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸を得、NMRで同定し、純度を薄層クロマトグラフを確
認した。
工程Ｂ ２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕−２−メチレンプロピオン酸 ２−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）−２
−メチルプロピオン酸（10g、0.031モル）、ジメチルア
ミン塩酸（15g、0.18モル）、パラホルムアルデヒド（3
g、0.10当量）及び酢酸（0.6ml）の混合物を撹拌し蒸気
浴上で２時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（3
0ml）を添加し、撹拌し更に２時間加熱を継続した。混
合物を氷水に注入し、次いでエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を水次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾
燥した。エーテルを真空下で蒸発し次いで残留物をシク
ロヘキサンから再結晶して6.3gの２−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕−２−メ
チルプロピオン酸を得た。m.p.88〜89℃であった。
チリル）フエノキシ〕−２−メチレンプロピオン酸 ２−（2,3−ジクロロ−４−ブチリルフエノキシ）−２
−メチルプロピオン酸（10g、0.031モル）、ジメチルア
ミン塩酸（15g、0.18モル）、パラホルムアルデヒド（3
g、0.10当量）及び酢酸（0.6ml）の混合物を撹拌し蒸気
浴上で２時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド（3
0ml）を添加し、撹拌し更に２時間加熱を継続した。混
合物を氷水に注入し、次いでエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を水次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾
燥した。エーテルを真空下で蒸発し次いで残留物をシク
ロヘキサンから再結晶して6.3gの２−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕−２−メ
チルプロピオン酸を得た。m.p.88〜89℃であった。
元素分析 C15H16Cl2O4として計算。
計算値 C:54.40 H:4.87 実測値 C:54.71 H:5.05 実施例９ Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸（18.19g、0.06モル）を乾燥ベンゼン（45
ml）及びチオニルクロリド（19.04g、0.12モル）中に溶
解し、その混合物を撹拌し、75分間還流した。揮発性物
質を減圧下で蒸発して除去し、〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕アセチルクロリ
ドから成る残留物を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に
溶解した。
ル）フエノキシ〕アセチル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸（18.19g、0.06モル）を乾燥ベンゼン（45
ml）及びチオニルクロリド（19.04g、0.12モル）中に溶
解し、その混合物を撹拌し、75分間還流した。揮発性物
質を減圧下で蒸発して除去し、〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕アセチルクロリ
ドから成る残留物を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に
溶解した。
テトラヒドロフラン（50ml）中の微粉砕したグリシン
（6.01g、0.08モル）の撹拌している懸濁液に〔2,3−ジ
クロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕ア
セチルクロリドの溶液を15分間に渡って滴下添加した。
混合物を周囲温度で2.25時間次いで還流下で１時間撹拌
した。混合物を冷却し、濾過しテトラヒドロフランで洗
浄した。固形物を水（60ml）に懸濁し、濾過し、水で洗
浄し乾燥して7.15gのＮ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２
−メチレンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕グリシン
を得た。イソプロピルアルコールから再結晶したとき、
生産物の融点は201.5〜202.5℃であった。
（6.01g、0.08モル）の撹拌している懸濁液に〔2,3−ジ
クロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕ア
セチルクロリドの溶液を15分間に渡って滴下添加した。
混合物を周囲温度で2.25時間次いで還流下で１時間撹拌
した。混合物を冷却し、濾過しテトラヒドロフランで洗
浄した。固形物を水（60ml）に懸濁し、濾過し、水で洗
浄し乾燥して7.15gのＮ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２
−メチレンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕グリシン
を得た。イソプロピルアルコールから再結晶したとき、
生産物の融点は201.5〜202.5℃であった。
元素分析 C15H15Cl2NO5として計算。
計算値 C:50.02 H:4.20 N:3.89 実測値 C:49.73 H:4.45 N:3.81 実施例10 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン グリシンを等モル量のＬ−アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによ
り、16.5gのＮ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラ
ニンを得た。m.p.202.5〜203.5℃であった。
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン グリシンを等モル量のＬ−アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによ
り、16.5gのＮ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラ
ニンを得た。m.p.202.5〜203.5℃であった。
元素分析 C16H17Cl2NO5として計算。
計算値 C:51.35 H:4.58 N:3.74 実測値 C:51.27 H:4.55 N:3.71 実施例11 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうこと
により、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシ
ンを得た。
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうこと
により、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシ
ンを得た。
実施例12 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによ
り、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリンを得
た。
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによ
り、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリンを得
た。
実施例13 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン グリシンを等モル量のＬ−フェニルアラニンに置き換え
ることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なう
ことにより、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フ
ェニルアラニンを得た。
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン グリシンを等モル量のＬ−フェニルアラニンに置き換え
ることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なう
ことにより、Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フ
ェニルアラニンを得た。
実施例14 Ｎ−〔４−（2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の４−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕酪酸に置き換え
ることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なう
ことによりＮ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシンを得
た。
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の４−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕酪酸に置き換え
ることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なう
ことによりＮ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシンを得
た。
実施例15 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボニル酸に置き換えることを除いて本質的に実
施例９に記載の反応を行うことによりＮ−〔４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキ
シ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グリシンを得た。
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボニル酸に置き換えることを除いて本質的に実
施例９に記載の反応を行うことによりＮ−〔４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキ
シ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グリシンを得た。
実施例16 Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオ酸に置
き換えることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を
行なうことによりＮ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオニル〕
グリシンを得た。
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオ酸に置
き換えることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を
行なうことによりＮ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕プロピオニル〕
グリシンを得た。
実施例17 Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノキ
シ〕アセチル〕グリシン 工程Ａ 2,3−ジクロロ−４−（３−クロロプロピオニ
ル）フエノール 乾燥塩化メチレン（300ml）中、2,3−ジクロロアニソー
ル（71g、0.6モル）及び３−クロロプロピオニルクロリ
ド（76.5g、0.6モル）の撹拌混合物を５℃に冷却し、塩
化アルミニウム（80g、0.6モル）を30分間に渡って分割
添加した。更に２時間撹拌後塩化メチレンを蒸留により
除いた。別の塩化メチレン（150ml）を添加し蒸留によ
り除いた。
シ〕アセチル〕グリシン 工程Ａ 2,3−ジクロロ−４−（３−クロロプロピオニ
ル）フエノール 乾燥塩化メチレン（300ml）中、2,3−ジクロロアニソー
ル（71g、0.6モル）及び３−クロロプロピオニルクロリ
ド（76.5g、0.6モル）の撹拌混合物を５℃に冷却し、塩
化アルミニウム（80g、0.6モル）を30分間に渡って分割
添加した。更に２時間撹拌後塩化メチレンを蒸留により
除いた。別の塩化メチレン（150ml）を添加し蒸留によ
り除いた。
残留物を別の塩化メチレン（200ml）及び塩化アルミニ
ウム（80g、0.6モル）で処理し、混合物を撹拌し、2.5
時間還流した。反応混合物を冷却し、氷と濃塩酸（70m
l）の混合物中に注入した。混合物をエーテルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し濾過し溶媒
を真空下で蒸発して除去した。残留物をベンゼンで処理
して28gの固形物を得、これを濾過により除いた。濾液
をシクロヘキサンで処理してもう１つの6.5gの生産物を
得た。合併した生産物をベンゼンから再結晶して、2,3
−ジクロロ−４−（３−クロロプロピオニル）フエノー
ルを得た。m.p.109〜111℃であった。
ウム（80g、0.6モル）で処理し、混合物を撹拌し、2.5
時間還流した。反応混合物を冷却し、氷と濃塩酸（70m
l）の混合物中に注入した。混合物をエーテルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し濾過し溶媒
を真空下で蒸発して除去した。残留物をベンゼンで処理
して28gの固形物を得、これを濾過により除いた。濾液
をシクロヘキサンで処理してもう１つの6.5gの生産物を
得た。合併した生産物をベンゼンから再結晶して、2,3
−ジクロロ−４−（３−クロロプロピオニル）フエノー
ルを得た。m.p.109〜111℃であった。
元素分析 C9H7Cl3O2として計算。
計算値 C:42.63 H:2.78 実測値 C:42.99 H:2.77 工程Ｂ 2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノー
ル メタノール（30ml）中の2,3−ジクロロ−４−（３−ク
ロロプロピオニル）フエノール（8.4g、0.033モル）の
溶液及びメタノール（30ml）中の酢酸カリウム（3.5g、
0.033モル）を合併し、20分間還流した。混合物をクロ
ロホルム（200ml）で処理し、水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して濾過より除い
た。残留物を四塩化炭素で再結晶して6gの2,3−ジクロ
ロ−４−アクリルオイルフエノールを得た。m.p.135〜1
37℃であった。
ル メタノール（30ml）中の2,3−ジクロロ−４−（３−ク
ロロプロピオニル）フエノール（8.4g、0.033モル）の
溶液及びメタノール（30ml）中の酢酸カリウム（3.5g、
0.033モル）を合併し、20分間還流した。混合物をクロ
ロホルム（200ml）で処理し、水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して濾過より除い
た。残留物を四塩化炭素で再結晶して6gの2,3−ジクロ
ロ−４−アクリルオイルフエノールを得た。m.p.135〜1
37℃であった。
元素分析 C9H6Cl2O2として計算。
計算値 C:49.80 H:2.79 Cl:32.67 実測値 C:49.43 H:2.94 Cl:32.83 工程Ｃ （2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノ
キシ）酢酸 2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノール（4.85
g、0.0224モル）、ヨード酢酸（4.5g、0.24モル）、炭
酸カリウム（3.33g、0.024モル）及びアセトン（200m
l）を合併し、撹拌し、20時間還流した。反応混合物を
冷却し、固形物を濾過して除き水（100ml）に溶解し濃
塩酸でpH1まで酸性化した。分離した物質をクロロホル
ムで抽出し、有機層を除き、水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して除去した。残留
物を四塩化炭素から再結晶して2.2gの（2,3−ジクロロ
−４−アクリルオイルフエノキシ）酢酸を得た。m.p.11
1〜113℃であった。
キシ）酢酸 2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノール（4.85
g、0.0224モル）、ヨード酢酸（4.5g、0.24モル）、炭
酸カリウム（3.33g、0.024モル）及びアセトン（200m
l）を合併し、撹拌し、20時間還流した。反応混合物を
冷却し、固形物を濾過して除き水（100ml）に溶解し濃
塩酸でpH1まで酸性化した。分離した物質をクロロホル
ムで抽出し、有機層を除き、水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して除去した。残留
物を四塩化炭素から再結晶して2.2gの（2,3−ジクロロ
−４−アクリルオイルフエノキシ）酢酸を得た。m.p.11
1〜113℃であった。
元素分析 C11H8Cl2O4として計算。
計算値 C:48.03 H:2.93 Cl:25.78 実測値 C:47.96 H:3.00 Cl:25.82 工程Ｄ Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイル
フエノキシ）アセチル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の（2,3−ジクロロ−４−アク
リルオイルフエノキシ）酢酸に置き換えることを除いて
本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによりＮ−
〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノキシ）
アセチル〕グリシンを得た。
フエノキシ）アセチル〕グリシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の（2,3−ジクロロ−４−アク
リルオイルフエノキシ）酢酸に置き換えることを除いて
本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによりＮ−
〔（2,3−ジクロロ−４−アクリルオイルフエノキシ）
アセチル〕グリシンを得た。
実施例18 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フエノ
キシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換えることを除いて本質的に実施
例９に記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキ
シ〕シクロン−１−カルボニル〕グリシンを得た。
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フエノ
キシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンバレリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換えることを除いて本質的に実施
例９に記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フエノキ
シ〕シクロン−１−カルボニル〕グリシンを得た。
実施例19 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
Ｓ（＋）−アラニン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換え、そしてグリシンを等モル量
のＬ−アラニンに置き換えることを除いて本質的に実施
例９に記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキ
シ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−Ｓ（＋）−アラ
ニンを得た。
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
Ｓ（＋）−アラニン 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換え、そしてグリシンを等モル量
のＬ−アラニンに置き換えることを除いて本質的に実施
例９に記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキ
シ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−Ｓ（＋）−アラ
ニンを得た。
実施例20 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
３−アミノプロピオン酸 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換え、グリシンを等モル量のβ−
アラニンに置き換えることを除いて本質的に実施例９に
記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸
を得た。
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
３−アミノプロピオン酸 〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−
１−カルボン酸に置き換え、グリシンを等モル量のβ−
アラニンに置き換えることを除いて本質的に実施例９に
記載の反応を行なうことによりＮ−〔１−〔2,3−ジク
ロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸
を得た。
実施例21 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）酪酸 ジメチルホルムアミド（25ml）中2,3−ジクロロ−４−
ホルミルフエノール（5.73g、0.03モル）、エチル−４
−ブロモブチレート（11.7g、0.06モル）及び炭酸カリ
ウム（8.28g、0.06モル）の混合物を50〜60℃で1 1/2時
間加熱した。水（50ml）を添加し、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発した。残留物
に48mlの40％重亜硫酸ナトリウム及び、12mlのアルコー
ルから成る溶液を添加した。沈殿した重亜硫酸付加化合
物をアルコール及びエーテルで洗浄した。固形物を蒸気
浴で加熱している水に懸濁した。遊離アルデヒドの油層
が形成された。次いで熱水を傾瀉し、油層をエーテルで
抽出し、エーテルを蒸発した。残留物を水酸化カリウム
（2.8g）、メタノール（30ml）及び水（5ml）の混合物
中で80℃に加熱し、得られる溶液を蒸発乾燥し、残留物
を水に溶解した。酸性化すると固形物が分離した。固形
物をベンゼンから再結晶して2.9gの４−（2,3−ジクロ
ロ−４−ホルミルフエノキシ）酪酸を得た。m.p.147〜1
48℃であった。
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 工程Ａ ４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）酪酸 ジメチルホルムアミド（25ml）中2,3−ジクロロ−４−
ホルミルフエノール（5.73g、0.03モル）、エチル−４
−ブロモブチレート（11.7g、0.06モル）及び炭酸カリ
ウム（8.28g、0.06モル）の混合物を50〜60℃で1 1/2時
間加熱した。水（50ml）を添加し、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発した。残留物
に48mlの40％重亜硫酸ナトリウム及び、12mlのアルコー
ルから成る溶液を添加した。沈殿した重亜硫酸付加化合
物をアルコール及びエーテルで洗浄した。固形物を蒸気
浴で加熱している水に懸濁した。遊離アルデヒドの油層
が形成された。次いで熱水を傾瀉し、油層をエーテルで
抽出し、エーテルを蒸発した。残留物を水酸化カリウム
（2.8g）、メタノール（30ml）及び水（5ml）の混合物
中で80℃に加熱し、得られる溶液を蒸発乾燥し、残留物
を水に溶解した。酸性化すると固形物が分離した。固形
物をベンゼンから再結晶して2.9gの４−（2,3−ジクロ
ロ−４−ホルミルフエノキシ）酪酸を得た。m.p.147〜1
48℃であった。
元素分析 C11H11Cl2O4として計算 計算値 C:47.67 H:3.64 Cl:25.59 実測値 C:47.70 H:3.60 Cl:25.65 工程Ｂ ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 ベンゼン中、４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエ
ノキシ）酪酸（2.7g、0.01モル）及びｎ−ブチルアミン
（2.2g、0.03モル）を３時間又はもはや水が放出されな
くなるまで還流した。ベンゼンを蒸発し、次いで酢酸
（12ml）及び１−ニトロプロパン（3.6g、0.04モル）を
添加した。混合物を沸点まで加熱し、次いで氷中に注入
した。分離する黄色固形物をエタノールから再結して４
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕酪酸を得、m.p.155〜156.5℃であっ
た。
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 ベンゼン中、４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエ
ノキシ）酪酸（2.7g、0.01モル）及びｎ−ブチルアミン
（2.2g、0.03モル）を３時間又はもはや水が放出されな
くなるまで還流した。ベンゼンを蒸発し、次いで酢酸
（12ml）及び１−ニトロプロパン（3.6g、0.04モル）を
添加した。混合物を沸点まで加熱し、次いで氷中に注入
した。分離する黄色固形物をエタノールから再結して４
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕酪酸を得、m.p.155〜156.5℃であっ
た。
元素分析 C14H15Cl2NO5として計算 計算値 C:48.29 H:4.50 N:4.02 実測値 C:48.51 H:4.42 N:4.30 実施例22 （Ｅ）−３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−プロペニル）フエノキシ〕プロピオン酸 工程Ａ ３−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）プロピオン酸 2,3−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（38.
2g、0.2モル）を10％水酸化ナトリウム溶液（200ml）に
溶解した。溶液を加熱して沸騰させ、β−プロピオラク
トン（144g、2.0モル）を溶液の沸騰を保つような速度
で滴下添加した。添加の間10％水酸化ナトリウム溶液を
アルカリ性混合物に維持するために、分割添加した。次
いで溶液を冷却し酸性化した。沈殿した物質をエーテル
に溶解し、生産物を５％重炭酸ナトリウム溶液中に抽出
した。水性溶液を酸性化すると３−（2,3−ジクロロ−
４−ホルミルフエノキシ）プロピオン酸が沈殿し、これ
を酢酸エチルから再結晶して精製した。
−プロペニル）フエノキシ〕プロピオン酸 工程Ａ ３−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）プロピオン酸 2,3−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（38.
2g、0.2モル）を10％水酸化ナトリウム溶液（200ml）に
溶解した。溶液を加熱して沸騰させ、β−プロピオラク
トン（144g、2.0モル）を溶液の沸騰を保つような速度
で滴下添加した。添加の間10％水酸化ナトリウム溶液を
アルカリ性混合物に維持するために、分割添加した。次
いで溶液を冷却し酸性化した。沈殿した物質をエーテル
に溶解し、生産物を５％重炭酸ナトリウム溶液中に抽出
した。水性溶液を酸性化すると３−（2,3−ジクロロ−
４−ホルミルフエノキシ）プロピオン酸が沈殿し、これ
を酢酸エチルから再結晶して精製した。
工程Ｂ （Ｅ）−３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−プロペニル）フエノキシ〕プロピオン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の３−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）プロピオン酸に置
き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載
の方法に従い、（Ｅ）−３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−ニトロ−１−プロペニル）フエノキシ〕プロピオ
ン酸を得た。
トロ−１−プロペニル）フエノキシ〕プロピオン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の３−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）プロピオン酸に置
き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載
の方法に従い、（Ｅ）−３−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−ニトロ−１−プロペニル）フエノキシ〕プロピオ
ン酸を得た。
実施例23 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ペンテニル）フエノキシ〕酪酸 実施例21、工程Ｂで使用する１−ニトロプロパンを等モ
ル量の１−ニトロブタンに置き換えることを除いて実質
的に実施例21、工程Ｂに記載の方法に従い、４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フエ
ノキシ〕酪酸を得た。
−ペンテニル）フエノキシ〕酪酸 実施例21、工程Ｂで使用する１−ニトロプロパンを等モ
ル量の１−ニトロブタンに置き換えることを除いて実質
的に実施例21、工程Ｂに記載の方法に従い、４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フエ
ノキシ〕酪酸を得た。
実施例24 （Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸 工程Ａ ５−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）ペンタン酸 実施例21、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレー
トを等モル量のエチル−５−ブロモバレレートに置き換
えることを除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載の方
法に従い、５−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノ
キシ）ペンタン酸を得た。
−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸 工程Ａ ５−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）ペンタン酸 実施例21、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレー
トを等モル量のエチル−５−ブロモバレレートに置き換
えることを除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載の方
法に従い、５−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノ
キシ）ペンタン酸を得た。
工程Ｂ （Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の５−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）ペンタン酸に置き
換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の
方法に従い、（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸を得
た。
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の５−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）ペンタン酸に置き
換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の
方法に従い、（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタン酸を得
た。
実施例25 （Ｅ）−６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサン酸 工程Ａ ６−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）ヘキサン酸 実施例21、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレー
トを等モル量のエチル６−−ブロモヘキサノエートに置
き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載
の方法に従い、６−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフ
エノキシ）ヘキサン酸を得た。
−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサン酸 工程Ａ ６−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）ヘキサン酸 実施例21、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレー
トを等モル量のエチル６−−ブロモヘキサノエートに置
き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載
の方法に従い、６−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフ
エノキシ）ヘキサン酸を得た。
工程Ｂ （Ｅ）−６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニルフエノキシ〕ヘキサン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の６−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）ヘキサン酸に置き
換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の
方法に従い（Ｅ）−６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−
ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサン酸を得
た。
トロ−１−ブテニルフエノキシ〕ヘキサン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を等モル量の６−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）ヘキサン酸に置き
換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の
方法に従い（Ｅ）−６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−
ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサン酸を得
た。
実施例26 （Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン
酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 エチル４−ブロモブチレートを等モル量のエチル−１−
ブロモシクロブタンカルボキシレートに置き換えること
を除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載の方法に従い
１−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。
−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン
酸 工程Ａ １−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 エチル４−ブロモブチレートを等モル量のエチル−１−
ブロモシクロブタンカルボキシレートに置き換えること
を除いて実質的に実施例21、工程Ａに記載の方法に従い
１−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。
工程Ｂ （Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−
カルボン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を当モル量の１−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）シクロブタン−１
−カルボン酸に置き換えることを除いて実質的に実施例
21、工程Ｂに記載の方法に従って（Ｅ）−１−〔2,3−
ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）−フエノ
キシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を得た。
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−
カルボン酸 実施例21、工程Ｂで使用する４−（2,3−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシ）酪酸を当モル量の１−（2,3−
ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）シクロブタン−１
−カルボン酸に置き換えることを除いて実質的に実施例
21、工程Ｂに記載の方法に従って（Ｅ）−１−〔2,3−
ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）−フエノ
キシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を得た。
実施例27 （Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ペンテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボ
ン酸 ４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）酪酸
及び１−ニトロプロパンを等モル量の１−（2,3−ジク
ロロ−４−ホルミルフエノキシ）シクロブタン−１−カ
ルボン酸（実施例26、工程Ａ参照）及び１−ニトロブタ
ンに置き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂ
に記載の方法に従い、（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−
４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。
−ペンテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボ
ン酸 ４−（2,3−ジクロロ−４−ホルミルフエノキシ）酪酸
及び１−ニトロプロパンを等モル量の１−（2,3−ジク
ロロ−４−ホルミルフエノキシ）シクロブタン−１−カ
ルボン酸（実施例26、工程Ａ参照）及び１−ニトロブタ
ンに置き換えることを除いて実質的に実施例21、工程Ｂ
に記載の方法に従い、（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−
４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボン酸を得た。
実施例28 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（３−メチル−２
−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 実施例21、工程Ｂで使用する１−ニトロプロパンを等モ
ル量の１−ニトロ−２−メチルプロパンに置き換えるこ
とを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の方法に従
い、（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（３−メチル
−２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を得
た。
−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 実施例21、工程Ｂで使用する１−ニトロプロパンを等モ
ル量の１−ニトロ−２−メチルプロパンに置き換えるこ
とを除いて実質的に実施例21、工程Ｂに記載の方法に従
い、（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（３−メチル
−２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を得
た。
実施例29 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 （20.89g、0.06モル）を乾燥ベンゼン（45ml）及びチオ
ニルクロリド（19.04g、0.12モル）に溶解し混合物を75
分間撹拌し還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発して除
去し、（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルクロリドから
成る残留物を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し
た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸 （20.89g、0.06モル）を乾燥ベンゼン（45ml）及びチオ
ニルクロリド（19.04g、0.12モル）に溶解し混合物を75
分間撹拌し還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発して除
去し、（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルクロリドから
成る残留物を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し
た。
テトラヒドロフラン（50ml）中微粉砕したグリシン（6.
01g、0.08モル）の撹拌している懸濁液にＥ−４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノ
キシ〕ブチリルクロリドの溶液を15分間に渡って滴下添
加した。混合物を室温で2.25時間次いで還流下で１時間
撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄した。固形物を水（60ml）に懸濁し、濾過し、
水で洗浄乾燥して7.45gのＮ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジ
クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキ
シ〕ブチル〕グリシンを得た。
01g、0.08モル）の撹拌している懸濁液にＥ−４−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノ
キシ〕ブチリルクロリドの溶液を15分間に渡って滴下添
加した。混合物を室温で2.25時間次いで還流下で１時間
撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄した。固形物を水（60ml）に懸濁し、濾過し、
水で洗浄乾燥して7.45gのＮ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジ
クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキ
シ〕ブチル〕グリシンを得た。
実施例30 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−アラニン グリシンを等モル量のＬ−アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−
〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−ア
ラニンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−アラニン グリシンを等モル量のＬ−アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−
〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−ア
ラニンを得た。
実施例31 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−
〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−ロ
イシンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−
〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−ロ
イシンを得た。
実施例32 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−セリン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−〔（Ｅ）
−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−セリンを得
た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）
−セリン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例29に記載の反応を行いＮ−〔（Ｅ）
−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（＋）−セリンを得
た。
実施例33 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（−）
−フェニルアラニン グリシンを等モル量のＬ−フェニルアラニンに置き換え
ることを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行な
い、Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−
ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ
（−）−フェニルアラニンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ（−）
−フェニルアラニン グリシンを等モル量のＬ−フェニルアラニンに置き換え
ることを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行な
い、Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−
ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリル〕−Ｓ
（−）−フェニルアラニンを得た。
実施例34 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ペンテニル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−４−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニ
ル）フエノキシ〕酪酸に置き換えることを除いて本質的
に実施例29に記載の反応を行ない、Ｎ−〔（Ｅ）−４−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニ
ル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシンを得た。
ロ−１−ペンテニル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−４−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニ
ル）フエノキシ〕酪酸に置き換えることを除いて本質的
に実施例29に記載の反応を行ない、Ｎ−〔（Ｅ）−４−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニ
ル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシンを得た。
実施例35 Ｎ−〔（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カ
ルボニル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノ
キシ〕シクロブタン−１−カルボン酸に置き換えること
を除いて本質的に実施例29に記載の反応を行ない、Ｎ−
〔（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボ
ニル〕グリシンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カ
ルボニル〕グリシン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の１−〔2,3
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノ
キシ〕シクロブタン−１−カルボン酸に置き換えること
を除いて本質的に実施例29に記載の反応を行ない、Ｎ−
〔（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボ
ニル〕グリシンを得た。
実施例36 Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−３
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕プロピオン酸に置き換えることを除い
て本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−〔（Ｅ）
−３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−３
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕プロピオン酸に置き換えることを除い
て本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−〔（Ｅ）
−３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシンを得た。
実施例37 Ｎ−〔（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタノイル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−５
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ペンタン酸に置き換えることを除い
て、本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−
〔（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタノイル〕グリシンを
得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタノイル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−５
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ペンタン酸に置き換えることを除い
て、本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−
〔（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フエノキシ〕ペンタノイル〕グリシンを
得た。
実施例38 Ｎ−〔（Ｅ）−５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサノイル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−５
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ヘキサン酸に置き換えることを除いて
本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−〔（Ｅ）−
５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ヘキサノイル〕グリシンを得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ヘキサノイル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−５
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ヘキサン酸に置き換えることを除いて
本質的に実施例29に記載の反応を行ないＮ−〔（Ｅ）−
５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕ヘキサノイル〕グリシンを得た。
実施例39 Ｎ−〔（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カ
ルボニル〕−３−アミノプロピオン酸 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−１
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸に置き
換えそしてグリシンを等モル量のβ−アラニンに置き換
えることを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行な
いＮ−〔（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−
カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸を得た。
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カ
ルボニル〕−３−アミノプロピオン酸 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−１
−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸に置き
換えそしてグリシンを等モル量のβ−アラニンに置き換
えることを除いて本質的に実施例29に記載の反応を行な
いＮ−〔（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタン−１−
カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸を得た。
実施例40 （Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フエノ
キシ〕酢酸 工程Ａ エチル−（４−ホルミルフエノキシ）アセテー
ト ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（122g、１モル）エチ
ルプロモアセテート（167g、１モル）、炭酸カリウム
（138g、１モル）及びアセトン（500ml）を合併し、３
時間撹拌し還流した。反応混合物を砕氷（2kg）中に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し、
乾燥しエタノールから再結晶して157gの生産物を得た。
m.p.41〜42℃であった。
キシ〕酢酸 工程Ａ エチル−（４−ホルミルフエノキシ）アセテー
ト ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（122g、１モル）エチ
ルプロモアセテート（167g、１モル）、炭酸カリウム
（138g、１モル）及びアセトン（500ml）を合併し、３
時間撹拌し還流した。反応混合物を砕氷（2kg）中に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し、
乾燥しエタノールから再結晶して157gの生産物を得た。
m.p.41〜42℃であった。
工程Ｂ エチル−〔４−（ブチルイミノメチレン）フエ
ノキシ〕アセテート エチル（４−ホルミルフエノキシ）アセテート（104.1
g、0.5モル）、ブチルアミン（36.6g、0.5モル）及びベ
ンゼン（400ml）を合併し、デイン・スターク（Dean-St
ark）水分離器を装備したフラスコ中で還流した。１時
間後、水が止って分離した。６時間後加熱を終了し、混
合物を蒸留した。108.6gの生産物が得られ、0.5mmHgの
圧力下で沸点は178〜181℃であった。
ノキシ〕アセテート エチル（４−ホルミルフエノキシ）アセテート（104.1
g、0.5モル）、ブチルアミン（36.6g、0.5モル）及びベ
ンゼン（400ml）を合併し、デイン・スターク（Dean-St
ark）水分離器を装備したフラスコ中で還流した。１時
間後、水が止って分離した。６時間後加熱を終了し、混
合物を蒸留した。108.6gの生産物が得られ、0.5mmHgの
圧力下で沸点は178〜181℃であった。
工程Ｃ エチル−（４−（ニトロ−１−プロペニル）フ
エノキシ〕アセテート エチル〔４−（ブチルイミノメチレン）フエノキシ〕ア
セテート（23.6g、0.1モル）、ニトロエタン（26g、0.3
5モル）及び酢酸（75ml）を合併し加熱沸騰させた。30
分間静置後、溶液を冷却し、氷水（500ml）中へ撹拌し
ながら注入した。冷却すると分離する固形物を濾過して
除き、水で洗浄し、乾燥しエタノールから再結晶した。
生産物の収得量は22gでありm.p.80〜82℃であった。
エノキシ〕アセテート エチル〔４−（ブチルイミノメチレン）フエノキシ〕ア
セテート（23.6g、0.1モル）、ニトロエタン（26g、0.3
5モル）及び酢酸（75ml）を合併し加熱沸騰させた。30
分間静置後、溶液を冷却し、氷水（500ml）中へ撹拌し
ながら注入した。冷却すると分離する固形物を濾過して
除き、水で洗浄し、乾燥しエタノールから再結晶した。
生産物の収得量は22gでありm.p.80〜82℃であった。
工程Ｄ （Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）フエノキシ〕酢酸 エチル（Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニル）
フエノキシ〕アセテート（10g、0.0378モル）、氷酢酸
（70ml）、水（50ml）及び濃塩酸（2ml）をフラスコに
入れ、２時間撹拌し還流した。混合物を氷中で冷却し、
形成する沈殿を濾過して除き、冷エタノールで洗浄し乾
燥した。濾液を50ml量まで濃縮し、冷却して更に形成す
る生産物を濾過して収得した。
ル）フエノキシ〕酢酸 エチル（Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニル）
フエノキシ〕アセテート（10g、0.0378モル）、氷酢酸
（70ml）、水（50ml）及び濃塩酸（2ml）をフラスコに
入れ、２時間撹拌し還流した。混合物を氷中で冷却し、
形成する沈殿を濾過して除き、冷エタノールで洗浄し乾
燥した。濾液を50ml量まで濃縮し、冷却して更に形成す
る生産物を濾過して収得した。
合併した生産物を水及びエタノールの50％混合物から再
結晶して（Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）フエノキシ〕酢酸を得た。m.p.149〜151℃であっ
た。
結晶して（Ｅ）−〔４−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）フエノキシ〕酢酸を得た。m.p.149〜151℃であっ
た。
実施例41 （Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）安息香酸 工程Ａ ３−クロロ−４−ホルミル安息香酸 ３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル（16.5g、0.1
モル）を濃塩酸（60ml）と共に16時間撹拌し、還流し
た。混合物を冷却し、固形物を濾過により分離し、水で
洗浄し乾燥した。固形物を重炭酸ナトリウム水溶液で処
理し濾過した。濾液を希塩酸で酸性化して形成する所望
の生産物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥して7.
25gの物質を得た。m.p.214〜215℃であった。
ル）安息香酸 工程Ａ ３−クロロ−４−ホルミル安息香酸 ３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル（16.5g、0.1
モル）を濃塩酸（60ml）と共に16時間撹拌し、還流し
た。混合物を冷却し、固形物を濾過により分離し、水で
洗浄し乾燥した。固形物を重炭酸ナトリウム水溶液で処
理し濾過した。濾液を希塩酸で酸性化して形成する所望
の生産物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥して7.
25gの物質を得た。m.p.214〜215℃であった。
工程Ｂ （Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−
ブテニル）安息香酸 ３−クロロ−４−ホルミル安息香酸（5g、0.027モ
ル）、ブチルアミン（2g、0.027モル）及びベンゼン（7
5ml）を、ディン・スターク水分離器を装備したフラス
コを用いて２時間還流した。溶媒を真空下で蒸留して除
いて３−クロロ−４−（ブチルイミノメチレン）安息香
酸を得、これにニトロプロパン（8.9g、0.1モル）及び
酢酸（21ml）を添加した。混合物を10分間還流し、次い
で氷で冷却した。混合物を水で処理し、分離する固形物
を濾過して除き、水で洗浄して乾燥し、酢酸及び水（2:
1）の混合物から再結晶して4.7gの所望の生産物を得
た。m.p.179〜180℃であった。
ブテニル）安息香酸 ３−クロロ−４−ホルミル安息香酸（5g、0.027モ
ル）、ブチルアミン（2g、0.027モル）及びベンゼン（7
5ml）を、ディン・スターク水分離器を装備したフラス
コを用いて２時間還流した。溶媒を真空下で蒸留して除
いて３−クロロ−４−（ブチルイミノメチレン）安息香
酸を得、これにニトロプロパン（8.9g、0.1モル）及び
酢酸（21ml）を添加した。混合物を10分間還流し、次い
で氷で冷却した。混合物を水で処理し、分離する固形物
を濾過して除き、水で洗浄して乾燥し、酢酸及び水（2:
1）の混合物から再結晶して4.7gの所望の生産物を得
た。m.p.179〜180℃であった。
元素分析 C11H10ClNO4として計算 計算値 C:51.68 H:3.94 実測値 C:51.80 H:4.00 実施例42 （Ｅ）−〔２−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−プロ
ペニル）フエノキシ〕酢酸 工程Ａ （２−メトキシ−４−ホルミルフエノキシ）酢
酸 バニリン（16.3g、0.10モル）、エチルブロモアセテー
ト（21.6g、0.128モル）、炭酸カリウム（17.8g、0.128
モル）及びN,N−ジメチルホルムアミド（75ml）を合併
し、50〜55℃で35分間撹拌し加熱した。次いで10％水酸
化ナトリウム水溶液（100ml）及び水（300ml）を添加
し、混合物を蒸気浴上で１時間撹拌した。溶液を冷却
し、塩酸で酸性にした。分離する固形物を濾過して除
き、水で洗浄して乾燥し、20.4gの所望の生産物を得
た。m.p.177〜178℃であった。
ペニル）フエノキシ〕酢酸 工程Ａ （２−メトキシ−４−ホルミルフエノキシ）酢
酸 バニリン（16.3g、0.10モル）、エチルブロモアセテー
ト（21.6g、0.128モル）、炭酸カリウム（17.8g、0.128
モル）及びN,N−ジメチルホルムアミド（75ml）を合併
し、50〜55℃で35分間撹拌し加熱した。次いで10％水酸
化ナトリウム水溶液（100ml）及び水（300ml）を添加
し、混合物を蒸気浴上で１時間撹拌した。溶液を冷却
し、塩酸で酸性にした。分離する固形物を濾過して除
き、水で洗浄して乾燥し、20.4gの所望の生産物を得
た。m.p.177〜178℃であった。
工程Ｂ （Ｅ）−〔２−メトキシ−４−（２−ニトロ−
１−プロペニル）フェノキシ〕酢酸 （２−メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸（10.5
g、10.05モル）、ブチルアミン（14.6g、0.2モル）及び
ベンゼンを合併し、ディン・スターク水分離器を装備し
たフラスコ中で還流した。混合物を４時間還流し、次い
でベンゼンを減圧下で蒸留して除いた。残留物は〔２−
メトキシ−４−（ブチルイミノメチレン）フェノキシ〕
酢酸から成り、これをニトロプロパン（17.8g、0.2モ
ル）及び酢酸（50ml）で処理し、加熱沸騰させた。30分
間静置後、混合物を砕氷中に注入し、塩酸で酸性にし
た。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し、乾燥
し、水及びイソプロピルアルコールの混合物から第一回
目、次いでベンゼン及びヘキサン（4:3）の混合物から
次の再結晶を行なって生産物を得た。m.p.116〜117℃で
あった。
１−プロペニル）フェノキシ〕酢酸 （２−メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸（10.5
g、10.05モル）、ブチルアミン（14.6g、0.2モル）及び
ベンゼンを合併し、ディン・スターク水分離器を装備し
たフラスコ中で還流した。混合物を４時間還流し、次い
でベンゼンを減圧下で蒸留して除いた。残留物は〔２−
メトキシ−４−（ブチルイミノメチレン）フェノキシ〕
酢酸から成り、これをニトロプロパン（17.8g、0.2モ
ル）及び酢酸（50ml）で処理し、加熱沸騰させた。30分
間静置後、混合物を砕氷中に注入し、塩酸で酸性にし
た。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し、乾燥
し、水及びイソプロピルアルコールの混合物から第一回
目、次いでベンゼン及びヘキサン（4:3）の混合物から
次の再結晶を行なって生産物を得た。m.p.116〜117℃で
あった。
元素分析 C13H15ClNO4として計算 計算値 C:55.51 H:5.38 N:4.95 実測値 C:55.82 H:5.40 N:4.66 実施例43 体外処理の実施例は下記の通りである。
同型接合体患者から0.47（１パイント）の血液をと
り、無菌条件下で４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フェノキシ〕酪酸 のナトリウム塩の１ないし３ミリモル溶液で洗浄する。
この洗浄はヘモグロビンＳがヘモグロビンに結合した化
合物のナトリウム塩を持つ新しい種類に実質的に完全に
変換されるまで実行する。これは細胞を化合物のナトリ
ウム塩の１ないし３ミレモルの溶液の約４ないし６で
洗浄することにより達成される。反応は血液試料の電気
泳動により監視し、これにより新しいヘモグロビン誘導
体への変換率が示される。次いで処理した細胞は実質的
にすべての過剰の及び軽度に結合した薬剤をヘモグロビ
ン及び赤血球膜から除かれるまで等張性食塩水で十分に
洗浄される。次いで処理した血液は血漿又は栄養物と共
に再構成される若しくは患者に直接与えられる。
り、無菌条件下で４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フェノキシ〕酪酸 のナトリウム塩の１ないし３ミリモル溶液で洗浄する。
この洗浄はヘモグロビンＳがヘモグロビンに結合した化
合物のナトリウム塩を持つ新しい種類に実質的に完全に
変換されるまで実行する。これは細胞を化合物のナトリ
ウム塩の１ないし３ミレモルの溶液の約４ないし６で
洗浄することにより達成される。反応は血液試料の電気
泳動により監視し、これにより新しいヘモグロビン誘導
体への変換率が示される。次いで処理した細胞は実質的
にすべての過剰の及び軽度に結合した薬剤をヘモグロビ
ン及び赤血球膜から除かれるまで等張性食塩水で十分に
洗浄される。次いで処理した血液は血漿又は栄養物と共
に再構成される若しくは患者に直接与えられる。
溶解度アッセイ（Csatアッセイ）は鎌状赤血球ヘモグロ
ビン（Hbs）の溶解度を増加する化合物の能力を測定す
る。低濃度（５ミリモル）において４−〔2,3−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸の
ナトリウム塩は、ジクロロベンジルオキシ酢酸及び、ｐ
−ブロモベンジルオキシ酢酸のような他の抗鎌状赤血球
化剤より高い溶解度比を示した。溶解比が高い程化合物
の活性は高かった。クロマトグラフ分離によりHbs及び
治療薬との間に望ましい緊密な共有結合が起っている事
実が確認された。赤血球膜を横断する輸送試験は治療薬
が赤血球膜を横断しヘモグロビンと反応する能力がある
ことを確認した。
ビン（Hbs）の溶解度を増加する化合物の能力を測定す
る。低濃度（５ミリモル）において４−〔2,3−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸の
ナトリウム塩は、ジクロロベンジルオキシ酢酸及び、ｐ
−ブロモベンジルオキシ酢酸のような他の抗鎌状赤血球
化剤より高い溶解度比を示した。溶解比が高い程化合物
の活性は高かった。クロマトグラフ分離によりHbs及び
治療薬との間に望ましい緊密な共有結合が起っている事
実が確認された。赤血球膜を横断する輸送試験は治療薬
が赤血球膜を横断しヘモグロビンと反応する能力がある
ことを確認した。
化合物は二つの部位でヘモグロビンと共役結合すること
により機能し、鎌状赤血球でない新らしい種類のヘモグ
ロビンを形成すると信じられている。このことはクロフ
ィブリン酸又は他のフエノキシアルカン酸には当てはま
らない。体外的方法は実行可能であるが、経口投与のよ
うな他の薬剤投与方法を使用することもできる。現在好
ましい経口投与量は一日当り約50mgないし2.5gである。
により機能し、鎌状赤血球でない新らしい種類のヘモグ
ロビンを形成すると信じられている。このことはクロフ
ィブリン酸又は他のフエノキシアルカン酸には当てはま
らない。体外的方法は実行可能であるが、経口投与のよ
うな他の薬剤投与方法を使用することもできる。現在好
ましい経口投与量は一日当り約50mgないし2.5gである。
実施例44 ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕酢酸はNo.60の粉末にし、次いで乳糖及び
ステアリン酸マグネシウムはNo.60のふるい布を通過す
る粉末にし、合併した成分を10分間混合し次いでNo.1乾
燥ゼラチンカプセルに充填した。
フエノキシ〕酢酸はNo.60の粉末にし、次いで乳糖及び
ステアリン酸マグネシウムはNo.60のふるい布を通過す
る粉末にし、合併した成分を10分間混合し次いでNo.1乾
燥ゼラチンカプセルに充填した。
上記実施例の活性成分を本発明の他のいずれかの化合物
に置き換えることにより同様な乾燥充填カプセルを製造
することができる。
に置き換えることにより同様な乾燥充填カプセルを製造
することができる。
実施例45 ３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕プロピオン酸ナトリウムの非経口用溶液 25mgの３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオン酸を3.1mlの0.1規定重炭
酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終
容量を10mlとする。すべての原料の水は無パイロジェン
であった。溶液を濾過により滅菌した。
フエノキシ〕プロピオン酸ナトリウムの非経口用溶液 25mgの３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオン酸を3.1mlの0.1規定重炭
酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終
容量を10mlとする。すべての原料の水は無パイロジェン
であった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例46 ２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸ナトリウムの非
経口用溶液 200mgの２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸を31mlの
0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に
溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料の水は
無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸ナトリウムの非
経口用溶液 200mgの２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸を31mlの
0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に
溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料の水は
無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例47 ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用溶液 250mgの４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕酪酸を62mlの0.1規定重炭酸ナトリ
ウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を10
0mlとする。すべての原料の水は無パイロジェンであっ
た。溶液を濾過により滅菌した。
フエノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用溶液 250mgの４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕酪酸を62mlの0.1規定重炭酸ナトリ
ウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を10
0mlとする。すべての原料の水は無パイロジェンであっ
た。溶液を濾過により滅菌した。
実施例48 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸ナトリウム
の非経口用溶液 200mgの１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を31
mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝
液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料の
水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌し
た。
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸ナトリウム
の非経口用溶液 200mgの１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を31
mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝
液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料の
水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌し
た。
実施例49 鎌状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用１−〔2,3−
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕
シクロブタン−１−カルボン酸ナトリウムの無菌溶液 0.103gの１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を
33mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩
衝液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料
の水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌
した。この溶液は抗鎌状赤血球化剤が３ミリモルであっ
た。
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエノキシ〕
シクロブタン−１−カルボン酸ナトリウムの無菌溶液 0.103gの１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸を
33mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩
衝液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料
の水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌
した。この溶液は抗鎌状赤血球化剤が３ミリモルであっ
た。
実施例50 Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンのナトリウ
ム塩の非経口用溶液 29mgのＮ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンを3.
1mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝
液に溶解し、最終容量を10mlとする。すべての原料の水
は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌し
た。
リル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンのナトリウ
ム塩の非経口用溶液 29mgのＮ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンを3.
1mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝
液に溶解し、最終容量を10mlとする。すべての原料の水
は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌し
た。
実施例51 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
Ｓ（＋）−アラニンのナトリウム塩の非経口用溶液 250mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕−Ｓ（＋）−アラニン（1.16g）を31mlの0.1規定重
炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最
終容量を、100mlとする。すべての原料の水は無パイロ
ジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
リル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
Ｓ（＋）−アラニンのナトリウム塩の非経口用溶液 250mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕−Ｓ（＋）−アラニン（1.16g）を31mlの0.1規定重
炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最
終容量を、100mlとする。すべての原料の水は無パイロ
ジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例52 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
３−アミノプロピオン酸のナトリウム塩の非経口用溶
液． 300mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕−３−アミノプロピオン酸を62mlの0.1規定重炭酸
ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容
量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジェン
であった。溶液を濾過により滅菌した。
リル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕−
３−アミノプロピオン酸のナトリウム塩の非経口用溶
液． 300mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕−３−アミノプロピオン酸を62mlの0.1規定重炭酸
ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容
量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジェン
であった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例53 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシンのナトリウム塩の非経口用溶液． 200mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンバレリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕グリシンを31mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十
分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシンのナトリウム塩の非経口用溶液． 200mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンバレリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕グリシンを31mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十
分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
実施例54 鎌状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用Ｎ−〔１−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グシリンのナ
トリウムの無菌溶液 120mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕グリシンを33mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十
分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。この溶液は抗鎌状赤血球化剤が
３ミリモルであった。
〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フエ
ノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グシリンのナ
トリウムの無菌溶液 120mgのＮ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニ
ル〕グリシンを33mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十
分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。この溶液は抗鎌状赤血球化剤が
３ミリモルであった。
実施例55 （Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用溶
液 250mgの（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を3.1mlの0.1規定
重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、
最終容量を10mlとする。すべての原料の水は無パイロジ
ェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
−ブテニル）フエノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用溶
液 250mgの（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を3.1mlの0.1規定
重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、
最終容量を10mlとする。すべての原料の水は無パイロジ
ェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例56 （Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン
酸ナトリウムの非経口用溶液． 250mgのナトリウム（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ〕シクロブタ
ン−１−カルボン酸を31mlの0.1規定重炭酸ナトリウム
及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100ml
とする。すべての原料の水は無パイロジェンであった。
溶液を濾過により滅菌した。
−ブテニル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン
酸ナトリウムの非経口用溶液． 250mgのナトリウム（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ〕シクロブタ
ン−１−カルボン酸を31mlの0.1規定重炭酸ナトリウム
及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100ml
とする。すべての原料の水は無パイロジェンであった。
溶液を濾過により滅菌した。
実施例57 （Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニ
ル）安息香酸ナトリウムの非経口用溶液 1gの（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）安息香酸を40mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び
十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
ル）安息香酸ナトリウムの非経口用溶液 1gの（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）安息香酸を40mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び
十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を100mlとす
る。すべての原料の水は無パイロジェンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
実施例58 Ｎ−（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ
−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルグリシンナトリ
ウムの非経口用溶液 2gのＮ−（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルグリシンを
62mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩
衝液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料
の水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌
した。
−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルグリシンナトリ
ウムの非経口用溶液 2gのＮ−（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕ブチリルグリシンを
62mlの0.1規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩
衝液に溶解し、最終容量を100mlとする。すべての原料
の水は無パイロジェンであった。溶液を濾過により滅菌
した。
実施例59 ナトリウムＮ−（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ−４−
（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタ
ン−１−カルボニルグリシンの非経口用溶液． 0.103gのナトリウムＮ−（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボニルグリシンを31mlの0.1規定重
炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最
終容量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジ
ェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シクロブタ
ン−１−カルボニルグリシンの非経口用溶液． 0.103gのナトリウムＮ−（Ｅ）−１−〔2,3−ジクロロ
−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フエノキシ〕シク
ロブタン−１−カルボニルグリシンを31mlの0.1規定重
炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最
終容量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジ
ェンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例60 鎌状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用（Ｅ）−４−
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）
フエノキシ〕酪酸ナトリウムの無菌溶液。
〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）
フエノキシ〕酪酸ナトリウムの無菌溶液。
1.0297gの（Ｅ）−４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を33mlの0.1規
定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解
し、最終容量を100mlとする。すべての原料の水は無パ
イロジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。この
溶液は抗鎌状赤血球化剤が３ミリモルであった。
トロ−１−ブテニル）フエノキシ〕酪酸を33mlの0.1規
定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解
し、最終容量を100mlとする。すべての原料の水は無パ
イロジェンであった。溶液を濾過により滅菌した。この
溶液は抗鎌状赤血球化剤が３ミリモルであった。
実施例61 鎌状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用（Ｅ）−〔２
−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フエ
ノキシ〕酢酸ナトリウムの無菌溶液。
−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フエ
ノキシ〕酢酸ナトリウムの無菌溶液。
1gの（Ｅ）−〔２−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−
プロペニル）フエノキシ〕酢酸を35.6mlの0.1規定重炭
酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終
容量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジェ
ンであった。溶液を濾過により滅菌した。この溶液は抗
鎌状赤血球化剤が３ミリモルであった。
プロペニル）フエノキシ〕酢酸を35.6mlの0.1規定重炭
酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終
容量を100mlとする。すべての原料の水は無パイロジェ
ンであった。溶液を濾過により滅菌した。この溶液は抗
鎌状赤血球化剤が３ミリモルであった。
本発明は望ましくない鎌状赤血球貧血発症に抵抗するた
めに鎌状赤血球患者の治療の方法を提供するものと高く
評価される。この方法は予防的に有利に使用することが
できる。
めに鎌状赤血球患者の治療の方法を提供するものと高く
評価される。この方法は予防的に有利に使用することが
できる。
本発明の特別な具体例を例示の目的で記述したが、当業
者にとって添付の特許請求の範囲に定義した発明から離
れることなく多くの細部の変更をできることは明らかで
ある。
者にとって添付の特許請求の範囲に定義した発明から離
れることなく多くの細部の変更をできることは明らかで
ある。
実施例62 これらの化合物の鎌状赤血球貧血の影響を減少させる効
果を確認するために試験を行なった。ホフリヒター（Ho
frichter）等、（ジェー・ホフリヒター（J.Hofrichte
r）、ピー・ディー・ロス（P.D.Ross）及びダブリュー
・エー・イートン（W.A.Eaton）、プロシーディングス
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・
オブ・ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A）
73巻、30〜35ページ、1976年）により開発された試験法
（Csat）により化合物をアッセイした。この試験法は試
験薬剤の異なる濃度の存在下で亜ジチオン酸塩共存下に
おける濃縮された鎌状赤血球ヘモグロビンの脱酸素を含
む。次いで試料を嫌気条件下で石英eprチューブに封入
し、超遠心分離機で約35℃、約150000gで約２〜1/2時間
回転させた。この方法により重合HbS（鎌状赤血球ヘモ
グロビン）はペレット化してチューブの底に沈殿し、上
澄液（可溶性HbS）は研究室内でシアンメトヘモグロブ
リン誘導体として測定される。化合物の活性が高い程Hb
Sの溶解度は大きくペレットサイズは小さい。活性は薬
剤不存在下のHbS溶解度、すなわち対照に対する一定の
薬剤存在下のHbS溶解度の比率として表わされる。比率
が高いほど薬剤の活性の度合は大きい。（ ）内の数字
はHbSの溶解度の増加百分率であり、数が高いほど活性
は大きい。実施例の代表的化合物の結果を本発明化合物
の典型例として第１表に示す。
果を確認するために試験を行なった。ホフリヒター（Ho
frichter）等、（ジェー・ホフリヒター（J.Hofrichte
r）、ピー・ディー・ロス（P.D.Ross）及びダブリュー
・エー・イートン（W.A.Eaton）、プロシーディングス
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・
オブ・ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A）
73巻、30〜35ページ、1976年）により開発された試験法
（Csat）により化合物をアッセイした。この試験法は試
験薬剤の異なる濃度の存在下で亜ジチオン酸塩共存下に
おける濃縮された鎌状赤血球ヘモグロビンの脱酸素を含
む。次いで試料を嫌気条件下で石英eprチューブに封入
し、超遠心分離機で約35℃、約150000gで約２〜1/2時間
回転させた。この方法により重合HbS（鎌状赤血球ヘモ
グロビン）はペレット化してチューブの底に沈殿し、上
澄液（可溶性HbS）は研究室内でシアンメトヘモグロブ
リン誘導体として測定される。化合物の活性が高い程Hb
Sの溶解度は大きくペレットサイズは小さい。活性は薬
剤不存在下のHbS溶解度、すなわち対照に対する一定の
薬剤存在下のHbS溶解度の比率として表わされる。比率
が高いほど薬剤の活性の度合は大きい。（ ）内の数字
はHbSの溶解度の増加百分率であり、数が高いほど活性
は大きい。実施例の代表的化合物の結果を本発明化合物
の典型例として第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/20 (72)発明者 ドナルド ジエー．アブラハム アメリカ合衆国，15668 ペンシルヴアニ ア，マレイスヴイル，カル ケン ドライ ヴ 3624 (72)発明者 エドワード ジエー．クラゴー，ジユニヤ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，オーク テラス ドラ イヴ 2211 (72)発明者 オツトー ダブリユ．ウオルタースドル フ，ジユニヤ アメリカ合衆国，18914 ペンシルヴアニ ア，チヤルフオント，ドーセツト ウエイ 200
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｖは から選ばれ、 Ｗは （▲Ｒ′３▼はHO−又は であり（▲Ｒ′２▼はＨ、低級アルキル基、ベンジル
基、又は−CH2OHであり、ｘは０又は１である）、 であり、n3＝１乃至５、 そしてｍは０又は１である）の基であり、 ＹはＨ、Cl又はOCH3であり、ＺはＨ又はClである、但
し、 n1は２、４又は５である）のときは、 （R1はエチル基、プロピル基又はイソプロピル基であ
る）の基であり、 Ｙ及びＺはClであり、 （A2は n2は１乃至５である）、 のときは、Ｖは Ｙ及びＺはClであり（ただしR2がC2H5、▲Ｒ′２▼がＨ
及びｘが０の場合、n2は２乃至５である）、 （ただし、Ｒ′３がOH、ｍは１、及びn3は４又は５であ
る）のときは、Ｖは そしてＹはＨ又はClであり、 Ｙ及びＺはClであることを条件とする〕の化合物又はそ
の医薬的に受容し得る塩。 - 【請求項２】式が （式中、R1はエチル基、プロピル基又はイソプロピル基
であり、A1は−（CH2）n1−又は であり、n1＝2,4又は５である）、又は （式中、R2はＨ又は低級アルキル基、▲Ｒ′２▼はＨ、
低級アルキル基、ベンジル基又は−CH2OH、A2は−（C
H2）n2−、 n2は１乃至５及びｘは０又は１である、ただしR2が−C2
H5、▲Ｒ′２▼がＨ、ｘが０の場合、n2は２乃至５であ
る）、又は （式中、▲Ｒ′３▼はHO−又はHOOC（CH2）xCH▲Ｒ′２
▼NH−、▲Ｒ′２▼はＨ、低級アルキル基、ベンジル基
又は、−CH2OH、R3は低級アルキル基、ｘは０又は１、A
3は−（CH2）n3−又は n3は１乃至５、及びＹはＨ、Cl又は−OCH3、ＺはＨ又は
Cl、ｍは０又は１である、ただし、▲Ｒ′３▼が−OH、
ＹはＨ又はCl、又ｍが１のときn3は４又は５である）、
又は である特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩。 - 【請求項３】３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フエノキシ〕プロピオン酸、 ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕バレリアン酸、 ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕ヘキサン酸、 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸、及び １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化
合物又はその医薬的に受容し得る塩。 - 【請求項４】Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ア
ラニン、 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン、 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン、 Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸、 Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリロイルフエノキ
シ）アセチル〕グリシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−Ｓ（＋）−アラニン、及び Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化
合物又はその医薬的に受容し得る塩。 - 【請求項５】a.▲Ｒ′３▼が−OH、A3が−（CH2）
４−、R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 b.▲Ｒ′３▼が−OH、A3が−（CH2）５−、R3がC2H5、
Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 c.▲Ｒ′３▼が−OH、A3が R3がC2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 d.▲Ｒ′３▼が−OH、A3が R3が−CH2CH2CH3、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 e.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 f.▲Ｒ′３▼がＳ（＋）−HOOCCH（CH3）NH−、A3が−
（CH2）３−、R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが
１、 g.▲Ｒ′３▼がＳ（＋）−HOOCCH［CH2CH（CH3）２］NH
−、A3が−（CH2）３−、R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそ
してｍが１、 h.▲Ｒ′３▼がＳ（＋）−HOOCCH（CH2OH）NH−、A3が
−（CH2）３−、R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが
１、 i.▲Ｒ′３▼がＳ（−）−HOOCCH（CH2C6H5）NH−、A3
が−（CH2）３−、R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍ
が１、 j.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が−（CH2）３−、R3が
−CH2CH2CH3、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 k.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 l.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が−（CH2）２−、R3が
−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 m.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が−（CH2）４−、R3が
−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 n.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が−（CH2）３−、R3が
−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 o.▲Ｒ′３▼がHOOCCH2NH−、A3が R3が−C2H5、Ｙ及びＺがClそしてｍが１、 p.▲Ｒ′３▼が−OH、Ｙが−OCH3、ＺがＨ、R3が−C
H3、A3が−CH2−及びｍが１、 q.▲Ｒ′３▼が−OH、ＹがＨ、ＺがCl、R3が−C2H5及び
ｍが０、 である化合物から成る群より選ばれる特許請求の範囲第
２項記載の化合物又はその医薬的に受容し得る塩。 - 【請求項６】医薬的担体及び鎌状赤血球貧血治療用の抗
鎌状赤血球化剤の無毒治療活性量を含む抗鎌状赤血球化
医薬組成物に於て、抗鎌状赤血球化剤が一般式 （式中、R1はエチル基、プロピル基又はイソプロピル基
であり、▲Ａ′１▼は−（CH2）n1′−、 又は であり、n1′は２、４又は５である。）、又は （式中、R2はＨ又は低級アルキル基、▲Ｒ′２▼はＨ、
低級アルキル基、ベンジル基又は−CH2OH、A2は−（C
H2）n2−、 n2は１乃至５、及びｘは０又は１である、ただし▲Ｒ
′２▼が−C2H5、▲Ｒ′２▼がＨ、ｘが０の場合、n2は
２乃至５である）、又は （式中、R3は低級アルキル基、▲Ｒ′３▼はHO−又はHO
OC（CH2）xCH▲Ｒ′２▼NH−、▲Ｒ′２▼はＨ、低級ア
ルキル基、ベンジル基又は、−CH2OH、 ｘは０又は１、A3は−（CH2）n3−又は n3は１乃至５、 及びＹはＨ、Cl又は−OCH3、ＺはＨ又はCl、ｍは０又は
１である、ただし、▲Ｒ′３▼が−OH、ＹはＨ又はCl、
そしてｍが１のとき、n3は４又は５である）、又は から選ばれる化合物又はその医薬的に受容し得る塩であ
る抗鎌状赤血球化医薬組成物。 - 【請求項７】抗鎌状赤血球化剤が ３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕プロピオン酸、 ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕酪酸、 ５−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕バレリアン酸、 ６−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕ヘキサン酸、 ２−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸、 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸、 １−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸、及び ４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フエノキシ〕酪酸、 から選ばれる医薬的担体と抗鎌状赤血球化剤の無毒治療
活性量を含む特許請求の範囲第６項記載の抗鎌状赤血球
化医薬組成物。 - 【請求項８】抗鎌状赤血球化剤が Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン、 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−セリン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕グ
リシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンバレ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン、 Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（−）−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−〔４−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕ブチリル〕グリシン、 Ｎ−〔３−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕プロピオニル〕グリシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸、 Ｎ−〔（2,3−ジクロロ−４−アクリロイルフエノキ
シ）アセチル〕グリシン、 Ｎ−〔１−〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フエノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル〕
−Ｓ（＋）−アラニン、及び Ｎ−〔〔2,3−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フエノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−ロイシン、 から選ばれる医薬的担体と抗鎌状赤血球化剤の無毒治療
活性量を含む特許請求の範囲第６項記載の抗鎌状赤血球
化医薬組成物。 - 【請求項９】抗鎌状赤血球化剤が a.▲Ｒ′３▼が−OH、Ｙ及びＺがＨ、A3が−CH2−、R3
が−CH3、そしてｍが１、 b.▲Ｒ′３▼が−OH、Ｙ及びＺがCl、A3が−（CH2）３
−、R3が−C2H5そしてｍが１、 から選ばれる医薬的担体と抗鎌状赤血球化剤の無毒治療
活性量を含む特許請求の範囲第６項記載の抗鎌状赤血球
化医薬組成物。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84807986A | 1986-04-04 | 1986-04-04 | |
| US848079 | 1986-04-04 | ||
| US848195 | 1986-04-04 | ||
| US06/848,195 US4731381A (en) | 1986-04-04 | 1986-04-04 | Method of treating a person for sickle cell anemia |
| US06/848,080 US4699926A (en) | 1986-04-04 | 1986-04-04 | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
| US848078 | 1986-04-04 | ||
| US06/848,078 US4731473A (en) | 1986-04-04 | 1986-04-04 | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
| US848080 | 1986-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310744A JPS6310744A (ja) | 1988-01-18 |
| JPH072675B2 true JPH072675B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=27505902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62081315A Expired - Lifetime JPH072675B2 (ja) | 1986-04-04 | 1987-04-03 | 鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0240256B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072675B2 (ja) |
| DE (1) | DE3778576D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5700640A (en) * | 1994-09-16 | 1997-12-23 | Basf Aktiengesellschaft | Inducers of gamma globin gene expression and screening assays therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3409661A (en) * | 1965-09-30 | 1968-11-05 | Merck & Co Inc | Nuclear polysubstituted[(2-nitro-1-alkenyl)-aryloxy]alkanoic acids |
| FR1525941A (fr) * | 1966-01-14 | 1968-05-24 | Merck & Co Inc | Procédé de fabrication d'acides [(2-méthylène-alcanoyl)phénoxy]alcanoïques |
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-
1987
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- 1987-03-26 EP EP87302643A patent/EP0240256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-03 JP JP62081315A patent/JPH072675B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0240256A3 (en) | 1988-09-28 |
| JPS6310744A (ja) | 1988-01-18 |
| EP0240256A2 (en) | 1987-10-07 |
| DE3778576D1 (de) | 1992-06-04 |
| EP0240256B1 (en) | 1992-04-29 |
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