CN108338990A - 水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂中的应用 - Google Patents

水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化诱导剂中的应用，所述水溶性雄黄固体分散体由包括1重量份的雄黄，1‑20重量份的高分子和0‑5重量份的表面活性剂的原料制备得到。本发明发现了水溶性雄黄固体分散体能够诱导骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化，促进骨髓细胞中红系细胞的积累，有效缓解骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻造成的红细胞数量减少；改善造血障碍导致的贫血，同时可以保护骨髓细胞免受药物的杀伤。

Description

水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化 诱导剂中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂中的应用。
背景技术
骨髓是人体内的造血组织，位于长骨的髓腔及所有骨松质内。成年人的骨髓分两种：红骨髓和黄骨髓。红骨髓能制造红细胞、血小板和各种白细胞。血小板有止血作用，白细胞能杀灭与抑制各种病原体，包括细菌、病毒等。骨髓单个核细胞是骨髓细胞中一类具有单个细胞核的细胞，主要包括骨髓造血干/祖细胞、单核细胞和淋巴细胞，其中的骨髓造血干/祖细胞可分化为红细胞，而具有造血功能，如果骨髓造血干/祖细胞向红细胞方向的分化(即红系分化)受阻，就会导致骨髓和外周血液中红细胞数量减少，引起贫血的发生。目前可知有些疾病可引起骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻，如骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血、慢性粒系单核系白血病、慢性髓系白血病等，这些疾病因其导致骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻，而引起贫血，对患者的治疗效果和生存质量都有严重的不良影响。
骨髓造血干/祖细胞红系分化受阻的治疗策略是使用药物诱导骨髓造血干/祖细胞向红细胞分化，目前用于刺激骨髓造血干/祖细胞向红细胞分化和增殖的药物主要是人重组红细胞生成素(EPO)，该药物于1984年发现，1986年首次被应用于治疗贫血，使患者的红细胞上升，血红蛋白增加，从而缓解贫血。但是EPO在临床应用中存在毒副作用较大的问题。除了EPO之外，其余药物的报道十分有限。
因此，本领域急需开发出一种毒副作用小的能够诱导骨髓造血干/祖细胞红系分化的药物。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，提供水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化诱导剂中的应用，所述水溶性雄黄固体分散体由包括1重量份的雄黄，1-20重量份的高分子和0-5重量份的表面活性剂的原料制备得到。
所述雄黄为水飞雄黄,粒径在20-75μm之间。
所述高分子选自以下物质中的一种或几种：聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(MacrogolPoly(vinyl alcohol)Grafted Copolymer)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基聚吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP-VA)和泊洛沙姆。
所述表面活性剂可以为非离子表面活性剂或离子型表面活性剂。
所述表面活性剂选自以下物质中的一种或几种：聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇十六十八醇醚和十六十八烷基硫酸钠。
所述水溶性雄黄固体分散体中活性成分为As4S4，高分子为分散基质。
所述固体分散体可在水中快速溶解，形成稳定的橙黄色胶体溶液，胶体溶液中含有被高分子包裹的雄黄纳米颗粒，雄黄纳米颗粒的水合直径范围在100-1000nm之间，平均水合直径为400-700nm。
所述水溶性雄黄固体分散体中的As4S4在人工胃液中的累积溶出度为9％-25％。
所述骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂用作治疗骨髓造血干/祖细胞红系分化受阻导致的疾病的药物，所述疾病表征为贫血，包括由骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻导致的骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血(MDS-RA)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多(MDS-RARS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)，骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多转化中(MDS-RAEB-T)、再生障碍性贫血、慢性骨髓增生疾病、慢性粒系单核系白血病、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、慢性髓系白血病(CML)、血小板增多症和血小板减少症。
用所述水溶性雄黄固体分散体诱导骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化，雄黄的浓度不低于0.1mg/L，优选0.1-8mg/L，更优选0.1-4mg/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明使用公开号为CN106236773A的专利申请中公开的水溶性雄黄固体分散体，具体是将中药原料雄黄(r-As4S4)与两亲性高分子加入双螺杆挤出机中热熔挤出，得到水溶性雄黄固体分散体(e-As4S4)。用该方法制备得到的e-As4S4遇水后，分散体中的雄黄可以随着高分子的溶解而溶出，在水中形成高分子包裹的雄黄纳米颗粒，在水相中均匀稳定分散。
本发明揭示了将该水溶性雄黄固体分散体与患者骨髓来源的骨髓单个核细胞共同孵育后，检测细胞表面红系分化标记分子CD235a的水平，发现细胞表面的CD235a显著增加，且呈现剂量依赖性，表明e-As4S4可有效诱导骨髓单个核细胞中的骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化，且对来自骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血(MDS-RA)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多(MDS-RARS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)，骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多转化中(MDS-RAEB-T)、慢性骨髓增生疾病、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、慢性髓系白血病(CML)、血小板增多症和血小板减少症等全血细胞减少的患者骨髓来源的骨髓单个核细胞及正常骨髓来源的骨髓单个核细胞均有这种诱导骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化的功效。该诱导作用不仅可以有效缓解骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻引起的红细胞减少，还可有效增加骨髓和外周血中红细胞的数量，缓解贫血症状；同时，由于水溶性雄黄固体分散体在水中分散性好，生物利用度高，低、中剂量即可使患者红细胞上升，血红蛋白增加，可保护骨髓细胞免受药物的杀伤，并避免大剂量药物产生的全身性毒副作用。
附图说明
图1所示为雄黄原料药及本发明使用的水溶性雄黄固体分散体在水中分散情况对比图；
图2所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体在水相中颗粒粒径分布图；
图3所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对K562细胞红系分化影响图；
图4所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对MDS的影响图；
图5所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对MDS-RA的影响图；
图6所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对MDS-RARS的影响图；
图7所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对MDS-RAEB的影响图；
图8所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对MDS-RAEB-T的影响图；
图9所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对CMML的影响图；
图10所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对慢性骨髓增生疾病的影响图；
图11所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对CML的影响图；
图12所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对血小板增多症的影响图；
图13所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对血小板减少症的影响图；
图14所示为本发明使用的水溶性雄黄固体分散体对正常骨髓的影响图。
具体实施方式
雄黄是一种含砷的矿物药物，主要成分是As4S4，临床上将含雄黄的中药复方黄黛片作为二线药物用于初始的急性早幼粒白血病的治疗，其机理为：As4S4是主要的作用成分，青黛和丹参是辅助成分，青黛和丹参可增加细胞表面水通道蛋白9的表达，使复方中的As4S4可以更多地进入白血病细胞，从而增加As4S4对白血病细胞的杀伤力(Wang L,Zhou GB,LiuP,et al.Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula RealgarIndigonaturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia.Proc Natl AcadSci U S A 105:4826-4831,2008.)。目前本领域对于雄黄治疗白血病的机理所形成的共识为：As4S4对白血病细胞具有杀伤作用，主要观点认为是溶解于氢氧化钠水溶液中的As4S4会引起慢性髓系白血病细胞中融合蛋白BCR-ABL的降解，由此导致白血病细胞的凋亡(Li JE,Wu W L,Wang Z Y,et al.Apoptotic effect of As2S2on K562cells and itsmechanism[J].Acta Pharmacologica Sinica,2002,23(11):991-996.)。
由于雄黄难以溶于水中或酸性水溶液中，其生物利用度非常低，为了提高雄黄在水中的溶出度，进而提高其生物利用度，降低安全风险和经济压力，发明人于2015年发明了水溶性雄黄固体分散体(公开号为CN106236773A)，并得出该水溶性雄黄固体分散体可显著提高As4S4对急性早幼粒白血病细胞株HL60和慢性髓系白血病细胞株K562的杀伤效果，且As4S4浓度分别要达到41.7mg/L和166.7mg/L细胞才会大量死亡从而发挥其杀伤效果，即该专利申请是基于雄黄对白血病细胞的杀伤机理用于白血病的治疗。
水溶性雄黄固体分散体在中、低剂量下对白血病细胞没有杀伤作用。然发明人在进一步的研究中获得了意想不到的结果：中低剂量的水溶性雄黄固体分散体可以有效诱导多种疾病患者来源的骨髓单个核细胞和健康人来源的骨髓单个核细胞向红细胞分化，也就是说，水溶性雄黄固体分散体可以诱导骨髓单个核细胞分化为红细胞，通过增加红细胞数量而达到治疗红系分化受阻相关疾病的目的(而不是通过细胞杀伤作用发挥其治疗作用)。这种定向诱导分化功能可以保护骨髓细胞免受药物的杀伤，同时使具有红系分化障碍的骨髓单个核细胞中的骨髓造血干细胞/祖细胞向红系分化，并避免基于细胞杀伤机理使用的大剂量药物所带来的毒副作用
尤其重要的是，只有亲水性雄黄固体分散体才具有此功能，雄黄原料药无此功效。在已公开发表的文献和专利申请中，也没有关于雄黄单方或复方或亲水性雄黄固体分散体能够诱导骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化的报道，没有关于雄黄可用来治疗由骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻而引起的难治性贫血的文献。
本发明旨在提供水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化诱导剂中的应用。
本发明中所述骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化诱导剂，用作治疗骨髓单个核细胞中的骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻导致的疾病的药物，该类疾病表征为贫血，骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻相关疾病包括骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血、慢性粒系单核系白血病、慢性髓系白血病等。
本发明涉及的水溶性雄黄固体分散体是以中药原料——雄黄为活性成分，以两亲性高分子为分散基质，其组成为1重量份的水飞雄黄(即中医临床可直接使用的雄黄，粒径在20-75μm之间)；1-20重量份高分子作为分散基质；0-5重量份表面活性剂。
作为分散基质的高分子包括下述高分子中的一种或者几种：聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(Macrogol Poly(vinyl alcohol)Grafted Copolymer，Kollicoat IR)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，Kollidon CL)、乙烯基聚吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP-VA，Kollidon VA)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆。
表面活性剂可以是非离子表面活性剂或离子型表面活性剂，具体可以是以下化合物中的任意一种：聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇十六十八醇醚、十六十八烷基硫酸钠。
制备该水溶性雄黄固体分散体的方法，是将中药原料水飞雄黄与两亲性高分子加入双螺杆挤出机(Haake MiniLabⅡ(Thermo Fisher Scientific,Karlsruhe,Germany)中热熔挤出，通过螺杆在混合过程中产生的剪切力和摩擦力，使水飞雄黄由晶体大颗粒转变为微晶小颗粒，并均匀分散在高分子中，得到雄黄固体分散体。用该方法制备得到的雄黄固体分散体遇水后，分散体中的雄黄可以随着高分子的溶解而溶出，在水中形成高分子包裹的雄黄微粒，因此，制备得到水溶性雄黄固体分散体能够在水相中均匀稳定分散。由此，极大地改善雄黄在水溶液中的溶出和生物利用度。此外，该方法直接使用雄黄原料，不必预先对雄黄进行纳米化加工，也就不会产生纳米化过程中生成的剧毒副产物。
本发明的水溶性雄黄固体分散体的制备可参考公开号CN106236773A，具体制备过程见实施例。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例
用以下制备方法制备得到实施例1-10的水溶性雄黄固体分散体，不同实施例之间仅是调整了原料的组成和制备工艺参数，具体调整见表1(表1中提到的)。具体制备方法为：称取一定重量的水飞雄黄与高分子(及表面活性剂)，先在容器中搅拌混合成物料，再加入到挤出机中。挤出机内温度设定为50-200℃，螺杆转速为5-100r/min。物料由机头模孔挤出，室温冷却后得到橘黄色固体产品。
表1水溶性雄黄固体分散体的原料组成和制备工艺参数
实验例一：水溶性评价
称取实施例5的水溶性雄黄固体分散体(e-As4S4)1.500g和雄黄原料药水飞雄黄(r-As4S4)粉末100mg分别溶于10mL双蒸水(ddH2O)中，得到e-As4S4和r-As4S4的水分散液，水分散液外观如图1所示。
可见e-As4S4快速溶于ddH2O，雄黄大量进入水相，在水中的溶出度有显著增加，形成黄色均一的胶体溶液；而r-As4S4则沉淀在底部，难以在水中溶出。
其它实施例也有类似现象，在此不一一赘述。
实验例二：e-As4S4的颗粒粒径分布DLS分析
称取20mg实施例4的e-As4S4粉末，加入1.25mL ddH2O，制成混悬的分散液，吸取1mL上述分散液置于比色皿中，使用Nano ZS90纳米粒度分析仪测试粒径，得到的结果如图2所示。
由图2可知，分散液中雄黄纳米颗粒e-As4S4的平均水合粒径约470nm。
其它实施例在不同介质中溶解的粒径分布结果参见CN106236773A的实验例六。
水溶性雄黄固体分散体的其它理化性状详见CN106236773A的实验例一至实验例八。
实验例三：e-As4S4对K562细胞红系分化的作用
K562细胞是人慢性髓系白血病细胞系，属于红系分化受阻的骨髓单个核细胞，本实验以K562细胞为例验证其能在本发明诱导剂作用下向红细胞分化。
取对数期生长的K562细胞，调整细胞密度至2×105cells/mL，接种于24孔培养板中，每孔500μL。取实施例3的e-As4S4 20mg溶于1.25mL培养K562细胞的培养基中形成分散液，向培养体系中加入上述分散液，使培养基中As4S4终浓度分别为0.1mg/L，0.5mg/L，1mg/L，2mg/L，3mg/L，4mg/L，37℃孵育72h后，用流式细胞术检测K562细胞表面红系分化特征分子CD235a的平均荧光强度，结果见图3。
图3所示是经不同浓度e-As4S4处理之后CD235a的变化图。结果表明，e-As4S4在相对低中浓度下可显著诱导K562细胞向红系分化。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例四：e-As4S4对骨髓增生异常综合征(MDS)的作用
从MDS患者骨髓样本中分离骨髓单个核细胞，调整细胞密度至5×105cells/mL，接种于24孔培养板中，每孔500μL。取实施例2的e-As4S4 20mg溶于1.25mL培养骨髓单个核细胞的培养基中形成分散液，向培养体系中加入上述分散液，使培养基中As4S4终浓度达到0.5mg/L、1mg/L、2mg/L、4mg/L、8mg/L，37℃孵育72h后流式细胞术检测骨髓单个核细胞表面红系分化特征分子CD235a阳性细胞的比例，结果见图4。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗MDS。浓度在1-4mg/L，诱导分化的功效显著；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
e-As4S4发挥诱导分化的浓度对不同疾病来源的细胞有所不同，但以下实验例均符合一个规律，那就是：当浓度在一定范围内时(此浓度远低于公开号为CN106236773A的专利申请中公开的细胞大量死亡，起到杀伤效果的浓度)，只发挥诱导分化作用，而对细胞没有毒性；当浓度超过一定范围时，开始出现细胞死亡，即开始发挥细胞杀伤作用，向红系分化的细胞比例减少。
实验例五：e-As4S4对骨髓增生异常综合征-难治性贫血(MDS-RA)的作用
确诊的MDS-RA骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图5所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗MDS-RA，并且缓解难治性贫血。浓度在0.5-4mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例六：e-As4S4对骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多(MDS-RARS)的作用
确诊的MDS-RARS骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图6所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗MDS-RARS。浓度在0.5-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例七：e-As4S4对骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)的作用
确诊的MDS-RAEB骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图7所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗MDS-RAEB。浓度在0.5-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例八：e-As4S4对骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多转化中(MDS-RAEB-T)的作用
确诊的MDS-RAEB-T骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图8所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗MDS-RAEB-T。浓度在1-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例九：e-As4S4对慢性粒-单核细胞白血病(CMML)的作用
确诊的CMML骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图9所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗CMML。浓度在0.5-4mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例十：e-As4S4对慢性骨髓增生疾病的作用
确诊的慢性骨髓增生疾病骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图10所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗慢性骨髓增生疾病。浓度在0.5-4mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例十一：e-As4S4对慢性髓系白血病(CML)的作用
确诊的CML骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图11所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗CML。浓度在0.5-4mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例十二：e-As4S4对血小板增多症的作用
确诊的血小板增多症骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图12所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗血小板增多症。浓度在0.5-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例十三：e-As4S4对血小板减少症的作用
确诊的血小板减少症骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图13所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累，可用于治疗血小板减少症。浓度在0.5-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
实验例十四：e-As4S4对正常骨髓的作用
正常骨髓样本处理方法与实验例四相同，得到的结果如图14所示。
结果表明，e-As4S4可以显著增加细胞群中CD235a阳性细胞的比例，表明e-As4S4可以诱导骨髓单个核细胞向红系细胞分化，这意味着e-As4S4能促进骨髓细胞中红系细胞的积累。浓度在1-8mg/L，均有诱导分化的功效；当浓度不超过8mg/L时，诱导分化对细胞没有毒性；当浓度超过8mg/L时，由于开始出现细胞死亡，向红系分化的细胞比例减少。
其它实施例也有类似效果，在此不一一赘述。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的内容。

Claims (10)

1.水溶性雄黄固体分散体在制备骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂中的应用，其特征在于，所述水溶性雄黄固体分散体由包括1重量份的雄黄，1-20重量份的高分子和0-5重量份的表面活性剂的原料制备得到。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述雄黄为水飞雄黄,粒径在20-75μm之间。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述高分子选自以下物质中的一种或几种：聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(Macrogol Poly(vinyl alcohol)Grafted Copolymer)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、乙烯基聚吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP-VA)和泊洛沙姆。
4.根据权利要求1-3任一所述应用，其特征在于，所述表面活性剂可以为非离子表面活性剂或离子型表面活性剂。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述表面活性剂选自以下物质中的一种或几种：聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇十六十八醇醚和十六十八烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1-5任一所述应用，其特征在于，所述水溶性雄黄固体分散体中活性成分为As4S4，高分子为分散基质。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述固体分散体可在水中快速溶解，形成稳定的橙黄色胶体溶液，胶体溶液中含有被高分子包裹的雄黄纳米颗粒，雄黄纳米颗粒的水合直径范围在100-1000nm之间，平均水合直径为400-700nm。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述水溶性雄黄固体分散体中的As4S4在人工胃液中的累积溶出度为9％-25％。
9.根据权利要求1-8任一所述应用，其特征在于，所述骨髓造血干/祖细胞红系分化诱导剂用作治疗骨髓造血干/祖细胞红系分化受阻导致的疾病的药物，所述疾病表征为贫血，包括由骨髓造血干细胞/祖细胞红系分化受阻导致的骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血(MDS-RA)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多(MDS-RARS)、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)，骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多转化中(MDS-RAEB-T)、再生障碍性贫血、慢性骨髓增生疾病、慢性粒系单核系白血病、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、慢性髓系白血病(CML)、血小板增多症和血小板减少症。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，用所述水溶性雄黄固体分散体诱导骨髓造血干细胞/祖细胞向红细胞分化，雄黄的浓度不低于0.1mg/L，优选0.1-8mg/L，更优选0.1-4mg/L。
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