SE462076B - Antitoemoerkomposition innehaallande diltiazem och ett antitoemoermedel som utvaeljs bland vincristin och doxorubicin, samt anvaendning av diltiazem foer framstaellning av ett antitumoermedel med potentierad verkan - Google Patents

Description

10 15 462 D76 '2 tumörmedel, som omfattar såsom aktiv beståndsdel diltiazem eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

En annan avsikt med föreliggande uppfinning är att tillhan- dahålla en antitumörkomposition, som omfattar såsom aktiv beståndsdel diltiazem eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och ett antitumörmedel. En ytterliga- re avsikt med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en metod för att behandla tumörer genom att administrera dil- tiazem eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med ett konventionellt antitumörmedel åt ett varmblodigt djur, som lider av olika tumörer. Dessa och andra avsikter ooh fördelar med föreliggande uppfinning kommer att vara uppenbara för faokmannen från följande beskrivning.

Medlet enligt föreliggande uppfinning för att öka antitumör- verkan hos ett antitumörmedel omfattar såsom den aktiva be- ståndsdelen diltiazem eller ett farmaoeutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Medlet enligt föreliggande uppfin- ning kan öka känsligheten hos inte endast tumöroeller, som inte har något motstånd mot antitumörmedel, s.k. jungfruliga celler, men även tumöroeller med motstånd mot antitumörmed- len. Följaktligen kan, när detta medel användes_tillsammans med ett antitumörmedel, tillväxten av tumöroellerna nästan fullständigt hämmas oavsett om huruvida tumörcellen har mot- stånd mot antitumörmedlet eller inte. Dvs. när att antitumör- medel användes ensamt, förblir tumöroeller med motstånd mot medlet vanligen vid liv ooh växter igen för att resultera i ett återfall av tumöroelltillväxten. När emellertid diltiazem användes tillsammans med antitumörmedlet visar tumöroellerna med motstånd mot antitumörmedlet höggradigt ökad känslighet mot antitumörmedlet och dess motstånd försvinner, vilket re- sulterar i en effektiv hämning av tumöroelltillväxten och följaktligen i fullständigt tumörbotemedel och förhindrande av återfall.

Dessutom användes antitumörmedlen vanligen i en maximal dos för att vänta den högsta terapeutiska verkan, men dosen av antitumörmedlet kan minskas genom att använda det tillsam- mans med medlet enligt föreliggande uppfinning på grund av att 10 15 20 25 30 35 '3 462 076 medlet enligt föreliggande uppfinning kan öka känsligheten hos tumörceller mot antitumörmedlet. där sålunda antitumörmedletl användes tillsammans med medlet enligt föreliggande uppfin- kan det uppvisa den önskade antitumörverkan i en lägre I ett experiment under användning av ning, dos med mindre toxicitet.

P388 leukemiceller med motstånd mot vincristin måste till vin- cristin, när vincristin användes ensamt, administreras i en dos av 60 ng/ml för att visa 50 X hämning av tumörcellerna, men å andra sidan, när vincristin användes tillsammans med diltiazem (hydroklorid) i en koncentration av 35 FM eller 100 PM, kan det visa 50 % hämning av de resistenta cellerna i en koncentration av vincristin av 1 ng/ml eller mindre. I ett experiment under användning av P388 leukemiceller med motstånd mot doxorubicin, måste doxorubicin, när doxorubicin användes ensamt, administreras i en dos av 592 ng/ml för att visa 50-procentig hämning av tumörcellerna, men å andra sidan, när doxorubicin användes tillsammans med diltiazem av 100 pfl, kan den visa 50 X hämning av cellerna i en koncentration av ca 30 ng/ml.

Den aktiva föreningen, diltiazem, kan användas i form av en fri bas eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Det farmaceutiskt godtagbara syraadditionssaltet omfattar organiska syrasalter, såsom acetat, oxalat, malonat, tartrat, citrat, laktat eller aspartat, och oorganiska syrasalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat eller perklorat.

Diltiazem eller ett syraadditionssalt därav kan användas tillsammans med olika antitumörmedel, t.ex. antimetaboliska antitumörmedel, såsom metotrexat, 6-merkaptopurin, 5-fluoro- uracil, Ft207 Ädvs. 1-(2-tetrahydrofuryl)-S-fluorouracil], cytosinarabinosid eller cyklocytisin; antitumörantibiotika, såsom mitomycin C, bleomycin, aklacinomycin A, daunorubicin, doxorubicin, kromomycin A , 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin eller aktinomycin D; antitumörväxtalkaloider, såsom vin- cristin, vinblastin eller vindesin; och podofyllotoxinderi- vat, såsom 4'-demetylepipodofyllotoxin-B-D-etyliden-glukosid bland vilka daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, 10 15 20 25 462 076 -4 4'-O-tetrahydropyranyladriamyoin, vindesin, 4'-demetylepipodo- fyllotoxin-B-D-etyliden-glukosid och aklacinomyoin A är spe- ciellt lämpliga att använda tillsammans med medlet enligt föreliggande uppfinning.

Dosen av diltiazem eller ett syraadditionssalt därav kan va- riera enligt administreringsvägarna, patienternas ålder. sjukdomens allvarlighet och även slagen av antitumörmedel som användes samtidigt, men år vanligen inom området 1 mg/kg till 20 mg/kg, lämpligen 5 mg/kg till 15 mg/kg, per dag.

Dosen av antitumörmedlet som skall användas tillsammans med diltiazem eller ett syraadditionssalt därav är inte kritisk men är inom vanligt använt område, dvs. inom området av 10 pg till 30 mg, lämpligen 0,005 till 20 mg, mera lämpligt 0,01 till 10 mg, speciellt 0,01 till 3 mg. Exempelvis ad- ministreras metotrexat oralt eller intravenöst i en dos av oa 0,05 till 0,3 mg/kg; 6-merkaptopurin administreras oralt eller intravenöst i en dos av ca 2,5 mg/kg; 5-fluorouracil och Ft 205 administreras i en dos av oa 5 till 20 mg/kg pà intra- venös väg och ca 2-5 mg/kg eller respektive ca 5-30 mg/kg på oral väg; oytosinarabinosid eller oyklocytisin administreras intravenöst i en dos av ca 0,8 till 1,6 mg/kg eller respekti- ve oa 8-20 mg/kg; mitomyoin C, bleomyoiner eller kromomyoin A administreras intravenöst i en dos av oa 0,02 till 0,05 mg/kg, ca 0,2 till 0,4 mg/kg eller respektive ca 0,005 till 0,02 mg/kg; aktinomyoin D administreras intravenöst i en dos av oa 10 pg/kg; daunorubioin eller doxorubicin administreras intravenöst i en dos av ca 0,2 till 3 mg/kg; och vinoristin och vinblastin administreras i-en dos av 0,01 till 0,2 mg/kg.

Sålunda är diltiazem eller ett farmaoeutiskt godtagbart syra- additionssalt användbart för metoden att behandla eller för- hindra olika elakartade tumörer genom att administrera det tillsammans med ett konventionellt antitumörmedel åt ett varmblodigt djur, inklusive människa, som lider av elakartade tumörer. 10 15 20 25 30 35 -5 462 076 Diltlazem eller ett syraadditionssalt därav och antitumör- medlsz kan adnlnistreras pa vilket sätt som helst och i vil- , ken form som helst för farmaceutiska preparat. Exempelvis kan bada medlen administreras pà orala ooh parenterala vägar. De kan administreras i form av ett kombinerat preparat eller separat. I den senare formen, dvs. när de administreras sepa- rat, kan de användas i samma doseringsform eller i olika do- seringsformer. Exempelvis kan i nägra slag av antitumörmedel bade diltiazem eller ett syraadditionssalt därav ooh anti- tumörmedlet administreras oralt, eller antitumörmedlet kan administreras parenteralt och diltiazem eller ett syraaddi- tionssalt därav kan administreras oralt. Antitumörmedlet administreras vanligen intermittent eller kontinuerligt var- vid man tar i beaktande deras verkan och toxicitet, och i vilket fall kan medlet enligt föreliggande uppfinning upp- visa ökningen av antitumörverkan hos antitumörmedlet.

Diltiazem eller ett syraadditionssalt därav och antitumör- medlen kan användas i form av konventionella preparat i blandning med konventionell farmaoeutiskt godtagbar bärare eller spädningsmedel. Den farmaceutiskt godtagbara bäraren eller spädningsmedlet för preparaten av diltiazem eller ett syraadditionssalt och för de orala preparaten av antitumör- medlen omfattar exempelvis bindemedel (t.ex. sirap, arabiskt gummi, gelatin, sorbitol, dragant, polyvinylpyrrolidon, eto.), utdrygningsmedel (t.ex. laktos, saokaros, majsstärkelse, kaliumfosfat, sorbitol, glyoin, eto.), smörjmedel (t.ex. mag- nesiumstearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid, etc.), sönderdelningsmedel (t.ex. potatisstärkelse, eto.), vätmedel (tlex. natriumlaurylsulfat, eto.). Preparaten omfattar kon- tionella farmaoeutiska preparat såsom tabletter, piller, pulver, kapslar och korn.

För parenteral administrering kan de användas i form av in- jektion eller droppinfusion i blandning med destillerat vatten för injektion, fysiologisk saltlösning eller vatten- haltig glukoslösning, eller i form av suspension, dispersion eller emulsion i blandning med glyoerol, propylenglykol, enkel sirap, etanol, feta oljor, etylenglykol, sorbitol eller 10 462 076 '6 liknande.

I det farmaceutiska preparatet av diltiazem eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, som skall använ- das för att öka antitumörverkan av ett antitumörmedel, inför- livas diltiazemet eller ett syraadditionssalt därav i en mängd av 10 till 120 mg, ringsenhet. I preparatet av diltiazem eller ett farmaceutiskt lämpligen 20 till 100 mg, i en dose- godtagbart syraadditionssalt därav och ett antitumörmedel, dvs. en antitumörkomposition, införlivas till diltiazem eller ett syraadditionssalt därav i en mängd av 10 till 120 mg, lämpligen 20 till 100 mg, och antitumörmedlet är införlivat i en mängd av 3 fg till 30 mg, lämpligt 0,003 till 3 mg, lämpligen 0,005 till 15 mg, mera i en doseringsenhet.

Medlet för att öka den terapeutiska verkan av ett antitumör- medel enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla olika elakartade tumörer, när det användes tillsam- mans med olika antitumörmedel. Tillämpliga tumörer, som beror pä det använda antitumörmedlen, är exempelvis Hodgkins sjuk- dom, retikulosarkom, akut leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, multipelmyelom, deciduocêllulär sarkom, Hilms tumör, neuroblastom, rabdomyosarkom, karcinoma planoepiteliale, lungcancer, bröstcancer, äggstockscancer, livmodercancer, magcancer, grovtarmscancer, levercancer, buk- spottskörtelcancer, hudcancer, cancer i urinbläsan eller liknande.

Diltiazem eller ett syraadditionssalt därav kan öka verkan av olika antitumörmedel på tumörceller med motstånd mot medlen och är även verksamma för att minska dosen av antitumörmed- len i bada fallen av resistenta och icke-resistenta tumör- celler, och kan följaktligen mildra toxiciteten och sido- verkningarna hos antitumörmedlet vid administrering av det till patienter. Dessutom kan diltiazem enligt föreliggande uppfinning öka antitumörverkan hos antitumörmedel även på tumörceller med tvärmotstand mot medlen, och följaktligen kan antitumörmedlet användas utan hänsyn till tvärmotständet hos tumörceller mot antitumörmedlen sä länge som det administre- 10 15 20 25 30 35 7 462 076 ras till patienter tillsammans ed diltiazem. Föreliggande uppfinning belyses genom följande exempel men skall inte betraktas att vara begränsad därtill.

Exempel A och B är konkreta utföringsexempel på framställning av anti-tumörkompositionen.

Exempel A Diltiazem-hydroklorid (50 g) löses i destillerat vatten för injektion (1000 ml) vid rumstemperatur och lösningen filtreras aseptiskt. Därefter fylles lösningen (1 ml) i en 5 ml ampull och ampullen förseglas under upphettning för att framställa injektioner A.

Vincristinsulfat (1 g) och natriumklorid (90 g) löses i de- stillerat vatten för injektion (1000 ml) vid rumstemperatur och blandningen filtreras aseptiskt. Därefter fylles lösningen (10 ml) i en 10 ml ampull och ampullen förseglas under upp- hettning för framställning av injektioner B.

Vardera en av de sålunda framställda injektionerna A och B användes såsom en doseringsenhet.

Exempel B Diltiazem-hydroklorid (50 g) löses i destillerat vatten för injektion (1000 ml) vid rumstemperatur och lösningen filtreras aseptiskt. Därefter fyllas lösningen (1 ml) i en 5 ml ampull och ampullen förseglas under upphettning för framställning av injektioner A.

Doxorubicin-hydroklorid (10 g) löses i destillerat vatten för injektion (1000 ml) vid rumstemperatur och lösningen filtreras aseptiskt. Därefter fylles lösningen (10 ml) i en 10 ml ampull och ampullen förseglas under upphettning för framställning av injektioner B.

Vardera en av sålunda erhållna injektioner A och B användes såsom en doseringsenhet. 462 076 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 1 Verkningar på P388 leukemiceller med motstånd mot vincristin: Ett medium (2 ml) innehållande P388 leukemiceller (3,0 x 104) med motstånd mot vincristin (hädanefter hänförd till såsom "vcR"> odlas vid 31°c 1 en van atmosfär, koldioxidgas, som innehåller 5 % i ett odlingsrör. Efter odling i 24 h sâttes en lösning av diltiazemhydroklorid och VCR i en fysiologisk salt- lösning till odlingslösningen och blandningen odlas ytterli- gare.

Såsom en kontroll upprepas ovanstående förfarande med undan- tag av att VCR ensam sättes till odlingslösningen.

Efter odling i 48 h räknas antalet celler i odlingslösningen på en Coulter-räknare. Den tillväxthåmmande verkan mâtes genom att avsätta koncentrationen av medel och tillväxtförhållande avläsa koncentrationen av medel (ICSO) vid vilken tillväxten behandlade med (1) VCR ensamt, diltiazem (10 FH), (3) kombination av VCR och diltiazem (35 FH) och (4) kombination av VCR och diltiazem (100 PM). šššflßšL--ê P388 leukemioeller: CDF1 honmöss, som väger 20-23 g (en grupp: 5 möss), ympas intraperitonealt med en utspädd askitesvätska innehållande vck-resistenta Pass 1eukemiae11er (1 x 106). separat fram- ställes två lösningar av VCR och diltiazemhydroklorid i 0,9-procentig vattenhaltig saltlösning och blandas. Bland- ningen administreras intraperitonealt till mössen i en dos av 0,01 ml/g kroppsvikt under 10 dagar efter ympning av leukemi- cellerna. 10 462 076 De antitumörökande verkningarna utvärderas genom förhållan- dena: T/C och T/V uttryckta genom följande ekvivationer: Hedelöverlevnadsdag hos C < II behandlad grupp Medelöverlevnadsdag hos Medelöverlevnadsdag hos både antitumörmedel och obehandlad grupp grupp behandlad med diltiazem Medelöverlevnadsdag hos VCR ensam Resultaten visas i tabell 1. grupp behandlad med x 100 x 100 462 076 ____ _Ië9šll-l---____ _-______-____-- ______ _fi9m¿ni§§s2zat _2921 bnti§ymë2:§5an9§_x@:5§n___I VCR Diltiazem överlevnadstid T/C T/V (lug/kg) HCI (dag) (X) (X) __________ .$m9¿B9l_________ ______________________________ ___: _________ _: __________________ ___? ________ _lQQ _____ _:____ ___: ________ _l99 ___________ _9_é ________ _lQá _____ _:_____ .___: __________________ _ 1 _________ -Så ____ _lQQ____ .___éQ _________ __ 1_2_ __ 104 _111 ___ 30 ___§9 _________________ ___§ _________ _1Zl____ _í§Q____ __1Q_Q ____________ ___,=___1_.§ _________ _1911 ____ _g1§____f ___________ _13â___________-__ __-___2_________ll2_-____i2§____ ---- -I------_.___.....__.. __..'..._.1§......_....-,_....2§..__.. _ÉQQ____ -__éQ __________________ _ Z ________ _12! _____ _l3§____ 100 _-_§9- __-______-__ --__l 5 ________ _l3é _____ _l§§____ __iQQ______________ ____Q_9 1§3__ 139 ___ ___________ __1._2_5.__ §___ 132 '132____ .-__: __________ __ Q 199 19Q____ .___éQ _________________ _ 2 ________ _1§Q ____ _112____ 200 ___§Q __________________ _ Z ________ _1§Q ____ _2i2____ __lQQ __________________ _ Z ________ _1š2 ____ _23Z____ __ § 135 __ _ 2 149 137 10 11 462 076 EXEHPEL 3 Antitumörökande verkan hos möss ympade med ADM-resistenta P388 leukemiceller: CFD1 honmöss vägande 20-23 g (en grupp: 5 möss) ympas intra- peritonealt med en utspâdd askitesvâtska innehållande P3B8 leukemioeller (1 x 105) med motstånd mot doxorubicin (hädan- efter hänförd till såsom "ADM"). Separat framställes två lösningar av ADM och diltiazemhydroklorid i 0,9-prooentig vattenhaltig saltlösning och blandas. Mössen behandlas på samma sätt som beskrivits i exempel 2 och den antitumör- ökande verkan av diltiazem åt ADM utvärderas likaledes.

Resultaten visas i tabell 2. 12 I§9sl¿_2 T ___ Administrerat medel Antitumör-ökande verkan VCR Diltiacem överlevnadstid T/C T/V (mg/kg) HC1 (dag) (X) (X) (mg/kg) - - 12,6 + 0,5 100 - - . 125 13,0 + 0 103 - - 13,0 + 0,8 108 100 80 16,2 + 2,4 129 119 0,5 -- --- ---- -- --- ---------------- -- 100 15,2 i 0,4 121 112 125 15,6 i 0,8 124 115 - 14,8 3 0,7 117 100 1,0 80 15,8 + 0,4 125 107 100 16,0 1 0,6 127 108 125 17,6 i 1,7 140 119 - 14,6 I 1,2 116 100 80 16,2 + 1,2 129 111 E 1,5 -- ----- -- -- § 100 16,2 1 0,7 129 111 ; 125 17,3 + 1,8 141 , 121 inn-__ ..._-_ ___ -ÖI- l- i 13 462 076 šššflfšL--é Antitumörökande verkningar av diltiazem i resistenta och icke-resistenta tumörceller: Pa samma sätt som beskrivits i exempel 1 med undantag av att P388 leukemiceller med inte något motstånd eller motstånd mot VCR och ADM och humanleukemioeller K562 användes såsom tumör- celler och VCR, ADM användes ensamma eller med diltiazem- hydroklorid såsom medel, mätes koncentrationen av medlen för 50 % tillväxthâmning likaledes.

Resultaten visas i tabell 3 (vad beträffar data för ADM) och 10respektive tabell 4 (vad beträffar data för VCR). Såsom visas i dessa tabeller ökas antitumörverkan hos medlen med diltiazem oavsett huruvida tumöroellerna är icke-resistenta eller resis- tenta. , __________________ __ -___ __ ________________ __ Diltiazem í P388 P3B8/ADM zium ----------- --- --------------------------------- --- ICSO (ng/ml) ökande IC50 (ng/ml) ökande verkan verkan 0 10,0 3 2,1 1 592 1 76.8 1 10 7,7 1 3,6 1,3 133 1 18,6 4,5 35 6,9 1 0,7 1,4 53,7 1 3,1 11,0 100 6,0 i 0,4 1,7 30,7_i 4,1 19,3 __ _ __- ------ --4 14 462 076 I§ggl¿_g (ökande verkningar på VCR) Diltiazem P388 P388/VCR ___- ------------------------------------------ _.- ICSO (ng/ml) ökande IC50 (ng/ml) ökande verkan verkan 0 1,88 + 0,13 1 29,7 + 2,87 1 10 1,43 + 0,12 1,3 3,07 + 0,09 9,7 35 0,56 + 0,06 3,4 1,03 + 0,06 28,8 100 0,45 + 0,02 4,2 0,55 + 0,17 54,0 Diltiazem K562 K562/VCR Crn) _- --~- - I -- IC50 (ng/ml) ökande IC50 (ng/ml) ökande verkan 6 verkan D 2,33 + 0,24 1 200 + 16,3 1 10 1,52 + 0,09 1,5 23 + 2,16 8,7 35 1,00 + 0,17 2,3 4,1 + 0,36 48,8 100 0,69 + 0,10 3,4 2,57 + 0,41 77,8 šššflšši--â ântitumörökande verkan av diltiazem i fasta tunöroeller: Antitumörökande verkningar av diltiazen till VCR utvärderas i B16 melanomatunöroellinjer (B16 blandning, F10 , P1 , BZ och BL-6), och kolon 26 tunöroellinjer (C26 blandning, NL-33, N-1, N-5 och KL-2).

Experiment utföres på samma sätt som beskrives i exempel 2, vari tumörcellerna odlas i 24 h och därefter behandlas med medlen, odlingen göres i 72 h och IC50nfites likaledes.

Resultaten visas i tabell 5. .m 462 076 15 mms wmfiwcmcmn comaswm H am :mv Hflfiu Eønmwufifiw zuo mu> www .ñEø~mHpHHw >m :wxHm> mwcmxm :mv Høuæumn Hox%H>U emmcwowu> H UH Q wmë wmfiucmcmn :mama Hmm mow| >m Hwwcmfifimzpwm Hm wmH:@Hmm Eocfl Howwwflm :oo .mu> >w ^HE\wEv mov|omoH Hm cmflfimnmu H Honmmww H* ~<.@U ^w.HU ñm“~_v fiN.@v ^q.,_U «Q.o H NH._ mH.Q H H@.N m~.o H «o.N HH.@ H HH.m mH.o H @m.P mm ñm. ~o,Q H H«.~ m<.o H æH.m @m.@ H @@.< H.@ H _.@_ om.O H m@.~ o_ HQ.HV HQ._V ^o._V _^o__v ^o._v H.@ H o._P H.Q H w.m_ H.~ H H.mN @.N H w_mH @.~ H w.H_ O ~-A¥ m-z H-z HH-4z m=Hfl@=@H@ QNU ñzxv *HQHHQUHwEBH om COHOM Ewnmflufififi ^~.HU HH.mU ^w.~_v Hm.«v ^_.N. w,.o H w@._ w~.o H ~@.H __.Q H H@.@ N_.° H H@._ _m.Q H _~“. oo. ñm.Nv ^m..v ^~.«v Hm.~U ~m__. mH.o H NH.N @H.o H HH.H @~.o H HQ.N _@.o H O.H Q H HH., OH ~@._, ~o._v H@._u Ho._v ^@._v N.Q H @.m q@.@.H mH.m æ.m H @.w @.o H «.H Hw.o H @.N Q @-Am Nm Hm o_» w=H=@=mH@ @_m HEL. *nmfifimu mEo=mHoE|o~m Emwmflufifim H HH@@mH 16 462 076 10 15 20 25 30 5lini§5_§s§ë_1 Patienten var en man (36 år gammal), som hade subjektiva symptomer av lymfadenom vid vänstra armhålan och diagnosti- serades såsom Hodgkins sjukdom (nodulär skleros) genom biopsi och kom sedan in på ett sjukhus. Han underkastades HOPP-terapi (jf. Ann. intern. Med., Z§, 881-895, 1970) såsom kliniskt steg Illa (jf. Cancer Research, vol. 31 (1971), 1860-1861).

Dvs. på första dagen injicerades intravenöst vincristinsulfat (1,4 mg/m ) och kvävesenap (6 mg/m2) och dessutom administre- rades oralt åt patienten prokarbazinhydriklorid (100 mg/m2) och prednison (40 mg/m2), varvid prokarbazinhydroklorid och prednison administrerades varje dag och fortsattes med i 14 dagar, och varvid vincristinsulfat och kvävesenap administre- Från 14:de dag till 28:de dag administrerades inte något läkemedel. rades på den första dagen och 8:de dagen i samma dos.

Ovanstående behandlingscykel upprepades i ca 6 månader (to- talt ó cykler) men någon minskning av lymfadenom observerades inte. Cirka en månad efter ovanstående MOPP-terapi administre- rades diltiazemhydroklorid (90 mg) åt patienten förutom HOPP- terapin.

Såsom ett resultat minskades temporärt anmärkningsvärt lymfa- denom. Fastän lymfadenom igen förstorades efter ca en månad minskades den genom administrering av diltiazem (180 mg per dag, vilket var delat och administrerades i tre gånger per dag) i 4 dagar.

Under behandlingen observerades inte någon sidoverkan. 5linish_§e_§_2 Patienten var en kvinna (36 år gammal), som först visade ök- ning av leukocyter (9200/fl) vid 6 veckors havandeskap och diagnostiserades såsom en kronisk myeloplast genom detalje- rad inspektion. Hon administrerades först med busulfan (1,4- butandiol-dimetansulfonat) under ca ett år. Därefter visade hon symptomer på höger genikularartralgi, pyrexi, ökning av Splenom och ökning av leukocyter, som tvivelaktigt var Blastic 17 462 076 kris; och följaktligen kom hon in pà sjukhus. I sjukhuset ad- minstrerades hon vincristin (1 mg per vecka) och predonisolon (60 mg per dag). Såsom ett resultat àtervanns temporärt anta- let leukocyter och splenom men även efter tredje administre- ringen av vincristin (1 mg per vecka), ökade fortfarande anta- let leukocyter och splenom och följaktligen adminístrerades diltiazem-hydroklorid i en dos av 180 mg per dag, som var de- lad och administrerades i tre gånger per dag, under 4 dagar förutom administreringen av vincristin (1 mg/vecka). Såsom ett resultat förbättrades båda symtomerna anmärkningsvärt och ver- kan fortsatte under ca 2 veckor.

Under behandlingen observerades inte någon sidoverkan.

Claims (2)

462 18 076 PATENTKRAV

1. Antitumörkomposition, k ä n n e t e c k n a d där- av, att den omfattar d-3-acetoxi-cis-2,3-dihydro-5-C2-(dime- tylamino)etylJ-2-(p-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4C5H)-on eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och ett antitumörmedel, som utväljes från vincristin och doxorubi- cin, och varvid d-3-acetoxi-cis-2,3-dihydro-5-E2-(dimety1- amino)etyll-2-Cp-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4C5H)-on eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav införli- vas i en mängd från 10 till 120 mg och varvid antitumörmedlet införlivas i en mängd från 3 pg till 30 mg tillsammans med bensotiazepinderivatet eller separat i en doseringsenhet.

2. Användning av d-3-acetoxi-cis-2,3-dihydro-5-[2-Cdime- tylamino)etylJ-2-(p-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on eller ett farmaoeutiskt godtagbart syraadditionssalt därav för framställning av en beredning för att öka den potentiella te- rapeutiska verkan av ett antitumörmedel, som utväljes från vincristin och doxorubicin.