KR100610388B1

KR100610388B1 - 악성질환의 치료를 위한 아스닉 설파이드 화합물과 그유도체

Info

Publication number: KR100610388B1
Application number: KR1020007011592A
Authority: KR
Inventors: 다오뻬이 류
Original assignee: 다오뻬이 류
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1998-07-06
Publication date: 2006-08-09
Also published as: WO1999055344A1; NZ526746A; US20040028750A1; ES2242286T3; AU8100998A; TR200003117T2; KR20010071160A; NO20005315L; NZ508240A; EP1077709A1; CA2328165A1; HK1034466A1; IL139208A0; IL139208A; CN1175823C; EP1552841A1; EP1077709B1; NO20005315D0; JP2002512967A; DE69829782D1

Abstract

본 발명은 아스닉 설파이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 백혈병 혹은 림프종과 같은 암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물들에 관한 것으로서, 아스닉 설파이드 화합물을 포함한다. 본 발명은 더욱 아스닉 설파이드 화합물을 이용하여 백혈병 혹은 림프종과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 마지막으로 아스닉 디설파이드(As₄S₄)를 제조하는 방법들에 관한 것이다.

Description

악성질환의 치료를 위한 아스닉 설파이드 화합물과 그 유도체{Arsenic sulfide compounds and derivatives thereof for the treatment of malignancies}

본 발명은 아스닉 설파이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 바람직하게는 혈액학적 암 및 더욱 바람직하게는 백혈병 또는 림프종를 치료하는데 유용하고, 아스닉 설파이드 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물들에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 더, 아스닉 설파이드 화합물을 이용하여, 암, 바람직하게는 혈액학적 암 및 더 바람직하게는 백혈병 또는 림프종를 치료하는 방법들에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 아스닉 디설파이드(As₄S₄)를 제조하는 과정들에 관한 것이다.

암은 무엇보다도 주어진 정상조직으로 부터 유도된 비정상세포의 수의 증가, 이러한 비정상세포에 의한 인접한 조직에의 침범, 및 악성 세포들이 림프액에 의하여 또는 혈액에 의하여 국부적인 임파절 및 멀리 떨어져 있는 자리들로 전파(전이)되는 것에 의하여 특징지워 진다. 임상 자료들 및 분자생물학적 연구에 나타난 바에 의하면, 암은 어떤 조건하에서 이상증식(neoplasia)으로 발전될 수 있는 종양발현전의 미세한 변화로 시작되는 다단계 과정이다.

백혈병는 혈액생성조직의 악성 종양들을 일컫는 것이다. 악성으로의 변형은 주로 하나의 세포에서 연속적인 증식 및 클론의 팽창과 더불어 이단계 혹은 삼단계를 통하여 일어난다. 몇몇 백혈병들에서, 특정 염색체의 전위가 일정한 백혈병 세포의 형태학 및 특별한 임상 특질(예를 들면, 만성의 골수구성 백혈병에서 9와 22의 전위, 그리고 급성의 전골수구성 백혈병에서 15와 17의 전위)로 확인되었다. 급성 백혈병들은 주로 미분화된 세포 집단들이며, 만성의 백혈병는 더 성장한 형태들이다.

급성 백혈병는 림프아구(ALL) 및 비림프아구(ANLL 또는 AML) 유형들로 나뉜다. 상기 유형들은 그들의 형태학적인 및 세포화학적인 모습에 의하여 프랑스-미국-영국(FAB) 분류방식 또는 그들의 분화 형태와 정도에 따라서 더욱 세분화 될 수 도 있다. 특정 B- 및 T-세포 그리고 골수양성-항원 단일클론항체를 분류목적으로 사용하는 것이 가장 도움이 많이 된다. ALL은 대부분 실험실에서 발견된 바와 골수 조사에 의하여 정립된 유년기의 질병이다. ANLL 또는 AML은 모든 연령에서 나타나며, 성인들에게 더 흔한 급성 백혈병이다; 이것은 주로 유발요인으로서 방사선과 관계되는 질병이다.

한 유형의 급성 백혈병, 즉 급성 전골수성 백혈병(APL)은 t(15;17) 전위와 관계되며, 이것은 PML, 즉 핵 매트릭스-관련체에 집중된 성장 억제제와 RARα, 즉 레티노산(RA)을 위한 핵 수용체사이에서 PML/RARα 융합된 단백질을 생성한다. PML/RARα은, 우성의 음성 RARα 변종이 그러한 것처럼, 핵 수용체의 응답을 억제함으로써 골수양성의 분화를 제한한다고 제안되었다. 게다가, APL 세포에서, PML/RARα은 PML 및 다른 핵체(NB) 항원들을 핵의 미세반점으로 치환하여, 결과적 으로 PML 및/또는 NB 기능들의 손실을 가져올 수 있다. 급성 전골수성 백혈병(APL)의 진단은 가장 중요하게 혈액 및 골수에 있는 APL 세포의 형태학적인 특성에서 나타난다. 염색체 전위, 즉 t(15;17)은 또한 APL에서 전형적이며, 밴딩(banding) 또는 플루오레센스 인 시튜 하이브리디제이션(FISH) 염색 기술들에 의하여 보여진다. 상기 전위는 APL을 가진 환자들에게서, 특히 완전한 질병의 차도가 있기 전에 가끔 발견된다. 환자의 골수의 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 또한 PML/RARα mRNA를 보여준다. 부가적으로, CD33⁺, CD13⁺, CD9⁺, CD34^- 및 HLA-DR^-와 같은 면역학적인 표지들이 대부분 골수 세포들에 존재한다.

만성의 백혈병등은 림프구성(CLL)이거나 골수구성(CML)인 것으로 기술된다. CLL은 혈액, 골수, 및 림프기관에 성숙한 림프구가 나타남으로써 특징지워 진다. CLL 존재에 대한 증거는 지속적이고 절대적인 임파구증가증(> 5,000/μL)과 골수내에 림프구의 증가이다. 대부분의 CLL 환자들은 또한 B-세포 특성을 가지는 림프구의 클론 팽창을 가지고 있다. CLL은 성인들의 질병이다. CML(만성 골수구성 백혈병 또는 만성 골수양성 백혈병)에서, 그 특성은 혈액, 골수, 간, 비장, 및 다른 기관에서 모든 분화 단계의 과립성 백혈구 세포들이 지배적으로 많다는 것이다. 진단시 징후가 있는 환자에 있어서, 전체 WBC 계수는 보통 약 200,000/μL이지만, 1,000,000/μL에 달할 수도 있다. CML은 필라델피아 염색체가 존재하기 때문에 상대적으로 진단하기가 쉽다.

연간 59,000 경우의 발생율로 보아, 악성 림프종들은 총체적으로 미국에서 여섯번째로 많은 암 유발요인을 나타낸다. 상기 림프종들은 이종의 그룹에 속하는 질병이다; 악성 림프종을 가지는 환자의 약 15%가 호즈킨스 병을 가지며, 그 나머지는 비호즈킨스 림프종들중의 하나를 가진다. 림프종의 병인, 전염병학, 병리학, 임상학적 특성들, 진단 평가 및 단계화, 치료 및 관리에 관하여 악성 림프종(Malignant Lymphomas)에 개시되어 있으며, 그 내용이 참조에 의하여 본 발명에 통합된다. CML는 상급, 중급 혹은 하급 CML같이 임상적인 단계에 따라서 분류된다. 또 다른 방법으로, CML은 T-세포, B-세포, 혹은 세포유전학적인(염색체의) 변이와 같은 면역학적인 표현형에 따라서 분류되기도 한다. 조직병리학적 및 형태학적 변화들은 CML의 분류에 매우 중요하다, 현재 분류체계에 의하면 비호즈킨스 림프종들은 소포성의, 작은 분할세포 및 소포성의, 혼합된 작은 및 큰 분할세포 림프종, 작은 림프구성 림프종, 외부 세포 림프종, 점막관련 림프구의 조직 림프종, 단세포의 B-세포 림프종들, 소포성의, 큰 세포 림프종, 광범성의, 작은 분할세포 림프종, 광범성의, 혼합된 작은 분할된 및 큰 세포 림프종, 광범성의, 큰 세포 림프종들, 면역아세포의 림프종, 흉선의 B 세포 림프종, 광범성의, 작은 비분할 세포 림프종, 큰 세포 림프아구성의 림프종, 말초의 T 세포 림프종, 큰 세포 퇴형성의 림프종 및 후천적 면역결핍증에 있어서의 비호즈킨스 림프종으로 더욱 세분화 된다.

조혈암은 그 근본 성질때문에, 일차적인 치료 양식으로 전신성 화학요법을 사용하게 한다. 특정 백혈병과 림프종의 민감도에 따라서 선택된 약들은 보통 조합되어 투여된다. 한 보조수단으로 방서선요법을 사용하여 백혈병 세포들이 한곳에 집중되는 것을 치료할 수도 있다고 지적된다. 수술은 일차적인 치료 양식으로서는 매우 드물게 쓰여지지만, 몇몇 악화된 경우를 관리하는 데에 사용될 수도 있다. HLA-일치된 자매로부터 골수 이식이 때때로 사용될 수 있다고 지적된다.

비소는 서양 및 중국의 치료관습에 있어서 오랫동안 유독물질 및 약으로 고려되어져 왔다. 19세기 후반에, 비소는 서양에서 혈액의 질병들을 치료할 목적으로 자주 사용되었다. 1878에 보고된 바에 의하면, 백혈병 환자를 파울러(Fowler) 용액(원자가 +5의 포타슘 아스나이트를 함유하는 용액)으로 치료했더니, 백혈구 세포들의 수가 눈에 띄게 감소하였다( Cutler and Bradford, Am. J. Med. Sci., January 1878, 81-84). 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 일시적인 완화제로서 파울러 용액을 사용하는 데 대한 흥미가 더욱 포크너(Forkner)와 스캇(Scott)에 의하여 1931에 기술된 바 있고(J. Am. Med. Sci., 1931, iii, 97), 후일 스티븐(Stephens)와 로렌스(Lawrence)에 의해 1936에 확인되었다(Ann. Intern. Med. 9, 1488-1502). 그러나, 파울러 용액의 활성 화학 성분(들)은 확인되지 않았지만, 그것의 독성은 잘 인식되었다. 파울러 용액은 경구 투여 조성물로서 엄격히 투여되었으며, 환자들이 여러가지 기간 동안 질병의 완화를 보여주는 한, 백혈구의 수준이 허용수준으로 억제될 때 혹은 (피부 각화증 및 색소침착과잉과 같은) 독성들이 진행될 때까지 용액으로서 백혈병 환자들에게 투여되었다. 1960년대에, 파울러 용액은 가끔 CML을 치료할 목적으로 여전히 사용되었으나, 대부분의 CML환자등은 부설판과 같은 다른 화학요법제 및/또는 방사선 요법으로 치료되었다(Monfardini et al., Cancer, 1973, 31:492-501). 일본특허 JP 51-88,620은 Fe, As, 및 FeS를 부수어서 산화시키고, 수용액내에서 저어주고, 방치하 고, 페로스, 아스닉 및 설페이트 이온들을 함유하는 생성된 상청액을 모으고, 그후 여과을 포함하는 과정을 개시하고 있다. 일본특허 51-88,620은 또한 상기 과정의 생성물은 위, 십이지장, 자궁, 간, 췌장 등의 암을 치유할수 있다고 공개하고 있다; 및 당뇨병, 심장병, 고혈압, 천식, 신경통, 류마티즘 등에 효과적이다.

역설적으로, 비소에 노출시 오랬동안 알려져 있는 효과들중의 하나는, 그 출처가 환경적인 것이건 의학적인 것이건, 피부암이다 (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39:352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1:192). 심지어는, 파울러 용액을 오랜 기간 동안 사용하면, 인체 내부에 암 발생율이 증가된다는 것을 제안하는 전염병학적 자료들도 있다 (Cuzick et al., Br. J. Cancer, 1982, 45:904-911; Kasper et al., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252:3407-3408). 그 이후로 비소의 발암성은 비소는 염색체 이상, 유전자 증폭, 자매 염색분체 교환 및 세포의 변형을 유발할 수 있다는 사실에 의하여 증명되었다 (예들 들면, Lee et al., 1988, Science, 241:79-81; 및 Germolec et al., Toxicol. Applied Pharmacol., 1996, 141:3038-318를 보라). 계관석과 주석 광산에서 암을 대량으로 스크리닝하는 데에 있어서, 전염병적인 특성이 폐암의 전암성 손상에서 발견되었다 (Wang, Chung Hua Chung Liu Ysa Chih, 1989, 11(3):207-210). 퍼샤젠(Pershagen) 및 브조르크룬드(Bjorklund)는 Cancer Lett., 1985, 27(1):99-104에서 보여주기를, 칼슘 아스네이트는 발암성이고, 반면에 증거는 아스닉 트리설파이드에 대해서는 불충분하였다 (또한 Yamamoto et al., Int. J. Cancer, 1987, 40(2):220-223을 보라). EPA/600/8-91/061 (OHEA-C-073-005)는 보고하기를, 특히 아스닉 디설파이드 및 아 스닉 트리설파이드를 포함하는 비소 및 무기성 비소 화합물들은 사람에게 발암성물질이다. 상기 문헌이 더 공개한 바에 의하면, "아스닉 화합물들은 실험실 내에서와 생체 내에서 화학적으로 발암성 형태(들)로 전환가능하고, 사람에게 직접적으로 발암성인 무기성 비소의 정확한 종이 알려져 있지 않기 때문에, 모든 상기 무기성 비소 화합물들은 똑 같이 고려대상이다. 비소의 알려져있는 발암효과 때문에, 오늘날 서양 의학에서 사람에게 비소를 치료용도로 사용하는 단하나의 경우는 아프리카의 트리파노소마증과 같은 열대성 질병의 치료의 경우이다, (유기성 비소 화합물들, 멜라르소프롤; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, chapter 66, 1659-1662, 1997를 보라).

전통적인 중국의학에서, 비소 산(arsenous acid) 혹은 아스닉 트리옥사이드 반죽을 이용하여 치아골수 질병들, 건선, 매독, 류마티스증을 치료해 왔다 (Chan et al., 1995, in Manual of Clinical Drugs, Shanghai China, Shanghai Intitute of Science and Technology, P.830). 1970년대에, 아스닉 트리옥사이드는 실험적으로 중국에서 급성 전골수성 백혈병(APL)을 치료하는 데에 응용된 바 있다 (Mervis, 1996, Science, 273:578에 언급됨). 이스닉 트리옥사이드의 효능은 최근에 난치성 APL 환자 14 혹은 15인에게서 다시 조사된 바 있는데, 정맥에 10 mg/일 을 4-9 주간 주사한 결과 관련되는 골수 억제현상없이 완전한 형태학적인 질병의 완화를 가져왔다고 보고되었다 (Shen et al., 1997, Blood, 89:3354-3360). 또한 보여지기를, 아스닉 트리옥사이드는 APL 세포계인 NB4 세포들에서 생체내 세포소멸(apoptosis)(프로그램된 세포 죽음)을 유발하고, 세포소멸은 종양유전자 bcl-2의 감소-조절 및 APL 세포들에 특수한 키메릭(chimeric) PML/RARα 단백질의 세포간 재분포와 명백한 관계를 가지고 있다 (Chen et al., 1996, Blood, 88:1052-1061; Andre et al., 1996, Exp, Cell Res. 229:253-260). 보고된 바에 의하면, 비소의 생물학적 활성도는 비소가 PML의 핵 형질부분을 퇴화를 위한 핵체로 유도하는 성질에 기인된다 (Zhu et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci., 94:3978-3983)

계관석 (Xiong-Huang), 즉 주로 아스닉 디설파이드를 함유하는 광석결정은 중국에서 수백년간 전통의학에서 약으로서 및 보통 사람들사이에 악을 쫏는 목적으로 인기가 있어 왔다. 중국특허 CN 1,133,725는, 특히 계관석을 포함하여 26개의 중국 의약 물질들로부터 제조된 외부용 고약으로 간암을 치료하는데 사용될수 있음을 공개하고 있다. 중국특허 CN 1,131,037은 외부 암종증을 치료하는 데 적당한 신규한 항암제가, 특히 계관석을 포함하여 21개의 중국 의약 물질로부터 제조될 수 있다는 것을 공개하고 있다. 중국특허 CN 1,122,700은 가르시니아(garcinia), 계관석, 프랜킨센스(frankincense), 몰약, 아테미시아(artemisia), 루페스트리스(rupestris), 로진, 구토을 일으키는 견과류 및 명반들을 포함하는 의약분말을 이용하여 유방증, 유방의 결핵 종기 및 종양을 치료할 수 있다고 공개하고 있다. 중국특허 CN 1,119,113은, 특히 계관석을 포함하여 24개의 중국 의약 물질을 포함하는 화합물캡술을 이용하여 여러가지 암들을 예방하고 치료할 수 있다고 공개하고 있다. 중국특허 CN 1,081,104는, 특히 붉은 웅황(계관석과 비슷한 물질)을 포함하여 여러가지 중국 의약 물질들로부터 제조된 고약은, 특히 암통증을 완화시키는데 장기간 진통하는 효과가 있다고 공개하고 있다. 중국특허 CN 1,061,908은 백색의 비소, 명반, 계관석 및 몰약으로부터 제조된 조성물이 암을 치료하는데 이용될 수 있다고 공개하고 있다.

계관석이 여러가지 형태의 암을 치료하거나 예방하는 데에 유용한 것으로 지적되어진 조성물을 형성하는 한 성분으로 사용되어져 왔지만, 계관석 자체로만으로는 암, 특히 백혈병 또는 림프종을 치료하도록 제안되거나 사용된 적이 없다. 게다가, 아스닉 설파이드 화합물은, 그 자체 만으로 혹은 조합으로, 백혈병 혹은 림프종을 포함하여 어떤 형태의 암을 치료하도록 제안되거나 사용된 적이 없다. 역으로, 계관석, 혹은 아스닉 설파이드 및 아스닉 트리설파이드와 같은 아스닉 설파이드 화합물들은 사람에게 발암물질이라는 것이 의약분야에서 고려되고 있다.

퀴(Qi) 및 바이(Bi)는 Chung Yao Tung Pao, 1983,8(5):21에서 1% HCl 용액을 사용하여 계관석 광석으로부터 As₂O₃를 제거하는 방법을 공개하고 있다. 유안(Yuan) 등은 Chung Yao Tung Pao, 1988, 13(8):17-21에서 HCl 혹은 식초를 사용하여 계관석 광석을 처리함으로써 그 광석내의 As₂O₃함량을 감소시킬 수 있다고 공개하고 있다. 유안(Yuan) 등은 Chung Yao Tung Pao, 1988, 13(8):17-21에서 또한, As₄O₄및 As₂O₃외에도, 계관석은 10개의 다른 미량요소들을 함유하고 있고, 계관석의 효능은 그 모든 미량요소들에 의존하기 때문에, 계관석을 HCl로 씻어서 대부분의 미량요소들을 제거하는 것이 중요하다고 공개하고 있다. 장(Zhang) 등은 Zhongguo Zhongyao Zaahi, 1995, 20(9):537에서 계관석 광석을 요구르트(산성 우유)로 처리하면 계관석의 독성을 감소시킬 수 있다고 공개하고 있다. 암, 특히 백혈병 및 림프종을 포 함하는 혈액학적인 암을 효과적으로 치료할 필요성이 대단히 크다. 경구투여가 가능한 활성 항암제에 대한 필요성은 더욱 크다. 본 발명은 이러한 필요성과 이 기술분야에서의 다른 필요성을 다룬다.

아스닉 설파이드 화합물을 환자에게 주사하는 것과 관련된 위험성들에 관한 보고들에도 불구하고, 본 출원인이 놀랍게도 발견한 바에 의하면, 몇몇 아스닉 설파이드 화합물들은 특히 백혈병과 림프종을 포함하는 여러형태의 암들을 치료하는 데에 광범위한 응용성을 가지고 있다. 상기 아스닉 설파이드 화합물은 포유동물에안전하고 효과적으로 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 아스닉 설파이드 화합물들, 그 제조방법, 그들을 제약학적인 조성물로 통합하는 것, 및 암을 치료하는데 쓰이는 용도를 포함한다.

여기에 기술된 본 발명은 모든 아스닉 설파이드 화합물, 또는 그 유도체, 또는 다른 제 1비소 화합물과의 혼합물을 포함하고, 그들은 암을 완화, 감소, 개선시키거나 예방할 수 있다; 또는 암, 특히 백혈병과 림프종을 포함하는 혈액학적인 암과 관련된 임상적인 징후들이나 진단 표지를 질병이 완화된 상태로 놓이게 하거나 유지시킨다.

본 발명은 또한 암, 특히 백혈병이나 림프종를 포함하는 혈액학적인 암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물들을 포함하고, 그들은 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 가진 아스닉 설파이드 화합물 혹은 계관석을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나이상의 아스닉 설파이드 화합 물 및, 정제, 캡슐, 혹은 다른 일회용으로 투여할 수 있는 형태로 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 포함하여, 경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 국소의, 경피의 혹은 비경구의 투여에 적당한 조성물들을 포함한다. 특수한 섭생법, 제약학적인 조성물들, 혹은 키트들(kits)이 또한 본 발명에 의하여 제공된다.

본 발명은 더욱 더 암, 특히 백혈병 또는 림프종을 포함하여 혈액학적인 암을 치료하는 방법을 포함하고, 그 방법은 아스닉 설파이드 화합물 혹은 계관석을, 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제와 함께, 그러한 치료를 필요로 하는 사람에게 치료학적으로 효과적이고 치명적이지 않은 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 암들, 특히 다른 형태의 치료에는 난치성인 암들을 치료하는 방법을 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라서, 아스닉 설파이드 화합물은 홀로 혹은 다른 알려진 치료제 (화학요법, 래디오프로텍턴트들(radioprotectants) 및 방사선요법을 포함하여) 혹은 환자의 생활의 질을 개선하거나 혹은 암, 특히 백혈병 혹은 림프종과 같은 혈액학적인 암을 치료하는 기술들과 조합하여 사용될 수 있다. 아스닉 설파이드 화합물은 하나이상의 알려져 있는 화학요법제들의 투여 전, 중 혹은 후에 사용될 수 있다. 부가적으로, 아스닉 설파이드 화합물들은 방사선 치료 전, 중 혹은 후에도 사용될 수 있다. 가장 바람직한 조합 요법은 아스닉 설파이드 화합물과 아스닉 트리옥사이드를 동시에 혹은 연속적으로 사용하는 것이다.

마지막으로, 본 발명은 아스닉 트리옥사이드(As₂O₃)가 실질적으로 없는 아스닉 디설파이드(As₄S₄)를 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명의 개개의 조성물과 그 용도는 아래에 기술된다.

도 1은 사례연구 1(새롭게 진단된 APL 환자를 아스닉 설파이드를 이용하여 치료함)의 헤모글로빈 및 혈소판 계수의 변화를 보여주는 그래프이다.

도 2는 사례연구 1(새롭게 진단된 APL 환자를 아스닉 설파이드를 이용하여 치료함)의 아세포 및 백혈구 계수의 변화를 보여주는 그래프이다.

도 3은 사례연구 2(APL 환자를 병이 재발하는 단계에서 아스닉 설파이드를 이용하여 치료함)의 헤모글로빈 및 혈소판 계수의 변화를 보여주는 그래프이다.

도 4은 사례연구 2(APL 환자를 병이 재발하는 단계에서 아스닉 설파이드를 이용하여 치료함)의 아세포 및 백혈구 계수의 변화를 보여주는 그래프이다.

암, 특히 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액암들의 치료를 위한 화합물들, 조성물들 및 방법들이 본 명세서에 기술된다.

본 발명은 암, 특히 백혈병 또는 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물들을 포함하고, 그 조성물들은 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 가지는 아스닉 설파이드 화합물 혹은 계관석을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나이상의 아스닉 설파이드 화합물 및, 정제, 캡슐, 혹은 다른 일회용으로 투여할 수 있는 형태로 제약학적으로 수 용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 포함하여, 경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유동물에서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 방법을 포함하고, 그것은 그런 치유를 필요로 하는 환자에게 아스닉 디설파이드 혹은 아스닉 트리설파이드와 같은 하나 이상의 아스닉 설파이드 화합물들을, 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체나 부형제 형태로, 제약학적으로 효과적이고 치명적이지 않는 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 암들, 특히 다른 형태의 치료에는 난치성인 암들을 치료하는 법을 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 백혈병이나 림프종을 치료하는 데 있어서, 가장 바람직한 조합 요법은 아스닉 설파이드 화합물과 아스닉 트리옥사이드를 동시에 혹은 연속적으로 사용하는 것이다.

공개를 명석하게 하기 위하여, 그리고 한정하는 방법에 의해서가 아니라, 본발명의 상세한 설명을 다음과 같이 소단락들로 나누었다.

1. 아스닉 설파이드 화합물

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "아스닉 설파이드 화합물"은 , 제약학적으로 수용될 수 있는 형태로, 비소와 황을 동시에 포함하는 화합물을 일컫는다. 본 발명은, 모든 제약학적으로 활성인 종들을 포함하고, 그 종들이 유기성이던 무기성 이던, 염이던 그들의 용액이던, 혹은 그들의 혼합물이던 상관하지 않는다. 상기 용어 "아스닉 설파이드 화합물"은 또한 이러한 화합물들의 수용액과 같은 수화물, 가수분해된 물질들 혹은 이온화된 물질들들 포함한다; 및 이러한 화합물들은 다른 수의 물분자를 함유할 수도 있다. 홀로 사용되거나 다른 화합물과 조합으로 사용될 때, 암을 완화, 감소, 개선, 예방시키거나, 암들, 특히 백혈병이나 림프종을 포함하는 혈액암들과 관련된 임상적 징후나 진단 표지를 질병이 완화된 상태로 놓이게 하거나 유지시키는 모든 아스닉 설파이드 화합물(들)를 본 발명에서 사용할 수 있다.

"아스닉 설파이드 화합물"의 예들은 분자식 (As_nS_m)_x을 가지는 화합물들을 포함하지만, 그들로 한정되지는 않는다. 상기 분자식에서 m, n 및 x는 같거나 다르고 하나씩 걸러는 정수들이다. 그러한 화합물들의 예들은 아스닉 디설파이드(As₄S₄), 아스닉 펜타설파이드(As₂S₅) 및 아스닉 트리설파이드(As₂S₃)를 포함하지만, 그들에 한정되지 않는다. 몇몇 참고문헌들에, 아스닉 디설파이드, 아스닉 설파이드 혹은 테트라 아스닉 테트라 설파이드(TATS)가 As₄S₄의 이름으로 혼용되고 있다. 일관성을 위하여, 본 명세서에서는 오직 "아스닉 디설파이드"를 As₄S₄의 이름으로 사용할 것이다. 아스닉 디설파이드(As₄S₄)는 다음의 소단락 4에서 기술하는 방법들에 따라서 계관석으로부터 제조될 수 있다. 다른 방법으로, Gmelin's Arsenic (8th Ed.) 17:417-422 (1952) 혹은 Schenk in Handbool of Preparative Inorganic Chemistry 1:603 (G. Brauer, Ed., Academic Press, New York 2nd Ed. 1963)에 개시되어 있는 방법들에 따라서 As₄S₄를 제조할 수도 있다. 아스닉 펜타설파이드(As₂S₅)는 Schenk in Handbool of Preparative Inorganic Chemistry 1:603 (G. Brauer, Ed., Academic Press, New York 2nd Ed. 1963)에 개시되어 있는 방법들에 따라서 제조될 수 있다. 아스닉 트리설파이드(As₂S₃)는 Gmelin's Arsenic (8th Ed.) 17:422-43 (1952)에 따라서 제조될 수 있다

2. 약제학적 조성물 및 투여 양식들

본 발명은 포유동물에 있어서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하여 혈액암들을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물을 제공하고, 그것은 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 량 및 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 또는 부형제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나이상의 아스닉 설파이드 화합물 및, 정제, 캡슐, 혹은 다른 일회용으로 투여할 수 있는 형태로 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 포함하여, 경구 투여에 적합한 조성물을 제공한다.

한 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅및 As₄S₄로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 As₄S₄이다. 더욱 바람직하게는, 상기 As₄S₄는 아래의 소단락 4에 공개된 방법들에 따라서 제조된다. 이러한 화합물의 혼합물들을 또한 사용할 수 있다.

다른 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물, 예를 들면 As₄S₄의 양은 일회용 투여량당 약 100 mg 내지 약 2 g이다.

또 다른 특수한 구현예에서, 상기 제약학적으로 수용될 수 있는 담체는 식물 정액이다. 바람직하게는 상기 식물 정액은 시먼 플래티클래디(seman platycladi)이다.

여전히 또 다른 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 중량기준으로 제약학적으로 수용될 수 있는 담체에 대하여 대략 같은 비율의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 As₄S₄이고 제약학적으로 수용될 수 있는 담체는 시먼 플래티클래디이다.

본 발명은 또한 포유동물에서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물을 제공하고, 그것은 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 가지는 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 양을 포함하고, 제 1비소 화합물의 효과적인 양을 더 포함한다. 여기서 제 1비소 화합물과 아스닉 설파이드 화합물은 같은 화합물이 아니다. 한 특수한 구연예에서, 상기 제 1비소 화합물은 As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅, As₄S₄및 As₂O₃로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 As₄S₄이다.

소단락 4에서 실질적으로 As₂O₃가 없는 As₄S₄를 제조하는 방법을 공개하지만, 이러한 두 화합물들은 조합으로 사용될 수 있다. 사실상, 바람직한 구현예중의 하나에서, 본 발명은 사람에게서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물을 제공하고, 그것은 As₄S₄, As₂O ₃및 제약학 적으로 수용될 수 있는 담체의 효과적인 양을 포함한다; 혹은 As₄S₄및 As₂O ₃양자를 이용하는 치료방법에서.

더 나아가서, 본 발명은 사람에게서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물을 제공하고, 그것은 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제를 가지는 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 양을 포함하고, 머스타드 화합물들, 나이트로전 머스타드, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 부설판, 6-머캡토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔, 에토포시드, 테미포시드, 닥티노마이신, 도노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 시스플라틴, 카보플라틴, 에스트라무스틴 포스페이트, 하이드록시우레아, BCNU, 프로카르바진, VM-2(vumon), 인터페론 및 올-트랜스 레티노 산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 치료제의 효과적인 양을 더 포함한다.

본 발명은 사람에게서 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 데 유용한 제약학적인 조성물을 제공하고, 그것은 계관석 및 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제의 효과적인 양을 포함한다.

본 발명에 따라서, 상기 아스닉 설파이드 화합물들 및 그들의 생리학적으로 수용될 수 있는 염들 혹은 솔베이트들(solvates, 용매 화합물)은 경구 혹은 비경구성 투여를 위하여 제조될 수도 있다.

경구 투여를 위하여, 상기 제약학적인 제조는 또한 액상, 예를 들면 용액들, 시럽들 혹은 현탁액들로 될 수도 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적당한 부형약들과 혼합하여 액상으로 재구성될 수 있는 약품으로 될 수도 있다. 그러한 액상 제조는, 현탁제(예를 들면, 소비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체들 혹은 수소첨가된 식용 지방들); 유상제(예를 들면, 레시틴 혹은 아카시아); 비수용액의 부형약(예를 들면, 아몬드 오일, 유성의 에스테르들, 혹은 분류된 야채 오일들); 및 방부제(예를 들면, 메틸 혹은 프로필-p-하이드록시벤조에이트들 혹은 소르브산)와 같은 제약학적으로 수용될 수 있는 첨가제를 사용하는 관습적인 수단에 의하여 제조될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 예를 들면, 결합제(예를 들면 미리 젤라틴화 된 옥수수 스타치, 폴리비닐 피롤리돈 혹은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제들(예를 들면 락토오스, 미세결정의 셀룰로오스 혹은 칼슘 하이드로전 포스페이트); 윤활제(예를 들면 마그네슘 스티아레이트, 탈크 혹은 실리카); 붕괴제들(예를 들면 감자 스타치 혹은 소디움 스타치 글리콜레이트); 또는 침윤제(예를 들면 소디움 라우릴 설페이트)와 같은 제약학적으로 수용될 수 있는 부형제를 사용하는 관습적인 수단에 의하여 제조된 정제 혹은 캡슐의 형태를 띨 수 있다. 정제는 이 기술에 잘 알려진 방법들에 의하여 코팅될 수도 있다.

흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 용도를 위한 상기 화합물들은 압축된 팩(pack)으로부터 공기 스프레이 또는 분무기 형태로, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 이산화탄소 혹은 다른 적당한 개스를 추진체로 사용하여, 쉽게 투여된다. 압축된 에어로졸의 경우에, 일회 투여분 단위는 계량된 양을 투여하는 데 사용되는 밸브를 제공함 으로써 결정될 수 있다. 예를 들면 흡입기 혹은 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 캐트리지는 상기 화합물과 락토오스나 스타치와 같은 적당한 분말의 분말 혼합물을 함유하도록 제조될 수 있다.

상기 화합물들은 주사, 예를 들면 환약 주사 혹은 계속적인 정맥 주사에 의한 비경구 투여를 할 수 있도록 제조될 수 있다. 주사 제조는 일회용 투여 형태. 예를 들면 앰플 혹은 다회분 용기들에, 방부제가 첨가된 형태로 제출될 수 있다. 상기 조성물은 유성의 혹은 수용액의 부형약내에 현탁액, 용액들 혹은 유상액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산제들과 같은 공식화된 재제들을 함유할 수 있다. 다른 방법으로, 상기 활성 요소는 사용전에 적당한 부형약, 예를 들면 살균된 발열원이 없는 물 혹은 다른 용매들을 가지는 조성을 위하여 분말형태로 될 수도 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 치료학적인 섭생법들을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 그러한 키트는 하나이상의 용기내에 상기 아스닉 설파이드 화합물들의 제약학적으로 효과적인 양을 제약학적으로 수용될 수 있는 형태로 포함한다. 본 발명의 키트의 물약병에 있는 상기 아스닉 설파이드 화합물은 제약학적으로 수용될 수 있는 용액, 예를 들면 살균된 소금물, 포도당 용액, 혹은 버퍼 용액, 혹은 다른 제약학적으로 수용될 수 있는 살균된 액체의 형태로 될 수도 있다. 다른 방법으로, 상기 복합체는 동결건조 혹은 건조시킬 수도 있다; 이 경우, 상기 키트는 선택적으로 바람직하게는 살균된 용기내에, 제약학적으로 수용될 수 있는 용액(예를 들면, 소금물, 포도당 용액 등)을 더 포함하고 상기 복합체를 재구성하여 주사 목적으로 용액을 형성하도록 할 수도 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 키트는 상기 복합체를 주사 할 목적으로, 바람직하게는 살균되어 패키지로 된 바늘 혹은 주사기 및/또는 패키지로 된 알코올 패드를 더 포함한다. 임상의사나 환자가 아스닉 설파이드 화합물들을 투여하도록 설명서들을 선택적으로 포함한다. 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 급성 혹은 만성 암을 통제하는 데 있어서, 아스닉 화합물의 치료학적인 투여량의 정도는 치료되는 환자의 상태의 심각성 및 투여 양식에 따라 달라 질 것이다. 투여량 및 아마도 투여 회수도 또한 나이, 체중, 개개의 환자의 상태 및 반응에 따라서 달라 질 것이다. 예를 들며, 본 명세서에 기술된 조건들을 위한 아스닉 디설파이드의 전체 매일 투여량은 일반적으로 100 mg 내지 2 g이고 나누어서 비경구 혹은 경구 혹은 국소적으로 투여된다.

플라스마 수준에 의하여 확인된 바와 같이 아스닉 설파이드 화합물의 계속적인 정맥 주사에 의하여 바람직한 혈액 수준을 유지할 수도 있다. 반드시 명기해야 할 점은, 주치의는 독성, 혹은 골수, 간 혹은 콩팥 기능장애로 어떻게 및 언제 치료를 중지, 중단, 혹은 조절하여 낮은 투여량으로 바꿀 지를 알아야 한다는 것이다. 역으로, 임상학적인 반응이 불충분하면 (독성의 부작용을 제외하고) 주치의는 또한 어떻게 및 언제 높은 투여량으로 조절할 지를 알아야 한다.

다시 지적하건 데, 모든 형태의 적절한 투여 양식을 사용하여 환자에게 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 투여량을 제공할 수 있다. 예를 들면, 경구의, 경피의, 전리요법의, 비경구의(피하의, 근육내의, 초내의 등과 같은) 투여방식을 사 용할 수 있다. 투여 형태는 정제들, 구내정들, 교갑, 소산들, 현탁액들, 용액들, 캡슐들, 패치들 등(Reminton's Pharmaceutical Sciences를 보라)을 포함한다.

실제적인 용도에서, 아스닉 설파이드 화합물은 밀접한 혼합물내에 활성 요소로서 관습적인 제약학적 조제 기술들에 따라서 제약학적인 담체 혹은 부형제(incipient)와 혼합될 수도 있다. 상기 담체는 투여에 바람직한 형태, 예를 들면 경구 혹은 비경구(정제들, 캡슐들, 분말들, 정맥주사 혹은 주입을 포함하여) 형태에 따라서 여러가지 형태를 띨 수도 있다. 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 경우, 모든 관습적인 제약학적인 매체, 예를 들면 물, 글리콜들, 오일들, 알코올들, 조미제들, 방부제들, 색제들 등을 사용할 수 있다; 경구 액체를 제조하는 경우, 예를 들면 현탁액들, 용액들, 일릭서들, 리포솜들 및 에어로졸들; 스타치들, 설탕들, 미세결정의 셀룰로오스, 희석제들, 과립제들, 윤활제들, 결합제들, 붕괴제들 등; 경구 고체를 제조하는 경우, 예를 들면 분말들, 캡슐들 및 정제들. 정맥 주사 혹은 주입과 같은 비경구성 투여 형태의 조성물을 제조하는 경우, 비슷한 제약학적인 매체, 예를 들면 당업자들에게 알려져 있는 물, 글리콜들, 오일들, 버퍼들, 설탕, 방부제들, 리포솜들 등을 사용할 수 있다. 그러한 비경구성 조성물의 예는 포도당 5%(중량/부피), 통상의 소금물 혹은 다른 용액들을 포함하고, 이들에 한정되지는 않는다. 상기 아스닉 설파이드 화합물의 전체 투여량은 정맥주사용 유체를 담는 물약병으로 약 2 ml 내지 약 2000 ml를 투여할 수 있다. 희석된 유체의 부피는 투여되는 전체량에 따라서 변할 수 있다.

3. 치료방법

본 명세서에서 사용되는 용어 "암치료방법"은 암과 관련되는 질병 및 징후들을 완화, 감소, 개선. 예방하거나, 질병이 완화된 상태로 만들거나 그러한 상태로 유지시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 치료될 암이 백혈병인 경우, 본 발명의 치료방법들은 백혈구 수를 감소시키거나 치료중인 환자의 임파구증가증을 감소시킬 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 상기 치료을 필요로 하는 포유동물에게 아스닉 설파이드 화합물과 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하여 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 아스닉 설파이드 화합물, 제 1비소 화합물, 및 바람직하게는 제약학적으로 수용될 수 있는 담체 혹은 부형제의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하여 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 방법을 제공한다. 여기서, 아스닉 설파이드 화합물과 제 1비소 화합물은 같은 화합물이 아니다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 사람에게 소단락 2에서 공개한 제약학적인 조성물들의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하여 암, 특히 백혈병 혹은 림프종을 포함하는 혈액암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명에 의하여 치료될 수 있는 혈액암의 예들은 급성 림프아구 백혈병(ALL), 급성 림프아구 B-세포 백혈병, 급성 림프아구 T-세포 백혈병, 급성 비림프아구 백혈병(ANLL), 급성 골수아구 백혈병(AML), 급성 전골수구 백혈병(APL), 급성 단아구 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵아구 백혈병, 만성 골수구 백혈병(CML), 만성 림프구 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 과다아세포를 가지는 난치성 질병(RAEB)와 같은 골수이형성 징후(MDS) 및 백혈병으로 전환중인 RAEB(RAEB-T), 만성 골수-단세포 백혈병(CMML)을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 치료되는 혈액암은 급성 전골수구 백혈병(APL), 만성 골수구 백혈병(CML), 만성 림프구 백혈병(CLL) 및 다발성 골수종이다.

본 발명의 방법들로 치료할 수 있는 림프종의 예들은 상급, 중급 및 하급의 림프종을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는 치료되는 림프종은 비호즈킨스 림프종이다.

이 분야에 정통한 기술자는 다른 암들, 특히 혈액암들도 본 발명에 따라서 치료될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

특수한 구현예에서, 상기 이스닉 설파이드 화합물은 As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅및 As₄S₄로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 이스닉 설파이드 화합물은 As₄S₄이다. 더욱 바람직하게는, As₄S₄는 소단락 4에 공개된 방법들에 따라 제조된다. 다른 특수한 구현예에서, 상기 제 1비소 화합물은 As₂S₂, As₂S₃, As₂S₅, As₄S₄및 As₂O₃로 구성된 군에서 선택된다. 사용되는 아스닉 설파이드 화합물이 As₄S ₄인 방법에서, 상기 제 1비소 화합물은 As₂O₃가 바람직하다.

본 발명은 또한 새롭게 진단된 환자 혹은, 백혈병 또는 림프종, 바람직하게 는 급성전골수구 백혈병(APL), 만성 골수구 백혈병(CML), 비호즈킨스 림프종, 만성 림프구 백혈병(CLL) 또는 다발성 골수종이 재발하는 단계에 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 그것은 a) 상기 환자에게 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 양을 수차례 첫번째 기간 동안 투여하는 단계; 및 b) 상기 환자에게 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 양을 줄어든 회수로 두번째 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다. 여기서, 첫번째 기간과 두번째 기간의 합은 100일을 초과하지 않는다. 한 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물, 예를 들면 As₄S₄는 첫번째 기간 동안 매일 4회씩 투여된다. 다른 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물, 예를 들면 As₄S₄는 두번째 기간 동안 매일 3-4회씩 투여된다.

더욱 더, 본 발명은 백혈병, 바람직하게는 급성 전골수구 백혈병(APL), 만성 골수고 백혈병(CML), 비호즈킨스 림프종, 만성 림프구 백혈병(CLL) 혹은 다발성의 골수종이 완전히 완화된 단계에 있는 환자를 관리하는 방법을 제공하고, 그것은 a) 상기 백혈병 혹은 림프종이 완화 단계에 있는 환자에게 아스닉 설파이드 화합물을 첫번째 기간 동안 투여하는 단계; b) 상기 환자에게 상기 백혈병 혹은 림프종에 대하여 임상적인 시험을 수행하는 단계; 및 c) 만약 상기 b) 단계의 임상적인 시험의 결과들이 상기 환자를 상기 백혈병 혹은 림프종이 완화된 상태로 완전히 유지시키는데 상기 투여가 필요하다면, 상기 환자에게 아스닉 설파이드 화합물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다. 한 특수한 구현예에서, 상기 아스닉 설파이드 화합물, 예를 들면 As₄S₄는 첫번째 기간 동안 매일 3-4회씩 투여된다. 다른 특수한 구 현예에서, 상기 두번째 기간은 약 2주 내지 수년이다.

본 명세서에 사용되는 것처럼, "완전한 완화"란 5% 이하의 아세포 및 임상적으로 아무런 백혈병적인 증상들이 없는 정상 세포로 보이는 백혈병성 전골수구를 가지는 것으로 정의된다. APL을 위한 임상 및 다른 시험들은 혈액과 골수에 있는 APL 세포들의 형태학적인 특성, 염색체 전위 예를 들면 t(15:17), PML/RARα 및 APL을 나타내는 다른 면역학적인 표지들의 존재를 포함하고, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명에 따라서, 아스닉 설파이드 화합물은 홀로 혹은, 다른 알려진 치료제들(화학요법들, 래디오프로텍턴트들 및 방사선요법들을 포함하여) 혹은 환자의 생활의 질을 높이거나 백혈병 혹은 림프종을 치료하는 기술들과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면 상기 아스닉 설파이드 화합물은, 머스타드 화합물, 나이트로전 머스타드, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 부설판, 6-머캡토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔, 에토포시드, 테미포시드, 닥티노마이신, 도노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 시스플라틴, 카보플라틴, 에스트라무스틴 포스페이트, 하드록시우레아, BCNU, 프로카르바진, VM-26(vumon), 인터페론 및 올-트렌스 레티노 산(ATRA)(예를 들면 the Physician Desk Reference 1997을 보라) 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 알려진 항암제의 투여 전, 중 혹은 후에 사용될 수 있다. 부가적으로, 상기 아스닉 설파이드 화합물은 방사선 치료 전, 중 혹은 후에 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료제", "치료 섭생법", "래디오프로텍턴트", "화학요법의"의 용어들은 백신을 포함하여, 암, 비루스 감염들, 및 다른 악성질병들을 치료하는데 사용되는, 당업자들에게 알려진, 관습적인 약들 및 약치료법들을 의미한다. "방사선치료"제들은 이 분야 기술에 잘 알려져 있다.

한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 상기 아스닉 설파이드 화합물은 환자가 다른 형태의 화학요법 혹은 방사선요법을 사용한 전, 중 혹은 후에 경구 투여될 수 있다.

4. 아스닉 디설파이드를 제조하는 방법들

본 발명은 (a) 계관석을 pH 약 6-7의 수성 용액에 현탁시키는 단계; (b) 상기 계관석 용액의 pH를 pH 약 4-4.5로 조절하는 단계; (c) 그 결과 생성된 상청액을 따라내고 남겨진 침전물을 pH 4-4.5의 용액으로 재현탁시키는 단계; (d) 상기 상청액의 비소 농도가 20 mg/L 미만이 될 때까지 상기 (c)단계를 반복하는 단계; (e) 상기 (d)단계에서 남겨진 침전물을 pH 약 6-7의 수성 용액으로 세척하는 단계; 및 (f) 비산화 조건하에서 상기 분말을 건조시키는 단계를 포함하는, 실질적으로 아스닉 트리옥사이드(As₂O₃)가 없는 아스닉 디설파이드(As₄S₄)를 제조하는 방법을 제공한다.

위에서 사용한 바와 같이, "실질적으로 아스닉 트리옥사이드(As₂O₃)가 없는"이란 As₂O₃의 양이 중량 기준으로 생성된 As₄S₄ 내에 0.15%이하로 존재함을 의미한다. 바람직하게는, As₂O₃의 양이 0.1%이하이다.

계관석은 자연상태에 광범위하게 존재한다. 예를 들면, 계관석은 유고슬라비아의 Sb 광산, 이전의 USSR에 있는 고온의 온천, 터어키의 붕산염 광산, 및 몬테나와 아미니아에 있는 금 광산들(Dictionary of Inorganic Compounds, (Ed. Macintyre et al., Chapman & Hall) Vol. 1, p119)에서 발견되어져 왔다. 자연상태에 존재하는 계관석은 본 발명에서 As₄S₄를 제조하는 원물질로 사용될 수 있다.

한 특수한 구현예에서, 채굴된 계관석을 현탁시키고 상기 (a) 및 (e)단계에서 상기 계관석 침전물을 세척하는데 사용되는 수성 용액은 탈이온 재류수(deionized double distilled water)이다.

다른 특수한 구현예에서, pH를 조절하고 상기 (b) 및 (c)단계에서 상기 계관석 침전물을 재차 현탁시키는 산성 용액은 염산 혹은 아세트산 용액이다. HCl 및 HAc는 상기 과정 동안 교대로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 0.1 M HCl 용액 혹은 0.1 M HAc 용액이 사용된다.

상기 아스닉 디설파이드 분말은 비산화성 조건하에서 이분야기술에 알려져 있는 방법들로 건조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 아스닉 디설파이드 분말은 저온에서 건조된다.

본 발명은 또한 상기 방법들에 따라서 제조된 아스닉 디설파이드를 제공한다.

〔실시예 1〕실질적으로 아스닉 트리옥사이드가 없는 아스닉 디설파이드의 제조

계관석 결정들은 혼합된 출처물질들로부터 숙련된 사람이 조심스럽게, 손으로 선택했다. 보통 오직 대단히 적은 양의 정제된 생성물이 많은 양의 정제되지 않은 계관석으로부터 생성될 수 있으며, 정제되지 않은 것은 돌들과 As₂O₃, (CaMg)₃(AsO₃) 및 (CaMg)(AsO₄)₂와 같은 독성물질을 함유하고 있다. 본 예에서, 계관석은 >98%의 As₄S₄를 함유한다. 계관석 광석의 나머지는 물과 다른 불순물을 함유한다.

돌들을 상기 계관석으로부터 제거했다. 50-100 g이 나가는 상기 결과물인 계관석 결정을 탈이온화되고 두번 증류한 물(DD water) 0.5 리터로 채워진 커다란 (모르탈(mortal)에 넣었다. 상기 결정을 부수고, 절구공이로 분쇄하고 DD water에 부유시켰다. 상기 현탁액의 pH는 0.12 HCl를 첨가함으로써 pH 4.5로 조절했다. 이 분쇄과정은 두시간 동안 수동으로 혹은 모터 달린 절구공이를 갖는 모르탈내에서 계속되었다. 침전물이 가라 앉도록 세워두고 남은 상청액을 따라 내거나 빨아 올렸다. 상기 세척 과정과 분쇄 과정을 HCl 용액(pH 4.5)으로 매회 2시간씩 3회 반복했다. 상기 4번째 과정을 자석 교반기가 있는 큰 비이커내에서 밤새 수행했다. 상기 상청액를 따라내어 원자흡수분광기로 비소를 검사했다. 상기 상청액에 있는 비소는 20 mg/L를 초과하지 않아야 한다. 그렇지 않으면, 비이커내에서 자석 교반기로 세척하는 상기 과정을, 상청액내의 비소 농도가 20 mg/L이하가 될 때까지, 부가적인 3-4 시간 동안 계속해야 한다. 상기 상청액을 버렸다. 남아 있는 아스닉 디설파이드 침전물을 1 리터 DD water로 매번 2시간 동안 자석 교반기를 가지고 있는 비이 커에서 두번 세척하였다. 나머지 미세한 분말을 4^oC에서 건조하였다.

〔실시예 2〕아스닉 디설파이드 배합의 제조

시먼 플래티클래디, 즉 식물 정액은 경구 투여에 적절한 조성물을 함유하는 아스닉 디설파이드를 조제하는데 있어서 제약학적인 담체로서 사용된다. 시먼 플래티클래디는 의약 약초 시장에서 구입할 수 있다. 상기한 방법에 따라 제조된 0.5 g의 As₄S₄를 혼합하고 0.25 g의 시먼 플래티클래디와 함께 분쇄한다. 그 후, 상기 혼합물을 캡슐당 전체 중량이 0.5 g이 되는 캡슐에 넣는다. 그러한 캡슐은 경구 투여시에 특히 유용하다.

다른 실헙들에서, 폴리비닐피롤리돈, 피롤리돈, 알코올, 에테르, 디소디움 하이드로포스페이트, 머캡토퓨린 및 소디움 바이카보네이트와 같은 많은 용액들을 As₄S₄를 혼합 의 용해도를 증가시키기 위하여 시험하였다. As₄S₄는 상기 용액들의 여러가지 농도들에서 가용성임이 밝혀졌다. 따라서, 상기 용액들에 용해된 As₄S₄는 정맥주사에 유용하다.

〔실시예 3〕임상치료들

새로이 진단되거나 재발하는 환자들에게는 현재 질병이 완화되고 있는 환자와는 다른 형태의 치료가 행해졌다. 질병의 완전한 완화를 유발시키기 위하여, 환자에게 아스닉 디설파이드를 함유하는 화합물의 일정한 양을 매일 4회씩 3일 동안 투여하였다. 바람직하게는, 그 투여된 양은 아스닉 디설파이드 약 0.5 내지 약0.75 그램의 범위에 있다. 이 양은 상기 조제법에 따라 일회 경구 투여량당 2 내지 3캡 슐들에 해당한다. 첫번째 3일후에, 환자에게 병의 완화가 유발될 때까지 매일 3회씩 상기 화합물이 투여되었다. 인체내에 비소의 축적 가능성에 기인한 합병증을 예방하기 위하여, 치료기간은 100 일을 초과하지 않아야 한다. 대부분의 경우에, 치료 40일전에 양호한 반응이 유발되어야 한다. 이러한 후반기 투여량들은 초기의 3일 동안의 투여량에 비하여 조금 감소될 수도 있다. 만약 100 일의 치료후에도 환자가 양호한 반응을 보이지 않으면, 치료는 중단되어야 한다. 이때, 환자를 시험하여 병세를 다시 평가하고 본 발명의 프로토콜에 따라서 다른 경로의 치료를 시작하기 전에 쉬도록 해야 한다.

환자들의 질병이 완전히 완화된 상태로 유지시키거나, 잔류하는 백혈병의 유전적 표지를 가지고 완화된 상태로 치료하는 프로토콜은 상기한 그것들과 다르다. 완전환 완화를 유지시키기 위하여, 환자에게 시험 결과에 따라서 조절하여, 아스닉 설파이드를 함유하는 화합물의 측정된 양을 14일간 3 내지 4회 투여한다. 그런 후에, 환자를 정해진 기간 동안 치료를 하지 않고 쉬게 한다. 이 기간 동안, 환자를 시험한다. 시험 결과에 따라 2주 내지 100일 동안의 쉬는 기간에 시험한 결과에 따라 치료방법을 조절한다. 관리절차의 기간은 환자의 상태에 따라 변하고 길게는 3년(치료 및 휴식 기간을 포함하여) 동안 지속될 수도 있다. 이 치료기간 동안에 매 투여량은 바람직하게는 약 0.50 내지 0.75 그램의 범위의 아스닉 디설파이드을 함유한다. 다시 한번 지적하건데, 투여의 바람직한 방법은 상기한 바와 같이 캡슐을 사용하여 경구로 투여하는 것이다. 보통, 관리 기간은 두 단계로 나뉘어 진다.

본 사례연구의 일부를 구성하는 모든 환자들은 AML-M3의 세포형태학에 근거 하여 APL로 진단되었다. AML-M3의 세포 형태학적 근거는 급성 과잉-과립성(hypergranular) 전골수구 백혈병, 면역학적 세포 표지들, (15:17) 전위를 보여 주는 염색체 분석, 및 긍정적인 PML/RARα mRNA 발현이다. 어떤 환자는 세포 형태학에 있어서 오로지 병리학적인 변화들에 근거한 진단에 의거하여 본 연구에 참여하였다; 본 연구 전반을 통하여 이러한 환자의 특성들을 추적하고 재확인하였다. 만성 골수성 백혈병 및 림프종 환자들도 또한 아스닉 디설파이드 치료로, 사례연구 3 및 4에 예시된 바와 같이, 효험을 보았다. 본 연구에 참여시키는 기준은 APL 재발 환자, ATRA 혹은 세포독성제들로 완전한 병의 완화를 달성하지 못한 환자들, 관습적인 치료 후에 완전한 완화상태에 있는 환자로서 PCR 분석으로 잔류하는 백혈병 세포를 보여주는, 즉 재발 가능성을 나타내는 환자들을 포함한다. 51명의 환자가 본 연구를 위한 상기 기준을 만족하였다.

본 연구에 불참시키는 기준은 아스닉 화합물들에 과잉한 민감도를 보이는 병력, 비소 함유 의약들로 치료한 경험, 병이 심각한 상태에 있는 환자, 과도하게 낮거나 높은 백혈구 수, 현존하는 심장, 간 혹은 콩팥 상태들, 및 심각한 전염을 포함했다. 3명의 환자들이 이러한 근거에 의하여 제외되고, 나머지 48명이 본 연구에 참여하였다. 모든 48명의 환자들을 상기 프로토콜에 따라서 아스닉 디설파이드로 치료하였다. ATRA 혹은 다른 세포독성제들은 사용되지 않았다. 모든 48명의 환자들은 1998는 봄 현재 백혈병 없이 살아 있다.

상기 환자중 열명은 본 프로토콜에 따른 치료전에 새로이 진단되었거나 재발(즉, 완화가 아닌)중에 있었다. 이중 8명은 완전한 완화를 달성하기 전에 한 코스(course)의 치료를 받았고, 나머지 두명은 각각 2 및 3 코스의 치료를 받았다. 열명 모두 현재 살아 있고, 백혈병 없이 완전한 완화상태에 있다.

본 연구에서 치료전에 완전히 완화된 상태에 있던 많은 환자들은 잔류하는 백혈병 세포들을 나타내는 표지들에 대하여 긍정적인 결과를 보였다. 위에 약술한 관리 프로토콜에 따른 치료후에 모든 그러한 환자들은 시험 결과 계속하여 부정적인 반응을 나타내었다.

아스닉 디설파이드 치료의 부작용은 다른 항종양제의 부작용에 비하여 최소이다. 가능한 부작용은 식욕저하, 경미한 설사, 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 일시적으로 가역적인 증가를 포함한다. 극소수의 환자들은 피부에 유해한 가려움증 혹은 눈꺼풀의 퍼프형성을 경험하였고, 경미한 백혈구 감소증이 34%의 환자들에게 나타났다. 한 환자는 출혈없이 혈소판감소증을 보였다. 아스닉 설파이드의 사용과 관련하여 사망자는 없었다.

〔사례연구 1〕

한 35세 남성이 전해 6월에 징후들이 시작되는 것을 알고 난후, 1997년 7월 22일 APL로 진단을 받았다. 상기 환자는 백혈구 수치 7.0×10⁹/L, 헤모글로빈 9 gm% 및 혈소판 수치 34.0×10⁹/L를 나타내었다. 세포유전학적인 분석은 (15:17) 전위를 보여 주었고, PCR은 PML-RARα(+)를 보여 주었다. 아스닉 디설파이드 치료를 하기전에 상기 환자에게 하루간 ATRA 치료를 하였다. 상기 프로토콜에 따른 치료를 1997년 7월 22일에 시작하였다. 치료 25일 후 1998년 8월 28에 치료를 중단하였다. 1997년 8월 28일에 실시한 시험 결과, 상기 환자는 아세포 및 백혈병성 전골수세포가 5%이하인 완전한 완화상태임이 밝혀졌다. 이 수치는 상기 프로토콜에 따라 오직 36일의 치료를 실시한 후에 얻어진 것이다. 도 1에 보여주는 바와 같이, 상기 환자는 헤모글로빈과 혈소판 수치의 현격한 증가를 보았다. 도 2는 상기 아스닉 디설파이드 치료 후에 아세포와 백혈구의 급격한 감소를 보여 준다.

〔사례연구 2〕

한 32세 여성이 1996년 5월 24일 APL로 진단받았다. 그녀는 ATRA로 40일간 치료를 받았으며, 계속하여 헤링토닌/아라-C 4코스를 치료 받았다. 상기 환자는 약간의 성공을 하였고, 6개월의 휴식시간을 가졌다. 1997년 6월 6일 환자의 병이 재발하였다. 그녀의 백혈구 수치는 2.2×10⁹/L, 헤모글로빈 10.7 gm% 및 혈소판 수치 1.5×10⁹/L였다. 아스닉 디설파이드 치료를 1997년 7월 9일에 시작하였다. 상기 환자는 프로토콜에 따라서 21 일간 치료되었다. 상기 환자는 1997년 7월 28일 완전한 완화로 들어 갔다. 도 3은 상기 환자의 헤모글로빈과 혈소판 수치의 변화를 보여 준다. 도 4는 아스닉 디설파이드 치료를 사용한 후 아세포와 백혈구의 급격한 변화를 보여준다.

〔사례연구 3〕

한 40세 남성이 1959년 2월, 만성 골수성 백혈병(CML)을 가진 것으로 진단되었다. 그 당시, 그의 백혈구 수치는 1.5×10⁵/mm³ 및 혈소판 수치는 1.4×10⁵/mm³였다. 처음에는, 그는 밀러란(Myleran)으로 치료하였다. 1960년 1월 20일, 백혈구 수 치는 3.15×10⁶/mm³로 전골수세포와 골수세포 11%의 차이가 있는 수치를 보여준다. 골수 사진은 21%의 골수세포로 압도적인 골수성 시리즈를 가지는 증가된 세포질을 보여준다. 환자에게 0.6 그램의 아스닉 디설파이드를 매일 2회씩 투여하였다. 치료기간중, 혈액과 골수 사진들을 관리하였다. 상기 환자는 1965년 9월 5일, 아스닉 설파이드 치료와 무관한 감염으로 사망하였다.

〔사례연구 4〕

1996년 9월 비호즈킨스 림프종으로 진단된 한 15세 여성이 조합된 화학요법 섭생법으로 치료되었고 뇌척수막의 림프종을 위해 두개골 방사선치료를 받았다. 그녀 또한 자원성 줄기 세포 이식을 위해 높은 투여량의 화학-방사선 치료를 받았다. 상기 환자는 두개내의 재발을 포함하여 여러 번 재발하고 림프종/백혈병에 전형적인 임상적인 및 실험실내에서의 특성들을 가진 말초성 혈액에 다량의 림프종 세포를 가지고 있었다. 그녀는 관습적인 항암제에 저항성이 생겼다. 1998년 3월에, 그녀는 본 프로토콜에 따라 아스닉 디설파이드 치료를 받았다. 그 이후로, 그녀는 완화된 상태에 있다.

본 발명은 그 범위에 있어서 여기에 기술된 구체적인 구현예들에 한정되지 않는다. 참으로, 여기에 시술된 것들 외에도 본 발명의 여러가지 변형들이 이 분야 기술에 정통한 사람들에게 전술한 것들로부터 명백하게 될 것이다. 그러한 변형들은 첨부된 청구항들의 범위에 속하도록 의도 되었다.

Claims

(A) As₄S₄ 및 (B) 약제학적으로 허용 가능한 담체 혹은 부형제로 필수적으로 구성되는, 포유동물의 혈액암 치료용 약제학적 조성물.
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재 1항에 있어서, 혈액암을 치료하는데 사용 시 사람에게 경구 투여하기에 적절한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 포유동물이 사람인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 아스닉 설파이드 화합물의 양이 100 mg 내지 2 g인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용 가능한 담체 혹은 부형제가 식물 종자(種子)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 식물 종자가 시먼 플래티클래디인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 혈액암이 급성 림프아구 백혈병(ALL), 급성 림프아구 B-세포 백혈병, 급성 림프아구 T-세포 백혈병, 급성 비림프아구 백혈병(ANLL), 급성 골수아구 백혈병(AML), 급성 전골수구 백혈병(APL), 급성 단아구 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵아구 백혈병, 만성 골수구 백혈병(CML), 골수이형성 징후(MDS), 과다아세포를 가지는 난치성 질병(RAEB), 백혈병으로 전환중인 RAEB(RAEB-T), 및 만성 골수-단세포 백혈병(CMML)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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