JPS6310744A - 鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物 - Google Patents

鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物

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JPS6310744A JP62081315A JP8131587A JPS6310744A JP S6310744 A JPS6310744 A JP S6310744A JP 62081315 A JP62081315 A JP 62081315A JP 8131587 A JP8131587 A JP 8131587A JP S6310744 A JPS6310744 A JP S6310744A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３，４７８．０８５号及び第３，２５５，２
４１号及び英国公開特許公報第９９８．８３５号は本発
明の化合物を含む一般構造式を開示している。しかなが
らこれらのいずれも特許請求している化合物を特に開示
してはいない。イー・ジエー・クラゴー、ジュニア（Ｅ
、　Ｊ、　Ｃｒａｇｏｅ、　Ｊｒ、）［集、区五二ｙｉ
エクス：ケミストリー、ファーマコロジー・アンド°メ
デイシン（Ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ　：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、　Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏｌｏｇｙ。
ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ（Ｊｏｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ
）　、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　　１９８３
年刊、２１３ページに特許請求の化合物の二つのアナロ
グが開示されている。
本発明は鐘状赤血球貧血の治療、より特別には鎌状赤血
球貧血患者の鎌状赤血球ヘモグロビンの鐘状赤血球化に
抵抗する方法に関する。
鐘状赤血球貧血はアフリカ、地中海及び中東起源の住民
又はその血統者が罹患する遺伝性血液病である。貧血は
赤血球中の変異ヘモグロビンタンパク成分であるヘモグ
ロビン・ニス（Ｓ）の物理的凝集の結果起る。この凝集
の結果脱酸素された赤血球の変形を生じ、毛細血管を通
る血液流の傷害を生ずる（鎌状赤血球発症）。ヘモグロ
ビンの主要な役割は肺胱から体組織への酸素の運搬であ
るから、体組織を通じての酸素の効率的な流れが少数の
赤血球による貧血によって妨げられることになる。鐘状
赤血球貧血は又、必読、肺臓、腎臓、肺臓、骨及び脳に
間接的な影響を与える。鐘状赤血球貧血は非常な痛みを
伴うことがあり、肺炎のような感染を起したり、皮膚潰
瘍を起すことがあり、罹患した個人に卒中と発作を起し
易くし、又慢性的骨怒染の発生を招くこともある。
一般に正常なヘモグロビンであるヘモグロビン・ニー（
Ａ）及び鎌状赤血球であるヘモグロビンＳを含む細胞の
間の差異、すなわち脱酸素状態で前者細胞が一般に柔軟
且つ形状が双凹円盤状になり、一方後者はより固く且つ
三日月形で典型的には末端が尖った形状となる結果を引
起す。又この固さと形のゆがみが細胞が毛細血管中に止
まる現象を引き起こす。ヘモグラビン分子は二つのベー
タポリペプチド鎖及び二つのアルファポリペプチド鎖を
持つ。鎌状赤血球ヘモグロビンには、ベータ鎖に変異が
存在し、より詳しくは各ベータ鎖の６番目のアミノ酸が
グルタミン酸からバリンに変化している。この変異の結
果として、ヘモグロビンＳは脱酸素状態で重合し、細胞
は伸長した鎌状の形を取るようになる。線状赤血球は正
常な赤血球細胞より生存期間が短く、線状赤血球は体中
でより早く個渇し、貧血状態を起こす。
電気泳動は鎌状赤血球貧血を診断するためのよく確立さ
れた研究室の試験方法の一つである。電気泳動試験は個
体が鎌状赤血球貧血、（同形接合体形成）か又は単なる
赤血球鐘状形成傾向（雑種形成）であるかを決定する。
後者は、病気を持ってはいないが、他の雑種と結婚した
場合子孫に病気を伝達する能力がある個体と見做される
。
抗鐘状赤血球化剤を評価する他の主要な試験法は譲状ヘ
モグロビンがゲルを形成する濃度の増加に対する効果の
測定を含む、これを溶解度又はＣ５ａｔ試験法と称する
。
抗鐘状赤血球化剤の効力の測定に使用される他のよく確
立された研究室の試験方法は酸素分離曲線の測定による
方法である。ヘモグロビンの酸素による飽和百分率を、
しばしば酸素張力と呼ばれる酸素の分圧（横軸）に対し
てグラフ上にプロットすると特徴あるＳ字曲線が得られ
る。正常な成人の全血について得られた曲線と対比する
と、鎌状赤血球貧血患者のそれは右方に変位し、Ｓ字形
状は失われる。すなわち鐘状赤血球中のヘモグロビンは
正常赤血球中のそれと比較して酸素親和性が減少してい
ると見られ、一定の百分率の飽和度を得るためには、よ
り高い酸素張力を必要とする。
（鎌状赤血球形成傾向を持つ個体の全血の曲線は正常の
曲線から著しく変位しない。） 本発明の化合物は鎌状赤血球ヘモグロビンの溶解度をよ
り正常な値（Ｃｓａｔ試験法）の方へ増加すること及び
酸素分離曲線の左方変位（正常化）に有効である。
鎌状赤血球貧血の結果起こる種々の併発症の治療は公知
であり、又未知で併発症及び不利な症状を除く予防的治
療から区別すべきである。現在、症候的治療法を利用す
ることができる。例えば、痛みに対しては鎮痛剤を用い
、感染に対しては抗生物質を用いて症状を治療すること
ができるが、この処置は根底にある鎌状赤血球化現象を
阻止することにはならない。
従って根底にある鐘状赤血球発症の原因を直接阻止する
ことにより、鎌状赤血球貧血の不利な結果を最小限に食
い止める真実且つ本質的な必要が残されている。
本発明は、好ましくは本発明の化合物の治療的有効量を
人間に投与することを含む方法を提供することにより上
記の必要に応するものである。この投与は患者自身の血
液と体外的に反応する化合物によりなされるか、又は経
口的に薬剤を与えることができる。前者の方法では、薬
剤は好ましくは患者から採取した保存血液試料に投与し
、次いで血液を再投与する。
本発明の目的は望ましくない鐘状赤血球発症を減少させ
るため鎌状赤血球貧血患者を治療する方法を提供するこ
とである。
本発明の他の目的は鎌状赤血球貧血患者における望まし
くないヘモグロビンの鎌状化に抵抗する有効な手段を提
供することである。
本発明は構造式（Ｉ）の化合物 （式中、■は はイソプロピル基である。）、 あり、低級アルキル基は好ましくはＣ１〜４である。）
、 しくはＣＩ〜、アルキル基である。）、（ｄ）　　　Ｃ
ＣＨ＝ＣＨｔから選ばれ、Ｗは （ａ）　　８０−ＣＡｌ０−　（Ａｌは（ＣＨｚ）１、
　Ｃ（ＣＨｚ）：＋、ｎ、＝２．４又は５である。
Ｒ； 低級アルキル基、ベンジル基、ｃｕｚｏｏ　、好ましく
はＨ又は低級アルキル基、最も好ましくはＨであり、低
級アルキル基は好ましくはＣ２〜４であり、Ａ２は（Ｃ
Ｈｚ）ｎｚ、−Ｃ（Ｃ１１３）！　、−Ｃ（ＣＨ２）３
、ｎ２＝１ないし５であり、ＸはＯ又は１である。）、
又は−Ｃ（ＣＨｚ）／−であり、ｎ３＝１ないし５、ｍ
は０又は１である。）、 （ｄｌ　　１１０　　ＣＣＬ　　Ｏ−から選ばれ、又Ｙ
はＨ，Ｃ１又はＯＣＲ３であり、ＺはＨ又はＣ１であり
、 但し Ｙ及びＺはＣ１であり、 Ｒ昼 Ｒ２はＣＪｓ”の場合、ＲばはＨ及びＸはＯｓ　ｎ　！
＝２ないし５であることを条件としてＶは件は下記の化
合物のみに適用し、医薬組成物及び治療方法には適用せ
ず、 （ｉｉｉ）ＷがＲ；−Ｃ（Ａｓ　　０）−−のときは、
ＲシがＯＨの場合、ＹはＨ又はＣｊ２及びｍは１、ｎ。
＝４又は５であることを条件として■はＣＨ＝Ｃｌｈで
あり、又この条件は下記の化合ＮＯ□ 物にのみ適用し、医薬組成物及び治療方法には適用せず
、 条件とする。〕及びその医薬的に受容し得る塩を対象と
する。
本発明は又抗議状赤血球化医薬用担体及び式（１）の抗
議状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩を対象と
する。又本発明は抗議状赤血球化医薬用担体及び式（Ｉ
Ｉ）の抗議状赤血球化剤及びその医薬的に受容し得る塩
を対象とする。
ＣＨ。
式中、ＡＩ’は−（Ｃ１ｈ）　ｓ−又は−〇−である。
ＣＩ。
上式の化合物は血球業病の軽減、特に鎌状赤血球貧血の
軽減及び患者の苦痛を緩和するための医薬として使用す
ることができる。化合物は正常な維持用基礎薬剤として
又急性発症状態の救済の双方に使用することができる。
薬剤は人間患者に対して経口的、非経口的（皮下、皮肉
、筋肉内及び静脈内を含む。）、直腸経路及び体外投与
から選ばれる経路で投与することができる。化合物の有
効軽減投与量の大きさは、投与を受ける患者の個性、含
まれる血球業病の種類、治療を受ける症状の重篤度、及
び投与経路に依存し、最終的には主治医の判断による。
本発明の一つの具体化は構造■の化合物及びそれらの医
薬組成物及び抗議状赤血球化剤としての使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
３−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシ〕プロピオン酸 ５−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシ〕バレリアン酸（吉草酸）６−　（２，
３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキ
シ〕ヘキサン酸 １−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸 １（２，３〜ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）
フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸 本発明の第二の具体化は構造式■の化合物及びそれらの
医薬組成物及び抗議状赤血球化剤としての使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）−アラニン Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）−七リン Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシフ−シクロブタン−１−カルボニル
〕グリシン Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フェノキシフ−シクロブタン−１−カルボニル
〕グリシン Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（−）−フェニルア
ラニン Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシン Ｎ−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシン Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシフ−シクロブタン−１−カルボニル
〕−３−アミノプロピオン酸Ｎ−（（２，３−ジクロロ
−４−アクリルオイルフェノキシ〕アセチル〕グリシン Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシフ−シクロブタン−１−カルボニル
）　−３（＋）−アラニンＮ−（（２，３−ジクロロ−
４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕−アセチル
）　−３（＋）−ロイシン 本発明の第三の具体化は構造式（Ｖ）の化合物及びその
医薬組成物及び抗議状赤血球化剤としての使用である。
この具体化の例は次の化合物である。
Ｒ３二一一一一一−一−−一一一一一二％　　　　　ｖ
ｓ　　　　）扉−−−Ｌ−一じＬｌ、　　ＯＨ’　　　
　　　　　　　　　　　（ＣＨｉ）ａ　　　　ＯＣｔｌ
５　　　ＣＩ　　Ｃ１２、ＯＨ（Ｃ１ｈ）ｓ　　　　Ｏ
ＣＪｓ　　　　ＣＩ　　Ｃ１３、Ｏ）ｌ　　　　　　　
　　　　　　　　　　−Ｃ（ＣＨｔ）ｓ　　Ｏ、ＣｘＨ
ｓ　　　　Ｃｆ　　Ｃ１４、ＯＲ、−Ｃ（Ｃ１ｌｔ）３
　０　　ＣＨＩＣ）！ｌＣＨ３ＣｌＣＮ３、ＨＯＯＣＣ
ｌｌＪＨ（ＣＨｔ）ｓ　　　ＯＣＪｓ　　　　ＣＩ　　
Ｃ１６、Ｓ（＋）−ＨＯＯＣＣＩＩＪＨ（ＣＨｚ）ｓ　
　　　ＯＣｘＨｓ　　　　ＣＩ　　Ｃ１７、Ｓ（＋）−
ＨＯＯＣ’ＣＩＩ　　［Ｃｔｌ（ＣＩ３）ｔｌ　ＮＨ（
Ｃｔｌｔ）ｘ　　　ＯＣＪｓ　　　ＣＩ　　Ｃ１Ｂ、、
Ｓ（＋）−１１００ｃｃＨ（（ＪＩｔＯＨ）ＮＨ（Ｃ１
１ｇ）＊　　　　ＯＣｔＨｓ　　　　ＣＩ　　Ｃ１９，
５（−）−ＨＯＯＣＣＨ（ＣＨｚＣＪｓ）ＮＨ（ＣＬ）
ｓ　　　　ＯＣｔＨｓ　　　　ＣＩ　　Ｃ１１０、ＨＯ
ＯＣＣＨＪＨ−（ＣＬ）ｓ　　　　ＯＣ１（ｔｃＬｃｌ
ｌｉ　ＣＩ　　Ｃ１１１、ＨＯＯＣＣＨＪＨ−Ｃ（ＣＨ
ｚ）ｓ　　ＯｃｔＨｓ　　　　ｃｌｔ　　Ｃ１１２、ｌ
１００ＣＣ１（ｔＮＨ（ＣＬ）ｚ　　　　ＯＣｔＨｓ　
　　　ＣＩ　　Ｃ１１３、ＨＯＯＣＣＨＪＩＩ　　　　
　　　　　　　　　　（ＣＬ）ａ　　　　Ｏｃｔｎｓ　
　　　ＣＩ　　Ｃ１１４、ＨＯＯｃｃＨｚＮＨ（ＣＨｔ
）ｓ　　　　ＯＣｔｌ５　　　　ＣＩ　　　Ｃ１１５、
ＨＯＯｃｃＨ，ｃＨ，Ｎ）ｌ　　　　　　　　　　　−
Ｃ（ＣＨｉ）ｔ　　ＯＣｘＨｓ　　　　ＣＩ　　Ｃ１１
６、ＯＨＣＨｉ　　　　　　Ｉ　　　　Ｃ１１ｆｆ　　
　　ＯＣＬ　　ｌ１１７、ＯＨＯＨＣ１ 本発明の第四の具体化は構造式（Ｍｌ）の化合物及びそ
の医薬組成物及びその抗議状赤血球化剤としての使用で
ある。
本発明の第５の具体化は抗議状赤血球化剤は式の化合物
（式中、Ａ、′は−（ＣＨ２）−又は−〇−であｌｈ る。）である鎌状赤血球貧血の治療に有用な抗議状赤血
球化剤を含む医薬組成物である。
構造■の化合物は次のように製造される。
式■の化合物をジメチルアミン塩酸、パラホルムアルデ
ヒド及び触媒量の酢酸と共に、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉ
ｃｈ　）反応の条件下で反応させると式■の化合物が形
成される０反応は一般に溶剤の無存在下、１００℃の範
囲の温度で５ないし１２時間実施する。
一般に式■の化合物を単離するのは便利ではなく、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１−メチル−
２−ピロリジノンのような溶媒と加熱して式■の所望の
生産物に直接変換する。反応は一般に７５〜１１０℃で
５〜１２時間加熱することにより完了する。
式■ａの中間体化合物は＾＋　＝　Ａｏ　＝　　（ＣＬ
）　！−１−（ｃｔｔｚ）　ｔ−１−（ｃｏ、）ｓ−又
は−Ｃ（ＣＬ）ｉである化合物については下記のように
製造される。
式■のフェノールを式Ｘのブロモエステルと反応させる
と弐ＸＩのエステルが得られる。反応は炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１−メチル−２−ピロ
リジノンのような幾つかの溶媒の一つの中で実施する。
反応温度は−ｍに２５ないし１００℃好ましくは５５な
いし６０℃で１ないし４８時間、好ましくは１０ないし
２０時間実施する。
弐ＸＩのエステルは水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し次
いで酸性にすることにより、相当するカルボン酸に変換
される。鹸化はエステルを作るのに使用されたＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に実施される
。一般に鹸化は反応温度が７５ないし１００℃の場合１
ないし５時間で完了する。
Ａ、が−（ＣＭり！−の場合、式■ｂの化合物は次のよ
うに製造される。
式■のフェノールをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
１−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒及び炭酸カ
リウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の中で４−ブロ
モ−１−ブテン（ＸＩＩ）と反応させると式Ｘ■のエー
テルが得られる。
式ｘｍの化合物は酸化により式■ｂの化合物に変換され
る０反応は塩化メチレン中成ｘｍの化合物と過マンガン
酸カリウムの水溶液との二相混合物を０ないし１０℃の
温度で３０分ないし３時間攪拌することにより行う、界
面活性剤、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リドを二相反応を促進するために使用する。塩化メチレ
ン層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水性抽
出液を塩酸で酸性にすることにより生産物を単離する。
Ａが−Ｃ（Ｃ１ｈ）ｉ−である式■Ｃの化合物は次のよ
うに製造する。
式■のフェノールを水酸化ナトリウムの存在下でアセト
ン及びクロロホルムと反応させて式■Ｃの化合物が生産
される。反応はアセトン中式■の化合物の混合物にクロ
ロホルムを滴下添加し、次いで混合物を１ないし６時間
還流することにより行なう。アセトンを蒸発し、残留物
を水で処理し、混合物を酸性にし、エーテルで抽出し、
エーテルを乾燥し、溶媒を除いて生産物が単離される。
生　（ＸＴＶ）産物は好便にクロマトグラフにより精製
される。
式■の化合物の塩は又、本発明の一部分である。
これらの化合物は弐ｍの酸を適当な塩基、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はア
ルコキシド、アミン、アンモニア、　　（工、）有機第
四アンモニウムヒドロキシド、クアニシンなどと反応さ
せることにより製造される。
反応は一般にアルカリ金属の重炭酸塩又は炭酸塩を使用
するときは水中で行なわれるが、アルコキシド及び有機
塩基を使用するときはエーテル、　　（ＸＶＩ）エタノ
ール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような有機
溶媒中で行なうことができる。
好ましい塩はナトリウム、カリウム、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
式■の化合物は次のように製造される。　　　　　（Ｘ
ＶＩ）弐ＸＩＶの化合物をマンニッヒ反応の条件下でジ
メチルアミン塩酸、バラホルムアルデヒド及び触媒量の
酢酸と反応させると式ＸＶの化合物が形成される。反応
は一般に溶媒を存在させないで１００℃の範囲の温度で
５ないし１２時間行なう。
一般に式ＸＶの化合物を単離するのは便利でなく、それ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はｌ−メ
チル−２−ピロリジノンのような溶媒と加熱することに
より式ＸＶＩの所望の生産物に直接変換する０反応は７
５〜１１０℃に加熱する場合５〜１２時間で完了する。
式Ｘ■の化合物は式ＸＶＩの化合物をベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、四塩化炭素などのよう不活性溶媒中
でチオニルクロリド又は同様な試と処理することにより
製造される０反応は４゜ないし溶媒の沸点温度、好まし
くは可能であれ６０〜８０℃で３０分ないし６時間行な
う、こ間反応で生成する塩化水素が発生する。
弐Ｘ■の化合物を式Ｘ■のアミノ酸の化合物の２モルと
反応させると弐■の化合物を与える。
式Ｘ■のＲＩがＨ以外の場合は、式■の生産物は反応に
使用した式Ｘ■の構造にょリラセミ体若しくはＲ−又は
Ｓ−エナンチオマーになり得ることに注意すべきである
。
弐ＸＩＶａの中間体化合物は、Ａｚ−（ＣＨｚ）１１ｇ
又はＣ（ＣＨｇ）ｓ及びｎ；−１，３，４又は５である
化合物について次のように製造される。
（ＸＸ） ＤＭ弓に、ＣＯ。
式Ｘ　ＩＸのフェノールを式ＸＸのブロモエステルと反
応させて式ＸＸＩのエステルを生産する。反応は炭酸カ
リウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１−メチル−
２−ピロリジノンのような幾つかの溶媒の一つの中で行
う。反応温度は一般に２５ないし１００℃、好ましくは
５５ないし６０℃で時間は１ないし４８時間、好ましく
は１０ないし２０時間である。
式ＸＸｒのエステルは水酸化ナトリウム水溶液による鹸
化、次いで酸性化により相当する弐χＩＶａのカルボン
酸に変換される。鹸化はエステルの製造に使用したＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便に行なわ
れる。鹸化は反応温度が７５〜１００℃の場合一般に１
ないし５時間で完了する。
↓ＫＭｎＯｅ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はｌ−メチル−２−ピ
ロリノンのような溶媒、及び炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムのような塩基の中で式ＸＩＸのフェノールを４−
ブロモ−１−ブテン（ＸＩ）と反応させて式ｘＸ■のエ
ーテルが得られる。
式ＸＸ■の化合物は酸化により式ＸＩＶｂの化合物に変
換される。反応は二塩化メチレン中成Ｘｘ■の化合物と
過マンガン酸カリの水溶液の二相混合物をＯないし１０
℃の温度で３０分ないし３時間攪拌して行なう。界面活
性剤、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
を二相反応を促進するために使用する。生産物を塩化メ
チレン層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水
性抽出液を塩酸で酸性化することにより単離される。
Ａ２が−Ｃ（ＣＢ、ｈ−の弐ＸＩＶｃの化合物は次のよ
うに製造される。
弐ＸＩＸのフェノールを水酸化ナトリウムの存在下でア
セトン及びクロロホルムと反応させ酸性化すると式ＸＩ
Ｖｃの化合物が生産される。反応はアセトン中成ＸＩＸ
の化合物の混合物にクロロホルムを滴下添加し、次いで
混合物を１ないし６時間還流することにより行なう。ア
セトンを蒸発し、残留物を水で処理し、混合物を酸性化
し、エーテルで抽出し、エーテルを乾燥し溶媒を除いて
生産物が単離される。生産物は好便にクロマトグラフに
より精製される。
ＲがＨである式ＸｌＶｄの中間体化合物は次のように製
造される。
塩化アルミニウム及び二塩化メチレンのような適当な溶
媒の存在下で３−クロロプロピオニルクロリド（ＸＸＩ
［Ｉ）及び２．３−ジクロロアニソール（ＸＸＩＶ）を
含むフリーデル・クラフッ（ｌｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆ
ｔｓ）反応により弐ＸＸＶのフェノールが生産される。
メタノール中成Ｘｘｖの化合物と酢酸カリの反応により
式ＸＸＶＩのアクリロフェノンが生産される。炭酸カリ
ウムの存在下式ＸＸＶＩの化合物とアセトン中ヨード酢
酸の反応を還流温度で１５〜３６時間行ない、酸性化す
ると式ＸｌＶｄの化合物が生産される。
弐■の化合物の塩も又本発明の一部分である。
これらの化合物は弐■の酸を適当な塩基、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又はア
ルコキシド、アミン、アンモニア、有機第四アンモニウ
ムヒドロキシド、グアニジンなどと反応させることによ
り製造される。
反応は一般にアルカリ金属重炭酸塩又は炭酸塩を使用す
る場合は水中で行ない、アルコキシド及び有機塩基を使
用する場合はエーテル、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのような有機溶媒中で行なうことがで
きる。
好ましい塩はナトリウム、カリウ÷、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
Ｒ二が０１１（構造Ｖａ）である構造■の化合物は次の
ように製造される。
（ＸＸＶ　Ｉ［Ｉ　） 構造Ｘｘ■のベンズアルデヒドをベンゼン又はトルエン
のような溶媒中でブチルアミンと、生成する水が蒸発に
より除去されるまで加熱すると構造ＸＸ■のシフ（Ｓｃ
ｈｉｆｆ）塩基が形成される。ＲｚＣ）ｌｚＮＯｘのニ
トロアルカンを添加し、混合物を加熱すると構造Ｖａの
所望の化合物が得られる。
式ＸＸＭ［ａの中間体化合物（ｍ＝１）はＡ３　＝　（
Ｃｉｌｚ）　−５又は−Ｃ（ＣＨｚ）ｉ　、ｎ：ｌ　＝
　１．３．４又は５である化合物について次のように製
造される。
式ＸＸ　ＩＸのフェノールを式ＸＸｘのブロモエステル
と反応させて式ＸＸＸＩの工゛ステルが生産される。
反応は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の
存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は
１−メチル−２−ピロリジノンのような幾つかの溶媒の
一つの中で行なう０反応温度は一般に２５〜１００℃、
好ましくは５５〜６０℃であり時間は１〜４８時間、好
ましくは１０〜２０時間である。
式ＸＸＸＩのエステルは水酸化ナトリウム水溶液による
鹸化と次いで酸性化により相当する式ＸＸＶ　ｍ　ａの
カルボン酸に変換される。鹸化はエステルの製造に使用
したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の存在下で好便
に行なわれる。鹸化は一般に反応温度が７５〜１００℃
の範囲にある場合１〜５時間で完了する。
Ａ、が−（ＣＨｚ）ｔ−２Ｙ及びＺがＣＩである式ＸＸ
Ｖ　Ｉｌｌ　ｂの化合物は次のように製造される。
式ＸＸＩＸのフェノールを水及び水酸化カリウム又は水
酸化ナトリウムのような塩基中でβ−プロピオラクトン
ｘｘｘ　ｎと反応させると式ＸＸＶＩｂの生産物が得ら
れる。エーテルによる酸性化抽出、エーテル層の重炭酸
ナトリウム水溶液による抽出と塩酸による水性抽出液の
酸性化により生産物が単離される。
Ｒ；がＨＯＯＣ（ＣＩｌｚ）ｍ　ＣＨＲ；ＮＨ−（式ｖ
ｂ）である構造Ｖの化合物は次のように製造される。
１■ 式ＸＸＸＩＶの化合物はベンゼン、トルエン、二塩化メ
チレン、四塩化炭素などのような不活性溶媒中で弐Ｖａ
の化合物をチオニルクロリドＸＸＸ　Ｉ［Ｉ又は類似の
試薬で処理することにより製造される。
反応は４０℃から溶媒の沸点の温度、好ましくは、可能
であれば６０〜８０℃の範囲で３０分ないし６時間行な
う。この間に反応により精製する塩化水素が発生する。
弐ＸＸＸＩＶの化合物と式Ｘ■のアミノ酸の２モルとの
反応により式ｖｂの化合物が得られる。
式ｖｂのＲ１がＨ以外の場合、式ｖｂの生産物は反応に
使用する式Ｘ■の構造によりラセミ体もしくは、Ｒ−又
はＳ−エナンチオマーと成り得ることに注意すべきであ
る。
好ましい塩はナトリウム、カリウム、アンモニウムなど
のような医薬的に受容し得る塩である。
初めに述べたように、本発明の化合物は静脈内、筋肉内
、皮下、経口及び体外を含む種々の確立された方法で投
与することができる。投与の適確な方法は医師の判断に
委されている。体外投与の選択は本発明の治療法の特異
な点である。治療を受ける対象は患者の赤血球であるか
ら血液を患者から除き、薬剤で処理し、薬剤と赤血球の
間で所望の相互作用が起った後に、患者に戻すことがで
きる。薬剤で処理した血液を戻す前に、過剰分（未反応
薬剤）は除去することができ、かくして過剰薬剤によっ
て起り得る副作用を減少させることが。
できる。
式Ｉの化合物は経口投与のための錠剤、カプセル又はエ
リキシルのような組成物中に処方化して使用することが
できる。無菌の溶液又は：Ｕ濁液は非経口投与用に使用
することができる。単位投与形体の中に約７０μｇない
し５００■の式Ｉの化合物又は化合物の混合物、若しく
は生理的に受容し得る賦形剤、担体、結合剤、防腐剤、
安定剤、香味剤、などを容認された薬剤基準が要求する
所に従って処方する。組成物中の活性物質の量は指示し
た範囲の投与量が得られる量である。
錠剤、カプセルなどに配合することのできるアジュバン
トの例は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウ
ムのような賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、
アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤、砂糖、乳糖又はサッカリンのよう
な甘味剤、ペパーミント、冬緑油又はチェリー油のよう
な香味剤である。単位投与形体がカプセルの場合、上記
の材料の外に脂油のような液体担体を含むことができる
。製剤のコーティング又は製剤的な美しさを増すために
種々な他の材料を加えることができる。例えば錠剤をシ
ェラツク、砂糖などでコーティングすることができる。
シロップ又は、エリキシルは活性化合物、甘味剤として
砂糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素
及びチェリースゆオレンジフレーバーのような香味剤を
含むことができる。
注射用の無菌組成物は、通常の製剤基準に従って活性化
合物を注射用水、ゴマ油、ココナツツ油、落花生油、綿
実油などのような天然植物油、オレイン酸エチルなどの
ような合成油脂賦形剤のような通常の賦形剤に溶解又は
懸濁することにより処方することができる。緩衝剤、防
腐剤、抗酸化剤などと必要に応じて配合することができ
る。
個々の患者は広範囲に変化する症状の重篤度を示し、又
各々の薬剤は特有な治療特性を持つので、治療に対する
患者の反応を測り、それによって投与量を変化すること
を医師の責任で行なう。推奨される投与量の範囲は、第
一回目投与としてはｋｇ当り１００μｇないし１５■で
あり、次いで若し必要なら第一回投与の同量ないし半量
持続的投与を１２ないし２４時間毎に行なうことができ
る。
本発明の化合物を血清の体外処理に使用する場合、塩化
ナトリウムの添加により等張性にできる化合物の水溶性
塩を使用するのが一般に便利である。この目的に使用す
る化合物の濃度は一般に０．１ないし１０ｍＭの範囲に
あり、より一般的には工ないし３ｍＭの範囲が用いられ
る。
次の実施例は式Ｉの代表的化合物の合成、代表的投与形
体の製造及び鎌状赤血球貧血患者の血液の体外処理に使
用する無菌溶液の製造を例証するものである。明細書及
び実施例は例を示すにとどまり、本発明の真の範囲と思
想は特許請求の範囲に示されている。
実施例１ ３−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシラプロピン酸の製造工程Ａ　２，３−ジ
クロロ−４−（３−ブテニルオキシ）ブチルフェノン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｎｊり中、２．
３−ジクロロ−４−ブチロフェノン（２１ｇ、０．０９
０モル）及び炭酸カリウム（３７ｇ、０．２７モル）の
混合物を攪拌し６０℃に加熱した。
４−ブロモ−１−ブテン（２６，７ｇ、Ｏ；２モル）を
添加し、混合物を攪拌し、６０〜６５℃で５時間加熱し
た。反応混合物を氷水中に注入し、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル層を水、次いでブラインで洗浄し、
Ｍｇ５Ｏｄ上で乾燥した。エーテルを減圧下で蒸発して
除去し、２５ｇの２，３−ジクロロ−４−（３−ブテニ
ルオキシ）−ブチロフェノンを得、元素分析で確認した
。
工程Ｂ３−（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキ
シ）プロピオン酸 二塩化メチレン（３５０ｍり中２．３−ジクロロ−４−
（３−ブテニルオキシ）ブチロフェノン（３１，５ｇ、
　０．１１モル）及びベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド（２，３ｇ）を水（９００ｍｇ）中の過マンガ
ン酸カリウム（４５，８ｇ）の溶液に５℃で滴下添加し
た。次いで混合物を２０℃で１．５時間で攪拌すると、
試験結果は酸化が完了していることを示した。重亜硫酸
ナトリウム及び希塩酸をＫＭｎＯ４による色が消失する
まで添加した。混合物を濾過して少量の固形物を除き、
濾液から塩化メチレン層を分離した。この層を洗浄し、
次いで希水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水層を希塩
酸を含む氷水に注入した。分離した固形物を、濾過によ
り除き、水で洗浄し、乾燥再結して９ｇの３−　（２，
３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）プロピオン酸
を得た。ｍ、ｐ、　１３８〜１３９℃であった。
元素分析　Ｃｌ５Ｈ＋ａＣβ２０４として計算計算値　
Ｃ：　５１．１７　　　　Ｈ：　４，６２実測値　Ｃ：
　５１．１１　　　　Ｈ：　４．７４工程Ｃ３−（２，
３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキ
シ〕プロピオン酸 ３−（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）プ
ロピオン酸（６，６５ｇ、　０．０２２モル）、ジメチ
ンアミン塩酸塩（１２ｇ、０．１５モル）、バラホルム
アルデヒド（２，３ｇ、　０．０７７　当ｆｆ１）及び
酢酸（１ｍｌ）を混合し、蒸気浴上で加熱しながら２．
５時間攪拌した。混合物にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２５＋４りを添加し、加熱しながら更に１．５時間
加熱を継続した。混合物を氷水（６００ｍｇ）に注入し
、生成する沈殿を濾過により除去し、水で洗浄し乾燥し
た。ブチルクロリドから再結晶後、５８ｇの３−（２，
３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキ
シ〕プロピオン酸が残った。
元素分析　ＣｘＨＩａＣｌｚＯａとして計算計算値　Ｃ
：　５３．０１　　　　Ｈ：　４．４５実測値　Ｃ：　
５２．８８　　、Ｈ：　４．５０実施例２ ４−　（２，３−ジクロロ−４−（２−チレンブチリル
）フェノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ４−（２，３−ジクロロ−４〜ブチリルフエノキ
シ）酪酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍｊ！のふるい
で乾燥した物質）中２．３−ジクロロ−４−ブチリルフ
ェノール（６９，９ｇ、　０．３０モル）、炭酸カリウ
ム（７５ｇ、０．５４モル）及びエチル４−ブロモブチ
レート（８７，８ｇ、０．４５モル）の混合物を攪拌し
、５５〜６０℃で１６．５時間加熱した。次いで混合物
を１０規定水酸化ナトリウム溶液（１２０ｒ＠ｌ）及び
水（６００ｍｊりで処理し、攪拌し、１００℃に保ちな
がら２時間加熱した。溶液を冷却し、濃塩酸（２５０ｍ
ｇを含む氷水（４１）に注入した。分離する固形物を濾
過により除き、水で洗浄し、乾燥した。生産物（８８ｇ
）をブチルクロリド（５００ｎ／りから再結晶して７８
．６　ｇの４−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフ
ェノキシ）酪酸を得た。ｍ、ｐ、１１１〜１１３℃であ
った。
元素分析　Ｃ＋５Ｈ１ｂＣ１ｚｏａとして計算計算値　
Ｃ：　５２．６８　　＋１　：　５，０５　１！　：　
２１．２１実測値　Ｃ：　５２．６２　　Ｈ：　５．０
９　　Ｃ１：　２２．１７エ程Ｂ４−（２，３−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸 ４−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）
酪酸（７１，８ｇ、　０．２２５モル）、バラホルムア
ミデヒド（１６，５ｇ、　０．５４　ｇ当Ｗｋ）、ジメ
チルアミン塩酸塩（８２，０ｇ、１．０モル）及び酢酸
（５，５＋ｗＪ）を合併し、蒸気浴上で７時間加熱した
。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７２ｍｌ）を添加
し、攪拌し、更に一時間加熱を継続した０次いでその溶
液を冷１規定塩酸（１，５β）に攪拌しながら注入した
０分離する固形物はゆっくり固化した。この物質を粉砕
し、濾過し水で洗浄し乾燥して７０．８　ｇの生産物を
得た。この￥ｙＪ質をブチルクロリドから再結晶して４
−　Ｃ２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
）フェノキシ〕酪酸を得た。ｍ、ｐ、　８７〜８９℃で
あった。
元素分析　Ｃ＋５Ｈ１ｂＣ１ｚｏａとして計算計算値　
Ｃ：　５４．４０　　Ｉｔ　：　４．８７　　Ｃ１：　
２１．４１実測値　Ｃ：　５４．０３　１（：　４．９
８　　Ｃ１：　２１．６０実施例３ ４−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリ
ル）フェノキシ〕酪酸の製造 工程Ａ４−（２，３−ジクロロ−４−バレリルフェノキ
シ）酪酸 当モル量の２．３−ジクロロ−４−バレリルフェノール
を２．３−ジクロロ−４−ブチリルフェノールに置き換
えることを除いて実施例２工程Ａに記載の反応を行なう
ことにより、４−　（２，３−ジクロロ−４−バレリル
フェノキシ）酪酸を得た。ｎ＋、ｐ、　９２〜９４℃で
あった。
元素分析　Ｃ＋ｓＨｌｌＩｃ１　ｚＯａとして計算計算
値　Ｃ：　５４．０７　　Ｈ：　５．４５実測値　Ｃ：
　５４．６３　　Ｈ：　５．６３工程Ｂ４−（２，３−
ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フェノキシ〕
酪酸 等モル量の４−　（２，３−ジクロロ−４−バレリルフ
ェノキシ）酪酸を４−　（２，３−ジクロロ−４−ブチ
リルフェノキシ）酪酸に置き換えることを除いて実施例
２、工程Ｂに記載の反応を行なうことにより、４−　（
２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フェ
ノキシ〕酪酸を得た。ｍ、ｐ、　８５〜８７℃であった
。
元素分析　Ｃ＋ｉＨ＋ｓＣβ！０４として計算計算値　
Ｃ：　５５．６７　　Ｈ：　５，２６実測値　Ｃ：　５
６．０２　　ＩＩ　：　５．３４実施例４５−（２，３
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ
〕バレリアン酸の製造 工程Ａ５−（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキ
シ）バレリアン酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｊり中２．３−
ジクロロ−４−ブチリルフェノール（７ｇ、０．０３モ
ル）、炭酸カリウム（７，５ｇ　、　Ｏ，’０５４モル
）及ヒエチルー５−プロモバレレー）（９，５ｇ、０．
０４５モル）の混合物を攪拌し、６０℃で３時間加熱し
た。混合物を１０規定水酸化ナトリウム（１２ｎ＋１）
及び水（５０ｎ＋１）で処理し、次いで攪拌し蒸気浴上
で２．５時間加熱した。その溶液を塩酸を含む氷水に注
入した。分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾
燥した。生産物（９，８ｇ）をブチルクロリドから再結
晶して５−（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキ
シ）バレリアン酸を得た。ｍ、９．１０２〜１０３℃で
あった。
元素分析　Ｃ＋５ＨｔｓＣ１！Ｏａとして計算計算値　
Ｃ：　５４．０７　１１　：　５．４５実測値　Ｃ：　
５４．０９　１１　：　５．３Ｂ工程Ｂ５−（２，３−
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕
バレリアン酸 ５−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）
バレリアン酸（９，８ｇ、　０．０２９モル）、ジメチ
ルアミン塩酸塩（１５ｇ、０．１８４モル）、バラホル
ムアルデヒド（２，８ｇ、０．０ｇ当量）及び酢酸（１
ｔｅｌ）を合併し、攪拌し、蒸気浴上で３時間加熱した
。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｎｊ２）を添加
し、攪拌し、更に２時間加熱をｍ続した０次いで反応混
合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過して除き水
で洗浄乾燥した。
ブチリルクロリドから再結晶後、５−　（２，３−ジク
ロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕バレ
リアン酸（５，４ｇ）を得た。ｌｐ、１０７〜１０９℃
であった。
元素分析　ＣｌｈＨｌｍＣＩｌｚＯａとして計算計算値
　Ｃ：　５５．６６　　Ｈ：　５．２６実測値　ｃ　：
　５５．６２　　Ｈ：　５．３１実施例５ ６−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシフヘキサン酸の製造工程Ａ６−（２，３
−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）ヘキサン酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｎ＋１）中２．３
−ジクロロ−４−ブチリルフェノール（７ｇ、０．０３
モル）、炭酸カリウム（７，５ｇ　、　０．０５４モル
）及びエチル６−ブロモヘキサノエート（１０，２５ｇ
、０．０４５モル）の混合物を攪拌し６５℃で２．５時
間加熱した。混合物を１０規定水酸化ナトリウム（１２
ｓＪ）及び水（５０ｓＪ）で処理し、次いで攪拌し蒸気
浴上で２．５時間加熱した０反応混合物を塩酸を含む氷
水に注入した。
分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し乾燥して１
０ｇの生産物を得た。ブチルクロリドから再結晶して６
−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）ヘ
キサン酸を得た。　ｍ、ｐ、　９４〜９５℃、であった
。
元素分析　Ｃ＋ｈＨｘ。ＣＩＺＯ４として計算計算値　
Ｃ：　５５．３４　　Ｈ：　５．８１実測値　Ｃ：　５
５．３９　　Ｂ　：　５．８４工程Ｂ６−（２，３−ジ
クロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシフヘ
キサン酸 ６−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）
ヘキサン酸（９，５ｇ、　０．０２６モル）、ジメチル
アミン塩酸塩（１５ｇ、０．１８４モル）パラホルムア
ルデヒド（２，８ｇ、０．０ｇ当量）及び酢酸（１１１
Ｚ）を合併し、攪拌し蒸気浴上で２時間加熱した０反応
混合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｓＪりで
処理し、攪拌し、更に１時間加熱を１１続した０反応混
合物を氷水に注入し、分離する固形物を濾過して除き、
水で洗浄し乾燥した。ブチリルクロリドから再結晶して
９．２ｇの６−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フェノキシ）ヘキサン酸を得た。ｎ＋、
ｐ。
１０６〜１０７℃であった。
元素分析　Ｃ＋ｔＨｚ。Ｃｌ１ｚＯａとして計算計算値
　Ｃ：　５６．８４　　Ｈ：　５．６１実測値　Ｃ：　
５７．２０　　Ｈ：　５．７５実施例６ １−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａｌ−（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中２．３−
ジクロロ−４−ブチリルフェノール（７ｇ、０．０３モ
ル）、エチルα−ブロモシクロブタン力ルポキシレー）
　（１０，２３ｇ、０．０４９モル）及び炭酸カリウム
（７，５ｇ、　０．０５４モル）の混合物を撹拌し、６
５℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷水に注入し、
得られる混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を１％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥した。エーテルを真空下で蒸発した。その残渣を酢
酸（６゜ａｌｌ）及び５％塩酸（１５ｍｊりで処理した
。その混合物を攪拌し、−晩中還流した。その溶媒を真
空下で蒸発した。残留物を塩化メチレン／テトラヒドロ
フラン／酢酸５０／１／１を溶離剤として使用するシリ
カゲル（１４０ｇ）を含むカラム上でクロマトグラフし
た。適当なフラクションを合併しトルエンで処理し真空
下で蒸発して１−・（２，３−ジクロロ−４−ブチリル
フェノキシ）シクロブタン−１−カルボン酸を液体とし
て得、ＮＭＲで本体を同定し、薄層クロマトグラフによ
り純度を確認した。
工程Ｂｌ−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸 １−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）
シクロブタン−１−カルボン酸（４ｇ１０．０１２モル
）、ジメチルアミン塩酸塩（５，５ｇ、０、０６７モル
）、パラホルムアルデヒド（１，２ｇ。
０．０４当量）及び酢酸（０，３＋ａｊ２）の混合物を
攪拌し蒸気浴上で２．２５時間加熱した。Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）を添加し攪拌し、更に２
時間加熱を′ｍ続した。混合物を氷水に注入しエーテル
で抽出した。エーテル層を水、次いでプラインで洗浄し
ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をｐ−キシレンで処理し
、溶媒を真空上除去した。得られる残留物をヘキサンか
ら再結晶して１−（２゜３−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フェノキシ□〕シクロブタンー１−カル
ボン酸を得た。
鋼、ｐ、　１２０℃であった。
元素分析　Ｃ＋ｉＨ＋ａＣｆ宜Ｏａとして計算。
計算値　Ｃ：　５５．９９　８　：　４．７０実測値　
Ｃ：　５６．０９　　Ｈ：　４．８０実施例７ ｌ−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸 工程Ａｔ−（２，３−ジクロロ−４−バレリルフェノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の２．３−ジクロロ−４−バレリルフェノール
を２．３−ジクロロ−４−ブチリルフェノールの代りに
使用することを除いて、実施例６、工程Ａに記載の反応
を行なうことにより１−（２゜３−ジクロロ−４−バレ
リルフェノキシ）シクロブタン−１−カルボン酸を得た
。
工程Ｂｌ−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸 等モル量の１−（２，３−ジクロロ−４−バレリルフェ
ノキシ）シクロブタン−１−カルボン酸を１−（２，３
−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）シクロブタン−
１−カルボン酸の代りに使用することを除いて実施例６
、工程Ｂに記載の反応を行なうことにより１−（２，３
−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フェノキシ
コシクロブタン−１−カルボン酸を得た。　ｍ、ｐ、　
１０５〜１０６℃であった。
元素分析　ＣｓｙＨｔｓＣｌｚＯｍとして計算計算値　
Ｃ：　５７．１６　　Ｈ：　５．０５実測値　Ｃ：　５
７．４６　　Ｈ：　５．１５実施例８ ２（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸工程Ａ２−（２
，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸２．３−ジクロロ−４−ブチリルフェノ
ール（１５ｇ、０．０６４モル）、アセトン（１４０ｎ
ｕ）及び水酸化ナトリウム（１４，５ｇ、　０．３６モ
ル）の混合物を攪拌し、還流下で加熱した。クロロホル
ム（１２ｇ、０．１モル）を１５分間に亘って混合物に
滴下添加した。還流を３時間継続し、アセトンを真空下
で蒸発した。残留物を塩酸を含む氷水で処理した。生産
物をエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を水次いでブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥した。エーテルを真空下で蒸発し残留物をシ
リカゲル（３２０ｇ）を含むカラム上でクロマトグラフ
を行い。塩化メチレン／テトラヒドロフラン／酢酸５０
／１／１で溶離した。適当なフラクションを合併し、真
空下で蒸発して１０ｇの２−（２，３−ジクロロ−４−
ブチリルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を得、
ＮＭＲで同定し、純度を薄層クロマトグラフで確認した
。
工程Ｂ２−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ〕−２−メチレンプロピオン酸 ２−　（２，３−ジクロロ−４−ブチリルフェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸（１０ｇ、０．０３１モル）
、ジメチルアミン塩酸（１５ｇ、０．１８モル）、パラ
ホルムアルデヒド 及び酢酸（０．６ｍＡ）の混合物を攪拌し蒸気浴上で２
時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｓ
ｊりを添加し、攪拌し更に２時間加熱を継続した。混合
物を氷水に注入し、次いでエーテルで抽出した．エーテ
ル抽出液を水次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥した。エーテルを真空下で蒸発し次いで残留物をシ
クロヘキサンから再結晶して６．３ｇの２−　（２．３
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ
ュー２−メチルプロピオン酸を得た。ｍ，、ｐ．　３　
８〜８９℃であった。
元素分析　Ｃ　ｒ　ｓ　１（　Ｉｂｃ４　ｔ　Ｏ　４と
して計算。
計算値　Ｃ　：　５，４．４０　　Ｈ　：　４．８？実
測値　Ｃ　：　５４．７１　　Ｈ　：　５．０５実施例
９ Ｎ−Ｃ（２．３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシ〕アセチル〕グリシン（２．３−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酢酸（
１８．１９ｇ、０．０６モル）を乾燥ベンゼン（４５ｍ
ｌ）及びチオニルクロリド（１９．０４ｇ、０．１２モ
ル）中に溶解し、その混合物を攪拌し、７５分間還流し
た。揮発性物質を減圧下で蒸発して除去し、〔２，３−
ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシコ
アセチルクロリドから成る残留物を乾燥テトラヒドロフ
ラン（５０ｍＡ）にン容解した。
テトラヒドロフラン（５０ｓｊ２）中の微粉砕したグリ
シン（６．０　１　ｇ，　０．０　８モル）の攪拌して
いる懸濁液に〔２．３−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フェノキシコアセチルクロリドの溶液を１５
分間に渡うて滴下添加した。混合物を周囲温度で２．２
５時間次いで還流下で１時間攪拌した。混合物を冷却し
、濾過しテトラヒドロフランで洗浄した．固形物を水（
６０＋ｙｌ）に懸濁し、濾過し、水で洗浄し乾燥して７
．　１　５　ｇのＮ−（（２．３−ジクロロ−４−（２
−メチレンブチリル）フェノキシ〕アセチル〕グリシン
を得た。
イソプロピルアルコールから再結晶したとき、生産物の
融点は２０１．５〜２　０　２．　５℃であった。
元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＣｌｚＮＯｓとして計算。
計算値　Ｃ　：　５０．０２　　Ｈ　：　４．２０　　
Ｎ　：　３．８９実測値　ｃ　：　４９．７３　　Ｈ　
：　４．４５　　Ｎ　：　３．８１実施例１Ｏ Ｎ−　（　（２．３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシコアセチル）　−Ｓ　（＋）　−ア
ラニン グリシンを等モル量のＬ−アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことによ
り、１６．５　ｇのＮ−（（２，３−ジクロロ−４−（
２−メチレンブチリル）フェノキシコアセチル）　−３
（＋）−アラニンを得た。
ｍ、ｐ、　２０２．５〜２０３．５℃であった。
元素分析　Ｃ＋ｂＨｒｔＣ１ｚＮＯｓとして計算。
計算値　Ｃ：　５１．３５　　Ｈ：　４．５８　　Ｎ　
？　３．７４実測値　ｃ　：　５１．２７　　Ｈ：　４
．５５　　Ｎ　：　３．７１実施例１１ Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）　−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうこと
により、Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）−ロ
イシ′ンを得た。
実施例１２ Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）　−セリン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことにより
、Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
リル）フェノキシコアセチル）　−３（＋）−七リンを
得た。
実施例１３ Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシコアセチル）　−３（−）　−フェニル
アラニン グリシンを等モル量のし一フェニルアラニンに置き換え
ることを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なう
ことにより、Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−（２−メ
チレンブチリル）フェノキシコアセチル〕−３（’−）
−フェニルアラニンを得た。
実施例１４ Ｎ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ）ブチリルコグリシン〔２，３−ジ
クロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酢
酸を等モル量の４−　［２゜３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸に置き換えること
を除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことに
よりＮ−（４−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンブチリル）フェノキシ）ブチリルコグリシンを得た。
実施例１５ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル）
グリシン 〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フ
ェノキシ〕酢酸を等モル量の１−（２゜３−ジクロロ−
４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ）シクロブタ
ン−１−カルボン酸に置き換えることを除いて本質的に
実施例９に記載の反応を行うことによりＮ−（１−（２
，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）゛フェ
ノキシコシクロブタン−１−カルボニル〕グリシンを得
た。
実施例１６ Ｎ−［３−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ］プロピオニル〕グリシン 〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フ
ェノキシ〕酢酸を等モル量の３−　（２゜３−ジクロロ
−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕プロピオ
ン酸に置き換えることを除いて本質的に実施例９に記載
の反応を行なうことによりＮ−（３−（２，３−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕プロピ
オニル〕グリシンを得た。
実施例１７ Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−アクリルオイルフェノ
キシ〕アセチル〕グリシン 工程Ａ　２，３−ジクロロ−４−（３−クロロプロピオ
ニル）フェノール 乾燥塩化メチレン（３００ｎｊり中、２，３−ジクロロ
アニソール（７１ｇ、０．６モル）及び３〜クロロプロ
ピオニルクロリド（７６，５ｇ、０．６モル）の攪拌混
合物を５℃に冷却し、塩化アルミニウム（８０ｇ、０．
６モル）を３０分間に渡って分割添加した。更に２時間
撹拌後場化メチレンを蒸留により除いた。別の塩化メチ
レン（１５０Ｉ１１１）を添加し蒸留により除いた。
残留物を別の塩化メチレン（２００ｍｌ）及び塩化アル
ミニウム（８０ｇ、０．６モル）で処理し、混合物を攪
拌し、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、氷と
濃塩酸（７０ＩＴ＋１）の混合物中に注入した。混合物
をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥し濾過し溶媒を真空下で蒸発して除去した。残
留物をベンゼンで処理して２８ｇの固形物を得、これを
濾過により除いた。ｉａ液をシクロヘキサンで処理して
もう１つの６．５ｇの生産物を得た０合併した生産物を
ベンゼンから再結晶して、２．３−ジクロロ−４−（３
−クロロプロピオニル）フェノールを得た。ｍ、ｐ。
１０９〜１１１”Ｃであった。
元素分析　Ｃｑ　Ｈｙｃ　１２３　ｏｚとして計算。
計算値　Ｃ：　４２．６３　　Ｈ：　２．７８実測値　
Ｃ：　４２．９９　　Ｈ：　２．７７エ程Ｂ　２．３−
ジクロロ−４−アクリルオイルフェノール メタノール（３０ｍｊり中の２．３−ジクロロ−４−（
３−クロロプロピオニル）フェノール（８，４ｇ、　０
．０３３モル）の溶液及びメタノール（３０ｍＪ）中の
酢酸力ＩＪ　ラム（３，５ｇＳＯ，０３３モル）を合併
し、２０分間還流した。混合物をクロロホルム（２００
ｓ＋１）で処理し、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し
、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して濾過より除いた。残
留物を四塩化炭素で再結晶して６ｇの２．３−ジクロロ
−４−アクリルオイルフェノールを得た。　ｍ、ｐ、　
１３５〜１３７℃であった。
元素分析　ＣｑＨｉＣｊ！ｇｏ意として計算。
計算値　Ｃ：　４９．８０　　Ｈ：　２．７９　１！　
：　３２．６７実測値　Ｃ：　４９．４３　　Ｈ：　２
．９４　　Ｃ１：　３２．８３工程Ｃ（２，３−ジクロ
ロ−４−アクリルオイルフェノキシ）酢酸 ２．３−ジクロロ−４−アクリルオイルフェノール（４
，８５ｇ、　０．０２２４モル）、ヨード酢酸（４，５
ｇ、０．２４モル）、炭酸カリウム（３，３３ｇ、０．
０２４モル）及びアセトン（２００ｓｊりを合併し、攪
拌し、２０時間還流した０反応混合物を冷却し、固形物
を濾過して除き水（１００１１１）に溶解し濃塩酸でｐ
Ｈ１まで酸性化した０分離した物質をクロロホルムで抽
出し、有機層を除き、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥
し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して除去した。残留物
を四塩化炭素から再結晶して２．２ｇの（２，３−ジク
ロロ−４−アクリルオイルフェノキシ）酢酸を得た。
ｍ、ｐ、１１１＝１１３℃であった。
元素分析　Ｃ＋＋ＨｓＣｊ！ｇｏｓとして計算。
計算値　Ｃ：４Ｂ、０３　　Ｈ：２．９３　　Ｃｍ！：
２５．７Ｂ実測値　Ｃ：４７．９６　　Ｈ：３．００　
　Ｃｊ！：２５．８２工程ＤＮ−（（２，３−ジクロロ
−４−アクリルオイルフェノキシ）アセチルコグリシン 〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フ
ェノキシ〕酢酸を等モル量の（２，３−ジクロロ−４−
アクリルオイルフェノキシ）酢酸に置き換えることを除
いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうことにより
Ｎ−（（２，３−ジクロロ−４−アクリルオイルフェノ
キシ）アセチルコグリシンを得た。
実施例１８ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル〕
グリシン 〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フェ
ノキシ〕酢酸を等モル量の１−　（２，３−ジクロロ−
４−（２−メチレンバレリル）フェノキシ）シクロブタ
ン−１−カルボン酸に置き換えることを除いて本質的に
実施例９に記載の反応を行なうことによりＮ−（１−（
２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル）フェ
ノキシコシクロン−１−カルボニル〕グリシンを得た。
実施例１９ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル）
　−３（＋）−アラニン 〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フ
ェノキシ〕酢酸を等モル量の１−（２゜３−ジクロロ−
４−（２−メチレンブチリル）フェノキシコシクロブタ
ン−１−カルボン酸に置き換え、そしてグリシンを等モ
ル量のＬ−アラニンに置き換えることを除いて本質的に
実施例９に記載の反応を行うことによりＮ−（１−（２
，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノ
キシコシクロブタン−１−カルボニル）　−３（＋）−
アラニンを得た。
実施例２Ｏ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ）シクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸〔２，３−ジクロロ−４−（
２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酢酸を等モル量の
１−（２゜３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸に置き換
え、グリシンを等モル量のβ−アラニンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例９に記載の反応を行なうこと
によりＮ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボ
ニル〕−３−アミノプロピオン酸を得た。
実施例２１ （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸工程Ａ４−（２，３−
ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）酪酸 ジメチルホルムアミド（２５ｏＪり中２．３−ジクロロ
−４−ホルミルフェノール（５，７３ｇ。
０．０３モル）、エチル−４−ブロモブチレート（１１
，７ｇ、　０．（Ｌ６モル）及び炭酸カリウム（８，２
８ｇ、　０．０６モル）の混合物を５０〜６０℃でｌＶ
１時間加熱した。水（５０ａｌ）を添加し、混合物をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発した
。残留物に４８ｍｊ！の４０％重亜硫酸ナトリウム及び
、１２Ｉ１１のアルコールから成る溶液を添加した。沈
殿した重亜硫酸付加化金物をアルコール及びエーテルで
洗浄した。固形物を蒸気浴で加熱している水に懸濁した
。遊離アルデヒドの油層が形成された０次いで熱水を傾
瀉し、油層をエーテルで抽出し、エーテルを蒸発した。
残留物を水酸化カリウム（２，８ｇ）、メタノール（３
０ｏＪり及び水（５曽Ｉｌ）の混合物中で８０℃に加熱
し、得られる溶液を蒸発乾燥し、残留物を水に溶解した
。酸性化すると固形物が分離した。固形物をベンゼンか
ら再結晶して２．９ｇの４−（２，３−ジクロロ−４−
ホルミルフェノキシ）酪酸を得たｍ　５−ｐ−１４７〜
１４８℃であった。
元素分析　Ｃ＋ｔＨ＋ｔＣｊ！ｇｏ４として計算計算値
　Ｃ：　４７．６７　　Ｈ：　３．６４　　Ｃｍ！　：
　２５．５９実測値　Ｃ：４７．７０　　Ｈ：３．６０
　　Ｃ１２５，６５工程Ｂ４−（２，３−ジクロロ−４
−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸ベン
ゼン中、４−　（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェ
ノキシ）酪酸（２，７ｇＳＯ，０１モル）及びｎ−ブチ
ルアミン（２，２ｇ、０．０３モル）を３時間又はもは
や水が放出されなくなるまで還流した。ベンゼンを蒸発
し、次いで酢酸（１２ａｌ）及び１−ニトロプロパン（
３，６ｇ、０．０４モル）を添加した。混合物を沸点ま
で加熱し、次いで水中に注入した０分離する黄色固形物
をエタノールから再結して４−　（２，３−ジクロロ−
４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ）酪酸を
得、驕、ｐ、　１５５〜１５６．５℃であった。
元素分析　Ｃ＋ａＨ１ｓＣ１ｚＮＯｓとして計算計算値
　Ｃ：　４８．２９　　Ｈ：　４．５０　　Ｎ　：　４
．０２実測値　Ｃ：　４８．５１　　Ｈ：　４．４２　
　Ｎ　：　４．３０実施例２２ （Ｅ）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−プロペニル）フェノキシ〕プロピオン酸 工程Ａ３−（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）プロピオン酸 ２、　３−’）クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（３８，２ｇ、０．２モル）を１０％水酸化ナトリウ
ム溶液（２００ｍｊりに溶解した。溶液を加熱して沸騰
させ、β−プロピオラクトン（１４４ｇ、２．０モル）
を溶液の沸騰を保つような速度で滴下添加した。添加の
間１０％水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性混合物に維
持するために、分割添加した。次いで溶液を冷却し酸性
化した。沈殿した物質をエーテルに溶解し、生産物を５
％重炭酸ナトリウム溶液中に抽出した。水性溶液を酸性
化すると３−（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノ
キシ）プロピオン酸が沈殿し、これを酢酸エチルから再
結晶して精製した。
工程Ｂ　　（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−７”ロベニル）フェノキシフプロピオン
酸 実施例２１、工程Ｂで使用する４−（２，３−ジクロロ
−４−ホルミルフェノキシ）酪酸を等モル量の３−　（
２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）プロピオ
ン酸に置き換えることを除いて実質的に実施例２１、工
程Ｂに記載の方法に従い、（Ｅ）−３−（２，３−ジク
ロロ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フェノキシ
フプロピオン酸を得た。
実施例２３ （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ペンテニル）フェノキシ〕酪酸実施例２１、工程Ｂ
で使用する１−ニトロプロパンを等モル量の１−二トロ
ブタンに置き換えることを除いて実質的に実施例２１、
工程Ｂに記載の方法に従い、４−　（２，３−ジクロロ
−４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フェノキシ〕酪
酸を得た。
実施例２４ （Ｅ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノ主工程ペンタン酸工程Ａ５−（２
，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）ペンタン酸 実施例２１、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレ
ートを等モル量のエチル−５−ブロモバレレートに置き
換えることを除いて実質的に実施例２１、工程Ａに記載
の方法に従い、５−（２゜３−ジクロロ−４−ホルミル
フェノキシ）ペンタン酸を得た。
工程Ｂ　　（Ｅ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシフペンタン酸 実施例２１、工程Ｂで使用する４−（２，３−ジクロロ
−４−ホルミルフェノキシ）酪酸１モル量の５−　（２
，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）ペンタン酸
に置き換えることを除いて実質的に実施例２１、工程Ｂ
に記載の方法に従い、（Ｅ）−５−（２，３−ジクロロ
−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシフペン
タン酸を得た。
実施例２５ （Ｅ）−６−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕ヘキサン酸工程Ａ６−（２
，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）ヘキサン酸 実施例２１、工程Ａで使用するエチル４−ブロモブチレ
ートを等モル量のエチル６−ブロモヘキサノエートに置
き換えることを除いて実質的に実施例２１、工程Ａに記
載の方法に従い、６−（２゜３−ジクロロ−４−ホルミ
ルフェノキシ）ヘキサン酸を得た。
工程Ｂ　　　（Ｅ）−６−（２，３−ジクロ、ロー４−
（２−ニトロ−１−ブチ二′ルフェ人キシ〕ヘキサン酸 実施例２１．工程Ｂで使用する４−（２，３−ジクロロ
−４−ホルミルフェノキシ）酪酸を等モル量の６−　（
２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）ヘキサン
酸に置き換えることを除いて実質的に実施例２１、工程
Ｂに記載の方法に従い（Ｅ）−６−（２，３−ジクロロ
−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシフヘキ
サン酸を得た。
実施例２６ （Ｅ）−１−［２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボ
ン酸 工程Ａｔ−（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキ
シ）シクロブタン−１−カルボン酸 エチル４−ブロモブチレートを等モル量のエチル−１−
ブロモシクロブタンカルボキシレートに置き換えること
を除いて実質的に実施例２１、工程Ａに記載の方法に従
い１−　（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ
）シクロブタン−１−カルボン酸を得た。
工程Ｂ　　（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−
１−カルボン酸 実施例２１、工程Ｂで使用する４−（２，３−ジクロロ
−４−ホルミルフェノキシ）酪酸を当モル量の１−（２
，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）シクロブタ
ン−１−カルボン酸に置き換えることを除いて実質的に
実施例２１、工程Ｂに記載の方法に従って（Ｅ）−１−
（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル
）−フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸を得た
。
実施例２７ （Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ペンテニル）フェノキシコシクロブタン−１−カル
ボン酸 ４−　（２，３−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）
酪酸及び１−二トロプロパンを等モル量の１−（２，３
−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）シクロブタン−
１−カルボン酸（実施例２６、工程Ａ参照）及びｌ−二
トロブタンに置き換えることを除いて実質的に実施例２
１、工程Ｂに記載の方法に従い、（Ｅ）−１−（２，３
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニル）フェ
ノキシコシクロブタン−１−カルボン酸を得た。
実施例２８ （Ｅ）　−４−（２，３−ジクロロ−４−（３−メチル
−２−二トロー１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸 実施例２１、工程Ｂで使用する１−ニトロプロパンヲ等
モル量の１−二トロー２−メチルプロパンに置き換える
ことを除いて実質的に実施例２１、工程Ｂに記載の方法
に従い、（Ｅ）　−４−［２゜３−ジクロロ−４−（３
−メチル−２−二トロー１−ブテニル）フェノキシ〕酪
酸を得た。
実施例２９ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシン （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸（２０，８９ｇ、０．
０６モル）を乾燥ベンセン（４５■ｌ）及びチオニルク
ロリド（１９，０４ｇ、０．１２モル）に溶解し混合物
を７５分間攪拌し還流した。
揮発性物質を減圧下で蒸発して除去し、（Ｅ）−４−（
２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）
フェノキシコブチリルクロリドから成る残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０■ｌ）に溶解した。
テトラヒドロフラン（５０ｏ＋４り中徽粉砕したグリシ
ン（６，０１ｇ、０．０８モル）の攪拌している懸濁液
にＥ−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フェノキシコブチリルクロリドの溶液を１
５分間に渡って滴下添加した。混合物を室温で２．２５
時間次いで還流下で１時間攪拌した。混合物を冷却し、
濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。固形物を水（
６０’ｍｌ）に懸濁し、濾過し、水で洗浄乾燥して７．
４５　ｇのＮ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４
−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ〕ブチリル
〕グリシンを得た。
実施例３Ｏ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシコブチリル）　−３（
＋）−アラニン グリシンを等モル量のし一アラニンに置き換えることを
除いて本質的に実施例２９に記載の反応を行いＮ−（（
Ｅ）　−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ）ブチリル）　−３（＋）−
アラニンを得た。
実施例３１ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシコブチリル）　−３（
＋）−ロイシン グリシンを等モル量のＳ（＋）ロイシンに置き換えるこ
とを除いて本質的に実施例２９に記載の反応を行ないＮ
−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−７’テニル）フェノキシゴブチリル）　−３（
＋）−ロイシンを得た。
実施例３２ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシゴブチリル）　　−５
（＋）　　−七リン グリシンを等モル量のＬ−セリンに置き換えることを除
いて本質的に実施例２９に記載の反応を行ないＮ−（（
Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）フェノキシ）ブチリル）　−３（＋）−七
リンを得た。
実施例３３ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−２−ブテニル）フェノキシ）ブチリル）　−Ｓ　
（−）−フェニルアラニングリシンを等モル量のし一フ
ェニルアラニンに置き換えることを除いて本質的に実施
例２９に記載の反応を行ない、Ｎ−（（Ｅ）−４−（２
，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−２−ブテニル）フ
ェノキシゴブチリル）　−３（−）−フェニルアラニン
を得た。
実施例３４ Ｎ−（（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ペンテニル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシ
ン （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フェノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−４−
（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテニ
ル）フェノキシ〕酪酸に置き換えることを除いて本質的
に実施例２９に記載の反応を行ない、Ｎ−（（Ｅ）−４
−［２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ペンテ
ニル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシンを得た。
実施例３５ Ｎ−［（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４〜（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−１−
カルボニル〕グリシン （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕酢酸ヲ等モル量の１−（２
，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フ
ェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸に置き換える
ことを除いて本質的に実施例２９に記載の反応を行ない
Ｎ−（（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−１−
カルボニル〕グリシンを得た。
実施例３６ Ｎ−（（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−７’テニル）フェノキシ〕プロピオニル〕グ
リシン （Ｅ）　−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ
−１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）
−３−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブ
テニル）フェノキシ〕プロピオン酸に置き換えることを
除いて本質的に実施例２９に記載の反応を行ないＮ−（
（Ｅ）−３−〔２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンを
得た。
実施例３７ Ｎ−（（Ｅ）−５−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシ〕ペンタノイル〕グリ
シン （Ｅ）　−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ
−１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）
−５−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブ
テニル）フェノキシ〕ペンタン酸に置き換えることを除
いて、本質的に実施例２９に記載の反応を行ないＮ−（
（Ｅ）−５−〔２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕ペンタノイル〕グリシンを
得た。
実施例３８ Ｎ−（（Ｅ）　−５−（２，３−ジクロロ−４−（２−
ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ〕ヘキサノイル〕グ
リシン （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸を等モル量の（Ｅ）−
５−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フェノキシフヘキサン酸に置き換えることを除い
て本質的に実施例２９に記載の反応を行ないＮ−（（Ｅ
）−５−〔２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−
ブテニル）フェノキシ〕ヘキサノイル〕グリシンを得た
。
実施例３９ Ｎ−（（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニ
トロ−１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−１−
カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸 （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ）酪酸を等モル量の（Ｅ）−
１−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテ
ニル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸に置
き換えそしてグリシンを等モル量のβ−アラニンに置き
換えることを除いて本質的に実施例２９に記載の反応を
行ないＮ−（（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（
２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン
−１−カルボニル〕−３−アミノプロピオン酸を得た。
実施例４０ （Ｅ）−（４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フェノ
キシ〕酢酸 工程Ａ　エチル−（４−ホルミルフェノキシ）アセテー
ト ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２ｇ。
１モル）エチルブロモアセテ−）　（１６７ｇ、１モル
）、炭酸カリウム（１３８ｇ、１モル）及びアセトン（
５００ｍｌ）を合併し、３時間攪拌し還流した０反応混
合物を砕氷（２ｋｇ）中に注入した０分離する固形物を
濾過して除き、水で洗浄し、乾燥しエタノールから再結
晶して１５７ｇの生産物を得た。　ｍ、ｐ、　４１〜４
２℃であった。
工程Ｂ　エチル−〔４−（ブチルイミノメチレン）フェ
ノキシフアセテート エチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（１０４
，１ｇ、０．５モル）、ブチルアミン（３６，６ｇ　、
、　０．５モル）及びベンゼン（４００ｍ＋１）を合併
し、ディン・スターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）水分離
器を装備したフラスコ中で還流した。１時間後、水が止
って分離した。６時間後加熱を終了し、混合物を蒸留し
た。１０８．６ｇの生産物が得られ、０．５ｎ＋Ｈｇの
圧力下で沸点は１７８〜１８１℃であった。
工Ｎ　Ｃエチル−（４−にドロー１−プロペニル）フェ
ノキシフアセテート エチル〔４−（ブチルイミノメチレン）フェノキシフア
セテート（２３，６ｇ、０．１モル）、ニトロエタン（
２６ｇ、０．３５モル）及び酢酸（７５ｍ、１”）を合
併し加熱沸騰させた。３０分間静置後、溶液を冷却し、
氷水（５００ｗｊり中へ攪拌しながら注入した。冷却す
ると分離する固形物を濾過して除き、水で洗浄し、乾燥
しエタノールから再結晶した。生産物の収得量は２２ｇ
でありｍ、ｐ。
８０〜８２℃であった。
工程Ｄ　　（Ｅ）−（４−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）フェノキシ〕酢酸 エチル（Ｅ）−（４−（２−ニトロ−１−プロペニル）
フェノキシ〕アセテ−）（１０ｇ。
０、０３７８モル）、氷酢酸（７０ｔａｌ）　、水（５
０＋ｗｌ）及び濃塩酸（２＊ｊりをフラスコに入れ、２
時間攪拌し還流した。混合物を水中で冷却し、形成する
沈殿を濾過して除き、冷エタノールで洗浄し乾燥した。
濾液を５０５ｍ！量まで：ａ縮し、冷却して更に形成す
る生産物を濾過して収得した。
合併した生産物を水及びエタノールの５０％混合物から
再結晶して（Ｅ）−（４−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）フェノキシ）酢酸を得た。
ｍ、ｐ、　１４９〜１５１℃であった。
実施例４１ （Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル
）安息香酸 工程Ａ　３−クロロ−４−ホルミル安息香酸３−クロロ
−４−ホルミルベンゾニトリル（１６，５ｇ、０．１モ
ル）を濃塩酸（６０■ｌ）と共に１６時間攪拌し、還流
した。混合物を冷却し、固形物を濾過により分離し、水
で洗浄し乾燥した。固形物を重炭酸ナトリウム水溶液で
処理し濾過した。
濾液を希塩酸で酸性化して形成する所望の生産物を濾過
により分離し、水で洗浄し、乾燥して７．２５ｇの物質
を得た。ｍ、ｐ、　２１４〜２１５℃であった。
工程Ｂ　　（Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）安息香酸 ３−クロロ−４−ホルミル安息香ｋ　（５ｇ　−。
０、０２７モル）、ブチルアミン（２ｇ、０．０２７モ
ル）及びベンゼン（７５ｍｊりを、ディン・スターク水
分離器を装備したフラスコを用いて２時間還流した。溶
媒を真空下で蒸留して除いて３−クロロ−４−（ブチル
イミノメチレン）安息香酸を得、これにニトロプロパン
（８，９ｇ、０．１モル）及び酢酸（２１ｍｌ）を添加
した。混合物を１０分間還流し、次いで氷で冷却した。
混合物を水で処理し、分離する固形物を濾過して除き、
水で洗浄して乾燥し、酢酸及び水（２：　１）の混合物
から再結晶して４．７ｇの所望の生産物を得た。ｍ、ｐ
。
１７９〜１８０℃であった。
元素分析　Ｃ１，ＨＩｏ　ＣＩ　Ｎ　Ｏａとして計算計
算値　Ｃ；５１．６８　　　Ｈ：　３．９４実測値　Ｃ
：　５１．８０　　　Ｈ：　４．００実施例４２ （Ｅ）−（２−メトキシ−４−（２〜ニトロ−１−プロ
ペニル）フェノキシ〕酢酸 工程Ａ　　（２−メトキシ−４−ホルミルフェノキシ）
酢酸 バニリン（１６，３ｇ、０．１０モル）、エチルブロモ
アセテート（２１，６ｇ、０．１２８モル）、炭酸カリ
ウム（１７，８ｇ、　０．１２８モル）及びＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＮ）を合併し、５０
〜５５℃で３５分間攪拌し加熱した。次いで１０％水酸
化ナトリウム水溶液（１００ｍＩｌ）及び水（３００ｍ
ｊ？）を添加し、混合物を蒸気浴上で１時間攪拌した。
溶液を冷却し、塩酸で酸性にした。分離する固形物を濾
過して除き、水で洗浄して乾燥し、２０．４　ｇの所望
の生産物を得た。
ｍ、ｐ、　１７７〜１７８℃であった。
工程Ｂ　　（Ｅ）−（２−メトキシ−４−（２−ニトロ
−１−プロペニル）フェノキシ〕酢（２−メトキシ−４
−ホルミルフェノキシ）酢酸（１０，５ｇ、　１０．０
５モル）、ブチルアミン（１，４，６ｇ、　０．２モル
）及びベンセンを合併し、ディン・・スターク水分離器
を装備したフラスコ中で還流した。混合物を４時間還流
し、次いでベンゼンを減圧下で蒸留して除いた。残留物
は〔２−メトキシ−４−（ブチルイミノメチレン）フェ
ノキシ〕酢酸から成り、これをニトロプロパン（１７，
８ｇ、０．２モル）及び酢酸（５０ｍｌ）で処理し、加
熱沸騰させた。３０分間静置後１．混合物を砕氷中に注
入し、塩酸で酸性にした。分離する固形物を濾過して除
き、水で洗浄し、乾燥し、水及びイソプロピルアルコー
ルの混合物から第一回目、次いでベンゼン及びヘキサン
（４：　３）の混合物から次の再結晶を行なって生産物
を得た。ｍ、ｐ、　１１６〜１１７℃であった。
元素分析　Ｃ１ｘ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏ４として計算計算
値　Ｃ：、　５５．５１　　　Ｈ：　５．３８　　Ｎ　
：　４．．９５実測値　Ｃ：　５５．８２　　　ＩＩ　
：　５．４０　　Ｎ　：　４．６６実施例４３ 体外処理の実施例は下記の通りである。
同型接合体患者から０．４７Ｊ（１バインド）の血液を
とり、無菌条件６下で４−（２，３−ジクロロ−４−（
２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸 のナトリウム塩の１ないし３ミリモル溶液で洗浄する。
この洗浄はヘモグロビンＳがヘモグロビンに結合した化
合物のナトリウム塩を持つ新しい種類に実質的に完全に
変換されるまで実行する。これは細胞を化合物のナトリ
ウム塩の１ないし３ミリモルの溶液の約４ないし６Ｉｌ
で洗浄することにより達成される。反応は血液試料の電
気泳動により監視し、これにより新しいヘモグロビン誘
導体への変換率が示される。次いで処理した細胞は実質
的にすべての過剰の及び軽度に結合した薬剤をヘモグロ
ビン及び赤血球膜から除かれるまで等張性食塩水で十分
に洗浄される。次いで処理した血液は血漿又は栄養物と
共に再構成されるか若しくは患者に直接与えられる。
溶解度アッセイ　（Ｃｓａｔアッセイ）は鐘状赤血球ヘ
モグロビン（Ｈｂｓ）の溶解度を増加する化合物の能力
を測定する。低濃度（５ミリモル）において４−　（２
，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノ
キシ〕酪酸のナトリウム塩は、ジクロロベンジルオキシ
酢酸及び、ｐ−ブロモベンジルオキシ酢酸のような他の
抗鎌状赤血球化剤より高い溶解度比を示した。溶解比が
高い程化合物の活性は高かった。クロマトグラフ分離に
より１１ｂＳ及び治療薬との間に望ましい緊密な共有結
合が起っている事実がＴａ認された。赤血球膜を横断す
る輸送試験は治療薬が赤血球膜を横断しヘモグロビンと
反応する能力があることを確認した。
化合物は二つの部位でヘモグロビンと共役結合すること
により機能し、鎌状赤血球でない新らしい種類のヘモグ
ロビンを形成すると信じられている。このことはクロフ
ィブリン酸又は他のフェノキシアルカン酸には当てはま
らない。体外的方法は実行可能であるが、経口投与のよ
うな他の薬剤投与方法を使用することもできる。現在好
ましい経口投与量は一日当り約５０■ないし２．５ｇで
ある。
実施例４４ １５０■の活　　＼を４む　Ｐ　旨カプセルカプセル当
り ４−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン　　１
５０■ブチリル）フェノキシ〕酪酸 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　４４７■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　３■カプセル（大きさ隘
０００）　　　　　　６００■４−　（２，３−ジクロ
ロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕酪酸は
隘６０の粉末にし、次いで乳糖及びステアリン酸マグネ
シウムはＮｌ１６０のふるい布を通過する粉末にし、合
併した成分を１０分間混合し次いでＮｌｌ乾燥ゼラチン
カプセルに充填した。
上記実施例の活性成分を本発明の他のいずれかの化合物
に置き換えることにより同様な乾燥充填カプセルを製造
することができる。
実施例４５ ３−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
ル）フェノキシラプロピオン酸ナトリウムの非経口用溶
液 ２５■の３−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン
ブチリル）フェノキシフプロピオン酸を３．１ｍｌの０
．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に
溶解し、最終容量を１Ｑｎｌとする。すべての原料の水
は無パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌した
。
実施例４６ ２−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
）フェノキシュー２−メチルプロピオン酸ナトリウムの
非経口用溶液 ２００■の２−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチ
レンブチリル）フェノキシュー２−メチルプロピオン酸
を３１＋／２の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量
の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を１００ｍｊ！とす
る。すべての原料の水は無パイロジエンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
実施例４７ ４−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
）フェノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用を８液 ２５０■の４−　（２，３−ジクロロ−４−（２−メチ
レンバレリル）フェノキシ〕酪酸ヲ６２＋１の０．１規
定重炭酸す）　ＩＪウム及び十分量の等張性緩衝液に溶
解し、最終容量を１００ｍ１とする。すべての原料の水
は無パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌した
。
実施例４８ １−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
）フェノキシコシクロブタン−１−カルボン酸ナトリウ
ムの非経口用溶液 ２００曙の１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレ
ンバレリル）フェノキシ）シクロブタン−１−カルボン
酸を３１ｏ＋ｊ！の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十
分量の等強性緩衝液に溶解し、最終容量を１００ｍｊ！
とする。すべての原料の水は無パイロジエンであった。
溶液を濾過により滅菌した。
実施例４９ 譲状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用１−〔２，３
−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ
コシクロブタン−１−カルボン酸ナトリウムの無菌溶液 ０、１０３　ｇの１−（２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシコシクロブタン−１−カ
ルボン酸を３３ｔａｌの０．１規定重炭酸ナトリウム及
び十分量の等強性緩衝液に溶解し、最終容量を１００ａ
＋Ｉｌとする。すべての原料の水は無パイロジエンであ
った。溶液を濾過により滅菌した。この溶液は抗議状赤
血球化剤が３ミリモルであった。
実施例５Ｏ Ｎ−（３−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシンのナトリ
ウム塩の非経口用溶液２９■のＮ−（３−（２，３−ジ
クロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕プ
ロピオニル〕グリシンを３．１ｎ＋ｊｌの０．１規定重
炭酸ナトリウム及び十分量の等強性緩衝液に溶解し、最
終容量を１０Ｉｌｌｊ！とする。すべての原料の水は無
パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例５１ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チ、リル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル
）　−３（＋）−アラニンのナトリウム塩の非経口用溶
液 ２５０■のＮ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシコシクロブタン−１−カ
ルボニル）　−３（＋）　−７ラニン（１，１６ｇ）を
３１ｍｊ！の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の
等強性緩衝液に溶解し、最終容量を、１００ｍｊ！とす
る。すべての原料の水は無パイロジエンであった。溶液
を濾過により滅菌した。
実施例５２ Ｎ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
チリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル〕
−３−アミノプロピオン酸のナトリウム塩の非経口用溶
液。
３００■のＮ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシコシクロブタン−１−カ
ルボニル〕−３−アミノプロピオン酸を６２＋＋１の０
．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等強性緩衝液に
溶解し、最終容量を１００ｓ＋１とする。すべての原料
の水は無パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌
した。
実施例５３ Ｎ−［１−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
レリル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル］
グリシンのナトリウム塩の非経口用溶液。
２００■のＮ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンバレリル）フェノキシコシクロブタン−１−カ
ルボニル〕グリシンヲ３１１Ａ１の０．１規定重炭酸ナ
トリウム及び十分量の等強性緩衝液に溶解し、最終容量
を１００ｍｊ！とする。すべての原料の水は無パイロジ
エンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例５４ 譲状赤血球貧血患者の赤血球の体外体外治療用Ｎ−（１
−（２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）
フェノキシコシクロブタン−１−カルボニル〕グリシン
のナトリウム塩の無菌溶液 １２０■のＮ−（１−（２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カ
ルボニルコグリシンを３３ｍ１の０．１規定重炭酸ナト
リウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を
１００ｍｊ！とする。すべての原料の水は無パイロジエ
ンであった。溶液を濾過により滅菌した。この溶液は抗
議状赤血球化剤が３ミリモルであった。
実施例５５ （Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシ〕酪酸ナトリウムの非経口用
溶液 ２５０■の（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２
−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシ）酪酸を３．１＋
１１の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性
緩衝液に溶解し、最終容量を１Ｏｎ＋ｊ！とする。すべ
ての原料の水は無パイロジエンであった。溶液を濾過に
より滅菌した。
実施例５６ （Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−
１−ブテニル）フェノキシコシクロブタン−１−カルボ
ン酸ナトリウムの非経口用溶を夜。
２５０■のナトリウム−（Ｅ）−１−（２゜３−ジクロ
ロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノキシコシ
クロブタン−１−カルボン酸を３１ａ１１の０．１規定
重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩街液に溶解し、
最終容量を１００ｍｊ！とする。すべての原料の水は無
パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例５７ （Ｅ）−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル
）安息香酸ナトリウムの非経口用溶液Ｉｇの（Ｅ）−３
−クロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）安息香酸
を４０１１１１の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分
量の等張性緩衝液に溶解し、最終容量を１００ｍｊ！と
する。すべての原料の水は無パイロジエンであった。溶
液を濾過により滅菌した。
実施例５８ Ｎ−（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４−（２−ニト
ロ−１−ブテニル）フェノキシコブチリルグリシンナト
リウムの非経口用溶液２ｇのＮ−（Ｅ）−４−（２，３
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノ
キシ）ブチリルグリシンを６２ｍｆの０．１規定重炭酸
ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液に溶解し最終容量
を１００ｍｊ！とする。すべての原料の水は無パイロジ
エンであった。溶液を濾過により滅菌した。
実施例５９ ナトリウムＮ−（Ｅ）−１−（２，３−ジクロロ−４−
（２−二トロー１−７’テニル）フェノキシコシクロブ
タン−１−カルボニルグリシンの非経口用溶液。
０、１０３　ｇのナトリウムＮ−（Ｅ）−１−〔２，３
−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル）フェノ
キシコシクロブタン−１−カルボニルグリシンを３１＋
ｗｌの０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性
緩衝液に溶解し、最終容量を１００ｍｊ！とする。すべ
ての原料の水は無パイロジエンであった。溶液を濾過に
より滅菌した。
実施例６０ 謙状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用（Ｅ）−４−
（２，３−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−ブテニル
）フェノキシ〕酪酸ナトリウムの無菌溶液。
１．０２９７ｇの（Ｅ）−４−（２，３−ジクロロ−４
−（２−ニトロ−１−Ｉｆニル）フェノキシ〕酪酸を３
３＋＋＋１の０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の
等張性緩衝液に溶解し、最終容量を１００１１１とする
。すべての原料の水は無パイロジエンであった。溶液を
濾過により滅菌した。この溶液は抗議状赤血球化剤が３
ミリモルであった。
実施例６１ 鎌状赤血球貧血患者の赤血球の体外治療用（Ｅ）−〔２
−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）フェ
ノキシ〕酢酸ナトリウムの無菌ン容液。
１ｇの（Ｅ）−（２−メトキシ−４−（２−ニトロ−１
−プロペニル）フェノキシ］　酢ａを３５．６ｎｊ！の
０．１規定重炭酸ナトリウム及び十分量の等張性緩衝液
に溶解し、最終容量を１００ｍ１とする。すべての原料
の水は無パイロジエンであった。溶液を濾過により滅菌
した。この溶液は抗鎌状赤血球化剤が３ミリモルであっ
た。
本発明は望ましくない鎌状赤血球貧血発症に抵抗するた
めに鎌状赤血球゛患者の治療の方法を提供するものと高
く評価される。この方法は予防的に有利に使用すること
ができる。
本発明の特別な具体例を例示の目的で記述したが、当業
者にとって添付の特許請求の範囲に定義した発明から離
れることな（多くの細部の変更をできることは明らかで
ある。
実施例６２ これらの化合物の鎌状赤血球貧血の影響を減少させる効
果を確認するために試験を行なった。
ホフリヒター（Ｈｏｆｒｉｃｈｔｅｒ）等、（ジェー・
ホフリヒター（Ｊ、　Ｈｏｆｒｉｃｈｔｅｒ）、ビー・
ディー・ロス（Ｐ、　Ｄ、　Ｒｏｓｓ）及びダブリュー
・ニー・イートン（Ｗ、　Ａ、　ＥａＬｏｎ）　、プロ
シーデインダス・オプ・ナショナル・アカデミ−・オブ
・サイエンス・オブ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　１１．　Ｓ、　Ａ）　７３巻、３０〜３５ペ
ージ、１９７６年）により開発された試験法（Ｃｓａｔ
）により化合物をアッセイした。この試験法は試験薬剤
の異なる濃度の存在下で亜ジチオン酸塩共存下における
濃縮された譲状赤血球ヘモグロビンの脱酸素を含む。次
いで試料を嫌気条件下で石英ａｐｒチューブに封入し、
超遠心分離機で約３５℃、約１５００００　ｇで約２〜
Ａ時間回転させた。この方法により重合ＨｂＳ　（譲状
赤血球ヘモグロビン）はペレット化してチューブの底に
沈殿し、上澄液（可溶性！１ｂＳ）は研究室内でシアン
メトヘモグロブリン誘導体として測定される。化合物の
活性が高い程ＨｂＳの溶解度は大きくベレットサイズは
小さい。活性は薬剤不存在下のＨｂＳ溶解度、すなわち
対照に対する一定の薬剤存在下のｕｂｓ溶解度の比率と
して表わされる。比率が高いほど薬剤の活性の度合は大
きい。
（）内の数字はＨｂＳの溶解度の増加百分率であり、数
が高いほど活性は大きい。実施例の代表的化合物の結果
を本発明化合物の典型例として第１表に示す。
芽−」−一表 １　　　　１．１１２（２６）　　１．１４５？３３）
　　１．１８８（４３）　　１．３０２（６９）２　　
　　１．０９２（２２）　　１．１１２（２７）　　１
．１５７（３７）　　１．１９６（４６）３　　　　１
．０７５（１８）　　１．１５９（３７）　　１．１９
７（４６）　　１．２１９（５１）４　　　　１．０８
０２１）　　１．１２９（３４）　　１．２００（５２
）　　１．３０８（８０）５　　　　１．０６３（１３
）　　１．０８６（１Ｂ）　　１．１２５（２６）　　
１．１６４（３５）６　　１．０８０（１９）　　１．
１２６（３０）　　１．１４７（３４）　　１．２０２
（４８）７　　　　１．０５７（１４）　　１．１２２
（３０）　　１．１０４（２６）　　１．１５６（３９
）８　　　　１．０５０（１１）　　１．０９４（２１
）　　１．１８３（４１）　　１．２３７（５３）９　
　　　１．１０９（２７）　　１．１４５（３６）　　
１．２２２（５６）　　１．３２７（８２）２１　　　
１．０３７（８）　　　１．０６３（１４）　　１．０
６９（１６）　　１．０９３（２１）４０　　　１．０
５８（１３）　　１．０８０（１９）　　１．０８０（
１９）　　１．０９７（２８）４１　　　１．０５２（
１３）　　１．１００（２６）　　１．１０６（２７）
　　１．１５０（３９）手続補正書勧式） 昭和６２年７月２４日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｖは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１はエ
    チル基、プロピル基、又はイソプロピル基である。） （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿２はＨ
    又は低級アルキル基である。） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は低
    級アルキル基である。） （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、 Ｗは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿１は（
    ＣＨ＿２）＿ｎ＿１、−Ｃ（ＣＨ＿２）＿３、ｎ＿１＝
    ２、４又は５である。）、（ｂ）▲数式、化学式、表等
    があります▼（Ｒ′＿２は Ｈ、低級アルキル基、ベンジル基、ＣＨ＿２ＯＨであり
    、Ａ＿２は（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿
    ２、−Ｃ（ＣＨ＿２）＿３−、ｎ＿２＝１ないし５であ
    り、ｘは０又は１である。） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ′＿３は
    ＨＯ−又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿３、又は−Ｃ（ＣＨ＿２
    ）＿３＿′−であり、ｎ＿３＝１ないし５、ｍは０又は
    １である。）、（ｄ）▲数式、化学式、表等があります
    ▼から選ばれ、又 ＹはＨ、Ｃｌ又はＯＣＨ＿３であり、ＺはＨ又はＣｌで
    あり、但し、 （ｉ）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼のときは
    Ｖは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ及びＺはＣｌであり、 （ｉｉ）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼のと きは、Ｒ＿２はＣ＿２Ｈ＿５の場合、Ｒ＿２＿′はＨ及
    びｘは０、ｎ＿２＝２ないし５であることを条件として
    Ｖは−Ｃ−Ｃ−Ｒ＿２、Ｙ及びＺはＣｌであり、 （ｉｉｉ）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼のと
    きは、Ｒ＿３ がＯＨの場合、ＹはＨ又はＣｌ及びｍはｌ、ｎ＿３＝４
    又は５であることを条件としてＶは▲数式、化学式、表
    等があります▼であり、 （ｉｖ）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼の時は
    Ｖは ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｙ及びＺはＣｌで
    あるこ とを条件とする。〕の化合物及び医薬的に受容し得る塩
    。 ２、式は ａ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はエチル基、プロピル基又はイソプロピ
    ル基であり、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿１−又は−
    Ｃ（ＣＨ＿２）＿３であり、ｎ＿１＝２、４又は５であ
    る。）、又は ｂ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２はＣ＿２Ｈ＿５、Ｒ＿２′はＨ、ｘは０
    の場合、ｎ＿２は２ないし５であることを条件としてＲ
    ＿２はＨ又は低級アルキル基、Ｒ＿２′はＨ、低級アル
    キル基、ベンジル基又はＣＨ＿２ＯＨＮ、Ａ＿２は（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ＿２、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｃ（ＣＨ
    ＿２）＿３、ｎ＿２は１ないし５及びｘは０又は１であ
    る。）、又はｃ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３′がＯＨの場合、ＹはＨ又はＣｌ、又ｍ
    ＝１、ｎ＿３は４又は５であることを条件として、Ｒ＿
    ３′はＨＯ又はＨＯＯＣ（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨＲ＿２′
    ＮＨ−、Ｒ＿２′はＨ、低級アルキル基、ベンジル基又
    は、−ＣＨ＿２ＯＨ、Ｒ＿３は低級アルキル基、ｘは０
    又は１、Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿３−又は▲数式
    、化学式、表等があります▼、ｎ＿３は１ないし５、又
    ＹはＨ、Ｃｌ又はＯＣＨ＿３、ＺはＨ又はＣｌ、ｍは０
    又は１である。）、又はｄ、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ である特許請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬的に
    受容し得る塩。 ３、３−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
    リル）フェノキシ〕プロピオン酸、５−〔２，３−ジク
    ロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕バレ
    リアン酸 ６−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕ヘキサン酸 １−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
    ）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化
    合物及び医薬的に受容し得る塩。 ４、Ｎ−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチ
    リル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ（＋）−アラニン Ｎ−〔〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
    ル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ （＋）−セリン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
    レリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕グリシン Ｎ−〔〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
    ル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ （−）−フェニルアラニン Ｎ−〔４−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシン Ｎ−〔３−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕−３−アミノプロピオン酸 Ｎ−〔（２，３−ジクロロ−４−アクリルオイルフェノ
    キシ）アセチル〕グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕−Ｓ（＋）−アラニンＮ−〔（２，３−ジクロロ−４
    −（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕アセチル〕−
    Ｓ （＋）−ロイシン から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化
    合物及び医薬的に受容し得る塩。 ５、ａ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿４、
    Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｂ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿５、Ｒ＿
    ３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｃ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ａ＿３は−Ｃ（ＣＨ＿２）＿３、
    Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｄ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ａ＿３は−Ｃ（ＣＨ＿２）＿３、
    Ｒ＿３はＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、Ｙ及びＺはＣｌ並
    びにｍは１。 ｅ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ、Ａ＿３は−Ｃ（
    ＣＨ＿２）＿３−、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺは
    Ｃｌ並びにｍは１。 ｆ、Ｒ＿３′はＳ（＋）−ＨＯＯＣＣＨ（ＣＨ＿３）Ｎ
    Ｈ−、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿
    ５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｇ、Ｒ＿３′はＳ（＋）−ＨＯＯＣＣＨ［ＣＨ＿２ＣＨ
    （ＣＨ＿３）＿２］ＮＨ、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿３、
    Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｈ、Ｒ＿３′はＳ（＋）−ＨＯＯＣＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ
    ）ＮＨ−、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２
    Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｉ、Ｒ＿３′はＳ（−）−ＨＯＯＣＣＨ（ＣＨ＿２Ｃ＿
    ６Ｈ＿５）ＮＨ−、Ａ＿３は（ＣＨ＿２）＿３、Ｒ＿３
    はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｊ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ−、Ａ＿３は（Ｃ
    Ｈ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、Ｙ
    及びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｋ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ−、Ａ＿３は−Ｃ
    （ＣＨ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺは
    Ｃｌ並びにｍは１。 ｌ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ、Ａ＿３は（ＣＨ
    ＿２）＿２、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ並
    びにｍは１。 ｍ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ−、Ａ＿３は（Ｃ
    Ｈ＿２）＿４、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ
    並びにｍは１。 ｎ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＮＨ−、Ａ＿３は（Ｃ
    Ｈ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及びＺはＣｌ
    並びにｍは１。 ｏ、Ｒ＿３′はＨＯＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ、Ａ＿３
    は−Ｃ（ＣＨ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５、Ｙ及
    びＺはＣｌ並びにｍは１。 ｐ、Ｒ＿３′はＯＨ、ＹはＯＣＨ＿３、ＺはＨ、Ｒ＿３
    はＣＨ＿３、Ａ＿３はＣＨ＿２及びｍは１。 ｑ、Ｒ＿３′はＯＨ、ＹはＨ、ＺはＣｌ、Ｒ＿３はＣ＿
    ２Ｈ＿５及びｍは０、 である化合物から成る群より選ばれる特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物及び医薬的に受容し得る塩。 ６、抗鎌状赤血球化剤が次の一般式 ａ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はエチル基、プロピル基又はイソププロ
    ピル基であり、Ａ′＿１は（ＣＨ＿２）＿ｎ＿′＿１、
    　−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−、又は▲数式、化学式、表等
    があります▼であり、ｎ＿１＿′は２ないし５である。 ）、又は ｂ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２はＨ又は低級アルキル基、Ｒ′＿２はＨ
    、低級アルキル基、ベンジル基又はＣＨ＿２ＯＨ、Ａ＿
    ２は（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、又
    はＣ（ＣＨ＿２）＿３、ｎ＿２は１ないし５、及びｘは
    ０又は１である。）、又は ｃ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は低級アルキル基、Ｒ＿３′はＨＯ又は
    ＨＯＯＣ（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨＲ＿２′ＮＨ−、Ｒ＿２
    ′はＨ、低級アルキル基、ベンジル基、又は−ＣＨ＿２
    ＯＨ、ｘは０又は１、Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿３
    −又は−（ＣＨ＿２）＿３、ｎ＿３は１ないし５、及び
    ＹはＨ、Ｃｌ又はＯＣＨ＿３、ＺはＨ又はＣｌ、ｍは０
    又は１である。）、又は ｄ、▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる化合物及びその医薬的に受容し得る塩であ
    り、医薬的担体と無毒の治療的活性量の該抗鎌状赤血球
    化剤とから成る抗鎌状赤血球化医薬組成物。 ７、抗鎌状赤血球化剤が ３−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕プロピオン酸 ４−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕酪酸 ５−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕バレリアン酸 ６−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕ヘキサン酸 ２−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸 １−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル
    ）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 １−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
    ）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボン酸 ４−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバレリル
    ）フェノキシ〕酪酸 から選ばれ、医薬的担体と無毒の治療的活性量の該抗議
    状赤血球化剤とから成る特許請求の範囲第６項記載の抗
    鎌状赤血球化医薬組成物。 ８、抗議状赤血球化剤が Ｎ−〔〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
    ル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ （＋）−アラニン Ｎ−〔〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
    ル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ （＋）−セリン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕シクロブタン−１−カルボニル〕
    グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンバ
    レリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕グリシン Ｎ−〔〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリ
    ル）フェノキシ〕アセチル〕−Ｓ （−）−フェニルアラニン Ｎ−〔４−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕ブチリル〕グリシン Ｎ−〔３−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕プロピオニル〕グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕−３−アミノプロピオン酸 Ｎ−〔（２，３−ジクロロ−４−アクリルオイルフェノ
    キシ）アセチル〕グリシン Ｎ−〔１−〔２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブ
    チリル）フェノキシ〕−シクロブタン−１−カルボニル
    〕−Ｓ（＋）−アラニンＮ−〔〔２，３−ジクロロ−４
    −（２−メチレンブチリル）フェノキシ〕アセチル〕−
    Ｓ （＋）−ロイシン から選ばれ、医薬的担体と無毒の治療的活性量の該抗鎌
    状赤血球化剤とから成る特許請求の範囲第６項記載の抗
    鎌状赤血球化医薬組成物。 ９、抗鎌状赤血球化剤は ａ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ｙ及びＺはＨ、Ａ＿３はＣＨ＿２
    、Ｒ＿３はＣＨ＿３、並びにｍは１。 ｂ、Ｒ＿３′はＯＨ、Ｙ及びＺはＣｌ、Ａ＿３は（ＣＨ
    ＿２）＿３、Ｒ＿３はＣ＿２Ｈ＿５並びにｍは１。 から選ばれ、医薬的担体と無毒の治療的活性量の該抗鎌
    状赤血球化剤とから成る特許請求の範囲第６項記載の抗
    鎌状赤血球化医薬組成物。
JP62081315A 1986-04-04 1987-04-03 鎌状赤血球貧血の治療に有用な化合物 Expired - Lifetime JPH072675B2 (ja)

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US06/848,078 US4731473A (en) 1986-04-04 1986-04-04 Compounds useful in treating sickle cell anemia
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