ES2242286T3 - Compuestos de sulfuro de arsenico exentos de oxido de arsenico para el tratamiento de canceres hematologicos. - Google Patents
Compuestos de sulfuro de arsenico exentos de oxido de arsenico para el tratamiento de canceres hematologicos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de sulfuro de arsénico, conteniendo dicho compuesto trióxido de arsénico en menos del 0, 15%, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar un cáncer hematológico en un mamífero, en el que el cáncer hematológico se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia no linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promeliocítica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico, anemia refractaria con exceso de blastocitos (RAEB) y RAEB en transformación a leucemia (RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
Description
Compuestos de sulfuro de arsénico exentos de
óxido de arsénico para el tratamiento de cánceres
hematológicos.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de sulfuro de arsénico, que contiene menos que el 0,15% de
trióxido de arsénico, en la preparación de composiciones
farmacéuticas para tratar cánceres hematológicos, en el que el
cáncer hematológico se selecciona entre el grupo constituido por
leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de
células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia no
linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia
promieloblástica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia
eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia
mielocítica crónica, síndrome mielodisplásico, anemia refractaria
con exceso de blastocitos (RAEB) y RAEB en transformación a leucemia
(RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica
(CMML). La presente invención permite el uso de métodos para tratar
los cánceres hematológicos usando un compuesto de sulfuro de
arsénico, que contiene trióxido de arsénico en menos del 0,15%.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido
normal determinado, la invasión de tejidos adyacentes por parte de
estas células anormales, y la diseminación linfática o por
transmisión hemática de las células malignas hacia nódulos
linfáticos regionales y hacia sitios alejados (metástasis). Los
datos clínicos y estudios de biología molecular indican que el
cáncer es un proceso multietapa que comienza con cambios
preneoplásicos menores, que en determinadas condiciones pueden
progresar hacia una neoplasia.
El término leucemia hace referencia a neoplasmas
malignos de los tejidos hematopoyéticos. La transformación en una
enfermedad maligna típicamente tiene lugar en una célula individual
a través de dos o más etapas, con posterior proliferación y
expansión clonal. En algunas leucemias, se han identificado
traslocaciones cromosómicas específicas con una morfología celular
leucémica consistente y con características clínicas especiales (p.
ej., traslocaciones de 9 y 22 en la leucemia mielocítica crónica, y
de 15 y 17 en la leucemia promielocítica). Las leucemias agudas
corresponden predominantemente poblaciones de células no
diferenciadas, y las leucemias crónicas corresponden a formas
celulares más maduras.
Las leucemias agudas se dividen en los tipos
linfoblástico (ALL) y no linfoblástico (ANLL o AML). Se pueden
subdividir también por su aspecto morfológico y citoquímico
conforme a la clasificación
Francesa-Americana-Británica (FAB) o
conforme a su tipo y grado de diferenciación. El uso de anticuerpos
monoclonales específicos de células B, específicos de células T y
específicos de antígenos mieloides es de mucha ayuda para la
clasificación. La ALL es predominantemente una enfermedad infantil
cuyo diagnóstico se establece por los hallazgos de laboratorio y el
estudio de la médula ósea. La ANLL o AML se presenta en todas las
edades y es la leucemia aguda más común entre adultos; es la forma
normalmente asociada con la irradiación como agente causante.
Uno de los tipos de las leucemias agudas, la
leucemia promielocítica aguda (APL) está asociada con la
traslocación t(15;17), la cual genera una proteína de
fusión PML/RAR\alpha entre PML, un supresor del crecimiento
localizado sobre cuerpos asociados con la matriz nuclear, y
RAR\alpha, un receptor nuclear para el ácido retinoico (RA). Se
propuso que PML/RAR\alpha bloqueaba la diferenciación mieloide a
través de la inhibición de la respuesta de receptores nucleares,
igual que hace un mutante dominante RAR\alpha negativo. Además,
en células APL, PML/RAR\alpha desplaza a PML y a otros antígenos
de los cuerpos nucleares (NB) (del inglés, " Nuclear
Bodies") dispuestos sobre las formaciones
microparticuladas nucleares, produciendo probablemente la pérdida
de las funciones de PML y/o NB. El diagnóstico de la leucemia
promielocítica aguda (APL) viene indicado sobre todo por la
característica morfológica de las células APL en sangre y médula
ósea. Una traslocación cromosómica t(15;17) es también
típica de la APL y se demuestra mediante técnicas de bandeo o de
hibridación in situ con uso de fluorescencia (FISH). La
traslocación puede ser descubierta con frecuencia en pacientes con
APL, especialmente antes de la remisión completa. La reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) de la médula del paciente exhibe
también el mRNA de PML/RAR\alpha. De manera adicional,
determinados marcadores inmunológicos, tales como CD33+, CD13+,
CD9+, CD34- y HLA-DR-, están presentes en la médula
ósea de manera predominante.
Las leucemias crónicas se ha descrito que son
linfocíticas (CLL) o mielocíticas (CML). La CLL se caracteriza por
la aparición de linfocitos maduros en sangre, médula ósea y órganos
linfoides. La característica distintiva de la CLL es una
linfocitosis absoluta y mantenida (> 5.000/\mul) y un aumento
de linfocitos en la médula ósea. La mayoría de los pacientes con
CLL presentan también expansión clonal de linfocitos con
características de células B. La CLL es una enfermedad de personas
ancianas. En la CML (leucemia mielocítica crónica o leucemia
mieloide crónica), el rasgo característico es la predominancia de
células granulocíticas de todos los estadios de diferenciación en
sangre, médula ósea, hígado, bazo y otros órganos. En el paciente
asintomático sometido a diagnóstico el recuento total de WBC
normalmente es de aproximadamente 200.000/\mul, pero puede
alcanzar 1.000.000/\mul. La CML es relativamente fácil de
diagnosticar debido a la presencia del cromosoma Philadelphia.
Con una incidencia de 59.000 casos al año, los
linfomas malignos representan colectivamente la sexta causa más
común de cáncer en los Estados Unidos. Constituyen un grupo
heterogéneo de trastornos; aproximadamente el 15% de los pacientes
con linfomas malignos presenta la enfermedad de Hodgkin, y el resto
presenta uno de los linfomas de tipo no Hodgkin. La etiología,
epidemiología, patología, rasgos clínicos, evaluación y
estadificación diagnósticas, tratamiento y atención de linfomas se
encuentran descritos en Malignant Lymphomas, cuyo contenido
se incorpora aquí como referencia. La CML ha sido clasificada
conforme a su evolución clínica, en CML de alto grado, de grado
intermedio o de bajo grado. De manera alternativa, la CML ha sido
clasificada conforme al fenotipado inmunológico, como de células T,
de células B o por aberraciones (cromosómicas) citogenéticas. Los
cambios histopatológicos y los cambios morfológicos son muy
importantes en la clasificación de la CML. De acuerdo con el actual
sistema de clasificación, los linfomas de tipo no hodgkiniano se
subdividen también en linfomas foliculares, en linfomas foliculares
y de células pequeñas hendidas, y foliculares, linfoma de mezcla de
linfoma de células pequeñas hendidas y de linfoma de células
grandes, linfoma linfocítico de células pequeñas, linfoma de células
del manto, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfomas
monocitoides de células B, linfoma folicular de células grandes,
linfoma difuso de células pequeñas hendidas, linfoma difuso mezcla
de linfoma de células pequeñas hendidas y de células grandes,
linfoma difuso de células grandes, linfoma inmunoblástico, linfoma
de células B del timo, linfoma difuso de células pequeñas no
hendidas, linfoma linfoblástico, linfoma de células T de sangre
periférica, linfoma anaplásico de células grandes y linfomas de
tipo no hodgkiniano en el síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida.
La misma naturaleza de cáncer hematopoyético
precisa del uso de una quimioterapia sistémica como modalidad de
tratamiento primario. Los fármacos seleccionados conforme a las
sensibilidades de las leucemias y linfomas específicos normalmente
se administran en combinación. Se puede usar la radioterapia como
tratamiento complementario para tratar acumulaciones locales de
células leucémicas. La cirugía raramente está indicada como
modalidad de tratamiento primario, pero se puede utilizar en el
tratamiento de algunas complicaciones. El trasplante de médula ósea
de un hermano/a HLA-compatible está a veces
indicado.
Desde hace mucho tiempo se ha considerado al
arsénico como un veneno y un fármaco a la vez tanto en la práctica
de la medicina occidental como de la medicina china. En las
postrimerías del siglo diecinueve, el arsénico se usó
frecuentemente en intentos de tratar enfermedades de la sangre en el
Oeste. En 1978 se publicó que el tratamiento de un paciente
leucémico con disolución de Fowler (una disolución que contiene
arsenito de potasio, valencia +5) disminuyó notablemente el
recuento de glóbulos blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med.
Sci, Enero de 1878, 81-84). Otros intereses en
el uso de la disolución de Fowler como agente paliativo para tratar
la leucemia mielógena crónica (CML) fueron descritos por Forkner y
Scott en 1931 (J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97) y
posteriormente confirmados por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann.
Intern. Med., 9, 1488-1502). Sin embargo, aunque
el componente(s) químico activo de la disolución de Fowler
no se determinó, su toxicidad fue totalmente reconocida. La
disolución de Fowler se administró estrictamente en forma de
composición oral, y se dio a los pacientes leucémicos en forma de
disolución hasta que el nivel de glóbulos blancos hubo bajado a un
nivel aceptable, o hasta que los efectos secundarios (tales como
queratosis dérmicas e hiperpigmentación) se hubieron manifestado,
aunque los pacientes disfrutaron de diversos períodos de remisión.
En la década de 1960, la disolución de Fowler se usó aún
ocasionalmente en tentativas para tratar la CML, aunque la mayoría
de los pacientes con CML fueron tratados con otros agentes
quimioterapéuticos, tales como busulfano y/o radioterapia
(Monfardini y col., Cancer, 1973,
31:492-501). El documento JP
51-88.620 describe un procedimiento que implica la
trituración y oxidación de Fe, As y FeS, agitación en agua, reposo,
y recogida del sobrenadante resultante que contiene iones ferrosos,
arsénicos y sulfato, seguido de filtración. El documento JP
51-88.620 describe también que el producto del
procedimiento anterior puede curar enfermedades cancerosas de
estómago, duodeno, útero, pulmón, páncreas, etc.; y que es efectiva
en el tratamiento de la diabetes mellitus, enfermedades cardíacas,
hipertensión, asma, neuralgias, reumatismos, etc.
Paradójicamente, uno de los efectos de la
exposición a arsénico que desde hace más tiempo se reconoce, ya sea
la fuente medioambiental o medicinal, es el cáncer de piel
(Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39:352; Neubau,
1947, Br. J. Cancer, 1:192). Hubo incluso datos
epidemiológicos que sugerían que el uso de la disolución de Fowler
durante largos períodos de tiempo podría conducir a una incidencia
aumentada de cáncer en localizaciones internas (Cuzick y col.,
Br. J. Cancer, 1982, 45:904-911; Kaspar y
col., J. Am. Med. Assoc., 1984,
252:3407-3408). La carciogenicidad del arsénico se
ha demostrado desde entonces mediante el hecho de que el arsénico
es capaz de inducir aberraciones cromosómicas, amplificación
génica, intercambios entre cromátidas hermanas y transformación
celular. (Véase, p. ej., Lee y col., 1988, Science,
241:79-81; y Germolec y col., Toxicol. Applied
Pharmacol., 1996, 141:308-318). En un
escrutinio en masa de cáncer en las minas de rejalgar y estaño, se
encontraron determinadas características epidemiológicas en lesiones
precancerosas de cáncer de pulmón (Wang, Chung Hua Chung Liu Tsa
Chih, 1989, 11(3):207-210). Pershagen y
Bjorklund, Cancer Lett., 1985,
27(1):99-104) demostraron que el arseniato
de calcio es tumorigénico, aunque la evidencia no fue concluyente
en el caso del trisulfuro de arsénico. (Véase también Yamamoto y
col., Int. J. Cancer, 1987,
40(2):220-223). El documento
EPA/600/8-91/061
(OHEA-C-073-005)
informa que el arsénico y compuestos inorgánicos de arsénico, que
incluyen entre otros disulfuro de arsénico y trisulfuro de arsénico,
son carcinógenos para seres humanos. También describe que "debido
a que los compuestos de arsénico son químicamente convertibles en
la forma(s) carcinogénica tanto in vitro como in
vivo, y que no se conoce la especie exacta de arsénico
inorgánico que es directamente carcinogénica en seres humanos,
todos los compuestos inorgánicos de arsénico anteriores tienen el
mismo interés". Debido al conocido efecto carcinogénico del
arsénico, su único uso terapéutico en seres humanos en la medicina
occidental actual es en el tratamiento de enfermedades tropicales,
tal como la tripanosomiasis africana, (el melarsoprol, compuesto
orgánico arsenical; Véase Goodman y Gilman, The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 88,
1659-1662), 1997).
En medicina china tradicional, la pasta de ácido
arsenioso o de trióxido de arsénico se ha usado para tratar
enfermedades de la médula dentaria, psoriasis, sífilis y reumatosis
(Chen y col., 1995, en Manual of Clinical Drugs, Shanghai,
China, Instituto de Ciencias y de Tecnología de Shanghai, pág. 830).
En la década de 1970, el trióxido de arsénico se había aplicado
experimentalmente para tratar la leucemia promielocítica aguda
(APL) en China (comentado por Mervis, 1996, Science,
273:578). La eficacia clínica del trióxido de arsénico recientemente
se ha reinvestigado en 14 de 15 pacientes con APL refractaria,
caso en el que se publicó que el uso de una dosis intravenosa de 10
mg/día durante 4-9 semanas producía la remisión
morfológica completa sin la supresión en médula ósea asociada (Shen
y col., 1997, Blood, 89:3354-3360). Se ha
demostrado también que el trióxido de arsénico induce apoptosis
(muerte celular programada) in vitro en células NB4, una
línea celular de APL, y que la apoptosis estaba aparentemente
asociada con una regulación por disminución del oncogen
bcl-2, y con la redistribución intracelular de la
proteína quimérica PML/RAR\alpha que son exclusivas de las células
APL (Chen y col., 1996, Blood,
88:1052-1061); Andre y col., 1996, Exp. Cell
Res. 229:253-260). Se ha publicado que la
actividad biológica del arsénico es debida a la capacidad que tiene
el arsénico para dirigir a la fracción nucleoplásmica de PML hacia
los cuerpos nucleares para su degradación (Zhu y col., 1997,
Proc. Natl. Acad. Sci., 94:3978-3983).
El rejalgar (Xiong-Huang), un
cristal mineralizado que contiene principalmente disulfuro de
arsénico, ha sido popular en China durante cientos de años como
fármaco de la medicina tradicional y para proteger del maligno entre
personas incultas. El documento CN 1.133.725 describe que un
emplasto de uso externo, que se prepara a partir de 26 materiales
medicinales chinos, que incluyen entre otros rejalgar, se puede
usar en el tratamiento de cáncer de hígado. El documento CN
1.131.037 describe que un anticarcinógeno nuevo, adecuado para curar
carcinosis por exposición, se puede preparar a partir de 26
materiales medicinales chinos, que incluyen entre otros rejalgar.
El documento CN 1.122.700 describe que un polvo medicinal que
comprende garcinia, rejalgar, incienso, mirra, artemisa, rupestris,
colofonia, nuez vomitiva y alumbre, se puede usar para tratar la
mastosis, úlcera producida por tuberculosis mamaria y tumores. El
documento CN 1.119.113 describe que una cápsula de un compuesto que
comprende 24 materiales de la medicina china, que incluye entre
otros rejalgar, se puede utilizar para prevenir y tratar diferentes
tipos de cáncer. El documento CN 1.081.104 describe que un
emplasto, que se produce a partir de diversos materiales de la
medicina china, que incluyen entre otros oropimente rojo (material
similar al rejalgar, posee un efecto analgésico duradero,
especialmente para el dolor fulgurante debido a un cáncer. El
documento CN 1.061.908 describe que una composición producida a
partir de arsénico blanco, alumbre, rejalgar y mirra se puede usar
para tratar el cáncer. El documento GB 2 226 494 describe
composiciones que comprenden hierbas que contienen clorofila y
rejalgar para el tratamiento de pacientes con cáncer que son
irradiados simultáneamente con rayos UV o rayos X, o que son
tratados simultáneamente con radioisótopos.
Aunque el rejalgar se ha utilizado como uno de
los componentes que forman una composición que ha sido declarada
útil en el tratamiento o prevención de diferentes formas de cáncer,
el rejalgar solo nunca ha sido sugerido ni utilizado para tratar el
cáncer, especialmente leucemias o linfomas. Es más, el compuesto
sulfuro de arsénico, ya sea solo o en combinación, nunca se ha
sugerido ni usado para tratar ninguna forma de cáncer, incluyendo
leucemias o linfomas. Al contrario, existe una preocupación en el
campo de la medicina de que el rejalgar, o determinados compuestos
de sulfuro de arsénico, tales como el disulfuro de arsénico o el
trisulfuro de arsénico, son carcinógenos
humanos.
humanos.
Qi y Bi, Chung Yao Tung Pao, 1983,
8(5):21, describen un método para extraer el As_{2}O_{3}
de una mena de rejalgar usando una disolución de HCl al 1%. Yuan y
col., Chung Yao Tung Pao, 1988,
13(8):17-21, describen que el tratamiento de
una mena de rejalgar con HCl o vinagre, puede reducir el contenido
en As_{2}O_{3} de la mena de rejalgar. Yuan y col., Chung
Yao Tung Pao, 1988, 13(8):17-21, también
describen que además de As_{4}S_{4} y As_{2}O_{3}, el
rejalgar contiene más de otros 10 elementos traza, y ya que la
eficacia del rejalgar depende de todos estos elementos traza, es un
problema que el lavado de rejalgar con HCl extraerá la mayor parte
de estos elementos traza. Zhang y col., Zhongguo Zhongyao
Zaahi, 1995, 20(9):537 describe que el tratamiento de
una mena de rejalgar con yogourt (leche ácida) puede disminuir la
toxicidad del rajalgar.
Existe una gran necesidad de tratamientos
efectivos del cáncer, en particular del cáncer hematológico. Además,
existe una gran necesidad de agentes anticancerosos activos por vía
oral. La presente invención se dirige a éstas y a otras necesidades
de la técnica.
A pesar de las publicaciones concernientes a los
riesgos asociados con la administración del compuesto sulfuro de
arsénico a pacientes, el solicitante ha descubierto de manera
sorprendente que determinados compuestos de sulfuro de arsénico
poseen una amplia aplicabilidad en el tratamiento de diferentes
tipos de cánceres, en particular, de cánceres hematológicos que
incluyen leucemias y linfomas. El compuesto sulfuro de arsénico se
puede usar de manera segura y efectiva en mamíferos.
De acuerdo con esto, la invención trata sobre el
uso de un compuesto de sulfuro de arsénico, conteniendo dicho
compuesto trióxido de arsénico en menos del 0,25%, en la
preparación de una composición farmacéutica para tratar un cáncer
hematológico en un mamífero, en el que el cáncer hematológico se
selecciona entre el grupo que consiste en leucemia linfoblástica
aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia
linfoblástica aguda de células T, leucemia no linfoblástica aguda,
leucemia mieloblástica aguda, leucemia promeliocítica aguda,
leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda,
leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielocítica crónica,
síndrome mielodisplásico, anemia refractaria con exceso de
blastocitos (RAEB) y RAEB en transformación a leucemia
(RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica
(CMML).
La invención que aquí se describe abarca el uso
del compuesto sulfuro de arsénico con el fin de aliviar, reducir,
aminorar, o prevenir los cánceres hematológicos; o con el fin de
situar o mantener en un estado de remisión de síntomas clínicos o
de marcadores diagnósticos asociados con los cánceres hematológicos
mencionados.
La presente invención posibilita la preparación
de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de cánceres
hematológicos que comprende el compuesto de sulfuro de arsénico,
preferiblemente junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida de la
invención, la composición es adecuada para administración oral,
comprendiendo el compuesto de sulfuro de arsénico y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable en un comprimido, cápsula o
en otra forma de dosis unitaria única. En otra realización, la
invención posibilita la preparación de composiciones adecuadas para
administración tópica, transdérmica o parenteral. La invención
también posibilita el uso de pautas terapéuticas específicas, de
composiciones farmacéuticas y de kits.
La invención posibilita además el uso de un
método para tratar cánceres hematológicos, que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva y no letal
de un compuesto de sulfuro de arsénico o de rejalgar, que contiene
trióxido de arsénico en menos del 0,15%, preferiblemente con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, a un ser humano
necesitado de ese tratamiento.
La invención también posibilita el uso de una
terapia combinada para tratar los cánceres hematológicos,
especialmente los cánceres que son refractarios a otras formas de
tratamiento. Así, el compuesto de sulfuro de arsénico puede
utilizarse solo o en combinación con otros agentes terapéuticos
conocidos (que incluyen agentes quimioterapéuticos,
radioprotectores y radioterapéuticos), o con técnicas para mejorar
la calidad de vida del paciente o para tratar los cánceres
hematológicos. El compuesto de sulfuro de arsénico se puede usar
antes, durante o después de la administración de uno o más de los
agentes quimioterapéuticos conocidos. Además, el compuesto de
sulfuro de arsénico se puede usar antes, durante o después de un
tratamiento de radiación.
Por último, se describe un procedimiento para
producir un disulfuro de arsénico (As_{4}S_{4}) que se encuentra
sustancialmente libre de trióxido de arsénico
(As_{2}O_{3}).
Composiciones particulares de la invención y sus
usos se describen en las secciones y subsecciones que vienen a
continuación.
La Fig. 1 es una gráfica que muestra el cambio de
los recuentos de hemoglobina y plaquetas en el estudio de casos 1
(tratamiento de un paciente con APL recién diagnosticada usando
disulfuro de arsénico).
La Fig. 2 es una gráfica que muestra el cambio de
los recuentos de blastocitos y de glóbulos blancos en el estudio de
casos 1 (tratamiento de un paciente con APL recién diagnosticada
usando disulfuro de arsénico).
La Fig. 3 es una gráfica que muestra el cambio de
los recuentos de hemoglobina y plaquetas en el estudio de casos 2
(tratamiento de un paciente con APL en fase recidivante, usando
disulfuro de arsénico).
La Fig. 4 es una gráfica que muestra el cambio de
los recuentos de blastocitos y de glóbulos blancos en el estudio de
casos 2 (tratamiento de un paciente con APL en fase recidivante,
usando disulfuro de arsénico).
En el presente documento se describen compuestos,
composiciones y métodos para el tratamiento de cánceres
hematológicos.
La presente invención posibilita la preparación
de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de los
cánceres hematológicos mencionados, que comprende el compuesto de
sulfuro de arsénico según se ha definido, preferiblemente con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una
realización preferida la invención abarca la preparación de una
composición adecuada para administración oral, que comprende uno o
más compuestos de sulfuro de arsénico, y preferiblemente un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable en un comprimido,
cápsula o en otra forma de dosis unitaria única.
Esta invención también posibilita la realización
de un método para tratar cánceres hematológicos, en un mamífero que
incluye a seres humanos, que comprende administrar a un sujeto
necesitado de ese tratamiento, una cantidad terapéuticamente
efectiva y no letal de uno o más de los compuestos de sulfuro de
arsénico, tales como disulfuro de arsénico o trisulfuro de
arsénico, preferiblemente con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La invención también posibilita el uso de una
terapia combinada para tratar los cánceres hematológicos,
especialmente los cánceres que son refractarios a otras formas de
tratamiento.
Por último, se describe un procedimiento para
producir un disulfuro de arsénico (As_{4}S_{4}) que se encuentra
sustancialmente libre de trióxido de arsénico
(As_{2}O_{3}).
Para una mayor claridad de la descripción, y no a
modo de limitación, la descripción detallada de la invención se
subdivide en las subsecciones que vienen a continuación.
Según aquí se utiliza, "compuesto de sulfuro de
arsénico" se refiere, en una forma farmacéuticamente aceptable, a
un compuesto que comprende tanto arsénico como azufre. La invención
abarca todas las especies farmacéuticamente activas de sulfuro de
arsénico, independientemente de si esas especies son moléculas
orgánicas o inorgánicas, sus sales o sus disoluciones, o sus
mezclas. La expresión "compuesto de sulfuro de arsénico"
también abarca versiones hidratadas, tales como disoluciones
acuosas, productos hidrolizados o productos ionizados de estos
compuestos; y estos compuestos pueden contener diferente número de
moléculas de agua unidas. Cualquier compuesto(s) de sulfuro
de arsénico, usado solo o en combinación con otros compuestos, que
es capaz de aliviar, reducir, aminorar, prevenir, o de situar y
mantener en un estado de remisión de síntomas clínicos o de
marcadores diagnósticos asociados con los cánceres hematológicos,
que incluyen leucemias o linfomas, se puede utilizar en la presente
invención.
Los ejemplos de un "compuesto de sulfuro de
arsénico" incluyen, pero no se limitan a ellos, compuestos con
las fórmulas moleculares de (As_{n}S_{m})_{x}, en las
que m, n y x son los mismos números enteros o son números enteros
diferentes y alternos. Los ejemplos de esos compuestos incluyen,
pero no se limitan a ellos, disulfuro de arsénico (As_{4}S_{4}),
pentasulfuro de arsénico (AS_{2}S_{5}) y trisulfuro de arsénico
(As_{2}S_{3}). En determinadas referencias, el disulfuro de
arsénico, sulfuro de arsénico o tetrasulfuro de tetraarsénico (TATS)
se usan indistintamente con la denominación de As_{4}S_{4}. Por
coherencia, solamente "disulfuro de arsénico" se usará aquí en
la presente solicitud con la denominación de As_{4}S_{4}. El
disulfuro de arsénico (As_{4}S_{4}) se puede preparar a partir
de rejalgar conforme a los procedimientos descritos en el apartado
5.4. Como alternativa, el As_{4}S_{4} se puede preparar conforme
a los procedimientos que se enseñan en Gmelin's Arsenic (8ª
edición), 17:417-422 (1952), que se enseñan en
Schenk in Handbook of Preparative Inorganic Chemistry 1:603
(G. Brauer, redactor, Academic Press, Nueva York, 2ª
edición, 1963). El pentasulfuro de arsénico (As_{2}S_{5}) se
puede preparar conforme a los procedimientos que se ensañan en
Schenk in Handbook of Preparative Inorganic Chemistry 1:603
(G. Brauer, redactor, Academic Press, Nueva York, 2ª edición,
1963). El trisulfuro de arsénico (As_{2}S_{3}) se puede
preparar conforme a los procedimientos que se ensañan en Gmelin's
Arsenic (8ª edición), 17:422-433 (1952).
La presente invención proporciona el uso de una
composición farmacéutica en la preparación de un medicamento para
tratar los cánceres hematológicos mencionados, que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto de sulfuro de arsénico, que
contiene trióxido de arsénico en menos del 0,15%, y preferiblemente
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una
realización preferida, la invención proporciona el uso de una
composición adecuada para administración oral, que comprende uno o
más compuestos de sulfuro de arsénico que contienen trióxido de
arsénico en menos del 0,15%, y preferiblemente un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable en un comprimido, cápsula o
en otra forma de dosis unitaria única.
En una realización específica, el compuesto de
sulfuro de arsénico se selecciona entre el grupo que consiste en
As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5} y
As_{4}S_{4}. Preferiblemente, el compuesto de sulfuro de
arsénico es As_{4}S_{4}. Más preferiblemente, el
As_{4}S_{4} se produce conforme a los métodos descritos en el
apartado 5.4. También se pueden usar mezclas de estos
compuestos.
En otra realización específica, la cantidad del
compuesto de sulfuro de arsénico, p. ej. As_{4}S_{4}, es desde
aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 2 g por forma de
dosificación unitaria.
En todavía otra realización específica, el
compuesto de sulfuro de arsénico está presente en una cantidad
basada en el peso, en relación con la del excipiente
farmacéuticamente aceptable, en proporciones aproximadamente
iguales. Preferiblemente, el compuesto de sulfuro de arsénico es
As_{4}S_{4} y el vehículo farmacéuticamente aceptable es
seman platycladi.
La presente invención, posibilita además una
composición farmacéutica útil para tratar cánceres hematológicos en
un ser humano, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto
de sulfuro de arsénico, y preferiblemente un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y que comprende además una cantidad
efectiva de un agente terapéutico, que incluye, pero que no se
limita a ellos, compuestos de mostaza, mostaza nitrogenada,
clorambucilo, melfalano, ciclofosfamida, busulfano,
6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
citarabina, arabinósido de citosina,
5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato,
vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido,
dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,
mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino,
fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina,
VM-26 (vumon), interferones y ácido
todo-trans-retinoico.
La presente invención proporciona el uso de una
composición farmacéutica en la preparación de un medicamento para
tratar los cánceres hematológicos mencionados, en un ser humano,
que comprende una cantidad efectiva de rejalgar, que contiene
trióxido de arsénico en menos del 0,15%, y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Conforme a la presente invención, los compuestos
de sulfuro de arsénico y sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables se pueden formular para administración oral o
parenteral.
En el caso de la administración oral, la
preparación farmacéutica puede también estar en forma líquida, por
ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se puede presentar
en forma de un fármaco para reconstituir con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Esas preparaciones líquidas se pueden
preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de
sorbitol, derivados celulósicos o grasas hidrogenadas comestibles);
agentes emulsificantes (p. ej., lecitina, o acacia); vehículos no
acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres grasos, o aceites
vegetales fraccionados); y conservantes (p, ej.,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico). Las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma,
por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparadas por medios
convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales
como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado,
poli(vinilpirrolidona) o
hidroxipropil-metilcelulosa); sustancias de relleno
(p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o
hidrógeno-fosfato de calcio); lubrificantes (p.
ej., estearato de magnesio, talco o sílice); agentes disgregantes
(p. ej., almidón de patata o glicolato de sodio y de almidón); o
agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos
pueden estar recubiertos por medio de métodos muy conocidos en la
técnica.
Para la administración por inhalación, los
compuestos para usar conforme a la presente invención se suministran
convenientemente en forma de una presentación de pulverizador en
aerosol en envases presurizados o en forma de nebulizador, con el
uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación se puede determinar disponiendo una válvula para
suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos, por
ejemplo, de gelatina, para usar en un inhalador o en un insuflador,
se pueden formular conteniendo un polvo mixto del compuesto y una
base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para
administración parenteral mediante inyección, p. ej., mediante una
inyección de bolo o mediante infusión continua. Las formulaciones
para inyección se pueden presentar en forma de dosificaciones
unitarias, p. ej., en ampollas o en envases multidosis, con un
agente conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas
tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones, en vehículos
oleosos o acuosos, y pueden contener agentes favorecedores de la
formulación tales como agentes de suspensión, agentes
estabilizantes y/o agentes dispersantes. De manera alternativa, el
componente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir
con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos u
otros disolventes, antes de su uso.
La invención también posibilita la preparación de
kits para llevar a cabo las pautas terapéuticas de la
invención, comprendiendo tales kits en uno o más envases,
cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de sulfuro
de arsénico en una forma farmacéuticamente aceptable. El compuesto
de sulfuro de arsénico contenido en un vial de un kit de la
invención puede estar en forma de una disolución farmacéuticamente
aceptable, p. ej., en combinación con disolución salina estéril,
disolución de dextrosa, o una disolución tamponada, o en otros
fluidos estériles farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, el
complejo se puede encontrar liofilizado o desecado; en este caso, el
kit también comprende de manera opcional en un envase una
disolución farmacéuticamente aceptable (p. ej., disolución salina,
disolución de dextrosa, etc.), preferiblemente estéril, para
reconstituir el complejo y formar una disolución para fines de
inyección.
En otra realización, un kit comprende
además una aguja o jeringa, preferiblemente envasadas en una forma
estéril, para inyectar el complejo, y/o una almohadilla empaquetada
con alcohol. Se incluyen opcionalmente instrucciones para la
administración de los compuestos de sulfuro de arsénico por parte
del médico o por parte del paciente.
La magnitud de una dosis terapéutica de un
compuesto de arsénico en el tratamiento agudo o crónico de un
cáncer, incluyendo leucemia o linfoma, variará con la gravedad de
la afección que va a ser tratada y con la vía de administración. La
dosis, y quizá la frecuencia de la dosis, variará también de acuerdo
con la edad, peso corporal, estado y respuesta del paciente
individual. Por ejemplo, los intervalos de dosis diaria total de
disulfuro de arsénico para los estados aquí descritos, son
generalmente desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 2
g, administrados en dosis fraccionadas, administradas por vía
parenteral u oral o tópica.
Los niveles de sangre convenientes se deben
mantener mediante infusión continua de un compuesto de sulfuro de
arsénico, de la manera determinada por los niveles de plasma. Debe
destacarse que el médico que atiende al paciente sabría cómo y
cuando finalizar, interrumpir o ajustar el tratamiento a una
dosificación más baja, debido a la toxicidad, o a disfunciones en
médula ósea, hígado o riñón. Y a la inversa, el médico que atiende
al paciente sabrá también cómo y cuando ajustar el tratamiento a
niveles más altos si la respuestas clínica no es adecuada (efectos
secundarios tóxicos excluyentes).
De nuevo, cualquier vía de administración
adecuada puede utilizarse para administrar al paciente una
dosificación efectiva de un compuesto de sulfuro de arsénico. Por
ejemplo, se pueden emplear las vías oral, transdérmica,
iontoforética, parenteral (subcutánea, intramuscular, intratecal y
vías similares). Las formas de dosificación incluyen comprimidos,
tabletas, sellos, dispersiones, suspensiones, disoluciones,
cápsulas, parches y formas de dosificación similares.
(Véase, Remington's Pharmaceutical
Sciences).
En el uso práctico, el compuesto de sulfuro de
arsénico se puede mezclar como componente activo en mixtura íntima
con un vehículo o excipiente farmacéutico conforme a las técnicas
convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El
vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para la administración, p. ej., oral
o parenteral (incluyendo comprimidos, cápsulas, polvos, inyecciones
intravenosas o infusiones). En la preparación de las composiciones
de forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales, p. ej., agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y
medios farmacéuticos similares; en el caso de preparaciones líquidas
orales, p. ej., suspensiones, disoluciones, elixires, liposomas y
aerosoles; almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes favorecedores de la granulación, lubrificantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y agentes similares en el caso de
preparaciones sólidas orales, p. ej., polvos, cápsulas y
comprimidos. En la preparación de las composiciones para una forma
de dosificación parenteral, tal como inyección intravenosa o
infusión, se pueden emplear medios farmacéuticos similares, p, ej.,
agua, glicoles, aceites, tampones, azúcares, conservantes,
liposomas, y medios farmacéuticos similares conocidos por los
expertos en la técnica. Ejemplos de esas composiciones parenterales
incluyen, peor no se limitan a ellas, Dextrosa al 5% p/v, disolución
salina normal y otras disoluciones. La dosis total del compuesto
sulfuro de arsénico se puede administrar en un vial de un fluido
intravenoso, p. ej., variando desde aproximadamente 2 ml hasta
aproximadamente 2.000 ml. El volumen del fluido utilizado en la
dilución variará conforma a la dosis total administrada.
La expresión "método para tratar cánceres
hematológicos" según aquí se utiliza significa que la enfermedad
y los síntomas asociados con el cáncer se alivian, reducen,
aminoran, previenen, se sitúan en un estado de remisión, se
mantienen en un estado de remisión. Por ejemplo, cuando el cáncer
que ha de ser tratado es leucemia, los métodos de tratamiento de le
invención pueden disminuir el recuento de glóbulos blancos o reducir
la linfocitosis en un ser humano en tratamiento.
En una de las realizaciones, la presente
invención posibilita un método para tratar los cánceres
hematológicos en un mamífero, que comprende administrar a dicho
mamífero, necesitado de ese tratamiento, una cantidad efectiva del
compuesto de sulfuro de arsénico y preferiblemente una vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la presente invención
posibilita un método para tratar los cánceres hematológicos en un
ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano, necesitado
de ese tratamiento, una cantidad efectiva de las composiciones
farmacéuticas descritas en el apartado 5.2.
Ejemplos de cánceres hematológicos que pueden ser
tratados con los presentes métodos son leucemia linfoblástica aguda
(ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia
linfoblástica aguda de células T, leucemia no linfoblástica aguda
(ANLL), leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica
aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica
aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielocítica
crónica (CML), síndrome mielodisplásico (MDS) tal como la anemia
refractaria con exceso de blastocitos (RAEB) y RAEB en
transformación a leucemia (RAEB-T), y leucemia
mielomonocítica crónica (CMML). Preferiblemente, el cáncer
hematológico que ha de ser tratado es la leucemia promileocítica
aguda (APL) y leucemia linfocítica crónica (CLL).
En una realización específica, el compuesto de
sulfuro de arsénico se selecciona entre el grupo que consiste en
As_{2}S_{2}, As_{2}O_{3}, As_{2}S_{5} y As_{4}O_{4}.
Preferiblemente, el compuesto de sulfuro de arsénico es
As_{4}S_{4}. Más preferiblemente, As_{4}S_{4} se produce
conforme a los métodos descritos en el apartado 5.4.
La presente invención también posibilita un
método para tratar a un ser humano al que se le acaba de
diagnosticar, o que está en fase recidivante de, una leucemia
promielocítica aguda (APL) o una leucemia mielocítica crónica
(CML), que comprende: a) administrar a dicho ser humano una cantidad
efectiva del compuesto de sulfuro de arsénico, varias veces durante
un primer período de tiempo; y b) administrar a dicho ser humano
una cantidad efectiva del compuesto de sulfuro de arsénico, un
número reducido de veces durante un segundo período de tiempo, en
el que la suma del primer período y del segundo período no excede
de 100 días. En una de las realizaciones específicas, el compuesto
de sulfuro de arsénico, p. ej., As_{4}S_{4}, se administra 4
veces al día durante el primer período de tiempo. En otra
realización específica, el compuesto de sulfuro de arsénico, p. ej.,
As_{4}S_{4}, se administra 3-4 veces al día
durante el segundo período de tiempo.
La presente invención posibilita además un método
para mantener a un ser humano en fase de remisión completa de una
leucemia promielocítica aguda (APL) o de una leucemia mielocítica
crónica (CML), que comprende: a) administrar a un ser humano que
está en fase de remisión de dicha leucemia o linfoma, una cantidad
efectiva del compuesto de sulfuro de arsénico durante un primer
período de tiempo; b) llevar a cabo ensayos clínicos en dicho ser
humano en relación con dicha leucemia o linfoma; y c) administrar a
dicho paciente una cantidad efectiva de dicho compuesto de sulfuro
de arsénico si los resultados de los ensayos clínicos de la etapa
(b) indican que la administración es necesaria para mantener por
completo al paciente en fase de remisión de dicha leucemia o
linfoma. En una de las realizaciones específicas, el compuesto de
sulfuro de arsénico, p. ej., As_{4}S_{4}, se administra
3-4 veces al día durante el primer período de
tiempo. En otra realización específica, el segundo período de tiempo
varía desde aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente
años.
Según aquí se utiliza, se define "remisión
completa" como la que presenta menos del 5% de blastocitos y de
promielocitos leucémicos con hemogramas normales acompañados por la
ausencia de manifestaciones clínicas de leucemia. Los ensayos
clínicos y otros ensayos en relación con la APL incluyen, pero no se
limitan a ellos, la caracterización morfológica de las células APL
en sangre y médula ósea, una traslocación cromosómica, p. ej.,
t(15;17), existencia del mRNA de PML/RAR\alpha y de otros
marcadores inmunológicos que son indicativos de APL.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de sulfuro de arsénico puede utilizarse solo o en
combinación con otros agentes terapéuticos conocidos (que incluyen
agentes quimioterapéuticos, radioprotectores y radioterapéuticos), o
con técnicas para mejorar la calidad de vida del paciente, o para
tratar leucemias o linfomas. Por ejemplo, el compuesto de sulfuro de
arsénico se puede usar antes, durante o después de la
administración de uno o más de los agentes antitumorales conocidos,
que incluyen, pero que no se limitan a ellos, compuestos de
mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalano,
ciclofosfamida, busulfano, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, citarabina, arabinósido de citosina,
5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato,
vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido,
dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,
mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino,
fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina,
VM-26 (vumon), interferones y ácido
todo-trans-retinoico (ATRA) (del
inglés, " All-Trans Retinoic
Acid"). (Véase, por ejemplo, The Physician Desk
References, 1997). Además, los compuestos de sulfuro de arsénico
se pueden usar antes, durante o después de un tratamiento de
radiación.
Según aquí se utilizan, las expresiones "agente
terapéutico", "pauta terapéutica", "radioprotector",
"agente quimioterapéutico" indican fármacos convencionales y
tratamientos farmacológicos que incluyen vacunas, para el
tratamiento del cáncer, de infecciones víricas, y de otras
enfermedades malignas, que son conocidas por los expertos en la
técnica. Los agentes "radioterapéuticos" son muy conocidos en
la técnica.
En una realización preferida, el compuesto de
sulfuro de arsénico utilizado en la invención se administra por vía
oral antes, durante o después de que un paciente reciba otros tipos
de quimioterapia o radioterapia.
Se describe un procedimiento para producir
disulfuro de arsénico (As_{4}S_{4}), estando dicho
As_{4}S_{4} sustancialmente libre de trióxido de arsénico
(As_{2}O_{3}), que comprende: (a) suspender rejalgar en una
disolución acuosa a un pH de aproximadamente 6-7;
(b) ajustar el pH de la suspensión de rejalgar a un pH de
aproximadamente 4-4,5; (c) decantar el sobrenadante
resultante y resuspender el sedimento restante en una disolución a
un pH de aproximadamente 4-4,5; (d) repetir la etapa
(c) hasta que la concentración de arsénico en dicho sobrenadante
sea menor que 20 mg/l; (e) lavar el sedimento remanente procedente
de la etapa (d) con una disolución acuosa a un pH de
aproximadamente 6-7; y (f) secar dicho polvo en
condiciones no oxidantes.
Según se ha indicado, el contenido de
As_{2}O_{3}, sobre una relación en peso, en el compuesto de
sulfuro de arsénico, es menor que el 0,15% en el As_{4}S_{4}
producido. Preferiblemente, el contenido de As_{2}O_{3} es
menor que el 0,1%.
El rejalgar se encuentra ampliamente distribuido
en la naturaleza. Por ejemplo, se ha encontrado rejalgar en menas de
Sb en Yugoslavia, en depósitos de fuentes termales en la antigua
USSR, en depósitos de borato en Turquía, y en menas de oro en
Montana y Armenia (Dictionary of Inorganic Compounds (Ed.
Macintyre y col., Chapman & Hall 1992, Vol. 1, pág. 119). El
rejalgar que existe en la naturaleza se puede usar como materia
prima para producir As_{4}S_{4} en el presente método.
En una realización específica, la disolución
acuosa que se usa para suspender el rejalgar extraído de una mina y
para lavar el sedimento de rejalgar en las etapas (a) y (e) es agua
desionizada y doblemente destilada.
En otra realización específica, la disolución
ácida que se usa para ajustar el pH y para resuspender el sedimento
de rejalgar en las etapas (b) y (c) es una disolución de ácido
clorhídrico o de ácido acético. El HCl y el HAc se pueden utilizar
indistintamente durante el procedimiento. Preferiblemente, se usa
una disolución de HCl 0,1 M o una disolución de HAc 0,1 M.
El polvo de disulfuro de arsénico se puede secar
en condiciones no oxidantes mediante los métodos conocidos en la
técnica. Preferiblemente, el polvo de disulfuro de arsénico se seca
a baja temperatura.
Los cristales de rejalgar se seleccionaron
manualmente y con cuidado a partir de una mezcla de fuentes de
materiales por personal experimentado. Normalmente, sólo una
cantidad muy pequeña de producto purificado se puede producir a
partir de una cantidad grande de rejalgar no purificado, el cual
contiene piedras y sustancias tóxicas tales como As_{2}O_{3},
(CaMg)_{3}(AsO_{3}) y
(CaMg)(AsO_{4})_{2}. En este ejemplo, la mena de
rejalgar contiene >98% de As_{4}S_{4}. El resto de la mena de
rejalgar contiene agua y otras impurezas.
Se retiraron las piedras de la mena de rejalgar.
El cristal de rejalgar resultante, que pesaba 50-100
g, se colocó en un mortero grande llenado con 0,5 litros de agua
desionizada y doblemente destilada (agua DD). El cristal se rompió,
se molió con una maza y se suspendió en agua DD. El pH de la
suspensión se ajustó a pH 4,5 añadiendo HCl 0,12 M. Este
procedimiento de moledura continuó durante 2 horas o bien de manera
manual o bien en un mortero con maza motorizada. El sedimento se
dejó asentar, y el sobrenadante que quedó se decantó o se extrajo
con sifón. El anterior procedimiento de moledura y lavado se
repitió tres veces, cada una de ellas durante 2 horas, con la
disolución de HCl (pH 4,5). El cuarto procedimiento se realizó en
un vaso de precipitados grande con un agitador magnético durante
toda la noche. El sobrenadante se decantó y se sometió a análisis de
arsénico con un espectrofotómetro de absorción atómica. El arsénico
presente en el sobrenadante no debe exceder de 20 mg/l. En caso
contrario, el anterior procedimiento de lavado con el agitador
magnético en el vaso de precipitados debe continuar durante
3-4 horas adicionales hasta que la concentración de
arsénico en el sobrenadante sea inferior a 20 mg/l. El sobrenadante
se desechó. El sedimento restante de disulfuro de arsénico se lavó
dos veces con 1 litro de agua DD, cada una de las veces durante dos
horas en un vaso de precipitados con agitación magnética. El polvo
fino resultante se secó a 4ºC.
Seman platycladi, un semen vegetal, se usó
como vehículo farmacéutico en la formulación de una composición que
contiene disulfuro de arsénico. Seman platycladi se obtuvo en
un mercado de plantas medicinales. Una cantidad de 0,5 g de
As_{4}S_{4}, producido mediante el método anteriormente
mencionado, se mezcló y se molió con 0,25 g de seman
platycladi. La mezcla se dispuso luego en el interior de
cápsulas resultando un peso total de 0,5 g por cápsula. Este tipo
de cápsula es particularmente útil en el caso de administración
oral.
En otros experimentos, se probaron varios
disolventes, tales como poli(vinilpirrolidona), pirrolidona,
alcohol, éter, hidro-fosfato disódico,
mercaptopurina y bicarbonato sódico, para aumentar la solubilidad
del As_{4}S_{4}. Se demostró que el As_{4}S_{4} es soluble
a diferentes concentraciones de los anteriores disolventes. De
acuerdo con esto, el As_{4}S_{4} solubilizado en los anteriores
disolventes es útil para la administración intravenosa.
A los pacientes recién diagnosticados o a los
pacientes en recidiva se les administra un protocolo de tratamiento
diferente al de los pacientes que están en remisión en curso. Para
inducir la remisión completa, se administra al paciente una dosis
medida del compuesto que contiene disulfuro de arsénico cuatro veces
al día durante tres días. Preferiblemente la dosis administrada
variará desde aproximadamente 0,5 gramos hasta aproximadamente 0,75
gramos de disulfuro de arsénico. Esta dosis equivale a de 2 a 3
cápsulas, conforme a la formulación anterior, por boca, en una sola
dosis. Después de los tres primeros días, se administra al paciente
el compuesto tres veces al día hasta que se induce la remisión.
Para prevenir las complicaciones debidas a la acumulación potencial
de arsénico en el organismo, el tratamiento no debe exceder de 100
días. En la mayoría de los casos, se debe inducir una respuesta
favorable antes de los cuarenta días de tratamiento. Estas últimas
dosis se pueden reducir algo en cantidad en comparación con las
dosificaciones originales de tres días. Si después de 100 días de
tratamiento el paciente no responde favorablemente, el tratamiento
debe detenerse. Llegado ese punto, el paciente debe ser nuevamente
evaluado a través de pruebas, y se le debe dejar descansar antes de
comenzar otra tanda de tratamiento conforme al presente
protocolo.
El protocolo para mantener a los pacientes en
remisión completa, o para tratar a aquellos pacientes en remisión y
que presentan marcadores genéticos de leucemia residuales, difiere
de los protocolos anteriormente esbozados. Para mantener la
remisión completa, se administra al paciente una cantidad medida,
que se ha de ajustar conforme a los resultados de la prueba, del
compuesto que contiene disulfuro de arsénico, tres o cuatro veces
al día, durante catorce días. El paciente se abstiene luego de
tratamiento durante un período de tiempo establecido. Durante este
tiempo, el paciente se somete a pruebas. El tratamiento se ajusta
conforme a los resultados de las pruebas, durando el período de
abstención desde dos semanas hasta 100 días, dependiendo de los
resultados. La duración del procedimiento de mantenimiento varía
según las condiciones de los pacientes, y puede durar hasta 3 años
(que incluyen los períodos de tratamiento y los períodos de
descanso). Cada una de las dosis durante esta fase de tratamiento
contiene preferiblemente disulfuro de arsénico en el intervalo
desde aproximadamente 0,50 gramos hasta 0,75 gramos. Una vez más,
el método de administración preferido es la vía oral a través del
uso de una cápsula según se ha descrito anteriormente. Normalmente,
un tratamiento de mantenimiento se divide en dos fases.
A todos los pacientes que componen una parte de
los estudios de casos se les ha diagnosticado una APL tomando como
base de la morfología celular de AML- M3, que es una leucemia
promielocítica hipergranular aguda, marcadores celulares
inmunológicos, análisis cromosómico que muestran una traslocación
(15;17), y la expresión positiva del mRNA de PML/RAR\alpha.
Algunos pacientes fueron remitidos al estudio con un diagnóstico
basado únicamente en cambios patológicos en la morfología celular;
los diagnósticos de estos pacientes se sometieron a seguimiento y
fueron reconfirmados a lo largo del estudio. Los pacientes con
leucemia mieloide crónica y los pacientes con linfoma también se han
beneficiado del tratamiento con disulfuro de arsénico, como se
ilustra en los estudios de casos 3 y 4.
Los criterios de inclusión en el estudio
incluyeron pacientes en recidiva de APL, pacientes que no pueden
lograr la remisión completa con ATRA o con agentes citotóxicos,
pacientes en remisión completa después de un tratamiento
convencional que muestran células leucémicas residuales con análisis
de PCR, que indican probabilidad de recidiva. Cincuenta y un
pacientes satisficieron los criterios de inclusión en el
estudio.
Los criterios de exclusión en el estudio
incluyeron historia de hipersensibilidad a compuestos de arsénico,
tratamiento previo con medicaciones que contienen arsénico,
pacientes en condiciones críticas, recuentos excesivamente altos o
bajos de glóbulos blancos, afecciones cardíacas, hepáticas o
renales existentes, e infecciones graves. Tres pacientes fueron
excluidos sobre estas bases, quedando 48 pacientes en el estudio.
Los 48 casos se trataron con disulfuro de arsénico conforme al
protocolo anteriormente expuesto. No se usó ATRA ni otros agentes
citotóxicos. Los 48 pacientes viven y están libres de leucemia a
fecha de abril de 1998.
Diez de estos pacientes estaban o recién
diagnosticados o en recidiva (es decir, no en remisión) antes de un
tratamiento conforme al presente protocolo. Ocho de estos pacientes
recibieron una tanda de tratamiento antes de conseguir la remisión
completa, los dos pacientes necesitaron dos y tres tandas de
tratamiento cada uno de ellos. Los diez pacientes están vivos y
continúan en remisión completa, libres de leucemia.
Muchos de los pacientes de este estudio en
remisión completa antes del tratamiento, mostraron resultados
positivos de marcadores, lo que indica la presencia de células de
leucemia residuales. Después del tratamiento conforme al protocolo
de mantenimiento anteriormente esbozado, todos esos pacientes
resultaron ser persistentemente negativos cuando fueron
analizados.
Los efectos secundarios del tratamiento con
disulfuro de arsénico son mínimos cuando se comparan con los de
otros agentes antineoplásicos. Los efectos secundarios potenciales
incluyen pérdida de apetito, diarrea leve y aumento transitorio y
reversible de la aspartato-aminotransferasa (AST).
Una minoría de los pacientes experimentó prurito cutáneo o
hinchazón de párpados, y una leucopenia leve apareció lentamente en
el 34% de los pacientes. Uno de los pacientes presentó
trombocitopenia sin hemorragias. No hubo muertes asociadas con el
uso de sulfuro de arsénico.
Estudio de casos
1
A un varón de 35 años de edad se le diagnosticó
una APL el 22 de julio de 1.997, después de haber percibido la
aparición de síntomas el mes de junio anterior. El paciente
presentó recuentos de glóbulos blancos de 7,0 x 10^{9}/litro, un
nivel de hemoglobina 9 mg% y un nivel de plaquetas de 34,0 x
10^{9}/litro. Los análisis citogenéticos mostraron la traslocación
(15;17) y la PCR mostró una PML-RAR\alpha(+). Al
paciente se le administró un día de tratamiento con ATRA antes de
comenzar el tratamiento con disulfuro de arsénico. El tratamiento
según el protocolo anteriormente expuesto, comenzó el 22 de julio
de 1997. El tratamiento fue interrumpido el 19 de agosto de 1.997
después de veinticinco días de tratamiento. El 28 de agosto de
1.997, los análisis revelaron que el paciente estaba en remisión
completa, presentando menos del 5% de blastocitos y de
promielocitos leucémicos. Este nivel se alcanzó después de solamente
36 días del tratamiento conforme al protocolo. Como se muestra en la
Fig. 1, el paciente mostró un notable aumento en los niveles de
hemoglobina y plaquetas. La Fig. 2 muestra el espectacular descenso
de blastocitos y glóbulos blancos después de que se hubo utilizado
el tratamiento con disulfuro de arsénico.
Estudio de casos
2
A una mujer de 32 años de edad se le diagnosticó
una APL el 24 de mayo de 1996. Se la trató durante 40 días con ATRA
y posteriormente con Harringtonina/Ara-C en cuatro
tandas de tratamiento. La paciente experimentó cierto éxito y tuvo
un período de descanso de seis meses. La paciente presentó una
recidiva el 6 de junio de 1997. Su recuento de glóbulos blancos fue
de 2,2 x 10^{9}/litro, hemoglobina 10,7 g% y su recuento de
plaquetas fue de 1,5 x 10^{9}/litro. El tratamiento con disulfuro
de arsénico comenzó el 9 de julio de 1997. La paciente fue tratada
conforme al protocolo durante 21 días. La paciente entró en remisión
completa el 28 de julio de 1997. La Fig. 3 muestra que la paciente
manifestó un cambio en los noveles de hemoglobina y de plaquetas.
La Fig. 4 muestra el cambio espectacular en los blastocitos y
glóbulos blancos después de que se hubo utilizado el tratamiento con
disulfuro de arsénico.
Estudio de casos
3
A un varón de 40 años de edad se le diagnosticó
que tenía leucemia mieloide crónica (CML) en febrero de 1959. En ese
momento, presentaba recuentos de glóbulos blancos de 1,5 x
10^{5}/mm^{3} y un nivel de plaquetas de 1,4 x
10^{5}/mm^{3}. Inicialmente, se trató con Myleran. El 20 de
enero de 1960, el recuento de glóbulos blancos fue de 3,15 x
10^{6}/mm^{3} mostrando un recuento diferencial del 11% de
promielocitos y mielocitos. La fórmula diferencial en la médula
ósea mostró una celularidad aumentada con predominio de la serie
mieloide con el 21% de mielocitos. Al paciente se le administraron
0,6 gramos de disulfuro de arsénico dos veces al día. Mientras
estaba siendo tratado, se controló el hemograma y el recuento
diferencial en médula ósea. El paciente falleció el 5 de septiembre
de 1965 de una infección no relacionada con el tratamiento de
sulfuro de arsénico.
Estudio de casos
4
A una mujer de 15 años de edad, diagnosticada de
linfoma de Hodgkin en septiembre de 1996, se trató con una pauta de
quimioterapia combinada y se sometió a irradiación craneal a causa
de un linfoma meníngeo. También fue sometida a una
quimio-radioterapia de dosis alta por un trasplante
autólogo de células madre. La paciente presenta varias recidivas,
incluyendo recidiva endocraneal y presenta una gran cantidad de
células de linfoma en sangre periférica con características
clínicas y de laboratorio típicas de linfoma/leucemia. La paciente
se hizo resistente al tratamiento canceroso convencional. En marzo
de 1998, recibió el tratamiento de disulfuro de arsénico conforme
al protocolo. Desde ese momento, la paciente ha estado en
remisión.
La presente invención no debe quedar limitada en
su alcance por las realizaciones específicas que aquí se describen.
Más bien, diferentes modificaciones de la invención además de las
aquí descritas resultarán evidentes a los expertos en la técnica a
partir de la descripción que precede. Se tiene la intención de que
esas modificaciones caigan dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de sulfuro de
arsénico, conteniendo dicho compuesto trióxido de arsénico en menos
del 0,15%, en la preparación de una composición farmacéutica para
tratar un cáncer hematológico en un mamífero, en el que el cáncer
hematológico se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia
linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B,
leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia no linfoblástica
aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promeliocítica aguda,
leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda,
leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielocítica crónica,
síndrome mielodisplásico, anemia refractaria con exceso de
blastocitos (RAEB) y RAEB en transformación a leucemia
(RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica
(CMML).
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
la composición farmacéutica contiene además un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el compuesto de sulfuro de arsénico se selecciona entre el grupo
que consiste en As_{2}S_{2}, As_{2}S_{3}, As_{2}S_{5} y
As_{4}S_{4}.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
el compuesto de sulfuro de arsénico es As_{4}S_{4}.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la cantidad de dicho
compuesto de sulfuro de arsénico usado para preparar la composición
farmacéutica, es desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente
2 g.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto de
sulfuro de arsénico contiene trióxido de arsénico en menos del
0,10%.
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Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1374875A3 (en) | 1997-10-15 | 2004-01-07 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositons comprising arsenic for the treatment of myelodysplastic syndrome |
| JP2001522799A (ja) | 1997-11-10 | 2001-11-20 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
| FR2781674B1 (fr) * | 1998-07-31 | 2002-06-28 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de nouveaux agents inducteurs de mort cellulaire en synergie avec les interferons |
| AUPQ296799A0 (en) | 1999-09-20 | 1999-10-14 | Unisearch Limited | A cell-membrane impermeable trivalent organoarsenical derivative and use thereof |
| US6610286B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-08-26 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20 |
| US7122632B2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-10-17 | Zymogenetics, Inc. | Soluble Interleukin-20 receptor |
| AUPR379801A0 (en) | 2001-03-19 | 2001-04-12 | Unisearch Limited | Use of a substantially cell membrane impermeable compound for treating arthritis |
| AUPR874601A0 (en) | 2001-11-08 | 2001-11-29 | Unisearch Limited | Selective targeting of apoptotic cells |
| JP4571408B2 (ja) * | 2002-01-07 | 2010-10-27 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 癌治療薬としての、ｓ−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、ｓ−ジメチルアルシノ−２−チオ安息香酸、ｓ−（ジメチルアルシノ）グルタチオン |
| US8394422B2 (en) | 2002-04-26 | 2013-03-12 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans |
| FR2838965B1 (fr) | 2002-04-26 | 2004-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme |
| US20030235571A1 (en) * | 2002-06-19 | 2003-12-25 | Gabriel Gojon-Romanillos | Systemic treatment of pathological conditions resulting from oxidative stress and/or redox imbalance |
| EP1563099B1 (en) | 2002-11-07 | 2009-07-22 | Newsouth Innovations Pty Limited | Induction of the mitochondrial permeability transition |
| EP2633866A3 (en) * | 2003-10-17 | 2013-12-18 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy |
| TW201350113A (zh) * | 2004-07-16 | 2013-12-16 | Texas A & M Univ Sys | 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物 |
| EP1721615A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-15 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
| EP1919564B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-11-26 | Ziopharm Oncology, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| WO2007035755A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Duke University | Methods of treating hematological malignancies |
| US20080233207A1 (en) * | 2006-01-04 | 2008-09-25 | Sheptovitsky Yelena G | Injectable and Infusable Mercury Compositions and Methods for Treating Cancer |
| TW200829261A (en) * | 2006-09-29 | 2008-07-16 | Ziopharm Oncology Inc | Method for controlling angiogenesis in animals |
| US8268883B2 (en) | 2006-11-01 | 2012-09-18 | Newsouth Innovations Pty Limited | Organo-arsenoxide compounds and use thereof |
| KR20100100835A (ko) * | 2007-11-02 | 2010-09-15 | 지오팜 온콜로지 인코포레이티드 | 유기 비소제와의 병용 요법 |
| EP2231684A4 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-07 | Ziopharm Oncology Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP5933896B2 (ja) | 2008-08-20 | 2016-06-15 | ソレイジア・ファーマ株式会社 | 有機ヒ素化合物および癌を処置するための方法 |
| PL2475362T3 (pl) * | 2009-09-10 | 2019-09-30 | Kominox, Inc. | Terapia celowana w nowotworowe komórki macierzyste i raka lekoopornego |
| SI3409289T1 (sl) | 2010-02-26 | 2020-12-31 | Novo Nordisk A/S | Stabilni sestavki, ki vsebujejo protitelo |
| CN102905692B (zh) | 2010-05-28 | 2015-09-16 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含抗体和防腐剂的稳定的多剂量组合物 |
| FR3004949B1 (fr) * | 2013-04-26 | 2016-02-05 | Centre Nat Rech Scient | Traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires par les composes de l'arsenic as203 et/ou as205 administres par voie locale |
| CN104434971A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-03-25 | 贺鹏程 | 一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂、及其药物组合物、应用和制备方法 |
| CN108498542A (zh) * | 2017-02-24 | 2018-09-07 | 四川兴科蓉药业有限责任公司 | β-As4S4在制备用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物中的用途 |
| WO2019134070A1 (en) * | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Rui Jin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine | Panda as novel therapeutic |
| WO2019134650A1 (en) * | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Rui Jin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine | Mp53 rescue compounds and methods of treating a p53 disorder |
| CN108338990A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-07-31 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂中的应用 |
| CN109528646A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-29 | 南京泽恒医药技术开发有限公司 | 一种巯嘌呤混悬液及其制备方法 |
| CN110101713A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-08-09 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种三氧化二砷组合物的应用 |
| AU2020280911B2 (en) * | 2019-05-21 | 2023-08-24 | Medsenic | Use of metal ions to potentiate the therapeutic effects of arsenic |
| CN112870225B (zh) * | 2021-02-05 | 2023-01-06 | 北京大学人民医院 | 一种用于高危急性早幼粒细胞白血病诱导期的联合治疗药物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US232807A (en) | 1880-10-05 | Herbert e | ||
| US132275A (en) | 1872-10-15 | Improvement in medical compounds | ||
| US3700498A (en) | 1970-12-10 | 1972-10-24 | Ibm | Process for making electrophotographic plates |
| JPS5129726A (es) | 1974-09-06 | 1976-03-13 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | |
| JPS5188620A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Jintainokenkonoiji kotonigannitaishitekonoojusuru noshukuionekinoseizoho | |
| DE3003635C2 (de) | 1980-02-01 | 1985-07-11 | Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln | Verfahren und Vorrichtung zur Entarsenierung arsenhaltiger Materialien |
| FR2539993A1 (fr) | 1983-01-28 | 1984-08-03 | Darcheux Mario | Baume agissant sur les plaies cancereuses |
| GB2226494B (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-09 | Poon Theodore Man | Photosynthesis in men's blood to cure cancer-part 2 phmd(cancer) |
| US5759837A (en) | 1989-01-17 | 1998-06-02 | John Hopkins University | Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway |
| CN1061908A (zh) | 1991-12-21 | 1992-06-17 | 江西省妇产医院 | 一种治癌药物的制造方法 |
| CN1060935C (zh) | 1992-05-31 | 2001-01-24 | 丛繁滋 | 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法 |
| CN1044777C (zh) | 1992-07-06 | 1999-08-25 | 杨世泽 | 癌痛止痛膏的配制方法 |
| MX9304501A (es) | 1992-07-24 | 1994-04-29 | Univ Johns Hopkins | Quimioterapia para cancer. |
| DE4317331A1 (de) | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Reischle Karl Georg | Behandlung von Schädigungen des Immunsystems |
| ITTO930510A1 (it) | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
| CA2183547C (en) | 1994-02-18 | 2002-05-14 | Tamara Vasilievna Vorobieva | Compositions for treating defective cell functions |
| CN1119113A (zh) | 1994-09-22 | 1996-03-27 | 衣永德 | 复方癌复康胶囊及制备方法 |
| CN1122700A (zh) | 1994-11-08 | 1996-05-22 | 付知中 | 一种治疗乳腺疾病、肿瘤疮毒的散剂及其制备方法 |
| LV11667B (en) | 1995-08-14 | 1997-06-20 | Tamara Vorobieva | Remedy for renewal of disordered function of immunomodulation and cell tissue reproduction adjustors |
| CN1044559C (zh) * | 1995-08-23 | 1999-08-11 | 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液 |
| CN1058620C (zh) | 1995-11-12 | 2000-11-22 | 卢颖 | 一种治疗癌症的外用中成药及配备生产工艺 |
| CN1052648C (zh) | 1995-12-03 | 2000-05-24 | 唐书生 | 癌瘤消肿止痛膏 |
| EP1374875A3 (en) * | 1997-10-15 | 2004-01-07 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositons comprising arsenic for the treatment of myelodysplastic syndrome |
| JP2001522799A (ja) | 1997-11-10 | 2001-11-20 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 三酸化ヒ素製剤の製造方法および三酸化ヒ素またはメラルソプロールを使用する癌の治療方法 |
-
1998
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