ES2232634T3 - Utilizacion de la aloe-emodina en el tratamiento de los tumores neuroectodermicos. - Google Patents
Utilizacion de la aloe-emodina en el tratamiento de los tumores neuroectodermicos.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto con la fórmula 1, 8-dihidroxi-3-hidroximetil-9, 10-antracenodiona (aloe-emodina) en la preparación de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de tumores neuroectodérmicos.
Description
Utilización de la aloe-emodina en
el tratamiento de los tumores neuroectodérmicos.
La presente invención está relacionada con un
compuesto conocido como aloe-emodina (AE), como
agente activo en la preparación de compuestos farmacéuticos para el
tratamiento de tumores neuroectodérmicos.
Se sabe que las estrategias terapéuticas en el
tratamiento de las patologías neoplásicas empleadas hasta la fecha
se dirigen esencialmente a eliminar todas las células malignas,
tanto en las zonas primarias como en las metastásicas. En este
sentido, diferentes modalidades terapéuticas pueden ser utilizadas,
desde la cirugía hasta la radioterapia para tumores que se
encuentran localizados, la quimioterapia antineoplásica para las
dolencias locales o sistémicas, la terapia endocrina para tumores
hormono-dependientes, la inmunoterapia y la
termoterapia. Todas estas modalidades pueden ser utilizadas
singularmente o también pueden emplearse una en combinación con la
otra, según el tipo de células neoplásica y la fase en la que se
encuentra la patología, con el objetivo de conseguir una terapia
efectiva en la erradicación de la neoplasia.
La quimioterapia antineoplásica constituye sin
duda uno de los métodos terapéuticos más comunes, tanto sola o en
combinación con alguna de las modalidades anteriormente mencionada.
Un agente de quimioterapia antineoplásica ideal debería ser
selectiva para las células tumorales sin provocar ningún efecto
adverso significativo en las células normales ni efectos tóxicos de
tipo sistémico; no obstante, a pesar de las largas y complejas
investigaciones destinadas a encontrar un agente anticancerígeno de
este tipo, hasta el momento ningún compuesto, empleado
individualmente o combinado con otros agentes, ha demostrado poseer
un índice terapéutico satisfactorio, es decir, la ratio de
efectividad en las células tumorales en relación con la ausencia de
efectos citotóxicos sobre las células no malignas. Los primeros
agentes empleados fueron fármacos alquilantes, tales como el
nitrógeno-mostaza, seguidos por fármacos
anti-metabólicos, antagonistas del folato tales como
el metotrexato, o antagonistas de las purinas tales como la
6-mercaptopurina, o antagonistas de las pirimidinas
tales como el 5-fluorouracilo, sustancias de origen
vegetal que bloquean la mitosis celular tales como la vincristina o
la vinblastina, y podofilotoxinas, antibióticos tales como la
mitomicina, adriamicina y bleomicina, nitrosoureas, complejos de
coordinación de platino y más recientemente los denominados
modificadores de la respuesta biológica tales como el
\alpha-interferón y un enzima tal como la
asparaginasa. Todos estos fármacos, solos o en combinación, son
ampliamente empleados en muchas patologías tumorales que van desde
tumores localizados en órganos específicos a tumores diseminados.
en el caso de los tumores neuroectodérmicos, tales como por ejemplo
el neuroblastoma, el tumor neuroectodérmico periférico primitivo
(pPNET), el sarcoma de Ewing, el melanoma, el microcitoma, etc.,
los agentes de quimioterapia antineoplásica empleados
habitualmente, a pesar de no ser específicos, pueden ser por ejemplo
la vincristina o la vinblastina, complejos de coordinación de
platino y otros agentes adecuados para este propósito.
Aunque se reconoce la efectividad de muchos de
estos compuestos, no se ha podido comprobar, sin embargo, que
ninguno de ellos presente el perfil ideal mencionado anteriormente,
y en bastantes casos puede ser observada una cierta resistencia,
también múltiple, de las células tumorales hacia estos agentes a
pesar de que los efectos tóxicos en las otras células no
desaparecen.
Por lo tanto, con la intención de desarrollar
nuevos fármacos anticancerígenos caracterizados por su capacidad de
seleccionar su objetivo y baja toxicidad en relación con los
tejidos del anfitrión que se dividen con normalidad, la invención
ha centrado su atención en compuestos naturales que han sido
tradicionalmente empleados durante siglos para tratar una amplia y
variada gama de patologías muy heterogéneas y que están
caracterizados porque de que no presentan efectos tóxicos
significativos, estudiando en particular su citotoxicidad hacia las
células tumorales de origen humano, las cuales no son empleadas
habitualmente en exámenes para verificar el potencial efecto
anti-tumoral de compuestos conocidos y nuevos.
Después de estas investigaciones los inventores
han encontrado ahora que una sustancia natural de origen vegetal,
la aloe-emodina, presenta sorprendentemente una
potente actividad citotóxica, tanto in vivo como in
vivo, contra las células de los tumores neuroectodérmicos, sin
presentar una similar actividad citotóxica hacia los tejidos del
anfitrión que se dividen con normalidad.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención es, la utilización de la aloe-emodina
para la preparación de compuestos farmacéuticos que pueden ser
utilizados en el tratamiento de los tumores neuroectodérmicos.
La aloe-emodina puede actuar como
agente de quimioterapia antineoplásica provocando una citotoxicidad
selectiva hacia aquellas células mediante un mecanismo
apoptótico.
La figura 1A muestra la citotoxicidad de la AE en
la relación dosis-respuesta en las líneas celulares
del tumor neuroectodérmico: IRM5 \lozenge, IMR32 \Box, AF8
\blacktriangle, SJ-N-KP
\blacklozenge, TC32 x, TC1013 \medcirc, Mel 23 \newmoon y
la figura 1B en células tumorales de distinto
origen LoVo 109 \lozenge, LoVo DX \blacksquare, CEM
\blacklozenge, CEM VBL x, HeLa \medcirc y en fibroblastos de
pulmón humano MRC5 \newmoon.
La figura 1C muestra el porcentaje de crecimiento
de la colonia de células del neuroblastoma
(SJ-N-KP \blacksquare) y
CFU-GM obtenido a partir de médula ósea (BM
7 ) de donantes sanos y de muestras de sangre de
cordón umbilical (CB \Box) incubadas con diferentes
concentraciones de AE después de 14 días.
La figura 2 muestra la actividad antitumoral de
la AE en ratones SCID (con inmunodeficiencia combinada grave)
portadores de células de neuroblastoma humano (IMR5 \medcirc) y
células de adenocarcinoma de colon (LoVo 109 \medcirc) en
comparación con un grupo de control tratado con excipiente
(\blacklozenge): A) Ratones SCID inyectados vía subcutánea con
células de neuroblastoma y tratadas inmediatamente después de la
inyección de las células tumorales y durante 5 días para un total
de 5 dosis; B) Ratones SCID inyectados vía subcutánea con células de
neuroblastoma y tratadas con AE a partir del día 15 durante 5 días
para un total de 5 dosis; C) Ratones SCID inyectados vía subcutánea
con células de adenocarcinoma de colon y tratados inmediatamente
después de la inyección de las células tumorales y durante 5 días
para un total de 5 dosis.
Las características y ventajas de la presente
invención se pueden comprender mejor mediante la siguiente
descripción detallada.
El compuesto que aquí se discute, es decir, la
aloe-emodina, puede ser encontrado en los jugos
vacuolares de la epidermis de las hojas de diversas especies de
Aloe, pero también en otras plantas como el sen o el ruibarbo, a
partir de las cuales se puede extraer químicamente libre o
glucosilado desde principios del siglo pasado. Hasta hoy en día
este compuesto ha sido empleado como laxante.
Desde el punto de vista estructural, se trata de
una hidroxiantraquinona que tiene, en su forma libre, la siguiente
fórmula:
1,8-dihidroxi-3-hidroximetil-9,10-antracenodiona.
La actividad de la aloe-emodina
(AE) como fármaco anti-tumoral con una actividad
selectiva específica contra los tumores neuroectodérmicos ha sido
estudiada in vitro en células humanas tumorales, e in
vivo en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
Posteriormente se han estudiado los efectos tóxicos generales de la
AE en ratones suizos.
Los análisis de citotoxicidad in vitro se
han llevado a cabo en diferentes líneas celulares tumorales, tanto
de tumores neuroectodérmicos como con células de tumores
epiteliales y derivados de la sangre, así como con células madre
hematopoyéticas y fibroblastos normales, a fin de verificar la
actividad citotóxica y la especificidad de dicho efecto del
compuesto:
- tumores de origen neuroectodérmico: neuroblastoma (IMR-32, IMR-5, AF8,SJ-N-KP), pPNET (TC32), sarcoma de Ewing (TC106) melanoma (Mel 23);
- tumores de origen distinto: leucemia de linfocitos T (CEM) y leucemia de linfocitos T resistente a la vinblastina (CEM VBL), adenocarcinoma de colon (LoVo 109) y adenocarcinoma de colon resistente a la doxorrubicina (LoVo DX), carcinoma epitelioide del cuello uterino (HeLa);
- células normales: fibroblastos de pulmón humano (MRC5).
Las células, en un medio de cultivo completo en
fase de crecimiento exponencial, son expuestas a dosis graduadas de
0 a 100 pM de aleo-emodina (AE), durante 72 horas.
Los datos obtenidos indican valores ED50 (dosis efectivas
semi-máximas) que varían de 1 a 13 pM (para el
neuroblastoma y el sarcoma de Ewing, respectivamente) y valores que
varían de 40 a 100 \muM (para fibroblastos y líneas de leucemia
linfocítica aguda, respectivamente). La Figura 1A muestra los
resultados obtenidos en células de tumor neuroectodérmico como % de
supervivencia celular (IMR5 \lozenge, IMR32 \Box, AF8
\blacktriangle, SJ-N-KP
\blacklozenge, TC32 x, TC106 \medcirc, Mel 23 \newmoon) y la
figura 1B muestra los resultados del % de supervivencia celular en
las células tumorales de distinto origen y en células normales (LoVo
109 \lozenge, LoVo DX \blacksquare, CEM \blacklozenge, CEM
VBL x, HeLa \medcirc y MRC5 \newmoon).
Los análisis clonogénicos también han sido
llevados a cabo con células madre hematopoyéticas, obtenidas de la
médula ósea (BM 7 ) de donantes sanos y de muestras
de sangre de cordón umbilical (CB \Box), y en células del
neuroblastoma (SJ-N-KP
\blacksquare). Las células han sido multiplicadas en
metil-celulosa con dosis de AE escaladas en
concentraciones entre 1 y 100 \muM durante 14 días. Los datos
obtenidos indicaron valores ED50 para la proliferación de las
colonias CFU-GM (unidades de granulocitos /
macrófagos formadoras de colonias) que variaban desde 80 a 120
\muM para las células hematopoyéticas de la médula ósea y de
cordón umbilical respectivamente, mientras que la actividad
formadora de colonias de las células de neuroblastoma (NB
\blacksquare) se ve inhibida a concentraciones bajas de AE
(Figura 1C).
Las pruebas in vivo de toxicidad y
efectividad se han llevado a cabo en ratones suizos y en ratones
con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) a fin de verificar el
perfil de toxicidad general y actividad
anti-tumoral.
En el primer caso, los análisis de toxicidad
aguda y crónica se llevan a cabo en ratones suizos (machos de edad
comprendida entre las 8 y 10 semanas) para mostrar posibles efectos
de toxicidad general debido a la AE en el peso, en las funciones
intestinales y neurológicas y en los parámetros hematológicos. Los
animales fueron tratados con altas dosis por vía intraperitoneal,
entre 30 mg/kg/die y 50 mg/kg/die, en una administración y con
dosis bajas, entre 1 mg/kg/die y 10 mg/kg/die, con administraciones
repetidas.
Los animales fueron supervisados para detectar
posibles daños neurológicos mediante pruebas de comportamiento
repetidas periódicamente, para detectar la toxicidad hemática
mediante análisis de hemocromo semanales, y para detectar la
toxicidad intestinal mediante análisis fecales. Además, los
animales también han sido pesados dos veces cada semana durante
toda la prueba. Al final de las pruebas los animales han sido
sacrificados y se ha practicado la autopsia.
No se ha registrado toxicidad durante las pruebas
y la autopsia no ha revelado ningún daño en los órganos
principales.
Después del análisis de la toxicidad, en relación
con el segundo objetivo, se realizaron pruebas de efectividad
anti-tumoral en ratones SCID.
Los animales (hembras de edades comprendidas
entre las 6 y las 8 semanas) han sido inoculados vía subcutánea,
entre las escápulas, mediante una suspensión de células IMR5 de
neuroblastoma o de adenocarcinoma de colon LoVo 109 (10 x 10^{8})
y han sido entonces tratados con 50 mg/kg/die i. p. de AE
(\medcirc) en DMSO y entonces diluidas en una solución salina,
mientras que los animales de control (\blacklozenge) han sido
tratados con DMSO en solución salina por vía intraperitoneal. El
tratamiento con el principio activo ha sido repetido durante 5 días
para un total de 5 dosis en ambos casos.
La programación de los análisis permitió el
tratamiento inmediato después de la inoculación del tumor o el
tratamiento después de la aparición de la masa tumoral (15 días
después de la inoculación de las células tumorales). En ambos casos
los ratones han sido tratados durante 5 días y luego sacrificados
cuando la masa de control alcanzó los 1,5 cm^{3}. Se han llevado a
cabo las mismas pruebas realizadas en los ratones suizos y las
masas tumorales han sido medidas con un calibrador dos veces por
semana. Los datos obtenidos en los ratones SCID muestran que la AE
inhibe la aparición del neuroblastoma en los 15 días después de la
inoculación (Figura 2A) y bloquea el crecimiento de la masa
desarrollada incluso cuando es tratada el día 15 después de la
inyección de las células tumorales (Figura 2B) durante el período
de tratamiento. Por otro lado, en los ratone inoculados con
adenocarcinoma de colon, el crecimiento del tumor no cambia después
del tratamiento con AE (Figura 2C).
Los resultados obtenidos y brevemente descritos
muestran que la AE libre y no glucosilada actúa como un potente
agente de quimioterapia antineoplásica específicamente en tumores
neuroectodérmicos.
De hecho, inhibe el crecimiento de los tumores
neuroectodérmicos humanos tanto durante la etapa de formación de la
masa como cuando la masa ya se ha desarrollado.
Además, el efecto antitumoral no se encuentra de
ninguna manera asociada con procesos de citotoxicidad en otras
células que se dividan con normalidad así como tampoco con efectos
tóxicos significativos en animales. El compuesto tampoco inhibe el
crecimiento in vitro de fibroblastos normales o de células
madre hematopoyéticas.
Al contrario, la aloína, la forma glucosilada de
la AE que tiene la fórmula
10-1',5'-anhidroglucosil-1,8-dihidroxi-3-hidroximetil-9-antrona,
no presenta efectos citotóxicos en las células de tumores
neuroectodérmicos tomadas en consideración.
El mecanismo de toxicidad identificado resulta
especialmente interesante y novedoso en relación con los fármacos
anti-tumorales en general y consiste en la inducción
de un mecanismo de muerte celular apoptótica, mientras que la
selectividad contra las células del tumor neuroectodérmico se basa
en una incorporación de la molécula con especifidad celular mediada
por receptor.
Para concluir, los resultados de las pruebas
muestran claramente que el compuesto tomado en consideración puede
ser empleado como agente quimioterapéutico contra los tumores
neuroectodérmicos, presentando las ventajas tanto de tener un efecto
de especificidad farmacológica relevante in vitro e in
vivo contra estas células así como de no tener un efecto tóxico
en general. Además, la AE presenta la ventaja añadida de no tener
ningún efecto adverso en células proliferativas altamente
importantes como las células madre hematopoyéticas.
La aloe-emodina, por lo tanto,
demuestra ser un compuesto adecuado elegible para el tratamiento de
las patologías tumorales de origen neuroectodérmico (como por
ejemplo el neuroblastoma, el tumor periférico neuroectodérmico
(pPNET), el sarcoma de Ewing, el melanoma, el microcitoma, etc.),
dado que presenta un ventajoso índice terapéutico potencial. Esto
resulta aún más importante si consideramos que un tumor
neuroectodérmico tal como el neuroblastoma es uno de los tumores
sólidos más comunes en niños con un nivel de incidencia del 10%
entre todos los tumores infantiles. También debería observarse que,
cuando se diagnostica, el 50% de los niños presentan un cuadro
clínico de metástasis con un pronóstico altamente negativo.
Puede ser empleada con este objetivo en la
preparación de compuestos farmacéuticos que pueden ser
administrados a pacientes en la forma de compuestos farmacéuticos
que son habitualmente utilizados en la administración oral y
parenteral de medicamentos, así como en fórmulas para la
administración local en la zona primaria y/o secundaria del tumor.
El compuesto aloe-emodina también puede ser
empleado con este objetivo en la preparación de compuestos
farmacéuticos adecuados para operaciones purgativas de injerto
autólogo de médula ósea.
Con este objetivo pueden ser empleados todos los
excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo excipientes o
dispositivos para la administración local de liberación
controlada.
Los compuestos que contienen la AE como agente
activo para el tratamiento de tumores neuroectodérmicos pueden
presentarse como fórmulas concretas que tengan la dosis adecuada
del principio activo para obtener el efecto terapéutico deseado
según los objetivos de esta invención. Dichas fórmulas pueden ser
preparadas de acuerdo con métodos conocidos o nuevas tecnologías
farmacéuticas, empleando materiales de soporte, excipientes,
diluyentes, emulsionantes, excipientes acuosos, oleaginosos o
poliméricos, etc., los cuales son aceptables para su uso
farmacéutico.
Las fórmulas para la administración parenteral
pueden ser todas las formas farmacéuticas tradicionales, tales como
viales en excipientes acuosos u oleaginosos en disoluciones
amortiguadoras o en disoluciones que contengan los agentes
adecuados en suspensión también en la forma de producto liofilizado
para ser dispersados antes de la administración.
Las fórmulas para la administración oral pueden
ser comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda oleaginosas o
recubiertas, píldoras, polvos dispersables, suspensiones y
emulsiones.
Los compuestos según la presente invención
también pueden consistir en fórmulas para uso tópico o transdérmico
en excipientes o dispositivos adecuados para la administración del
agente activo en la zona primaria y/o secundaria del tumor.
Los excipientes, agentes enlazantes, lubricantes,
disgregantes, etc., pueden ser de cualquier tipo e igualmente
adecuados para su uso farmacéutico y para los objetivos de la
presente invención, tales como por ejemplo azúcares (por ejemplo
manitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, fructosa), polisacáridos
naturales tales como la celulosa y sus derivados tales como la
metil celulosa, la carboximetil-celulosa, almidones
y alginatos además de otros excipientes poliméricos conocidos
empleados en el campo farmacéutico, la sílice, el talco, el óxido
de magnesio, los estearatos, los glucoles de polietileno, la goma
arábiga, la polivinil pirrolidona y el polivinil alcohol.
Claims (6)
1. Utilización de un compuesto con la fórmula
1,8-dihidroxi-3-hidroximetil-9,10-antracenodiona
(aloe-emodina) en la preparación de compuestos
farmacéuticos para el tratamiento de tumores neuroectodérmicos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichos tumores pueden ser un neuroblastoma, un tumor
neuroectodérmico periférico primitivo (pPNET), un sarcoma de Ewing,
un melanoma y un microcitoma.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichos compuestos son adecuados para su administración
parenteral en forma de disoluciones acuosas u oleaginosas o en
suspensión en los agentes de dispersión adecuados, también en forma
de productos liofilizados para ser dispersados antes de la
administración.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichos compuestos son adecuados para su administración oral en
forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda oleaginosas
o recubiertas, píldoras, polvos dispersables, suspensiones y
emulsiones.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichos compuestos son fórmulas adecuadas para su utilización en
operaciones purgativas de auto-injerto de médula
ósea.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dichos compuestos son adecuados para su administración tópica o
transdérmica en formas adecuadas o en excipientes o dispositivos
apropiados para la administración del agente activo en la zona
primaria y/o secundaria del tumor.
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